CN102101863B - 新型环氧噻酮化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一系列新型环氧噻酮化合物及其生产制备的方法和在制药方面的用途。所述环氧噻酮化合物以埃坡霉素D或衍生物为原料采用生物转化及化学合成或化学修饰等方法制得。可用于治疗增生性疾病，有希望成为新型抗癌药物的先导化合物。本发明提供的新型环氧噻酮化合物具有如下通式(I)
Description
技术领域
本发明涉及了一类新型环氧噻酮化合物及其生产制备方法，特别涉及下列通式(I)中的化合物及其制备方法。
背景技术
埃坡霉素A(EpoA)和埃坡霉素B(EpoB)为一种大环内酯类聚酮化合物衍生的16元环环氧噻酮化合物，其最初从土壤细菌Sorangiumcellulosum菌株So ce90中分离出来，结构式如下所示。[Hofle et al.，1996，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35(13/14)：1567-1569；Gerth et al.，1996.J.Antibiotics 49(6)：560-563]
埃坡霉素对治疗癌症有巨大的潜能。虽然在结构上不相似，但埃坡霉素族的作用机理和有名的癌症药物紫杉醇(paclitaxel，Taxol)极为相似，包括诱导微管蛋白聚合，以及稳定微管形成。这些化合物表现出对不同癌细胞系的强大细胞杀伤力。特别是，它们对具有多种癌症药物耐药性(MDR)的肿瘤细胞系，尤其是对耐紫杉醇和其它抗癌药物的肿瘤细胞系，显示出引人注目的效果[Altmann et al.，2000.Biochem.Biophys.Acta.1470(3)：M79-91；Bollag et al.，Cancer Res.55(11)：2325-2333]。
埃坡霉素A和B的脱氧配对物，也称为埃坡霉素C和D，已经成功地被化学全合成，但也能从天然的埃坡霉素产生菌株S.cellulosum的发酵提取物中，和许多作为微量组分的其它埃坡霉素类似结构一起检测到。目前，人们正致力于开发作为更加有效的化疗试剂的埃坡霉素和其相关结构的类似物，如通过化学半合成可对天然存在的埃坡霉素化合物进行修饰，如。PCT出版物WO99/27890中描述了埃坡霉素B转化成为相应的内酰胺类似物BMS247550的转化反应。
式(I)新型环氧噻酮化合物具有有益的药理学特性，能抑制肿瘤细胞生长，可用于治疗增生性疾病，有希望成为新型抗癌药物的先导化合物，因此发明新型埃坡霉素衍生物具有持续不断的兴趣。
本发明是本发明人在先专利申请“15环噻酮化合物及其制备方法与应用”(申请号为CN200810082360.5，和PCT/CN2009000218)的推广。
发明内容
本发明的目的在于提供一系列新型环氧噻酮化合物及其生产制备的方法，以埃坡霉素D或衍生物为原料采用生物转化及化学合成或化学修饰等方法制得。
本发明提供一类新型环氧噻酮化合物具有如下通式(I)
其中，
A-D为下述式(a)的碳碳双键或为式(b)的环氧基团，
X为O或N-R；
W选自NR1R或O-R，其中
R选自H，各种羟基或氨基保护基，取代或未取代的低级烷基或不饱和烃基；所述取代或未取代的低级烷基优选为取代或未取代的C1-4烷基，更优选为CH3或CF3；
R1选自H、OH或取代或未取代的低级烷基或不饱和烃基，或与R的共同形成环烷基(优选C1-6烷基，或与R的共同形成环烷基)；
其中所述W优选为NH2、O-CH3或
R2选自H，取代或未取代的低级烷基或不饱和烃基，与C-4上另一甲基共同形成低级环烷基，其中R2优选H或甲基；
R3选自H、OH、或NH2；
R4选自H、取代或未取代的低级烷基，R4优选CH3或CF3；
或者上述化合物的药学可接受的盐、水合物、多晶结构体、光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体。
除非另有说明，否则本发明化合物中定义的烷基(包括羟基烷基、卤代烷基和氨基烷基等中的烷基)优选为低级烷基，“低级”表示包括1～6个碳原子的饱和或不饱和的基团，优选包括1～4个碳原子的基团，其中所述基团为直链或具有一个或多个分支的支链基团。上述定义中，取代的烷基或取代的不饱和烃基的取代基为例如卤素，三氟甲烷，三氟甲氧基，烷酰基，芳氧基，氨基，烷氨基，杂环基氨基，芳氨基，芳烷基氨基，烷酰基氨基，烷基磺酰基，烷硫基，烷氧羧基等。
埃坡霉素A和埃坡霉素B是最初从土壤细菌Sorangium cellulosum菌株So ce90中分离出来。因此可以容易地利用发酵分离获得埃坡霉素A和B。根据2005年6月22日公开的CN1629283中所公开的，可以容易地获得埃坡霉素C或D(R4为H或CH3)，如通过埃坡霉素生物合成基因的P450基因失活导致天然埃坡霉素A和B的产生菌产生主要代谢产物埃坡霉素C或D。根据2004年8月18日公开的CN1521258中所公开的，可以容易地获得4-脱甲基埃坡霉素A及B或C及D，一般情况下，通过埃坡霉素生物合成基因的伸展组件(extender module)8中的MT转甲基结构域的失活导致天然埃坡霉素产生菌产生主要代谢产物4-脱甲基埃坡霉素。PCT出版物WO99/27890中描述了埃坡霉素B转化成为相应的内酰胺类似物BMS247550的转化反应。这三篇专利文献在此引作参考。另一方面，本发明涉及从埃坡霉素衍生物的噁唑(oxazole)对应物(counterpart)，合成其中S(硫)可以取代为O(氧)的结构化合物。根据CN1521258中所述，通过对埃坡霉素产生菌中补充过量的丝氨酸，以有利于噁唑对应物产生的方式调节正常产生噻唑埃坡霉素化合物的产生菌。
其中，通式I化合物14-氨基埃坡霉素衍生物可以利用埃坡霉素D或4-脱甲基埃坡霉素D衍生物通过生物转化获得14-OH埃坡霉素D或4-脱甲基14-OH埃坡霉素D，再通过化学修饰而制得。
合成途径1：
首先使用一种微生物或来源于微生物的羟基化酶使埃坡霉素D或其衍生物的C-14位进行羟基化，如合成途径1。该类C-14羟基化埃坡霉素衍生物L1可通过实施例1中描述的微生物转化方法制得。根据2005年6月22日公开的CN1629283中所公开的，可以容易地获得埃坡霉素C或D，如通过埃坡霉素生物合成基因的P450基因失活导致天然埃坡霉素A和B的产生菌产生主要代谢产物埃坡霉素C或D。根据2004年8月18日公开的CN1521258中所公开的，可以容易地获得4-脱甲基埃坡霉素A及B或C及D，一般情况下，通过埃坡霉素生物合成基因的伸展组件(extender module)8中的MT转甲基结构域的失活导致天然埃坡霉素产生菌产生主要代谢产物4-脱甲基埃坡霉素。这两篇专利文献在此引作参考。
通式I化合物进一步优选化合物(W＝NH2)可通过化学反应合成途径2中描述的通用方法由C-14羟基化埃坡霉素D衍生物制得。该类化合物也可通过实施例2中描述的方法制得。合成途径2：
1.首先可通过用合适的基团如三乙基甲硅烷基，丁基二甲基甲硅烷基等等，保护化合物L1游离羟基3-和7-OH分别为P1和P2，14-OH的P3保护基可利用在THF中的AcOH，在不导致除去保护基P1，P2的条件下选择性除去。
2.将3，7-保护形式或未保护形式的埃坡霉素D衍生物通过使用四(三苯膦)合鈀形成烯丙基钯π配对物，接用伯胺处理，或用二苯基磷酰基叠氮化物和二氮杂双环十一-7-烯(DBU)反应制得14-叠氮基埃坡霉素。再用三甲基膦和NH4OH水溶液还原，制得3，7-保护形式的14-氨基-埃坡霉素衍生物，去保护得到LII化合物。该类化合物可通过实施例2中描述的化学环氧化方法制得。
3.保护基团可以存在于14-OH埃坡霉素化合物的前体中，并且应该保护所涉及的官能团以防止不需要的副反应，如酰化，醚化，氧化，溶剂解和类似的反应。保护基团的特征是它们本身易于通过溶剂解，还原，光解或通过酶活性除去，并且不存在于最终产物中。如首先保护基团可以存在于前体14-OH埃坡霉素的3-，7-，和14-OH游离羟基中，分别为P1，P2和P3，化学修饰前，14-OH的P3保护基可利用在THF中的AcOH在不导致除去保护基P1，P2的条件下选择性除去，最后酰胺化后获得保护的LII化合物，利用本领域公知的方法可以进行P1和P2的去保护，当P1和P2是甲硅烷基醚，如TMS、TES或TBS时，可通过使用酸，如二氯甲烷中的HF.吡啶或三氯乙酸处理进行去保护而获得LII。
4.LII化合物进一步改造的优选化合物为环氧化物(12，13-环氧衍生物)。该类化合物可通过实施例3中描述的化学环氧化方法制得。
本发明化合物定义中所涉及的羟基保护基、N-保护基团为本领域常用的保护基，例如，羟基保护基优选为甲硅烷基醚，如TMS，TES或TBS；N-保护基团优选为叔丁基羧酸等。在制备本发明的化合物时，在根据需要进行的工艺步骤中，原料化合物中不应参与反应的官能团可以未保护的形式存在或可以由一个或多个保护基团保护或完全或部分除去。保护基团的特征是它们本身易于通过溶剂解，还原，光解或通过酶活性除去，并且不存在于最终产物中。羟基保护基团优选本文中提到的低级烷基甲硅烷基型羟基保护基团，且根据需要以类似于本文所述方法引入，并根据需要除去，其中选择性保护或解保护也是可能的。在本文中，有些保护基团在适当使用的地方未提到，熟练技术人员将清楚何时应该或必须使用保护基团。
LII化合物也可以通过化学反应合成途径2B来完成：
通式I化合物进一步优选化合物(W＝NRR1)可通过化学反应合成途径3中描述的通用方法由C-14羟基或甲氧基或氨基埃坡霉素衍生物制得NRR1-或NHR1-埃坡霉素化合物，当化合物为埃坡霉素D的衍生物时，可通过实施例3中描述的化学环氧化方法制得为12，13-环氧化物。
1.通过用烯乙基甘氨酸N-保护，P为适合于N保护的叔丁氧基羧基(t-butyloxycarbonyl)。
2.当R15不为H时，通过在碱如氢氧化钠的存在下用卤代烷使化合物N-烷基化。
3.去保护，也可获得NHR1-的化合物。
通式I化合物进一步优选化合物(W＝O-CH3)可通过化学反应合成途径4中描述的通用方法由C-14羟基化埃坡霉素D衍生物制得。可通过实施例4中描述的化学合成方法制得14-甲氧基埃坡霉素D化合物。
通式(I)化合物进一步优选化合物内酰胺衍生物(X＝NH)。该类化合物可通过化学反应合成途径5中描述的方法制得。
通式(I)化合物进一步优选化合物21-R衍生物(R3＝OH，NH2)。该类化合物可通过化学反应合成途径6中描述的方法制得。
通式(I)化合物进一步优选化合物的环氧化物(12，13-环氧衍生物)。该类化合物可通过化学反应合成途径7中描述的通用方法制得。
在其他实施方案中，本发明提供通式(I)中具有下面结构的化合物
利用本领域技术人员公知的常规分析方法可以筛选本发明的化合物。如根据Skehan等，J.Natl.Cancer Inst.1990，82：1107中公开的通过SRB分析可以测定化合物的细胞毒性，该篇文献在此引作参考。
利用本领域技术人员公知的常规分析方法可以对本发明的化合物筛选微管蛋白聚合作用。如根据Gianakakou等，Intl.J.Cancer，1998，75：63中公开的方法对化合物筛选微管蛋白聚合作用，该篇文献在此引作参考。
本发明进一步提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或者这些化合物的药学可接受的盐、水合物、多晶结构体、光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体以及一种或多种常规药用载体和/或稀释剂。
本发明的药物组合物除了本发明的化合物或其药学可接受的盐、水合物、多晶结构体、光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体之外，还可含有一种或多种活性药物。
本发明还提供了本发明的化合物在制备治疗增殖疾病的药物中的应用。本发明的化合物可用于制备抑制细胞过度增长和中止细胞生长的药物中的应用。所述增殖疾病优选选自如下组成的组：肿瘤、多发性硬化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和再狭窄。
本发明提供了利用本发明的化合物治疗增殖疾病的方法，所述增殖疾病优选选自如下组成的组：肿瘤、多发性硬化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和再狭窄。
本发明还提供了一种用于治疗增殖疾病的药物组合物，所述增殖疾病优选选自如下组成的组：肿瘤、多发性硬化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和再狭窄。
本发明的化合物可以是自由形式或者药物可接受的载体，可接受的载体如醇类(乙醇)，乙二醇(丙二醇)，聚氧乙二醇(PEG)，Tween，或Solutol等，药物组合可以含有至少一种环糊精和可接受的载体。如前体药(produrg)和本发明化合物的盐和酯。化合物可以是任何形态的，如固态，半固态或液态。本发明所述的化合物可与药学上可接受的载体或稀释剂配制成用于口服，静脉给药或皮下给药的制剂，可按标准方法，使用适用于所需的给药方式的固体或液体载体，稀释剂和添加剂，配制药物组合物，对于口服制剂，本发明化合物可以片剂、胶囊、颗粒、粉末等形式给药，本发明化合物的剂量范围为约0.05到200mg/kg/天，可单剂量或2到5分剂量形式给药。
本发明的化合物可以采用其它如已知的制备低水溶性药物的制剂方法制得。例如，化合物可以和维生素E和/或PEG聚丙烯酸衍生物形成乳剂(参见文献WO00/71163和US6458373B1)。通常，先将本发明的化合物溶于乙醇，然后加入维生素E和/或PEG聚丙烯酸衍生物形成治疗剂溶液。将乙醇去除，然后形成前体乳剂或者加入含表面活性剂(稳定剂)的水溶液来形成前体乳剂。用于静脉注射的给药方式，可将前体乳剂分散形成均匀的乳剂。用于口服药剂，前体乳剂一般置于凝胶胶囊中。
基于其作用微管蛋白解聚抑制剂的功效，式I化合物的作用机理和癌症药物紫杉醇(paclitaxel)和埃坡霉素极为相同，主要通过诱导微管蛋白聚合以及稳定微管装配(microtubule assembly)，从而干扰细胞微管的功能。导致了对细胞分裂和细胞迁移以及胞内的信号传递和蛋白分泌的抑制，因为这些行为都有赖于微管快速和高效的解聚。因此式I的化合物可有效对抗许多增生性疾病，如实体瘤疾病、液体肿瘤疾病(如白血病)等。
具体实施方式
实施例1：制备14-羟基化埃坡霉素D衍生物的生物转化方法
用1小瓶(1ml)冻存管的Streptomyce sp.ATCC55098菌株接种5ml种子培养基(20g/L葡萄糖，20g/L蛋白胨，10g/L酵母提取物(YeastExtract)，用NaOH调pH7.0。灭菌消毒后使用)。培养物在30℃摇床上培养2天。将2.5ml的培养物转移到烧瓶内50ml的发酵培养基中(发酵培养基配方为：30g/L面包酵母；15g/L玉米浆，1g/L CaCO3，45g/L玉米淀粉，23.8g/L HEPES，20g/L糊精，用NaOH调pH7.0。灭菌消毒后使用)，然后在30℃下培养24小时，加入5-10mg的埃坡霉素D或适当的本发明化合物到培养液中，继续培养2到3天。从培养物中分离出转化产物并回收14-羟基化埃坡霉素衍生物。例如，14-羟基埃坡霉素D作为主要生物转化产物从起始化合物的埃坡霉素D中分离出来。
14-羟基埃坡霉素D (C27H42NO6S)的MS(ESI+)：508[M+H]+
实施例2.14-NH2埃坡霉素D的制备及方法
1.在0℃氩气下，将1.5ml干躁THF中的3，7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-14-OH埃坡霉素D(30mg)的溶液冷却至0℃，并用二苯基磷酰基叠氮化物(15.5微升)处理5分钟后，加入1，8-二氮杂(5.4.0)双环十一-7-烯(DBU)8.8微升，并且在0℃下将反应搅拌2小时，然后温热至室温反应保持搅拌20小时。将溶液倒入30ml乙酸乙酯，并用2×10ml水洗涤，合并的水相用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用SiO2色谱提纯3，7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)保护的14-叠氮基埃坡霉素产品。
2a.将0.3ml的THF中上述步骤的叠氮化物(14mg)和三甲基膦(33微升的1MTHF溶液)的溶液搅拌5分钟，然后用80微升水处理并再搅拌3小时，叠氮化物全部耗尽，加入50微升28％的NH4OH水溶液时，磷酰亚胺完全转化为胺。25℃室温搅拌1小时后，将混合物的溶剂用真空蒸发至干，在硅胶上进行色谱分离(10％甲醇的氯仿溶液)，得到3，7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)保护的14-氨基埃坡霉素产品。
2b.另一种方法：将林德乐催化剂18mg悬浮在0.5ml乙醇中并且使其饱和，随后加入溶于乙醇-甲醇混合物中的上述步骤的叠氮化物，室温下搅拌30分钟，该混悬液经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥。
3.去保护：将保护的产品(67mg)溶解于1.5ml的THF并在0℃下用氟化氢-吡啶(0.6ml)处理。20分钟后，让反应温热至室温，保持3.5小时，然后冷却回0℃。缓慢加入甲氧基三甲基硅烷(6ml)，让混合物升至室温并蒸发至油状物，将该油状物进行SiO2色谱提纯，得到纯的标题产品。14-NH2埃坡霉素D化合物II-A(C27H42N2O5S)的MS(ESI+)：507.3[M+H]+
实施例3.14-NH2埃坡霉素B的制备及方法
本实施例描述了当A-Q连在一起形成C＝C双键的式I化合物的环氧化反应。在-78℃，滴加二甲基二环氧乙烷溶液(丙酮中0.1M，17ml)到本发明的脱氧化合物(505mg)的10ml CH2Cl2溶液中。将混合物加热到-50℃，保持1小时，之后加入另一部分二甲基二环氧乙烷溶液(5ml)，反应在-50℃下继续1.5小时。在-50℃的N2蒸汽中干燥反应物。用SiO2色谱提纯产物。14-NH2埃坡霉素B化合物II-B(C27H42N2O6S)的MS(ESI+)：523.3[M+H]+
这种通用方法适用于从本发明的其它化合物制造相应的12，13-环氧衍生物。
实施例4：14-甲氧基埃坡霉素的制备
将溶于2ml二氯甲烷的中的14-OH埃坡霉素D【可进行3，7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-保护后的衍生物】(1equiv.)的溶液中加入四氟硼酸三甲基氧鎓(trimethyloxonium tetrafluoroborate)(3equiv.)和N，N，N’，N’-四甲基萘-1，8-二胺(N，N，N’，N’-tetramethylnaphthalene-1，8-diamine)(3.5equiv.)。在40℃下将反应搅拌2小时，将溶液用6ml乙酸乙酯稀释，并用2×10ml水洗涤，合并的水相用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用SiO2色谱提纯的14-叠氮基埃坡霉素D产品(如果有3，7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)保护的产品，先去保护，再用SiO2色谱提纯)。14-O-甲基埃坡霉素D化合物II-M(C28H43NO6S)的MS(ESI+)：522.3[M+H]+
实施例5
生物活性的测定
采用硫罗丹明B(SRB)试验，筛选本发明的选择性化合物对四种不同的肿瘤细胞品系的抗癌活性。在SRB分析中，使培养的细胞被胰蛋白酶化，然后计数，并用生长培养基稀释到合适的浓度(5000-7500细胞/100μl)。将100μl/孔的细胞悬浮液加入96-孔的微量滴定板中接种细胞。20小时后，将在生长培养基中稀释成2×1000nM至2×0.001nM的100μl测试的化合物加到每个孔中。经过3天的培养后，用100μl10％的三氯乙酸，在4℃下固定细胞1小时，然后用0.2％SRB/1％乙酸在室温下染色20分钟。用1％的乙酸漂洗未结合的染料，用200μl，10mM的Tris碱溶解结合的SRB。结合染料的量通过测定波长515nm的OD值来推算。结合染料的量与总的细胞蛋白量成正比。数据用Kaleida Graph程序分析并计算半数抑制浓度(IC50)。平行测定埃坡霉素D和B以作比较。本发明中测试的选择化合物的细胞毒性试验结果如下所示。本发明的其它化合物也可用相似的方法测定。
用细胞水平的(cell-based)微管蛋白聚合试验测定作用机理。试验中，在37℃下，用1μM本发明的化合物对培养于35mm培养皿中的MCF-7细胞处理1小时。用2mL不含Ca和Mg的PBS洗涤细胞两遍，在室温下用300μL的裂解液(20Mm Tris，ph 6.8，1mM MgCl2，2mMEDTA，1％Triton X-100，加上蛋白酶抑制剂)处理细胞5-10分钟而使细胞裂解。将裂解液转移到1.5-mL的Eppendorf管中。室温下，裂解液在18000g离心12分钟。将含有可溶性或未聚合的微管蛋白的上清液与含不溶性或聚合的微管蛋白的粒状沉淀分离，并转移到新管中。然后用300μL的裂解液重新悬浮粒状沉淀。通过SDS-PAGE和用β-微管蛋白抗体(Sigma)进行免疫印迹分析每个样品，然后用NIHImage程序分析印迹上β-微管蛋白信号的量，从而测定细胞中微管蛋白聚合的变化。
微管蛋白聚合试验说明15环噻唑衍生物具有与埃坡霉素相同的作用机理，在测试条件下与埃坡霉素有相似的动力学和效用。本发明的其它化合物也可用相同方法测定。
Claims (7)
1.一种环氧噻酮化合物，其具有如下通式(I)：
其中，
A—D为碳碳双键或环氧基团，
X为O；
W选自NR1R，其中
R选自氢、氨基保护基、取代或未取代的C1-C6烷基，其中所述氨基保护基为叔丁氧羰基；
R1选自H或取代或未取代的C1-C6烷基；
R2选自H、取代或未取代的C1-C6烷基或不饱和烃基、或与C-4上另一甲基共同形成低级环烷基；
R3选自H、OH、或NH2；
R4选自H、取代或未取代的C1-C6烷基；
或上述化合物的药学可接受的盐。
2.环氧噻酮化合物或其药学可接受的盐，其选自下列化合物：
3.药物组合物，其包含权利要求1-2中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药用载体和/或稀释剂。
4.权利要求1～2中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗增殖疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，所述增殖疾病选自如下组成的组中的疾病：肿瘤、多发性硬化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和再狭窄。
6.权利要求1～2中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备抑制细胞过度增长和中止细胞生长的药物中的应用。
7.一种制备权利要求1～2中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐的制备方法，该方法选自：
1)埃坡霉素D及其衍生物通过微生物生物转化或来源于微生物的羟基化酶P450酶制备羟基化埃坡霉素D衍生物；
2)14-羟基埃坡霉素衍生物通过化学反应合成途径，制备14-NRR1-埃坡霉素衍生物；或
3)14-羟基埃坡霉素衍生物通过化学反应合成途径，制备14-O-甲基-埃坡霉素衍生物；和任选的步骤4)：
4)14-NRR1-埃坡霉素D衍生物或14-O-甲基-埃坡霉素衍生物中碳碳双键经化学环氧化反应获得A－D为环氧基团的化合物。
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