CN102038954B - 一种适于制备维a酸水溶性制剂的水溶基质 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种适于制备维A酸水溶性制剂的水溶基质，由如下重量份的组分共融混匀制成：聚氧乙烯(40)硬脂酸酯50～60份、脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)30份、甘油10～20份。本发明还公开了所述水溶基质在制备维A酸水溶性制剂中的应用，即以所述水溶基质为溶剂加入维A酸，配制成以质量百分比计含维A酸0.025％～0.1％的可水溶的膏状体或柱状体。本发明的水溶基质不含水但可在水中溶解，保证了以其制备的药物制剂洗除方便；并且还实现了药物制剂应用不需用手直接接触药物，减少了药物的浪费及对手的刺激。

Description

一种适于制备维A酸水溶性制剂的水溶基质

技术领域

本发明涉及一种水溶基质，尤其涉及一种不含水但能水溶的适于制备维A酸水溶性制剂的基质及其在制备维A酸水溶性制剂中的应用。

技术背景

维A酸是体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。用于治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。临床常见半合成外用药物有：全反式维A酸、13顺维A酸、他扎罗丁、阿达帕林。

维A酸的药理作用：

表皮角质形成细胞、黑色素细胞及真皮成纤维细胞都是维A酸作用重要的靶细胞。维A酸显著的药理活性之一是诱导表皮增生，使颗粒层和棘细胞层增厚，可能是维A酸对表皮细胞的直接作用，也可能是通过调节表皮生长因子的丝裂原作用，受作用的表皮细胞可见到DNA合成和丝分裂指数增加。另一个重要作用是在表皮细胞分化后期通过影响K1、K10角蛋白酶解、，影响丝聚蛋白原至丝聚蛋白过程及交联包膜形成促进表皮颗粒层细胞向角质层分化。维A酸可显著抑制实验性粉刺生成，通过调节毛囊皮脂腺上皮角化异常过程去除角质栓，从而起到防止及消除粉刺皮损作用。维A酸可影响黑色素细胞的黑色素生成，其作用是多位点的，对酪氨酸羟化酶、多巴氧化酶及二羟基吲哚氧化酶等三型催化酶活性都有抑制作用，从而降低黑色素形成、减轻皮肤色素沉着。维A酸对正常人黑色素细胞酪氨酸酶活性和黑色素成分都无影响。当皮肤发生生理性老化、或受药物、紫外线辐射及创伤伤害时，维A酸可纠正或预防有害因素对真皮结缔组织生化成分及形态结构引起的异常，刺激皮肤细胞外基质蛋白合成，在真皮上部加速形成新的结缔组织带，并可提高伤口部位的张力强度。维A酸对正常皮肤胶原合成无影响。此外，维A酸对白细胞趋化有抑制活性，从而起到抗炎作用。全反式维A酸对皮脂腺及其分泌无直接影响。毒理学口服维A酸对实验动物(包括小鼠、大鼠、地鼠、兔、猴等)和人都有很强的致畸作用。皮肤局部外用维A酸对处于胚胎敏感期的小鼠、大鼠、地鼠、兔母体有明确的胚胎毒性及致畸性，并可引起母体系统毒性。但迄今回顾性资料未发现人皮肤局部用药后引起畸胎。维A酸对皮肤有刺激性。上述实验动物的皮肤反应较人反应显著为重，可随药物浓度和给药次数引起不同程度皮肤刺激性炎症，红肿、糜烂，削弱角质层屏障，使药物吸收增加，引起系统毒性。人皮肤外用虽有刺激性但并没有上述严重反应。可能由于动物和人的皮肤结构差异及对维A酸刺激的敏感性不同所致。所以有关动物维A酸局部给药的安全性资料及对临床用药安全性的预测意义应慎重评估。

目前，临床上外用的维A酸制剂是软膏或者乳膏，软膏在水中不溶解，药物洗除不便，易污染衣物。乳膏含有水，易氧化变性失效。鉴于此，开发适于配制维A酸水溶性制剂具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种不含水但能水溶的适于制备维A酸水溶性制剂的基质及其在制备维A酸水溶性制剂中的应用。

本发明所述适于制备维A酸水溶性制剂的水溶基质，其特征在于，由如下重量份的组分共融混匀制成：

聚氧乙烯(40)硬脂酸酯         50～60份

脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)    30份

甘油                         10～20份。

上述水溶基质优选由如下重量份的组分共融混匀制成：

聚氧乙烯(40)硬脂酸酯         50份

脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)    30份

甘油                         20份。

本发明所述水溶基质在制备维A酸水溶性制剂中的应用。

其中，具体实施方式是以所述水溶基质为溶剂加入维A酸，配制成以质量百分比计含维A酸0.025％～0.1％的水溶膏或水溶棒。

上述水溶膏或水溶棒中维A酸的含量以质量百分比计分别优选为：0.025％、0.05％或0.1％。

利用本发明所述水溶基质可以制成应用方便的维A酸水溶药物制剂。

具体地，如维A酸水溶膏或水溶棒，其含有中国药典规定量的维A酸和相应制剂用量的本发明所述的水溶基质。

本发明所述维A酸水溶药物制剂质量控制方法：

1.形状  本品为淡黄色，膏状或口红状。

2.鉴别

(1)在含量测定项下记录的色谱图中.供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

(2)取本品适量，加酸性异丙醇溶液(取0.1mol/L盐酸溶液1ml，加异丙醇至1000ml)搅拌均匀，滤过，取滤液.用上述溶剂稀释制成每1ml中约含维A酸4μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(2010版中国药典附录IV A)测定，在352nm的波长处有最大吸收

3.检查

微生物限度无菌操作，称取本品5g，立即加入已融化并保温45℃中，随即摇匀，分次加入已保温45℃灭菌生理盐水共85ml，随即摇匀，使成均匀乳浊液，即为1∶20供试液。照微生物限度检查法(中国药典2010年版二部附录XI J)检查，每1克含菌数不得过1000个，霉菌数不得过100个，并不得检出绿脓杆菌与金黄葡萄球菌。

其他应符合软膏剂项下有关的各项规定(中国药典2010年版二部附录I F)。

4.含量测定

避光操作。精密称取本品适量(约相当于维A酸1mg)，置小烧杯中，加异丙醇10ml，搅匀，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸(75∶25∶0.5)为流动相；检测波长为350nm。分别取维A酸对照品与异维A酸对照品适量，用异丙醇溶解，并用甲醇稀释制成每1ml中约含维A酸与异维A酸各10μg的溶液.取20μl进行测定，理论板数按维A酸峰计算不低于3000，维A酸峰与异维A酸峰的分离度应符合要求。测定法精密称取本品适量(约相当于维A酸1mg)，置小烧杯中，加异丙醇10ml，搅匀，用甲醇分次转移至100ml量瓶中，超声处理10分钟，放冷至室温，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取维A酸对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加异丙醇10ml使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

本发明应用固体或半固体表面活性剂开发出了一种不含水但能水溶的基质，并利用其制备出了维A酸水溶性制剂。在制剂制备整个过程中不与水接触，不影响维A酸的稳定性，充分保证了药效。

本发明选用的表面活性剂聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(简称S-40)、脂肪醇聚氧乙烯醚在水中易溶解，保证了以其制备的药物制剂洗除方便；并且还实现了药物制剂应用不需用手直接接触药物，减少了药物的浪费及对手的刺激。

本发明以水溶基质制备了系列浓度的维A酸水溶药物制剂，避免了药物污染衣物及皮肤吸收的不良反应。

具体实施方式

实施例1

水溶基质制备：

以每重量份为1公斤计，称取如下组分：

聚氧乙烯(40)硬脂酸酯         50份

脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)    30份

甘油                         20份；

将称后的上述组分共融混匀，制成水溶基质。

实施例2

水溶基质制备：

以每重量份为1公斤计，称取如下组分：

聚氧乙烯(40)硬脂酸酯         60份

脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)    30份

甘油                         10份；

将称后的上述组分共融混匀，制成水溶基质。

实施例3

选用实施例1制备的水溶基质为溶剂加入维A酸，配制成以质量百分比计含维A酸0.025％、0.05％或0.1％的水溶膏。

实施例4

选用实施例2制备的水溶基质为溶剂加入维A酸，配制成以质量百分比计含维A酸0.025％、0.05％或0.1％的水溶棒。

实施例5

以实施例4所述维A酸水溶棒治疗银屑病临床研究

60例银屑病患者，男34例，女26例。用维A酸水溶棒治疗，结果显示：皮损完全或几乎完全清除的患者占87％(52/60)。

实施例6

以实施例4所述维A酸水溶棒治疗痤疮临床研究

60例尖锐湿疣患者，男31例，女29例。用维A酸水溶棒治疗，结果显示：皮损完全或几乎完全清除的患者占90％(54/60)。

Claims (3)

1.一种适于制备维A酸水溶性制剂的水溶基质，其特征在于，由如下重量份的组分共融混匀制成：

聚氧乙烯(40)硬脂酸酯        50～60份

脂肪醇聚氧乙烯醚            30份

甘油                        10～20份。

2.如权利要求1所述的水溶基质，其特征在于，由如下重量份的组分共融混匀制成：

聚氧乙烯(40)硬脂酸酯        50份

脂肪醇聚氧乙烯醚            30份

甘油                        20份。

3.权利要求1或2所述水溶基质在制备维A酸水溶性制剂中的应用。