JP2000053663A - 新規抗真菌活性物質pf1163a物質およびpf1163b物質、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗真菌剤 - Google Patents

新規抗真菌活性物質pf1163a物質およびpf1163b物質、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗真菌剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】ペニシリウム属の培養物から新規抗真菌活性物
質PF1163A物質およびPF1163B物質を提供
する。 【解決手段】ペニシリウム属に属する微生物を通常の微
生物が利用しうる培地で培養し、式(I)および式(I
I)で示される抗真菌活性を有するPF1163A物質
およびPF1163B物質を製造する。 【化1】

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は新規抗真菌活性物質
PF1163A物質およびPF1163B物質、それら
の製造法ならびにそれらを有効成分とする抗真菌剤に関
するものである。
【0002】
【従来の技術】1950年代以降の抗生物質に関する研
究開発の急速な進歩およびその広範な普及により、細菌
性の感染症に対する多くの治療薬が開発されてきた。そ
の一方で、平素は無害な弱病原性微生物による感染症、
いわゆる日和見感染症が近年大きな問題となりつつあ
る。この日和見感染症は免疫不全症や悪性腫瘍等の疾
病、または免疫抑制剤や抗炎症剤等の投与によって免疫
機能が低下した場合、また抗生物質の投与による共生菌
の抑制から生じる菌交代、などが原因とされている。こ
のような日和見感染症の中で真菌が原因である症例が数
多く報告されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】現在使用されている主
な抗真菌剤としては、ポリエンマクロライド系、アゾー
ル系およびフルシトシン等がある。浅在性真菌症の治療
には、主に外用剤が使用され、それらには多種のイミダ
ゾール系薬剤を始め、フルシトシン、ポリエンマクロラ
イドのナイスタチン等が用いられている。一方、深在性
真菌症の治療においては、アゾール系薬剤であるフルコ
ナゾールが、その高い安全性から多用されているが、こ
れは抗菌スペクトルが狭いことが難点とされている。ま
た、ポリエンマクロライド系薬剤であるアムホテリシン
Bは、抗菌スペクトルが広く、有効性は高いが、毒性の
問題が残されている。
【0004】近年、真菌症が増加傾向にある状況下で、
より有効かつ安全な新規抗真菌剤の開発が望まれてい
る。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、より有効
かつ安全な新規抗真菌活性物質を見い出すべく、幅広く
微生物の探索を行った結果、ペニシリウム属に属する菌
を培養することによって、抗真菌活性を示す物質が培養
物中に生産、蓄積されることを見い出した。
【0006】次いで、本発明者らは培養物中から式
(I)で表される有効物質PF1163A物質および式
(II)で表わされるPF1163B物質を単離、精製
し、その理化学的性状を明らかにした。したがって、本
発明は、新規抗真菌活性物質PF1163A物質および
PF1163B物質を提供するものである。
【0007】更に、本発明は、ペニシリウム属に属し、
PF1163A物質およびPF1163B物質を生産す
る能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中にPF
1163A物質およびPF1163B物質を蓄積させ、
該培養物からPF1163A物質およびPF1163B
物質を採取することを特徴とするPF1163A物質お
よびPF1163B物質の製造法を提供するものであ
る。
【0008】本発明の第1の要旨とするところは、前述
式(I)で表され、下記の理化学的性状を有する新規抗
真菌活性物質PF1163A物質にある。
【0009】 1.PF1163A物質の理化学的性状 (1)色および性状 無色油状 (2)分子式 C2743NO6 (3)マススペクトル(HREI−MS) 実測値 477.3175 (M)+ 計算値 477.3088 (C2743NO6) (4)比旋光度 [α]D=−91.839゜(c1.0,MeOH)25℃ (5)紫外線吸収スペクトル メタノール中で測定した結果を以下に示す。 λmaxnm(ε) : 224(11500),276(1700), 282(1400) (6)赤外線吸収スペクトル KBr錠での測定結果を以下に示す。 (KBrcm-1) : 2950, 2870, 1730, 1630, 1510, 1460, 1280, 1250, 1230, 1180, 1080 (7)NMRスペクトル 重クロロホルム中での400MHz 1H−N MRスペクトルを第1図に、100MHz 13C−NMRスペクトルを第2図に 示す。 (8)溶解性 クロロホルム、メタノールに可溶、水に難溶である。
【0010】本発明の第2の要旨とするところは、式
(II)で表わされるPF1163B物質にある。 2.PF1163B物質の理化学的性状 (1)色および性状 淡黄色油状 (2)分子式 C2743NO5 (3)マススペクトル(FABMS) m/z 462(M+H)+ m/z 484(M+Na)+ (4)比旋光度 [α]D=−111.59゜(c1.2,MeOH)25℃ (5)紫外線吸収スペクトル メタノール中でのスペクトルを以下に示す。 λmaxnm(ε) : 224(11000),276(1500), 282(1300) (6)赤外線吸収スペクトル KBr錠で測定したスペクトルを以下に示す。 (KBrcm-1) : 2950, 2870, 1735, 1635, 1510, 1460, 1280, 1250, 1220, 1180, 1080 (7)NMRスペクトル 重クロロホルム中での400MHz 1H−NM Rスペクトルを第3図に、100MHz 13C−NMRスペクトルを第4図に示 す。 (8)溶解性 クロロホルム、メタノールに可溶、水に難溶である。
【0011】本発明の第3の要旨とするところは、ペニ
シリウム属に属する抗真菌活性物質PF1163A物質
およびPF1163B物質生産菌を培養し、その培養物
から抗真菌活性物質PF1163A物質およびPF11
63B物質を採取することを特徴とする、抗真菌活性物
質PF1163A物質およびPF1163B物質の製造
法にある。本発明に使用される新規抗真菌活性物質PF
1163A物質およびPF1163B物質生産菌の一例
としては、新たに分離され、工業技術院生命工学工業技
術研究所に生命研菌寄第15473号(FERM P−
15473)として寄託されているペニシリウム属PF
1163株(以下「本菌株」と略記することもある)が
挙げられる。本菌株の菌学的性状は以下のとおりであ
る。
【0012】3.PF1163株の菌学的性状 (1)コロニーの性状 ツァペック酵母エキス寒天培地上で生育良く、25℃、
7日間の培養でコロニーの直径は25〜30mmに達す
る。淡茶色、ベルベット状、しわ状のコロニーとなり、
分生子をまばらに形成する。裏面は茶色となる。麦芽エ
キス寒天培地上で生育はやや抑制的で、25℃、7日間
の培養でコロニーの直径は20〜25mmに達する。淡
橙色、ベルベット状、平坦もしくは、わずかなしわ状の
コロニーとなり、分生子はほとんど形成しない。裏面は
黄土色となる。37℃の培養では、どの培地上でも生育
しない。
【0013】(2)形態的性状 分生子柄は、コロニー表面、もしくは気菌糸より生じ、
滑面、大きさ150〜300×2〜2.5μmである。
ペニシリは、複輪生となる。メトレは8〜13×2〜
2.5μm、3〜5本の輪生体となる。フィアライドは
アンプル型、5〜8×1.8〜2μm、5〜8本の輪生
体となる。分生子は球形〜楕円形、滑面、大きさ2〜
2.5μm、連鎖状に生じる。
【0014】以上の菌学的性状より、本菌株を、ペニシ
リウム属に属するカビと同定した。
【0015】本菌株は他のカビに見られるようにその性
状が変化し易い。例えば、本菌株に由来する突然変異株
(自然発生または誘発性)、形質接合体または遺伝子組
換え体であっても、PF1163A物質およびPF11
63B物質を生産するものはすべて本発明に使用でき
る。
【0016】
【発明の実施の形態】
1.PF1163A物質およびPF1163B物質生産
菌の培養法 本発明の方法では、ペニシリウム属に属するPF116
3A物質およびPF1163B物質生産菌を通常の微生
物が利用し得る栄養物を含有する培地で培養する。栄養
源としては、従来カビの培養に利用されている公知のも
のが使用できる。例えば、炭素源としては、グルコー
ス、シュクロース、水飴、デキストリン、澱粉、グリセ
ロール、糖蜜、動植物油等を使用し得る。また、窒素源
としては、大豆粉、小麦胚芽、コーン・スティープ・リ
カー、綿実粕、肉エキス、ペプトン、酵母エキス、硫酸
アンモニウム、硝酸ナトリウム、尿素等を使用し得る。
その他必要に応じてナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、コバルト、塩素、燐酸、硫酸および
その他のイオンを生成することができる無機塩類を添加
することは有効である。また、菌の発育を助け、PF1
163A物質およびPF1163B物質の生産を促進す
るような有機物および無機物を適当に添加することがで
きる。
【0017】培養法としては、好気的条件での培養法、
特に静置培養法が最も適している。培養に適当な温度は
25〜30℃であるが、多くの場合26℃付近で培養す
る。PF1163A物質およびPF1163B物質の生
産は、培地や培養条件によって異なるが、静置培養、振
とう培養、タンク培養のいずれにおいても、通常2〜1
4日間でその蓄積量が最高に達する。培養物中のPF1
163A物質あるいはPF1163B物質の蓄積量が最
高になった時に培養を停止し、培養物から目的物質を単
離、精製する。
【0018】2.PF1163A物質およびPF116
3B物質の精製法 本発明によって得られるPF1163A物質およびPF
1163B物質は、前記する理化学的性状を有するの
で、その性状に従って培養物から精製することが可能で
ある。例えば、有機溶媒を用いて培養物よりPF116
3A物質およびPF1163B物質を抽出した後、吸着
剤を用いた吸脱着法、ゲル濾過剤を用いた分子分配法等
を用いて精製することが可能である。例えば、有効成分
を含む培養物を酢酸エチルにより抽出する。抽出液を減
圧濃縮し、この抽出物を少量のクロロホルムに溶解し、
クロロホルムで平衡化したシリカゲルカラムを用いて、
クロロホルム/メタノールの溶媒でクロマトグラフィー
を行う。活性物質を含む溶出液を減圧濃縮し、これをメ
タノールに再溶解して、メタノールで平衡化したセファ
デックスLH−20(ファルマシアファインケミカルズ
社製)によるゲル濾過、あるいはヘキサン/酢酸エチル
の溶媒で平衡化したシリカゲルカラムを用いて、ヘキサ
ン/酢酸エチルの溶媒でクロマトグラフィー、を行うな
どにより目的とするPF1163A物質およびPF11
63B物質を得ることができる。
【0019】本発明に用いられるPF1163A物質お
よびPF1163B物質を抗真菌剤として使用するに
は、種々の投与形態あるいは使用形態に合わせて、公知
の担体および必要に応じて公知の補助剤とを組み合わせ
て製剤化すればよい。
【0020】抗真菌剤における投与形態としては、皮下
注射、静脈内注射、筋肉内注射、座薬等による非経口投
与あるいは錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等による経
口投与の全身投与のほか、軟膏剤、ローション剤、膣座
薬等の局所投与の形態を例示することができる。
【0021】
【実施例】以下に本発明の実施例を示すが、これは単な
る一例であって本発明を限定するものではなく、ここに
例示しなかった多くの変法あるいは修飾手段のすべてを
包括するものである。
【0022】実施例1 種培地として、澱粉2.0%、グルコース1.0%、ポ
リペプトン0.5%、小麦胚芽0.6%、酵母エキス
0.3%、大豆粕0.2%および炭酸カルシウム0.2
%の組成からなる培地(殺菌前pH7.0)を用いた。
また、生産培地として、十分に水を吸収させた米に、大
豆粕2.5%を添加した固形培地を用いた。前記の種培
地20mlを分注した100ml容三角フラスコを12
0℃で15分間殺菌し、これにPF1163株(FER
M P−15473)の斜面寒天培養の1白金耳を植菌
後、25℃で2日間振とう培養した。次いで、生産培地
100gを分注した500ml容三角フラスコを120
℃で15分間殺菌し、これに上記種培養物を4mlずつ
植菌し、よく撹拌後、28℃で14日間静置培養した。
【0023】こうして得られた培養物7.5kgを酢酸
エチル10lで抽出し、酢酸エチル層を減圧濃縮して約
27gの油状物質を得た。得られた油状物質を60ml
のヘキサンで3回洗浄し、残査約15gを得た。得られ
た残査に少量の酢酸エチルを加えて溶解させ、これに2
0gのシリカゲルを加えた後、減圧下で酢酸エチルを留
去し、残査をシリカゲルに均一に吸着させた。これをク
ロロホルムにて平衡化したシリカゲルカラム(シリカゲ
ル150g)を用いて、クロマトグラフィーを行った。
溶離はメタノール濃度を順次増加させたクロロホルム/
メタノール溶液(メタノール濃度が0%を2500m
l、1%を2000ml、2%を500ml)で行っ
た。有効成分を含む分画を集めて減圧濃縮し、PF11
63A物質を主成分として含む乾固物を3.8gと、ま
たPF1163B物質を主成分として含む乾固物を60
0mg得た。
【0024】PF1163A物質を主成分として含む乾
固物3.8gを、少量のクロロホルムに溶解させ、生じ
た沈澱物を除去した後、クロロホルムにて平衡化したシ
リカゲルカラム(シリカゲル170g)を用いて、クロ
マトグラフィーを行った。溶離はメタノール濃度を順次
増加させたクロロホルム/メタノール溶液(メタノール
濃度が0%を700ml、1%を1000ml)で行っ
た。有効成分を含む分画を集めて減圧濃縮し、PF11
63A物質を含む乾固物1.2gとPF1163B物質
を含む乾固物100mgを得た。
【0025】PF1163A物質を含む乾固物1.2g
を、50%の酢酸エチルを含むヘキサンの少量に溶解さ
せ、これを50%の酢酸エチルを含むヘキサンにて平衡
化したシリカゲルカラム(シリカゲル40g)を用い
て、クロマトグラフィーを行った。溶離は酢酸エチル濃
度を順次増加させたヘキサン/酢酸エチル溶液(酢酸エ
チル濃度が50%を500ml、60%を200ml、
67%を240ml)で行った。PF1163A物質を
含む分画を集め、減圧濃縮し、PF1163A物質を、
ほぼ純粋な油状物質として830mg得た。
【0026】PF1163B物質を主成分として含む乾
固物を合わせて約700mgとし、30%の酢酸エチル
を含むヘキサンの少量に溶解させ、これを30%の酢酸
エチルを含むヘキサンにて平衡化したシリカゲルカラム
(シリカゲル65g)を用いて、クロマトグラフィーを
行った。溶離は酢酸エチル濃度を順次増加させたヘキサ
ン/酢酸エチル溶液(酢酸エチル濃度が30%を380
ml、50%を380ml、67%を1900ml)で
行った。PF1163B物質を含む分画を集めて減圧濃
縮し、これを少量のメタノールに溶解させ、あらかじめ
メタノールで充填したセファデックスLH−20(ファ
ルマシアファインケミカルズ社製、300ml)カラム
を用いて、メタノールにて展開して、クロマトグラフィ
ーを行った。PF1163B物質を含む分画を集め、減
圧濃縮し、PF1163B物質を、ほぼ純粋な油状物質
として300mg得た。
【0027】試験例1 PF1163A物質およびPF1163B物質の抗真菌
活性を液体培養希釈法により、各種菌株に対する最小阻
止濃度(MIC)として測定した。培地としてRPMI
1640(日水製薬社製)を用い、37℃で20時間
C.albicansおよびC.parapsilo
sisについては15時間)培養した。その測定結果を
表1に示す。
【0028】
【表1】
【0029】
【発明の効果】本発明の新規抗真菌活性物質PF116
3A物質およびPF1163B物質は、表1に示したよ
うに、医療上問題となっているC.albicans
対し抗真菌活性を有しており、これらを有効成分とする
抗真菌剤は、C.albicansを起因菌とする真菌
症の治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の新規抗真菌活性物質PF1163A物
質の重クロロホルム中での400MHz 1H−NMR
スペクトルである。
【図2】本発明の新規抗真菌活性物質PF1163A物
質の重クロロホルム中での100MHz 13C−NMR
スペクトルである。
【図3】本発明の新規抗真菌活性物質PF1163B物
質の重クロロホルム中での400MHz 1H−NMR
スペクトルである。
【図4】本発明の新規抗真菌活性物質PF1163B物
質の重クロロホルム中での100MHz 13C−NMR
スペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐々木 徹 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 Fターム(参考) 4B064 AE50 BA05 BE07 BE09 BH01 BH02 BH04 BH05 BH06 BH07 CA05 DA03 4C056 AA10 AB01 AC10 AD01 AE01 AF08 FA08 FB05 FC02 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC76 MA04 NA14 ZB35

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式(I) 【化1】 で表されるPF1163A物質。
  2. 【請求項2】式(II) 【化2】 で表されるPF1163B物質。
  3. 【請求項3】ペニシリウム属に属する抗真菌活性物質P
    F1163A物質およびPF1163B物質生産菌を培
    養し、その培養物よりPF1163A物質およびPF1
    163B物質を採取することを特徴とする新規抗真菌活
    性物質PF1163A物質およびPF1163B物質の
    製造法。
  4. 【請求項4】新規抗真菌活性物質PF1163A物質お
    よびPF1163B物質の少なくとも1つを有効成分と
    する抗真菌剤。
JP22424298A 1998-08-07 1998-08-07 新規抗真菌活性物質pf1163a物質およびpf1163b物質、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗真菌剤 Expired - Fee Related JP4105805B2 (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2009107953A (ja) * 2007-10-29 2009-05-21 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規農園芸用殺菌剤
CN114652714A (zh) * 2022-04-18 2022-06-24 中国医学科学院医药生物技术研究所 大环内酯在抗胰腺癌中的应用
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