JP2023543352A - 噴霧器および噴霧化された抗ウイルス薬 - Google Patents

Abstract

噴霧器は医薬チャンバーと連通している圧縮空気チャンバーを有し、連通は静止状態においてスプリングバルブにより密閉される。噴霧器チャンバーは医薬チャンバーと連通しており、噴霧器チャンバーは、噴霧化された粒子流の流れをフェイスマスクに送達するための圧力解放開口部、および圧力解放開口部において連続的に変更可能な噴霧圧力フィードを有する。スプリングバルブは、起動時に、医薬チャンバーおよび気体チャンバーの両方に力を加えてスプリングバルブを開放するレバーの対により解放される。医薬は、遊離酸、遊離塩基、水不溶性塩、および水不溶性イオン対の群から選択される中性化合物として存在する薬学的に活性な抗ウイルス化合物；該薬学的に活性な抗ウイルス化合物と共に液体複合体を形成する能力を有する賦形剤；および肺投与に好適な高分子界面活性剤を有するエアゾール化可能な製剤であり得る。

Description

関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、ＵＳＰＴＯ ＰＣＴ出願であり、また２０２０年９月２２日出願の米国仮特許出願第６３／０８１，４１４号；２０２１年９月１５日出願の米国仮特許出願第６３／２４４，５４８号；および２０２１年９月２０日出願の米国仮特許出願第６３／２４６，１５０号から得られる優先権を主張し、それらは、本明細書により、目的の如何を問わず参照により全体が組み込まれている。

分野
[0002] 本発明は、噴霧化した抗ウイルス的医薬および医薬送達用の噴霧器、より具体的には医薬をエアゾール化し、および連続的に変化するドロップレットサイズの医薬を提供するためのオンボード圧縮ガスを有するディスポーザブル噴霧器に関する。

[0003] 噴霧器は、患者の肺中にエアゾール化したミストの形態で医薬を送達するのに使用される薬物送達デバイスである。噴霧器は、溶液や懸濁物を、デバイスのマウスピースから吸入される小さいエアゾールドロップレットに細分化するのに、酸素、圧縮空気、超音波パワー等を使用する。噴霧器は、呼吸器系疾患、例えば喘息、嚢胞性線維症、およびＣＯＰＤ等を処置するために一般的に使用される。Ｃｏｖｉｄ－１９パンデミックに起因して、噴霧器の改善に対する関心および必要性が高まっている。

[0004] 最も一般的に使用される噴霧器はジェット噴霧器である。ジェット噴霧器は、噴霧剤、例えば空気または酸素等の圧縮ガス等を供給するチューブにより接続される。噴霧器中に放出されると、圧縮ガスは液体医薬物質を高速で流してエアゾールに変化させ、それが患者により吸入される。

[0005] 従来の噴霧器は、医学的処置を肺に送達する際に有効であるが、いくつかの欠点に悩まされる。噴霧器は高価である。また噴霧器は嵩高くもあり、また単一の場所、例えば病室内または自宅内等において一般的に使用される。一方、いくつかの噴霧器はより小型であり、また手で持ち運べるが、ユニットは便利な日常使用または遠隔エリアへの流通に適さない。従来の噴霧器の機能性に合致しているデバイスを有することが有利であるが、従来の噴霧器の機能性とは、ポケット、財布等に入れて持ち運び可能なことである。

[0006] 従来の噴霧器は、１３ｐｓｉから最大５０ｐｓｉで作動する。流量または圧力が低いジェット噴霧器では粒子サイズが増加し、またより高い流量または圧力では粒子サイズが減少する。したがって、噴霧器療法においてより高い空気流量を使用することで、設定量の医薬送達ならびに粒子サイズの減少に必要とされる処置時間量を減らすことができる。

[0007] エアゾール化した薬物は、定量吸入器として知られている携帯式のデバイスによっても送達可能である。定量吸入器は、必要に応じて、例えば喘息等において、複数回の計量された用量を送達するのに一般的に使用される。定量吸入器の操作は本発明とは相違する。

[0008] 抗ウイルス薬の有望な肺送達法が当技術分野において記載されている。ヒドロキシクロロキンの肺送達が、Ｓｃｈｕｓｔｅｒらの米国特許公開第２００８／０１３８３９７Ａ１号に記載されており、ここでは薬物の苦味、さもなければ不快な味覚、または肺／吸入経路により投与されたときに、咳反射を刺激するその可能性を最低限に抑える、ヒドロキシクロロキンの持続放出型製剤の使用について記載されている。ヒドロキシクロロキンのリポソーム製剤が規定される。リポソーム製剤は剪断力に対して敏感であり、また標的とされる送達に必要とされるエアゾール化のプロセスにより損なわれる可能性がある。Ｍｅｅｚａｎらの米国特許第５，３８４，１２８号は、嚢胞性線維症を処置する手段として、上皮細胞の透過性を塩化物イオンに対して増加させることについて一般的に開示する。

[0009] 当技術分野における進歩にもかかわらず、噴霧器および動物／ヒトの呼吸気管に投与された薬物のバイオアベイラビリティを改善するという要望および必要性が存続する。

[0010] ディスポーザブル噴霧器を提供することが本発明の目的である。

[0011] 医薬物質の事前負荷が可能なディスポーザブル噴霧器を提供することが本発明の目的である。

[0012] 本発明の別の目的は、個々のユーザーにより１回使用した後に廃棄されるように構成されたディスポーザブル噴霧器を提供することである。

[0013] 上記目標は、本明細書に記載される特性を有するディスポーザブル噴霧器を提供することにより達成される。

[0014] １つのアプローチによれば、肺への医薬送達に好適な噴霧器であって、医薬チャンバーと連通している圧縮空気チャンバーであり、連通が静止状態でスプリングバルブにより密閉され、該スプリングバルブが起動した状態において開放可能である、圧縮空気チャンバーと、圧力解放開口部を有する、医薬チャンバーと連通している噴霧器チャンバーと、該噴霧器チャンバーと一体化しているかまたは直接連通しているフェイスマスクとを有し、該噴霧器チャンバーが、噴霧化された粒子流の流れをフェイスマスクに送達するように構成され、該圧縮空気チャンバーが、該圧力解放開口部を通じて該医薬を噴霧化するのに必要とされる空気の容積および圧力を有するように構成され、該噴霧器チャンバーが、該圧力解放開口部において連続的に変更可能な噴霧圧力フィードを有し、および該スプリングバルブが、起動時において、該医薬チャンバーと気体チャンバーの両方に力を加えて該スプリングバルブを開放するレバーの対により解放される、噴霧器が提供される。

[0015] １つのアプローチでは、連続的に変更可能な噴霧圧力フィードは、圧力解放開口部内に退避および伸長するための退避可能および伸長可能な針を有する。

[0016] 本噴霧器は、ネジ式ボア内に配置されたネジ式シャフトに連結しており、圧力解放開口部内に退避および伸長するためのコントロールノブにより回転可能である退避可能な針を有し得る。噴霧器チャンバーは、１～１０μｍの範囲で噴霧化された粒子の流れを生成するように構成され得る。

[0017] １つのアプローチでは、医薬は担体を含む抗ウイルス剤であり、３～５μｍの範囲の粒子の流れに噴霧可能であり得る。

[0018] 噴霧器は、スプリングバルブを開放して起動した状態にするのに必要とされる力が３ｎＭ未満の力であるように構成され得る。

[0019] 噴霧器は、起動レバーが、レバーの一方の上にあるガイドトラック、およびトラック内に誘導され、他方のレバーの上にあるポール（ｐａｕｌ）により、その移動経路に沿ってアライメントされた状態に留まるように、ならびに圧縮空気チャンバーが最大１２０ＰＳＩの空気を、好ましくは２０～６０ＰＳＩの範囲で保持するように構成されるように、構成され得る。

[0020] 噴霧器は、圧力解放開口部を有し、そして直径１～１０マイクロメートルの範囲、好ましくは３～５マイクロメートルの異なるドロップレット／粒子サイズのエアゾール化した流体を生成するように構成され得る。圧力解放開口部は直径０．３５～２．０ｍｍであり得る。

[0021] したがって、当技術分野における少なくとも上記欠陥を進歩させるために、
薬学的に活性な化合物を動物／ヒトの呼吸気管に対して部位特異的に送達することと関連する構成物および方法、特に、薬物と細胞外ウイルス粒子との相互作用を相乗的に最大化し、上皮細胞膜に対する細胞外ウイルス結合部位との潜在的相互作用を通じてウイルスが上皮細胞に進入するのを阻害／低下させ、および上皮細胞中への薬物の取り込みを増強する、抗ウイルス活性を有する承認済みの薬学的に活性な化合物（「薬物」）を呼吸気管のウイルス感染部位に送達することと関連する構成物および方法が本明細書に記載される。

[0022] １つのアプローチによれば、エアゾール化可能な製剤（例えば、水性エアゾール化可能製剤等）を有する吸入製剤が提供され、また同製剤は、中性の化合物（遊離酸もしくは遊離塩基、または水不溶性の塩もしくはイオン対）として存在する薬学的に活性な抗ウイルス化合物；該薬学的に活性な抗ウイルス化合物と共に液体複合体を形成する能力を有する賦形剤；および肺投与に好適な高分子界面活性剤を有し得る。１つのアプローチでは、薬学的に活性な抗ウイルス化合物はアミノキノリンである。別のアプローチでは、薬学的に活性な抗ウイルス化合物は、クロロキン（ＣＱ）、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、およびアモジアキンのうちの少なくとも１つである。

[0023] 薬学的に活性な抗ウイルス化合物との液体複合体を形成する賦形剤は、賦形剤薬物に対する質量比が０．２：１～５：１で存在することができる。薬学的に活性な抗ウイルス化合物と液体複合体を形成する賦形剤は、賦形剤の薬物に対する質量比が１：１で存在し得る。賦形剤は、プロピレングリコール、ＵＳＰであり得る。

[0024] 呼吸気管への投与に好適な高分子界面活性剤は、薬物液体複合体に対する質量比が８：１以下であり、薬物液体複合体を用いてミセル溶液を生み出す能力を有し得る。

[0025] 呼吸気管への投与に好適な高分子界面活性剤は、薬物液体複合体に対する質量比が４：１である薬物液体複合体を用いてミセル溶液を生み出す能力を有する。薬物液体複合体を用いてミセル溶液を生み出す能力を有する、呼吸気管への投与に好適な高分子界面活性剤は、トコフェリルポリグリセロールスクシネートである。エアゾール化した製剤は１００ｎｍ未満のミセルサイズを含み得る。別のアプローチによれば、エアゾール化した水性製剤は５０ｎｍ未満のミセルサイズを含み得る。

[0026] エアゾール化したドロップレットは５μｍ未満であり得、また承認済みの薬物を含有する類脂質性粒子は１００ｎｍ未満である。

[0027] 薬学的に活性な抗ウイルス化合物は、親油性でありかつ体温で液体である賦形剤との比が１：１である非荷電クロロキンであり得る。

[0028] その他の様々な実施形態では、共融性賦形剤はＵＳＰプロピレングリコールであり得る；製剤は等張ミセル溶液であり得る；エアゾール化したドロップレットは、１～１０μｍ、１～５μｍ、５～１０μｍ、３～５μｍであり得る；製剤共融賦形剤は薬物よりも低融点を有する。

[0029] 別のアプローチでは、薬物遊離塩基と、体温および／または周囲温度において液体である生理学的に適合する共融性賦形剤（１：１の質量比で）と、動物／ヒトの呼吸気管への投与に好適な高分子界面活性剤（４：１以下の界面活性剤：共融系質量比においてアミノキノリン共融系のミセル溶液を生み出す能力を有し、および１００ｎｍ未満、理想的には５０ｎｍ未満のミセルサイズを有する）と、生理学的ｐＨの等張水性媒体とを有する、アミノキノリン共融製剤が提供される。このアプローチでは、賦形剤は親水性であり、テトラエチレングリコール、プロピレングリコールＵＳＰ、１，３－プロパンジオール、１，３－ブチレングリコール、ペンチレングリコール、およびその組合せの群から選択される。高分子界面活性剤は、Ｄ－ａ－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートＮＦ（ＴＰＧＳ）であり得る。エアゾール化可能な製剤は、１．９２ｃＰ±０．１０ｃＰの粘度を有し得る。エアゾール化可能な製剤は、抗ウイルス性の有効成分が、その領域内で１日～３０日間、ｉｎ ｖｉｖｏで、最適化された質および最低限度の量で存在するように構成され得る。

[0030] 本明細書におけるエアゾール化可能な製剤は、華氏６０～７５度（摂氏１５～２５度）の周囲温度で、最長６カ月間貯蔵安定性を有し得る。

[0031] １～１０μｍの範囲でエアゾール化したドロップレットサイズを連続的に調整するための機構を有する、本製剤をエアゾール化させるための噴霧器が提供される。

[0032] その他の特性は、アセンブリが関係する当業者に対して、ならびに下記の説明および特許請求の範囲からより明白となる。本明細書に記載される特性は、様々な改変を受けやすく、また代替的形態を採りやすい可能性があるものの、その特定の実施形態が本明細書において詳細に記載される。しかしながら、それに対する詳細な説明は開示される特定の形態に限定されるように意図するものではなく、そうではなく逆に、少なくとも添付の特許請求の範囲により定義されるような主題の精神および範囲に該当するすべての改変、等価物、および代替物を網羅することがその意図であると理解すべきである。

[0033] 本発明の範囲に該当し得る任意のその他の形態もあるにかかわらず、本開示の好ましい実施形態について添付図面を参照しながら例示目的に限定してここに記載する。

[0034]本発明のディスポーザブル噴霧器の１つの好ましい実施形態の正面斜視である。 [0035]本実施形態の別の１つに基づくデバイスの前方斜視図である。 [0036]開放位置にある起動アームの側方破断図である。 [0037]閉鎖位置にある起動アームの側方破断図である。 [0038]図２のデバイスの背面立面図である。 [0039]図２のデバイスの正面立面図である。 [0040]図２のデバイスの右側立面図である。左側立面図は鏡像関係にある。 [0041]図１３内の断面線ＶＩＩＩ－ＶＩＩＩに沿って切り出された図２のデバイスの右側破断立面図である。 [0042]ジェット針がジェット筐体開口部中に進行した状態の図２のデバイスの右側破断立面図について、その図８の部分ＩＸ－Ｘにおける拡大図である。 [0043]ジェット針がジェット筐体開口部中に進行した状態から退避した状態の図２のデバイスの右側破断立面図について、その図８の部分ＩＸ－Ｘにおける拡大図である。 [0044]使用時の図２のデバイスの右側破断立面図について、その図８の部分ＩＸ－Ｘにおける拡大図である。 [0045]図２に基づくデバイスの後方斜視図である。 [0046]図２のデバイスの分解された前方斜視図である。 [0047]図２のデバイスの平面図である。および [0048]図２のデバイスの下面図である。 [0049]ヒト呼吸器系解剖学的構造の概略図である。

[0050] 本明細書に記載される特性は、様々な改変を受けやすく、また代替的形態を採りやすい可能性があるものの、その特定の実施形態を例として図面に示し、本明細書において詳細に記載する。しかしながら、図面およびそれに対する詳細な説明は、開示される特定の形態に限定されるように意図するものではなく、そうではなく逆に、少なくとも添付の特許請求の範囲により定義されるような主題の精神および範囲に該当するすべての改変、等価物、および代替物を網羅することがその意図であると理解すべきである。

[0051] 好ましい実施形態の下記の詳細な説明において、本明細書の一部をなす添付図面について触れられるが、その図面において、例証を目的として本発明が実践され得る特定の実施形態を示す。その他の実施形態も利用することができ、また構造的変更を本発明の範囲から逸脱せずになし得るものと理解される。

[0052] 図１は、本体筐体２１、事前負荷式圧力送達メンバー４０、例えば下端部上のスプリング等、圧力送達メンバー４０上方の隣接する空気チャンバー３６、空気チャンバー上方の噴霧化チャンバー、および上端部上またはそれに隣接した保管チャンバー２８を一般的に含む本実施形態の例示的ディスポーザブル噴霧器２０を示す。保管チャンバーは、単回用量の医薬２３を保管するように構成される。また保管チャンバーも、保管チャンバーから噴霧化チャンバー中に医薬を選択的に放出するように構成される。図１の実施形態において、医薬の放出は、ツイストバルブ２６を用いて保管チャンバーを操作してツイストバルブチャンバーシール２５を破壊することにより達成される。圧力逃しバルブ４４（例えば、ヤカンのような）は、空気チャンバー３６と噴霧化チャンバー３０の間に配置される。

[0053] ジェット装置３２は、圧力逃しバルブ４４の上方にそれと連通して提供され得る。ジェット装置は、医薬が医薬保管チャンバー２８から噴霧化チャンバー３０中に放出されるとき、それをエアゾール化するように構成される。事前負荷式送達メンバー４０（例としてスプリングとして示す）が、例えばロックレバー／逆鉤４２を使用してユーザーにより解放されるとき、空気チャンバー３６内の空気４６が圧縮され、そしてある特定の圧力において開放する圧力逃しバルブ４４を通じて排気される。圧縮空気４６は、ジェット装置３２によりさらに圧縮された後、噴霧器チャンバー３０中に排出され、そこで医薬物質２３をエアゾール化または噴霧化して、エアゾール化した医薬２７を形成する。

[0054] 図１の実施形態において、噴霧化チャンバー３０は、アップライトチャンバー、および噴霧化された医薬物質２７を噴霧化出口ポイント３１を経由して送達するための側方パイプ２９を含むＬ字形のチューブである。マウスピース２４は側方パイプ２９に連結している。マウスピース２４は、噴霧器開口部３１に対向するインプット開口部２２、およびアウトプット開口部３３を含む。ユーザーはその口をマウスピース２４に押し当てて噴霧化された医薬物質２７を吸い込む。

[0055] ハンドル、例えば図１に示す側方ハンドル３４等は、デバイスを保持する際に患者／ユーザーを支援するために設けることができる。

[0056] 複数の実施形態では、ディスポーザブル噴霧器２０は、電源不要の単回使用噴霧器ユニットである。図１の実施形態において、事前負荷式押し出し機構４０は、空気圧縮チャンバー３６内に収納されるスプリング負荷式ピストンポンプアセンブリ４０によって作動するスプリングピストン式エアガン（スプリングガンまたは単に「スプリンガー」としても知られている）のように構成される。スプリング４０およびピストン３８は、医薬がエアゾール化される噴霧化チャンバー３０とは別個のチャンバー内に収容される。

[0057] 図１の実施形態において、事前負荷式圧力送達メンバー４０は、エアガンに見出されるものと類似した押し出し機構を組み込む。伝統的に、エアガンでは、グリース潤滑化スチールコイルスプリングが動力装置のメインスプリングとして使用される。しかしながら、ユーザーがポンプアセンブリ（ポンプピストンを後方に引っ張り、そしてピストンの後部が逆鉤と嵌合するまでメインスプリングを圧縮する）と接続したレバーを屈曲させることによって手作業で銃の引き金を引く必要がある鉄砲とは異なり、本実施形態の噴霧器ユニット２０は、逆鉤４２によりすでに引き金が所定の場所で引かれた状態になっており、負荷された構成でピストン３８およびスプリング４０を保持する。圧力送達メンバーを発射するために、ユーザーはハンドルの底部にあるレバーまたはノブを操作して逆鉤４２を脱嵌合させる。これは、メインスプリング４０が脱圧縮し、そしてその蓄えられた弾性ポテンシャルエネルギーを放出して、ピストン３８を前方に押し出し、これにより空気チャンバー３６、ポンプシリンダー内の空気４６を圧縮するのを可能にする。空気圧力が静止摩擦に打ち勝つのに十分上昇し、そして医薬２３が空気チャンバー３６内の加圧空気の膨張カラムによりエアゾール化する噴霧器チャンバー３０に向けて空気４６を前方に押し出すと、ポンプシリンダー／空気チャンバー３６内の空気４６が圧縮され、圧力逃しバルブ４４が起動する。デバイス２０は、患者により吸入されるフォグ／ミスト２７中に医薬を分配する。複数の実施形態では、医薬２３は上部医薬チャンバー／トップ２８内に事前負荷される。トップ２８は捻るように構成され得るが、その操作によってチャンバー２８が開放し、医薬２３が噴霧化チャンバー３０中に滴下する。医薬物質２３が噴霧化チャンバー３０中に放出されると、レバー４２またはノブを操作することで気流が生じ、逆鉤が脱嵌合し、そして噴霧器処置が開始する。

[0058] より高い気流量を使用することで、噴霧器療法用のデバイスの有効性が改善することが理論づけられている。より高い気流速度を使用すれば、設定量の医薬を送達するのに必要とされる処置時間の量が減少し、ならびに粒子サイズも減少する可能性がある。

[0059] 空気チャンバーの円周および／または長さは、圧縮を開始する前に、必要とされる周囲空気圧容積を可能にするように調整可能である。

[0060] スプリング４０の圧力およびジェット装置／レギュレーター３２は、特定のＰＳＩ要件に対応するように調節可能である。

[0061] 圧力逃しバルブ４４の後の流動線直径は、必要とされるＣＦＭ（移動空気量（立方フィート））を実現するように調節可能である。

[0062] ピストンアセンブリは、圧力逃しバルブ４４と接続しているプレチャージ式ニューマチックシリンダーと置換され得るか、またはシリンダーそのものが、それ自体が圧力逃しバルブを通じて排出するプレチャージ式ニューマチックチャンバーとして機能するのを可能にする十分な材料から作製され得る。

[0063] 事前充填された医薬２３のための保管チャンバー２８には、高速式または自動式充填マシン用に設計された機械式充填スロットが装備され得る。

[0064] 保管チャンバー２８には保管チャンバーが充填された後に据付けられた、キャップを用いて手動式または機械式の充填を可能にするように意図されるキャップが代替的に装備可能である。

[0065] 図２～１４は、本実施形態に対する代替的アプローチを示す。このアプローチでは、オンボード圧縮空気が使用されるが、それは、リビングヒンジを作動させ、圧縮空気を放出させることで噴霧器を通じて医薬に力を加えるための起動アームを使用して配置され得る。また、噴霧器部分も、噴霧化される医薬物質のドロップレットサイズに変化を生み出すように調整可能である。ドロップレットサイズの変化は、ドロップレットサイズが減少するに従いより深い肺浸透というオプションを可能にする。この解決策は感染原因と関係し、また健康な組織上での医薬の副作用を回避しながら標的となる組織に実質的に送達される。

[0066] オンボード圧縮空気は、流体ベースの医薬品を含む、好適な流体をエアゾール化させるのに必要とされる力を提供し、したがってユーザーが電気的またはその他の動力源にアクセスする必要性を除去する。調整可能なノズル直径は、噴霧器が、例えば直径１～１０マイクロメートルの範囲（好ましくは約３～５マイクロメートル、最も好ましくは約３マイクロメートル）の可変性のドロップレット／粒子サイズのエアゾール化した流体を生成するのを可能にする。これら２つの特性は、圧縮空気チャンバー内の圧力を増加させることにより、および／または調整可能ノズルを使用してノズル直径を減少させることによってドロップレットサイズを減少させることにより、噴霧器デバイスがより長い処置期間を実現するのを可能にすることができる。より精密なサイズのドロップレットの標的とされる送達は、ユーザーの呼吸気管内の組織の特定部位を標的としおよび処置するのに有利である。例えば、この特性は、医薬が、曝露の段階に基づき規定され得る特別な投与レベルを用いて、上部または下部呼吸気管を標的とするのを可能にする。

[0067] さらに、起動アームのレバーの幾可学的形状は、起動に必要とされる力をヒト対象の９５パーセンタイルにより達成可能なことが明らかにされている力である３ｎＭ（未満の力まで最低限に抑える。

[0068] この実施形態は、追加の製造方法、例えば３Ｄ印刷やクリンピング技術等を使用して製造され得る。追加材料の複雑性に制限を設け、そして一般的に利用可能なバルブコンポーネントの数を少なくすることで、サプライチェーンの脆弱性が低下する。その９０パーセントが３Ｄ印刷可能、設計変更が射出成形型デバイスよりも容易、均一材料が使用されること、低作業操作数（約３作業操作）、その他の機器、出荷工程、および薬物デザイン（異なる流体の仕様に対応してジェットを改変する）と一体化させるための労力が少ないこと、容易なモデリングおよびデザインの高度化、ならびに容易なプレパッケージを理由として、本実施形態の容易な製造が実現可能である。

[0069] デバイスは、少数のコンポーネント／パーツを使用するので、製造および調達が破綻する脆弱性が低下し、そして故障モードがより少なくなる。当技術分野において公知の噴霧器における５０またはそれを上回るパーツと比較して、本実施形態における主要コンポーネントは抑えられている。本実施形態のほとんどのコンポーネントは３Ｄ印刷可能であるので、これは、２つの重要な汎用的解決策：（ａ）ソフトウェアモデルに変更を加えることで、設計の改変および改善が可能、および容易に流通可能であり、したがって知的資本の広範にわたるプールへの世界的なアクセスを可能にすると共に、プロトタイプの迅速な共有およびテストを可能にすること、ならびに（ｂ）世界的な微細加工設備の幅広いネットワークを活用する可能性を提供する。世界のいずれの場所かを問わず、救命医薬を遅滞なく製造および送達することが極めて重要であるとき、これはサプライチェーンの破綻を除去する上で重要な前進である。別の利点は、製造、物流、およびユーザビリティーの観点から、本実施形態は小型である点にある。

[0070] 本実施形態では、外部動力を必要とせず（例えば、電力グリッドへの接続もバッテリーも不要）、また使用施設への燃料送達もない。この実施形態は、弾性またはポテンシャルエネルギー（スプリングピストン、またはプレチャージ式のニューマチックコンプレッション）によってのみ押し出される。したがって、この実施形態は、燃料または電力の外部からの送達を必要とせず、したがって電流またはその入手可能性について現地仕様の変化に依存しない。これは、一般的なデザインに対する単純な投与を可能にし、より多くの製造ポイントにアクセス可能であり、また世界のいずれの場所かを問わず、潜在的救命医薬を最終的に送達するためのより即応的なチェーンを提供することができるようにする。

[0071] したがって、本実施形態は、ディスポーザブル－１回使用－単位用量送達システムを提供する。従来の噴霧器のリスクを回避しながら、噴霧化を介してミクロン化した粒子を肺器管に直接供給することの好ましい結果を可能にする上で、本デバイスは有用な臨床用途および重要な進展を提供する。例えば、空気が再循環するリスクが存在しない。ユニットは、手厚い援助を必要とせずに患者によって、または吐き出されたドロップレットに曝露されることなく使用可能である。ユニットはディスポーザブルであり、また適用間で洗浄する必要性を惹起しない。全体として、このユニットは、医薬の噴霧化式の送達、ならびに処置期間中およびその後の呼吸器感染症の伝染および蔓延を低下させるのに役立つより衛生的環境の両方について、主要な解決策を提供する。本実施形態は、周囲／「新鮮」空気が吸入時に吸い込まれた微粒化した医薬中に取り込み可能であること、および「使用済み」または「排出」空気がマスクから逃避可能であることを確実にする。

[0072] 本実施形態の機能的および人間工学的デザインは、容易に入手可能な医学グレードポリマーを使用して、ほとんどのパーツが単一材料から作成されるように工学操作される。これは、薬物の有効性および長期にわたる滅菌性強化を保証するのに役立つ。それはまた、最終的な製造およびアセンブリのために複数の材料を調達することが回避されることから、サプライチェーンの完全性も促進する。

[0073] 本実施形態は、支援が一切存在しなくても使いやすく、したがって他者の感染症への曝露を低下させる。デバイスは、独立したエネルギー源が不要であり、その結果故障モードがより少なくなるので信頼性が高い。

[0074] 本実施形態は、「グリーン」で社会経済的に有望な技術を使用する。製造プロセスの副生成物は完全に再使用可能である；動力と無関係とは、コンプレッサーまたはバッテリーと関連する有毒物質生成の低下；最低限度の製造パワーおよび汚染フットプリント；ならびに限られた資源を用いながらサービスが行き届いていない市場に浸透する能力を意味する。

[0075] 図に示すように、本実施形態のポータブル噴霧器５０は、フェイスマスク／筐体インターフェース７２に取り付けられるような大きさのエアゾールチャンバー５４を有するフェイスマスク５２を有する。ガイドとして、アライメント矢印１１１（図１３）が、フェイスマスク５２が適切に据付けられ、そしてアライメントされることを確実にするのに使用され得る。噴霧器５０は、ストップ１２４（図６）に達するまで、スライド式に溝１２０と嵌合するように構成されるフィン１２２により噴霧器筐体フレーム７６に取り付けられた圧縮空気／気体チャンバー９８を有する。医薬チャンバー７９は、下部医薬チャンバー８４と上部医薬チャンバーキャップ８０；圧縮空気チャンバーインターフェース８５、および噴霧器フレーム８２に対する上部医薬チャンバーインターフェースを有する。コネクター８７は、下部医薬チャンバー８４と上部医薬チャンバーキャップ８０を接続する。コネクター８７は、ネジ式マウント、スナップマウント等であり得る。代替的な上部医薬チャンバー７９は単一ピースからなり、そして製造期間中に医薬が事前負荷され得る。下部医薬チャンバー８４は、ネジ式コネクター８７のネジを緩めるのに役立ち、医薬チャンバーの充填を円滑化するための人間工学的陥没部９０を有し得る。

[0076] 医薬チャンバー７９および圧縮空気／気体チャンバー９８は、下部医薬チャンバー圧縮空気チャンバーインターフェース８５により接続される。医薬チャンバー７９は、インターフェース８５だけでなく、リビングヒンジ／フレームインターフェース７４、およびリビングヒンジ／フレームインターフェース７４に連結したラッチアームロック７０、およびストップ７８を有する噴霧器フレーム７６によっても所定の場所に保持される。インターフェース８５は、中空ステム１０２を、ステム１０２を受け入れるように構成された医薬チャンバー７９ボア１２６に挿入するスプリング負荷式バルブ１１８を有する。バルブスプリング１１８は、その静止状態において、圧縮空気チャンバー９８を密閉し、そしてその起動した状態において圧縮空気を放出するように張力が負荷される。示す通り、医薬チャンバー７９は、起動した状態においてステム１０２から圧縮空気を受け入れるための圧縮空気チャンネル８６を有する。空気チャンネル８６は、医薬チャンバー７９内にすでに存在する医薬１０４上方に延在するように構成され得るが、ただしそうである必要はない。空気には、稼働した状態において、医薬チャンバー７９内に向けて力が加わるので、医薬１０４上に圧力がかかり、エアゾールチャンネル８８を通じて噴霧器中へと医薬に力が加わる。１つの実施形態では、３ｍｌの医薬が、５ｍｌの容積を有する医薬チャンバー７９内に配置され得る。圧縮空気チャンバー９８は、圧力解放開口部を通じて医薬を送達するのに十分な圧力を、適用毎に送達するように構成される。

[0077] 図３および図４は、圧縮空気チャンバー９８から空気を放出する稼働工程の単純化された例を提示する。図２、図５～１４に示す通り、一対の起動アーム９２が、圧縮空気チャンバー９８に、そのベースにおいて、および噴霧器フレーム７６に取り付けられている。また起動アーム９２も、ヒンジポイント９９および１００にリビングヒンジとして取り付けられる。ヒンジポイント１００は噴霧器フレーム７６に取り付けられ、そしてヒンジ９９はリビングヒンジ／噴霧器フレームインターフェース５６に取り付けられる。ピボットポイント９９および１００は、３ｎＭ未満の力を使用して、空気チャンバー９８からの空気放出の稼働化を可能にするように構成される。示す通り、静止状態において、起動アーム９２はデバイスから離れて延在する。空気チャンバーを稼働させるときに、起動アームが過剰に離れて延在したり、またはアライメント外に移動したりしないように保つために、トラック１１６によって事前に決定された移動距離に沿って誘導されるポール１１０により所定の場所に保持されるウィング９６および９７を有する起動アームロック６が提供され得る。したがって、本実施形態は、２つ噴霧器ハンドル９２の底部上の「ウィング」９６および９７が、起動動作の経路に沿ってアライメントされた状態に留まること、およびトラック１１６内に誘導されるポール１１０に起因して、ハンドルが脱嵌合し得ないことを確実にする（図１４）。起動アーム９２がデバイスに向かって完全に閉じた状態になると、対向するリブ１１２および１１４がアームを閉じた状態に保持する手段を提供する。リブ１１４は、それがユーザーによって力が加えられてリブ１１２を通過するまで、そのトラックに沿って移動する。これが生じると、リブ１１２は、起動アームが再度開放してしまわないようにリブ１１４を保持することができる。

[0078] 起動アーム９２が圧迫されてデバイスに向かってそれが回転すると、リビングヒンジ／噴霧器フレームインターフェース５６に対して圧縮空気チャンバー９８および噴霧器フレーム７６に力が加えられる。両者が対面したら、ユーザーは、空気チャンバー９８および噴霧器フレーム７６のインターフェースを圧迫してスプリングバルブ１１８に対して下方に力を加え、したがってバルブ１１８を開放し、そして医薬チャンバー７９中に向かって空気に力を加えるために、起動アーム９２の継続的移動に必要とされる追加の力を加える必要がある（図４および図１０を参照）。

[0079] 圧縮空気チャンバー９８は、いくつかの実施形態では、アクセスポート１０６（図５を参照）、例えば車両用タイヤ等について当技術分野において公知の任意選択によるバルブステム等を使用して充填も（または再充填さえも）可能である。１つの実施形態では、圧縮空気チャンバー９８は、０．１～１２０ＰＳＩ、好ましくは２０～６０ＰＳＩの範囲の空気を保持するように構成される。

[0080] したがって、自転車用ポンプまたはその他の利用可能な圧縮空気発生装置が、チャンバーを充填するのに使用され得る。圧縮空気チャンバー９８は、所望の量の圧力がジェット筐体を通じて所望の量の医薬１０４に力を加えることを可能にするような大きさでもある。図１０に示すように、医薬チャンバー７９中に向かって空気４６に力が加わると、医薬１０４はエアゾールチャンネル８８まで押し上げられ、噴霧器チャンネル６６中に至り、そこで医薬は噴霧器筐体開口部９４（圧力解放開口部）において吐出することができる。圧力解放開口部９４は、直径１～１０マイクロメートルの範囲、好ましくは直径３～５マイクロメートルの範囲の異なるドロップレット／粒子サイズのエアゾール化した流体を生成するように構成される。圧力解放開口部は、例えば、０．３５～２．０ｍｍの直径を有し得る。

[0081] 噴霧化を実現するために、退避可能噴霧器ジェット針６２が噴霧器筐体開口部９４内に配置される。ドロップレットサイズコントロールバリエーション「ノブ」５８が噴霧器ジェット針６２を保持し、そして噴霧器筐体６６中にネジ式６０で固定され、筐体内で噴霧器ジェット針６２の前後方向の動きを引き起こす（図９Ａおよび図９Ｂを参照）。噴霧器針６２が退避すると、針のテーパーに起因して開口部９４の開口はより大きくなる。これは、針６２が筐体６６内部に向かって前方にねじ込まれるとき（図９Ａ）、より小さな微粒化ドロップレット、およびネジ６０が筐体６６の外部に向かって後方に向きを変えるとき、より大きな微粒化ドロップレットをもたらす（図９Ｂ）。医薬１０４はミストとして吐き出し、そして噴霧器筐体６６周囲のオープンサイドに沿って取り込まれた「新鮮」空気１０８と混ざり合う。ドロップレットサイザーインジケーター６４（図１１）は、ドロップレットサイズコントロールノブを使用するユーザーの指針として任意選択により付加され得る。

[0082] 薬学的に活性な化合物を動物／ヒトの呼吸気管に対して部位特異的に送達することと関連する構成物および方法、特に薬物と細胞外ウイルス粒子との相互作用を相乗的に最大化し、上皮細胞膜に対する細胞外ウイルス結合部位との潜在的相互作用を通じてウイルスが上皮細胞に進入するのを阻害／低下させ、および上皮細胞中への薬物の取り込みを増強する、抗ウイルス活性を有する承認済みの薬学的に活性な化合物（「薬物」）を呼吸気管のウイルス感染部位に送達することと関連する構成物および方法が本明細書に提示される。

[0083] 明確にするため、本明細書に適用される場合、下記の用語が定義される：
●「空気動力学的直径」は、対象となる粒子が重力の影響下に置かれたときに、同一速度で沈降する単位密度を有する粒子の直径である。
●「エアゾール」とは、気体媒体(例えば、空気)および溶媒中の粒子懸濁物を意味する。
●「水性エアゾール」は、水溶液（すなわち、溶媒として水を含有する溶液）から形成されたエアゾールである。
●「化学安定性」とは、薬物化合物そのものの安定性を指す。化学的に安定であるためには、化学構造が一定に留まり、かつ分解しない。
●「物理的安定性」とは、薬物が製剤にとって望ましい溶液状態に留まることを指す。物理的に安定であるためには、薬物は変性したりまたは溶液から析出したり、さもなければ所望の製剤の完全性を失うことはあってはならない。
●「機能的安定性」とは、エアゾール化デバイスで使用されるときの製剤の安定性を指す。機能的安定性を有するためには、良好なエアゾール性能が一貫して達成されなければならない。生成されるエアゾールは、全体を通じて同一の特性、例えば一貫して存続可能な分率を有する。
●「放出用量」または「ＥＤ」は、薬物送達デバイスから放出される有効成分（例えば、組換えヒトインターフェロンアルファ－２ｂ）のエアゾール化した粒子の量である。「平均放出用量」は、同一条件下で複数の送達を繰り返した際に放出された放出用量の算術平均である。
●「微細粒子分率」または「ＦＰＦ」は、肺深部または肺胞膜に到達する能力を有するサイズの粒子である、放出用量内の粒子の分率である。別途表示されない限り、微細粒子分率は、本明細書では、約３．５ミクロン以下である粒子（カスケードインパクター、光散乱法、フェーズドップラー分粒法、またはその他の適用可能な方法により測定した場合）の分率として計算される。
●「微細粒子用量」または「ＦＰＤ」は、標的ゾーン（すなわち、肺深部、肺胞膜）に実際に到達する有効成分の量であり、また放出用量と微細粒子分率との積である（すなわち、ＦＰＤ＝ＥＤ×ＦＰＦ）。
●「質量メジアン空気動力学的直径」または「ＭＭＡＤ」は、エアゾール質量の５０％がより大きな粒子内にあり、かつエアゾール質量の５０％がより小さい粒子内にある、粒子の空気動力学的直径である。
●「粒子サイズ分布」または「ＰＳＤ」は、エアゾールの質量がエアゾール粒子サイズの所与の範囲にわたりどのように分布するかの記述である。
●「投与剤形」または「ＤＦ」は、製剤のある用量（または部分的な用量）を、それがエアゾール化される前に保持するのに使用される容器および施栓系である。
●「物理的／化学的」または「Ｐ／Ｃ」は、物事の特性およびその変化を、物理的または化学的として特定する。
●「薬物動態」または「ＰＫ」とは、身体を通じた薬物の動き、すなわち薬物吸収、分布、代謝、および排泄のタイムコースの試験および特徴付けを指す。
●「薬力学」または「ＰＤ」とは、薬物に対する生化学的および生理学的応答ならびにその作用機序の試験および特徴付けを指す。
●「病原菌フリー」とは、滅菌された微生物保持性フィルターメンブレンを通じてそれを無菌的に通過させることにより微生物を含まないようにした製剤を指す。
●「システム効率」は、体循環に到達する、容器および施栓系内の薬物の部分として定義される。
●「バイオアベイラビリティ」とは、意図した薬理活性部位に到達する、容器および施栓系から放出または送達または吸入された用量の部分を指す。特に、本明細書で使用される場合、「バイオアベイラビリティ」は、作用（薬理学的活性）部位に到達する、投与された薬物の量の割合および程度である。（１）作用部位に到達するために、薬物は体循環に進入しなければならない、および（２）血液または血漿薬物濃度の測定と比較して、薬理活性部位における薬物濃度測定は通常非常に困難であるので、全身的に投与される薬物（ＩＶ、ＩＰ、ＩＭ、ＰＯ等）の場合、体循環に到達する薬物の割合および程度は、薬理活性部位に到達する薬物の割合および程度に対する代用物として使用される。局所的に投与される薬物、例えば本明細書における薬物等の場合、薬物は、薬理活性部位に到達する前に体循環に到達する必要はなく、また血液／血漿薬物濃度は作用部位の濃度を代表しない。
●「ＣＱ」、「ＨＣＱ」、および「ＡＤＱ」は、天然化合物キニーネと若干関連する４－アミノキノロンである。
●「ＣＱ」とはクロロキンを指す。
●「ＨＣＱ」とは、肺疾患状態を含む炎症状態の処置について有効性が証明されている抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンを指す。
●「ＡＤＱ」とはアモジアキンを指す。
●「リポソーム」とは、微視的小胞を指し、それぞれは１つまたは複数のリン脂質層内に封入され、および細胞または器官を標的とするワクチン、薬物、酵素、またはその他の物質を搬送するのに使用される水性コアから構成される。
●「リソソーム」とは、膜内に封入された分解性の酵素を有する、真核細胞の細胞質内のオルガネラを指す。
●「持続放出」は、ある期間にわたる活性な薬剤の徐放を指し、持続的効果または遷延的作用を可能にする。
●「分配係数」とは、平衡時において、２つの非混和性溶媒の混合物に含まれる化合物の濃度の比を指す。したがって、分配係数は、これら２つの液体に含まれる溶質の溶解度の比較、または換言すれば、同一の温度、圧力、および容積の２物質間の、平衡時における所与の薬剤の分布に関する。オクタノールと水との間の分子の分配係数は、親油性の標準的な指標である。
●ＬｏｇＰとは、化合物のオクタノール／水分配係数の対数を指す。
●「親油性」とは、脂質環境に対する薬物の親和性を指す。
●「薬理活性部位」とは、作用部位における薬物と細胞との初期相互作用を指し、得られた生理学的および生化学的結果は薬物効果である。
●「肺気道チップ」または「ＬＡＣ」とは、動物テストに対する代替法を指し、またモデル複合体および健康な肺および罹患した肺のｉｎ ｖｉｔｒｏでの動的炎症応答に対するマイクロ流体ツールである。デバイスは、ヒト肺および血管細胞を使用して作成され、そして風媒性ナノ粒子の吸収を予測することができ、また病原性微生物により惹起される炎症性応答を模倣する。同デバイスは、環境有害物質の効果、エアゾール化した治療薬の吸収、ならびに新規薬物の安全性および有効性をテストするのに使用可能である。
●「液体複合体」とは、組み合わせたものが均質であり、好ましくは体温において親油性の液体であるような、薬学的に活性な成分と不活性賦形剤とを１：２～２：１の質量比で組み合わせたものを指す。
●「共融体」とは、個々の構成成分またはそれらの任意のその他の混合物の融点よりも低い単一の温度において融解および凝固する物質の混合物（固定された一定量での）を指すかまたはそれを表す。
●「賦形剤」とは、薬物またはその他の原薬のための媒体（vehicle）または媒体（medium）として機能する不活性物質を指す。
●「界面活性剤」とは、液体に溶解してその表面張力を低下させる傾向を有する物質を指す。
●「ミセル」とは、媒体中に均質に分布している、一般的に幾何学的直径が約１００ｎｍ未満の界面活性剤分子の高分子集合体を指す。本明細書において、これは、特に、界面活性剤の非極性部分が凝集物の内部において会合して親油性環境を創出すると共に、界面活性剤の極性部分が凝集物の外部に露出して水媒体と相互作用する界面活性剤の凝集物を指す。
●「ミセル溶液」とは、水不溶性の分子または液体複合体を界面活性剤ミセルの親油性内部に閉じ込めることを通じて、さもなければ水不溶性であるそれらの安定かつ均質なサブミクロン水性分散物を創出するための界面活性剤ミセルの使用を指す。
●「経口」とは、例えば「ピル」（薬物を含有する「練り粉」をローリングさせてボール状にし、そして乾燥させることにより製造される摂取可能な投与剤形）錠剤、カプセル、「グミ」、エリキシル剤、および懸濁物等による摂取可能な投薬法を指す。
（一般的に、Ｓｃｈｕｓｔｅｒらの米国特許公開第２００８／０１３８３９７Ａ１号およびＷｉｋｉｐｅｄｉａも参照されたい）

[0084] 本実施形態の理解に役立つように、クロロキン（ＣＱ）とその２つのアナログであるヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、およびアモジアキン（ＡＤＱ）について、その構造と物理的／化学的（Ｐ／Ｃ）および薬物動態学的（ＰＫ）特性、ならびにＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染症の細胞モデルにおけるこれら化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏデータ、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染症の動物モデルにおける有効性データ、およびＣＯＶＩＤ－１９患者を対象としたヒト臨床トライアルの結果が本明細書に提示されている。Iｎ ｖｉｖｏ評価には、すべての関係する全身薬剤投与が含まれる。薬物Ｐ／Ｃ特性および薬物ＰＫ特性がｉｎ ｖｉｔｒｏ試験、動物試験、および臨床試験の結果の変動に及ぼす潜在的影響に関する分析も提示される。ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するこれらの薬物の能力の機構は文献において提案されているが、それについても、文献において示唆され、またＣＯＶＩＤ－１９患者におけるこれらの薬物の臨床的有効性を改善するために米国政府臨床トライアルウェブサイトに登録されている代替的薬剤投与試験と共に提示される。

[0085] 薬物特性
[0086] ＣＱ、ＨＣＱ、およびＡＤＱは、天然化合物のキニーネと若干関連する４－アミノキノロンであり、またマラリアを予防および処置するのに伝統的に使用される。これらの薬物は、プロトゾアにより引き起こされた肝臓感染症（腸管外アメーバ症）を処置するのにも使用される。副作用として、心臓リズム問題、例えばＱＴ延長、心室細動、心室性頻脈等を挙げることができる（Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃウェブサイト）。ＨＣＱは、ＣＱと関連する全副作用の約４０％を生成すると考えられる。３つの薬物は、いずれも１９３０年代および１９４０年代に開発され、そしてＣＱおよびＨＣＱが、米国において経口投与用の処方薬製品として現在承認されている。ＡＭＱは、高用量または長期処置で用いたときの無顆粒球症および肝臓損傷の稀な発生に起因して米国で使用中止された（Ｓｉ、２０２０年において引用されている）。

[0087] 代表的なマラリア処置用量は、１日目の１０００ｍｇ（ＣＱ）、または８００ｍｇ（ＨＣＱ、ＡＤＱ）と、それに後続する初回投与の６、２４、および３６時間後における５００ｍｇ（ＣＱ）または４００ｍｇ（ＨＣＱ、ＡＤＱ）である（Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃウェブサイト）。３つの薬物はすべて経口投与される。ＣＱ、ＨＣＱ、およびＡＤＱ、ならびにＡＤＱの活性な代謝物であるデスエチルアモジアキン（ＤＥＡＱ）の構造を図１に示し、また関連するＰ／ＣおよびＰＫパラメーターの要約を表１に示す。

[0088] 有効性と関連する可能性が高い分子の部位（分子端部の共役環構造および第三級アミン構造）は本質的に同一である－ＨＣＱは、第三級アミン基のエチル基の１つにヒドロキシ基を有する。表１に示すように、この置換はＣＱと比較してＨＣＱの親水性をわずかに増加させる。より重要なこととして、ＡＤＱは、第二級および第三級アミン構造の間に、イソペンチル脂肪族構造の代わりにヒドロキシル基を含有する芳香環を有することによりＣＱおよびＨＣＱとは異なる。この差異が、ＣＱおよびＨＣＱと比較して、ＡＤＱの親油性の大幅な低下（ＬｏｇＰ値により表される）、および水溶性の増加に関係するものと思われる。

[0089] 遊離塩基の構造および特性を上記に示すが、ＣＱは二リン酸塩として、またＨＣＱおよびＤＱはジクロリド塩として主に投与される。ＣＱおよびＨＣＱの遊離塩基は、ＬｏｇＰ値が４．６および３．９と極めて親油性であり、またＡＤＱ遊離塩基と比較して非常に低い水溶解度を示す。ＣＱおよびＨＣＱのＬｏｇＰ値は経口吸収に対する最適値１～３をかなり上回るので、これらの化合物は、組織中への取り込みおよびそれを通じた拡散不良を示す可能性がある。さらに、ＣＱおよびＨＣＱは非常に高容量で分布することから、類脂質性組織に対する広範な結合および分布が示唆される。したがって、これらの特性は、ＡＤＱの方がＣＱおよびＨＣＱよりもはるかに容易に多細胞組織中に、またそれを通じて取り込まれるものと予測する傾向を有する。

[0090] ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の前臨床モデルおよびヒト臨床試験におけるＣＱ、ＨＣＱ、およびＡＤＱの有効性

[0091] ＣＱ、ＨＣＱ、およびＡＤＱは、ヒト肝臓腫瘍に由来するＨｕｈ－７細胞（Ｓｉ、２０２０年）、およびアフリカミドリザルのＶｅｒｏ－６細胞由来の腎組織（Ｏｓａｄａ、２０１４年）を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において、いずれもＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対して良好な活性を示した。Ｈｕｈ－７細胞は、低レベルのＡＣＥ２を発現するにすぎず、またＴＭＰＲＳＳ２を発現しないが（Ｓｉ、２０２０年）、両者はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２細胞感染に関係している。Ｖｅｒｏ－６細胞は両受容体を発現する。表２は、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染症のこれらｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞モデルにおけるＣＱ、ＨＣＱ、およびＡＭＱの報告された評価の結果を要約する。

[0092] Ｓｉらにより報告されたＨｕｈ－７試験は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの代わりにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２偽粒子状物質（ｐｐ）を採用し、したがってこれらの細胞中へのウイルスの進入阻害を評価することのみが可能であった（Ｓｉ、２０２０年）。Ｖｅｒｏ－６を利用する試験は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス菌株を使用し、そして感染のその他の指標、主に感染細胞内のウイルス力価について評価した。ウイルス感染の前および多くの場合それに後続する薬物を用いた事前処置、ウイルス感染後の処置、およびウイルス感染と同時の処置を含む様々な薬物提示モードが使用された。

[0093] それにもかかわらず、表２に提示される結果からは、３つの薬物および活性な代謝物ＡＤＱのいずれも、これらの細胞培養モデルにおいて採用されたいくつかのプロトコールにまたがり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して非常に良好な抗ウイルス活性を示すことが示唆される。活性な代謝物ＡＤＱの留意すべき１つの側面として、バイオアベイラビリティは、静的曝露条件下、すなわち細胞培養培地内では、個々の薬物が細胞表面に吸着し、細胞外ウイルスと相互作用し、および細胞内構造中に取り込まれるといった相対的能力にのみ依存するので、細胞表面および内部と考えられる薬理活性部位における該薬物のバイオアベイラビリティは高いことが挙げられる。

[0094] 細胞培養結果の報告に加えて、Ｓｉらは、肺気道チップ（Ｌｕｎｇ Ａｉｒｗａｙ Ｃｈｉｐｓ；ＬＡＣ）と呼ばれるマイクロ流体培養技術を使用する三次元ｉｎ ｖｉｔｒｏ肺組織模倣構造物の開発について記載する（Ｓｉ、２０２０）。ＬＡＣ（図２）は、空気と流体（培養培地用）チャンネルの間に細胞増殖のための膜を有する。これは、肺管腔（気道特異的細胞型、例えば線毛細胞、粘液産生ゴブレット細胞、クラブ細胞、および基底細胞等のいくつかの部分を有する粘膜毛様体偽重層化上皮）内の空気と界面を接していること、および生物学的流体（ＶＥ－カドヘリン含有アドヘレンスジャンクションによりリンクした細胞を含む連続した平面細胞単層を有する微小血管内皮）と界面を接していることの両方を示唆する肺組織上皮の増殖を可能にする。ＬＡＣは、インフルエンザウイルス菌株が気道チャンネル内に導入されたとき、いくつかのインフルエンザウイルス菌株の病理を模倣し、またこの菌株が流体チャンネル内に導入されたとき、薬物を全身（経口）投与した後の血漿濃度を模倣するように、承認されたインフルエンザ抗ウイルス薬の薬理活性を模倣することが報告された。したがって、このモデルは、テスト薬物を投与する経口およびその他の全身投与経路と関連する任意のバイオアベイラビリティ効果に近似する。

[0095] Ｓｉらは、ＣＱ（リン酸塩）、ＨＣＱ（硫酸塩）、およびＡＤＱ（ヒドロクロリド）の薬学的塩がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２偽微粒子状物質の進入を阻害する能力を評価するのにＬＡＣモデルを使用した（気道チャンネル経由で投与）。評価プロトコールは、ＬＡＣの流体チャンネルを、ヒト血液最大濃度（臨床的に使用される用量）の薬物を用いて、６０μＬ／時の推定流速（実際の流速は報告されないが、しかしこの流速はＬＡＣを使用する過去の試験において採用された流速である）で、３０μＬの薬物を静的に同一濃度で導入しながら（容積は報告されないが、しかしこの容積は、薬物およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ｐｐを後続して導入するのに使用される）２４時間潅流することから構成された。２４時間後、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ｐｐを、薬物を含有する媒体（流体チャンネル内および気道チャンネルの前回処置と同一の濃度）３０μＬに含めて、静的インキュベーションを４８時間行いながら、流体チャンネルを通じた薬物の継続潅流と同時にＬＡＣ気道チャンネル中に導入した。したがって、薬物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ｐｐと共に上皮細胞の空気界面、ならびに流体チャンネル内の薬物含有培地と接触している多孔膜表面において利用可能であった。この「二重処置」にもかかわらず、上皮細胞内のウイルスｍＲＮＡのｑＰＣＲ定量により測定した場合、ＡＤＱヒドロクロリドのみがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ｐｐのＬＡＣ上皮細胞中への進入を阻害した。次に、著者らは、ＡＤＱヒドロクロリドは、腹腔内（ＩＰ）投与（全身的）後にウイルスＮ転写物のＲＴ－ｑＰＣＲにより測定した場合、ＣＯＶＩＤ－１９ハムスターモデルにおいてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷を低下させることが可能である一方、ＨＣＱ硫酸塩は無効であり、これによりＬＡＣモデルは、ＬＡＣモデルにおける薬剤投与は両上皮細胞界面における提示と関係し、全身送達を代表しないものの）、アミノキノリン薬物のｉｎ ｖｉｖｏ性能を予測できることが示唆されることを実証した。しかしながら、留意すべき点として、ＬＡＣモデルにはウイルスの細胞進入に対する薬物効果の評価において限界がある一方、ｉｎ ｖｉｖｏ ハムスターモデルには、この抗ウイルス性の活性機構ならびに任意のその他の推定される抗ウイルス性の活性機構が含まれていたはずであることが挙げられる。

[0096] 細胞培養有効性モデルおよびＬＡＣにおけるＣＱ／ＨＣＱおよびＡＤＱの効果の相違に対する１つの考え得る説明は、これらの化合物の物理的／化学的特性に依拠し、特にこれら薬物の遊離塩基種のＬｏｇＰ値および水溶解度、ならびにＬＡＣ内の上皮細胞の表面および内部における薬物のバイオアベイラビリティに対する水溶解度の影響に関連する。ｐＨ分配仮説から、これらの薬物それぞれの非イオン化遊離塩基のみが上皮細胞中に取り込まれることが予測される。ＣＱおよびＨＣＱの遊離塩基は、ＬｏｇＰ値が４．６および３．９と極めて親油性であり、またＡＤＱ遊離塩基と比較して非常に低い水溶解度を示す。ＣＱおよびＨＣＱの遊離塩基のＬｏｇＰ値は、経口吸収に対する最適値１～３をかなり上回り、また非常に低い水溶解度を有するので、これらの化合物は、組織中への取り込みおよびそれを通じた拡散不良を示す可能性がある。さらに、ＣＱおよびＨＣＱは非常に高容量で分布することから、類脂質性組織に対する広範な結合および分布が示唆される。したがって、これらの特性は、２．６という遊離塩基ＬｏｇＰおよび比較的高い水溶解度を有するＡＤＱの方がＣＱおよびＨＣＱよりもはるかに容易に細胞中に取り込まれ、また多細胞組織を通じて拡散することを予測する傾向を有する。上記アミノキノリンの３つはいずれも類似したｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養抗ウイルス活性を示すので、三次元ＬＡＣ ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルおよび動物モデルにおけるＣＱリン酸塩およびＨＣＱ硫酸塩の有効性欠如は、薬学的塩としてウイルス感染部位に投与されたＣＱおよびＣＱのバイオアベイラビリティが、同様に投与されたＡＱと比較して低いことに起因していることはほぼ確実である。

[0097] ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対するＣＱの効果を扱った前臨床動物試験の報告は、現在知られていない。ハムスターにおけるＡＤＱヒドロクロリドの１つの試験、ハムスターにおけるＨＣＱ硫酸塩の３つの試験、およびアカゲザルサルにおけるＨＣＱ硫酸塩の１つの試験が報告されており、表３に要約する。ＡＤＱヒドロクロリド評価に関係する１つの報告では、ハムスターに鼻腔内導入されたウイルスに由来するか、または経鼻腔感染させた動物との関係を通じて行った健康な動物のトランスフェクションにより導入されたウイルスに由来するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の抑制において、５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤで皮下投与（ＳＣ）することが予防的処置として有効であることが判明した。しかしながら、Ｋａｐｓｔｅｉｎら（Ｋａｐｓｔｅｉｎ、２０２０年）により報告された試験では、ＨＣＱ硫酸塩は、経鼻腔感染させたハムスターおよび５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤのＩＰ用量でのトランスフェクションにより感染させたハムスター（トランスフェクト式のプロトコールでは６００ｍｇ／ｋｇの負荷用量）の両方を対象とする類似した予防的処置プロトコールにおいて無効であった。ＨＣＱ硫酸塩は、Ｒｏｓｅｎｋｅらにより報告された、５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤのＨＣＱ ＩＰ用量を用いた類似した予防プロトコールを使用する試験、および５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤのＩＰ用量を使用する治療プロトコールにおいても効果がなかった。最後に、ＨＣＱ硫酸塩は、６ｍｇ／ｋｇ ＱＤの経口（ＰＯ）用量を使用する、アカゲザルを対象とした予防的および治療的プロトコールの両方において無効であった。

[0099] Ｒｏｓｅｎｋｅらは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症と関連する疾患である、ＣＯＶＩＤ－１９を処置するためにＨＣＱを用いた臨床経験についても、以下のように要約している：「ＨＣＱは、ＣＯＶＩＤ－１９処置選択肢として奨励されており、またＣＯＶＩＤ－１９に対する国際共同ＷＨＯ「連帯」臨床トライアル（ＷＨＯ、２０２０年）における４つの初期処置選択肢のうちの１つを含む複数の大規模臨床トライアルの一部をなした。しかしながら、４－アミノキノリンは、皮膚の有害反応、肝不全、および心室性不整脈のような複数の副作用と関連するので、ＨＣＱ処置にはリスクがつきまとう；過量投与も処置するのが困難である（ＡＨＦＳ、２０２０年）。米国ＦＤＡは、重篤な副作用のおそれから病院施設外でのＨＣＱの使用に対する警告を発しつつ、最近そのガイダンスを更新した（米国ＦＤＡ、２０２０年）。さらに、「ＷＨＯ連帯試験…」は、「治療効果に対するエビデンスの欠如、およびＣＯＶＩＤ－１９患者における副作用レベルの増加に起因してＨＣＱ治療群を除外した（ＷＨＯ、２０２０年）」。

[00100] ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症のＣＱ、ＨＣＱ、およびＡＤＱ前臨床モデルならびにヒト臨床試験の報告された有効性の結果の分析

[00101] したがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養モデルにおいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対するＨＣＱの有効性を文書化する試験をいくつか挙げることができるものの、該薬物は、（１）推定される薬理活性部位に到達するために、ＨＣＱの上皮細胞中への取り込みを必要とするｉｎ ｖｉｔｒｏ三次元組織モデル、（２）肺内の推定される薬理活性部位に到達するために、循環的な生体内分布および組織拡散を必要とする全身投与（ＩＰおよびＰＯ）を使用する前臨床動物モデルにおいて不奏功を繰り返した。しかしながら、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞モデルにおけるＡＤＱの有効性はＨＣＱの有効性と類似しているものの、この薬物は、ハムスター試験においてＨＣＱ硫酸塩を投与するのに使用された用量と同一の全身的投与量５０ｍｇ／ｋｇ ＳＣ ＱＤを投与したとき、ハムスターにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対して予防的有効性を確かに示した。この比較より、ＡＤＱは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ三次元組織モデルおよびｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルにおいて、推定作用部位におけるバイオアベイラビリティがより高いことが明確に示唆される。

[00102] Ｋａｐｓｔｅｉｎらも、そのハムスター試験において死後のＨＣＱ肺濃度を測定し、そしてエンドソーム／リソソーム濃度は極めて高い一方、細胞基質および間質のＨＣＱ濃度は推定されたＥＣ５０をかなり下回ることを見出した。著者らは：
「エンドソームのアルカリ化が、ＨＣＱの抗ウイルス効果の薬効範囲が広いことを説明する主要機構の１つとして提案されているものの、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する作用機序は完全には解明されていない（下記の考察を参照）。したがって、肺内でＨＣＱの細胞基質濃度が非常に低いことが、ｉｎ ｖｉｖｏでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するＨＣＱの抗ウイルス効果が存在しないことを説明し得る」と指摘する。

[00103] ＣＱおよびＨＣＱは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養物モデルにおいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して類似したＰ／Ｃ、ＰＫ、および抗ウイルス活性を有し、また動物モデルを対象に、全身的（例えば、注射または口腔を通じて）に投与されるとき、特にｉｎ ｖｉｔｒｏ三次元組織モデル（ＬＡＣ）におけるその有効性の欠如を踏まえれば、ＣＱも効果がない（ＨＣＱと同様に）ことが予想される。薬物の組織内取り込みおよび拡散にとってより好ましい異なるＰ／Ｃ特性、ならびに類脂質性組織（脂肪細胞）とはそれほど広範に結合しないことを示唆するＰＫ特性を有する一方、類似したｉｎ ｖｉｔｒｏ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗ウイルス活性を有する別の４－アミノキノリン薬物であるＡＤＱは、動物モデルにおいて明らかに有効性を示すことから、ＣＱ（およびＨＣＱ）は、全身的に投与されるとき、それがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染および／または複製に影響を及ぼすことができる推定部位においてバイオアベイラビリティを十分有さない、ということが合理的な結論である。

[00104] アミノキノリン薬物のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２抗ウイルス活性の提示される機構

[00105] ＣＱは、狂犬病ウイルス、ポリオウイルス、ＨＩＶ、Ａ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、インフルエンザＡ Ｈ５Ｎ１ウイルス、チクングニア熱ウイルス、デング熱ウイルス、ジカウイルス、ラッサウイルス、ヘンドラおよびニパウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、およびボラウイルス等の多様なＲＮＡウイルス、ならびに様々なＤＮＡウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルスおよび単純ヘルペスウイルス等に対してｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性を示すことが明らかにされている（Ｄｅｖａｕｘ、２０２０年においてレビューされている）。上記ウイルスに対するＣＱの作用機序に基づき、Ｄｅｖａｕｘらは、細胞培養モデルを対象とした、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するその実証されたｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性に関係し得るＣＱの作用機徐についてレビューした。これらは以下のように要約され得る：（Ｄｅｖａｕｘ、２０２０年）
●ウイルス粒子がその細胞表面受容体と結合するのを妨害することによるウイルスサイクルの事前進入工程の阻害。
●エンベロープウイルスのｐＨ依存性エンドソーム媒介式ウイルス進入を妨害することによるウイルス複製の初期段階の障害。阻害機構は、エンドサイトーシスの阻止および／またはエンドソームｐＨの急速な上昇、ならびにウイルス－エンドソーム融合の抑止と関係する可能性がある。コロナウイルスが標的細胞中に進入するｐＨ依存性の機構は、ＤＣ－ＳＩＧＮ受容体が結合した後のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１について報告されており、それはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がＡＣＥおよびＴＭＰＲＳＳ２受容体と結合した後に肺細胞に進入すること言い換えることができる。
●クロロキンは、プロテアーゼおよびグリコシルトランスフェラーゼと関係し、また細胞質内網状構造またはトランスゴルジネットワーク小胞内で生じ、低ｐＨを必要とし得る、ウイルスタンパク質の翻訳後修飾を妨害することもできる。

[00106] ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するＣＱのこのような推定作用機序から、薬物が、肺胞肺組織の上皮膜において、上皮ＡＣＥおよびＴＭＰＲＳＳ受容体に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の結合、および肺細胞中に進入するためのｐＨ媒介式の上皮膜融合に対して影響を及ぼすと推定するため、ならびに上皮および上皮膜の両方においても薬物が肺細胞中に取り込まれて細胞内で効果を発揮するのを円滑化するため、十分に有効な量存在しなければならないことが示唆される。

[00107] アミノキノリンの肺投与によるアミノキノリンＣＯＶＩＤ－１９処置戦略に関する本発明の実施形態

[00108] ＣＱ（またはＨＣＱ）は、そのＰ／ＣおよびＰＫ特性に起因して、その薬学的塩を全身投与（例えば、注射、経口投与剤形の摂取等を通じて）した後の、肺胞細胞の上皮膜におけるバイオアベイラビリティは十分ではないと思われるので、本実施形態は、ＣＱ（またはＨＣＱ）遊離塩基を肺投与するための方法および組成物を提供する。ＣＱ（またはＨＣＱ）遊離塩基を肺送達することで、投与される薬物遊離塩基と肺胞上皮膜との直接接触が実現してウイルスの受容体結合に対する活性を可能となり、そしてｐＨ媒介式のウイルス－肺胞上皮膜融合が生じてウイルスが肺胞細胞に進入するのを低下させる可能性がもたらされる。肺送達の奏功に起因して、肺胞上皮膜と接触する薬物遊離塩基濃度は、全身投与から上皮膜に到達する濃度よりも高く、また薬物の細胞内取り込みを増加させる可能性がある。

[00109] 肺送達を利用する６５を超える異なる承認済みの医薬品（有効成分としてプラス２０）が存在し（Ｌａｂｒｉｓ、２００３年）、下部呼吸器感染症を直接標的とする多くのものを含む（Ｚｈｏｕ、２０１５）。後者のものには、定義された粒子サイズ分布を有する噴霧式液体系および乾燥粉末系の両方が含まれる。一部の文献は、ＣＱおよびＨＣＱを用いた肺送達の使用を、ただし経口投与において主に使用されるその薬学的塩を使用しながら一般的に提案している、（Ｆａｓｓｉｈｈｉ、２０２０年；Ｋｉｍｋｅ、２０２０年；Ｋａｖａｎａｇｈ、２０２０年）。引用された文献は、ＨＣＱ二硫酸塩、またはその他の水溶性塩の噴霧化した水溶液の使用の可能性について記載する。

[00110] 報告されたＨＣＱ硫酸塩のヒト肺投与には、喘息の処置における安全性および有効性を分析評価するための第Ｉ相および第ＩＩ相トライアル（Ｋａｖａｎａｈ、２０２０年）、ならびに個人使用試験（Ｋｉｍｋｅ、２０２０年）が含まれる。

[00111] Ｋｉｍｋｅらは、個人使用試験について以下のように記載した：
「市販のエアゾールアプリケーションは現在利用可能ではないので、著者のうちの２名（Ａ．Ｋ．、臨床ディレクター、およびＢ．Ｗ．、急性ＣＯＶＩＤ－１９患者を収容するＩＣＵで働く医学生）は、１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの投薬量（０．９％のＮａＣｌ溶液、２ｍｌに溶解し、そして肺胞空間に到達することができるドロップレットサイズ＜５μｍを生成する市販の噴霧器を使用しながら）から始め、１週間にわたり１日当たり最大４ｍｇまで段階的に増加させたＨＣＱ吸入の忍容性および考え得る副作用をテストすることを決定した。吸入は良好な忍容性を示し、関連する副作用も伴わなかった。４日後に、口腔内の一過性の苦味が吸入後２～３時間継続して感じられたことが唯一の観察所見であった。」

[00112] Ｋａｖａｎａｈらの報告は、２００４年および２００６年にＡｄｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのために実施された、（喘息の処置における安全性および有効性を分析評価するための１００ｍｇ／ｍＬの噴霧式高張性ＨＣＱ硫酸塩の第Ｉ相および第ＩＩ相臨床トライアルから得られた情報を含む。第ＩＩ相試験は喘息に対するその臨床エンドポイントを満たさなかったものの、最大２０ｍｇのＨＣＱ硫酸塩ＱＤの肺用量は良好な忍容性を示し、副作用も最低限度であったことを２つの試験は実証した（Ｋａｖａｎａｈ、２０２０年）。

[00113] 著者らは、ＨＣＱ硫酸塩（ならびにＣＱおよびその他のキノリン誘導体）は、極めて不快な苦味を有すること、およびＡｄｒａｄｉｇｍ社は米国特許（米国特許第２００８０１３８３９７Ａ１号、放棄）を出願したことも指摘する。

[00114] Ｆａｓｓｈｉｈｉ ＳＣ，Ｎａｂａｒ ＮＲ，Ｆａｓｓｉｈｉ Ｒ，Ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １７７：４９９７（２０２０年）の著者らは、肺に対して、約１０～２０ｍｇのヒドロキシクロロキン硫酸塩（７．７～１５．７遊離塩基等価量）の水溶液を、約３～５ｍＬの容積の噴霧化（約０．４～５．２ｍｇ／ｍＬの範囲の遊離塩基と言い換えられる）を介してＱＤ投与することを提案する。これは、本実施形態（例えば、液体類脂質系を創出するように製剤化され、その後ミセル性の界面活性剤溶液に可溶化されるクロロキン（ヒドロキシクロロキンであってもよい）塩基（塩ではない）の１ｍｇ／ｍＬのミセル溶液、３ｍＬを３～４回投与する）とは有意に異なる。活性な医薬化合物の塩が形成される条件が創出されないように注意が払われる。また、２μｍの平均粒子サイズで肺の表面積をカバーするには、６ｍＬでは不十分な容積である可能性が高い。

[00115] 第２に、ヒドロキシクロロキンは、＜４．０、８．３、および９．７のｐＫａ値を有する３つの基本的官能基を有し、そのうちの２つはｐＨ７．４でプロトン化する。したがって、ヒドロキシクロロキンは生理学的ｐＨにおいて中性であり、つまり難問である。さらに、生理学的水性系内の中性種として、ヒドロキシクロロキンは細胞内に自由に拡散することができると考えられる。しかしながら、これは０．０２６ｍｇ／ｍＬである中性の遊離塩基の水溶性が極めて低いことの説明を無視している。Ｆａｓｓｈｉｈｉらの投与システムにより提案された薬物のほとんどが、肺中に投与された際にプロトン化した硫酸塩から遊離塩基に変化した場合、薬物は析出し吸収利用できない。

[00116] 本明細書内に記載されている技術は、ＨＣＱまたはその薬学的塩からなるリポソーム製剤の使用と互換的に関係し、したがって肺胞細胞の表面上およびその内部において薬物のバイオアベイラビリティを改善するためにＨＣＱ遊離塩基を投与する長所について教示しない。

[00117] 肺へのリポソームＨＣＱ投与に関して、Ｔａｉらは、ＨＣＱ硫酸塩の静脈内（ＩＶ）および気管内（ＩＴ）点滴注入を、ＨＣＱ硫酸塩からなるリポソーム製剤のＩＴと共に使用しながら、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ系ラットを対象として実施されたＰＫ試験について報告する（Ｔａｉ、２０２０年）。公開資料内の図１に示すように、ＩＶまたはＩＴ投与による溶液として投与された薬物は、心臓および血液において類似した薬物ＰＫプロファイルを示し、ＩＴ投与の方が最初の４時間にわたりより高い肺薬物濃度を生み出した。リポソーム製剤をＩＴ投与すると、試験の７２時間にわたり一貫してより高い肺薬物濃度、また約３６時間にわたりより低い血液および心臓薬物濃度を生み出した。ＩＴ投与は、特に肺組織表面積に対する投薬容積の比がかなり大きめである（点で肺投与と異なるもののＨＣＱの全身吸収に有意な影響を及ぼす可能性があり、図３のデータは、（１）ＩＴ投与は、かなり高めのＨＣＱ肺／血液濃度比、したがって全身曝露の低減をもたらすこと；および（２）リポソーム製剤は明らかにＨＣＱの持続放出を実現することを示唆する。

[00118] 吸入されたヒドロキシクロロキンに関する最近の試験では、用量が最大４ｍｇ／日の薬物であっても十分忍容されることが明らかにされた（Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０２０年；１７７：４９９７～４９９８頁．，Ｌｅｔｔｅｒ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｄｉｔｏｒ）（ｈｔｔｐｓ：／／ｂｐｓｐｕｂｓ．ｏｎｌｉｎｅｌｉｂｒａｒｙ．ｗｉｌｅｙ．ｃｏｍ／ｄｏｉ／ｐｄｆ／１０．１１１１／ｂｐｈ．１５１６７）。肺投与されたＨＣＱが関わるその他の現行臨床試験２例が、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖウェブサイトにおいて以下のように記載されている：
１．健康な成人志願者を対象とした経口吸入式エアゾール化ヒドロキシクロロキン硫酸塩の安全性、忍容性、および薬物動態を評価する試験。
治験依頼者：Ｐｕｌｍｏｑｕｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ
治験協力者：Ｒｏｃｋｅｆｅｌｌｅｒ大学
治験デザイン：
これは、健常参加者を対象として、ＡＨＣＱ（２０および５０ｍｇ／ｍＬの表示水性薬物濃度に基づくヒドロキシクロロキン硫酸塩）の経口吸入の安全性、忍容性、およびＰＫを評価するランダム化、二重盲検プラセボ対照、第Ｉ相単回投与、用量漸増試験である。
ＡＨＣＱの漸増単回用量が、健常参加者を対象として試験される。治験薬は口を経由する吸入により投与され、そして参加者は鼻を通じて吐き出すように推奨される。治験薬、ＡＨＣＱの投与は、２０ｍｇ（コホートＡ１、２０ｍｇ／ｍＬのＡＨＣＱ溶液を１ｍＬ）の初回投与から開始し、５０ｍｇ（コホートＡ２、５０ｍｇ／ｍＬのＡＨＣＱを１ｍＬ）の後続する用量が提案される。
２つの用量レベルを評価するように計画される。各コホートは参加者８名を含む（活性成分６名、プラセボ２名）。したがって、１６名の参加者が本試験に登録されるように当初計画される。
１つまたは複数の登録参加者が試験を完了しない場合には、追加の参加者を登録することができる。
開始日：２０２０年６月２５日
終了日：２０２０年８月１７日
２．ＣＯＶＩＤ－１９を処置するための「レディートゥユーズ」吸入可能形態のヒドロキシクロロキンの開発およびバリデーション
治験依頼者：Ｍａｎｓｏｕｒａ大学
治験デザイン：
最初から２０例の連続した患者（群Ａ）が、経口抗生物質、支持療法、および吸入可能ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）により処置される。（１日目において、負荷用量として１２ｍｇの吸入式ヒドロキシクロロキン硫酸塩の投与が、噴霧化を介して３回／日（ＴＩＤ）行われる。次に、維持用量として、同一用量である１２ｍｇの吸入式ヒドロキシクロロキンが２回／日（ＢＩＤ）、２日目から開始して５日間服用される。後続する連続した患者２０例（群Ｂ）が、群Ａの処置と同じ処置を受けるが、しかし吸入可能ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）は用いない。７日目に、両群の全患者を、臨床、検査、および胸部ＣＴパラメーターにより評価する。臨床、検査、または放射線学的改善をなおも示さない群Ｂの患者は、吸入可能ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）を追加することによる処置をさらに７日間継続し、１４日目に再評価される。７日目に有意な改善をなおも示さない群Ａの患者のみ、１４日目に再チェックされる。
開始日：２０２０年７月１５日
予想終了日：２０２０年８月１５日

[00119] 本実施形態は、ｉｎ－ｖｉｔｒｏウイルス活性を有する承認済み薬物の局所的呼吸気管上皮のバイオアベイラビリティを迅速に増強する一方、局所的薬物の局所的呼吸気管上皮におけるバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼす薬物の物理特性を緩和することにより、全身投与後に明かなｉｎ－ｖｉｖｏ抗ウイルス活性を示さない製剤戦略を使用する。先行技術に対する長所として、非イオン化形態の薬物を投与すること、その物理的形態を固体から高化学薬物活性（＞０．５）を有する親油性液体に変化させること、および前記親油性液体をサブミクロンミセル溶液中に組み込むことが挙げられる。これらは、肺胞細胞の表面上およびその内部における薬物のバイオアベイラビリティを増加させるために併用される。また、ＣＯＶＩＤ－１９の予防的および治療的処置においてＣＱを使用するための新規治療戦略も提供される。

[00120] クロロキンおよびヒドロキシクロロキンは、コロナウイルス細胞進入、および後続する呼吸器感染と関連する膜融合を阻害し得るというエビデンスにもかかわらず、これらの薬物は、全身的に投与されたとき（注射を通じてまたは経口により）、視覚、筋損傷、発作、および低血球レベルに関する問題を含む副作用を有し得る。これらの副作用または望ましくない効果は、これらの化合物を使用して全身的に処置することで、その結果、全身が曝露され、そして曝露期間をコントロールできなくなった結果である。したがって、動物／ヒトの呼吸気管に対する薬学的に活性な化合物の部位特異的送達に対する要望および必要性が存在する。

[00121] これらの問題に対処するために、本実施形態は、標的とする送達領域内に有効な抗ウイルス活性を提供し、また有効成分を所望の期間放出できるようにするために選択される賦形剤および界面活性剤と組み合わせて、下部呼吸気管および肺末梢部に送達するための薬学的に活性な成分として、クロロキンおよびヒドロキシクロロキン化合物を使用する。医薬は、賦形剤および界面活性剤、質（これらコンポーネントの吸収を最低限に抑えるための賦形剤および界面活性剤のレベルを最低限度に抑えた薬物の吸収）、および最適な有効性を実現する量の選択を通じて、それらを共に制御することにより最適化される。

[00122] 本実施形態は、標的とする呼吸器感染症、例えば下部呼吸気管および肺末梢部内のコロナウイルス細胞進入ポイントに対する製剤の送達を局在化させる。本実施形態は、有効部位、最適には有効部位のみを標的とする医薬を送達することができる。製剤および送達は、抗ウイルス有効成分が、そのような領域内に最適化された質および最低限度の量で、適切な期間（例えば、組織滞留時間の半減期が４０日であると仮定すれば１日～８０日間）存在することを確実にし、ならびに呼吸気管の標的対象領域が十分に処置された後に、有効成分が身体から排出されることを確実にする（例えば、クロロキンおよびヒドロキシクロロキン化合物の場合、肺が過剰にアルカリ化するのを避けるため）。

[00123] 本実施形態の１つのアプローチを例証するために、クロロキンおよびヒドロキシクロロキン化合物の例示的処置を示す。本実施形態が取り上げる作用機序を理解するために、リソソームより開始する。リソソームは、膜内に封入された分解性酵素を有する真核細胞の細胞質内にあるオルガネラである。リソソームは、細胞の内側および外側の両方から、細胞質内で使用中の物質を消化することによる細胞の廃棄物廃出システムとして作用する。細胞外部からの物質はエンドサイトーシスを通じて取り込まれる一方、細胞内部からの物質は自食作用を通じて消化される。

[00124] コロナウイルスの細胞進入は、２つの主要な工程：受容体結合および膜融合と関係し、膜融合は宿主プロテアーゼ、特にリソソームプロテアーゼによる活性化を必要とする。クロロキンおよびドロキシクロロキンの重要な作用機序は、リソソーム活性および自食作用の妨害である。クロロキンおよびヒドロキシクロロキンはリソソーム内に蓄積し（リソモトロピズム）、そしてその機能を阻害し、またその程度において、コロナウイルスの細胞進入にとって必要不可欠な膜融合を阻害し得ることが幅広く受け入れられている。この効果として、気管、気管支と細気管支、および肺胞を含む下肺野において、酸素吸収および二酸化炭素放出が阻害されることによる重度呼吸器系疾病、罹病、および死亡の主原因である、後続する呼吸器感染の拡散の阻害が挙げられる。酸素吸収が減少すると、下部管が吸入された空気を下部呼吸気管中に取り込むのを可能にする筋肉を含む、筋肉の強度が低下する。

[00125] 本実施形態の１つのアプローチでは、肺部位特異的薬物療法は、エアゾール化される系、例えばエアゾール化水性系等において製剤化された、抗ウイルス活性を有する薬物を使用する。製剤化された溶液は、本明細書に記載されるこれらの肺送達要件を満たすためにクロロキン化合物および送達機構を共に使用する。

[00126] 例として、１つの実施形態では、５μｍ未満のエアゾール化したドロップレットが肺深部位に浸透到達するように構成される。承認済みの薬物を含有するナノメーターサイズの類脂質性粒子（１００ｎｍ未満）は、高分子界面活性剤を用いて安定化され得る。このアプローチは、例えば、類脂質構造の利用能を円滑化させて、脂質コーティングされたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と相互作用するのに使用され得る。

[00127] 本実施形態の投与剤形は、ｉｎ－ｖｉｔｒｏ細胞に基づくアッセイにおいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗ウイルス活性を有する薬物の感染部位におけるバイオアベイラビリティが改善して、臨床的有効性が有意に強化されるように製剤化される。これは、そのような薬物の肺胞頂端膜中への吸収を改善するように製剤化された投与剤形の肺投与を必要とする。イオン化可能なカチオン性薬物、例えばクロロキン等は、一般的に経口投与（承認された投薬経路）および塩（クロロキンの場合は二リン酸塩）として経肺投与（実験的試験対象）される。イオン化した種の正電荷は頂端吸収を妨げるが、またクロロキン塩基の水溶性が低いこと、および親油性が非常に高いことが、水溶液内で荷電種と平衡関係にあるこの種の量および吸収を低下させる。

[00128] 一次製剤は「液体複合体」（一般的に「賦形剤」、例えばプロピレングリコール、ＵＳＰ等と１：１の比）内で製剤化された非荷電クロロキン塩基を使用するが、該「液体複合体」は、肺投与に好適な界面活性剤、例えばトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）等（一般的に、液体複合体と４：１の質量比）を使用して等張「ミセル溶液」の状態で提供される、親油性および体温で液体である。界面活性剤（例えば、ＴＰＧＳ）の量は、複合体に対して約４：１、または薬物に対して約８：１であり得る。非限定的な例を挙げるとすれば、１つの製剤は、界面活性剤が４部；薬物が０．５部；および賦形剤が０．５部であり得る。

[00129] 下部呼吸気管および肺末梢部に薬物を送達して膜融合を阻害するため、ならびに賦形剤および界面活性剤が標的領域において有効であるため、ならびに有効成分が放出される望ましい期間を実現するための要件を満たす能力は、分子の分配係数（標準的な親油性指標）に一部依存する。２つの非混和性溶媒の界面における分子の質量流束は、その親油性により支配される。分子がより親油性であるほど、周囲温度で親油性有機相中においてより可溶性となる。同じ理由から、生体膜中への薬物浸透も薬物の親油性により影響を受ける。しかしながら、生体膜は二分子層構造から構成され、二分子層構造は脂質および水の両方から構成されるので、このような膜中への薬物浸透に利するある範囲の分配係数値が認識されている。この範囲外の分配係数値は、生体膜中へ効率的な取り込みにとって、分子は過剰に親水性（低分配係数値）または過剰に親油性、すなわち水溶性が不十分（高分配係数値）であることを示唆する。標的とする呼吸器感染に対する局所的送達に対処するために、十分な質および量で適切な期間、その領域内に抗ウイルス有効成分が存在することを確実にするために、ならびに呼吸気管の標的対象領域が十分に処置された後に有効成分が身体から排出されることを確実にするために、本実施形態は、１～１０μｍの範囲でエアゾール化ドロップレットサイズを調整できる噴霧器を用いて製剤をエアゾール化させることができる。エアゾール化したドロップレットサイズは、エアゾール化した医薬溶液が呼吸器系に浸透する深度を決定することが明らかにされており、例えば、５～１０μｍ、好ましくは５～７ミクロンサイズのドロップレットが下部呼吸気管に浸透し、そして１～４ミクロンサイズのドロップレットが、「気嚢」または肺と血液が酸素と二酸化炭素を交換する肺胞を含む肺末梢部分に浸透する。

[00130] 図は、ヒト呼吸器系解剖学的構造２０８の単純化された概略図を提供する。示す通り、解剖学的構造２０８は、鼻２１０、口２１２、下部呼吸器部分２１４、肺末梢部分２１６、鼻腔２１８、口腔２１９、咽頭２２０、喉頭２２２、気管２２４、肺２２６、および気管支２２８を提示する。Ａ ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ ｖｉｅｗ’ｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｅｒｏｓｏｌ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｏｎ ｔｈｅ ｓｉｔｅ’ｓ ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｉｒｗａｙｓ（Ｇａｒｄｅｎｈｉｒｅ，Ｄ．Ｓ．Ｒａｕ’ｓ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｓｔｅｍ Ｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２０１６年により提示される）によれば、エアゾール粒子が経口によるかまたは鼻を通じて吸入される場合：より大きな粒子／ドロップレット（＞１０μｍ）は鼻腔１８において濾過され；＞１５μｍは、口腔１９により濾過され；５～１０μｍは一般的に下部呼吸器部分１４の近接するジェネレーションに到達し、そして１～５μｍの粒子／ドロップレットは肺末梢部１６に到達する。粒子／ドロップレットサイズは肺沈着において重要な役割を演ずるものの、粒子／ドロップレットの速度および沈殿時間も要因の１つである。したがって、肺末梢部に到達するのに１～５μｍの粒子／ドロップレットサイズの提示組成物が好ましく、そして誘導気道内での沈着にとって５～１０μｍの粒子／ドロップレットが好ましい。主に鼻内での沈着にとって粒子／ドロップレット＞１０μｍ（例えば１０～１００μｍの粒子／ドロップレット等）が好ましい。エアゾール化の期間中に生成された粒子／ドロップレットのサイズは、呼吸器系内の沈着部位を決定することに留意されたい。特定のサイズが望ましいと考えられるが、実際には、エアゾールは、ベル型の正規分布に従うある範囲のサイズを含有し、０～１５マイクロメートルで変化する粒子／ドロップレットサイズを有する。ドロップレットサイズ、したがって呼吸器系内の予想される沈着部位は、圧力、スプレーパターンタイプ、スプレー角度、ノズルタイプ、流体の比重、流体の粘度、および表面張力により影響を受ける。

[00131] また、標的とする呼吸器感染に対する局所的送達に対処するために、十分な質および量で適切な期間、その領域内に抗ウイルス有効成分が存在することを確実にするために、ならびに呼吸気管の標的対象領域が十分に処置された後に有効成分が身体から排出されることを確実にするために、本実施形態は、製剤を様々な粘度においてエアゾール化させることができる。１つのアプローチによれば、製剤の粘度は、標的とするドロップレットサイズにエアゾール化可能にするのに必要とされるプロピルアルコールの範囲内に収まると考えられる。１～１０μｍの範囲内で連続的に変化するドロップレットサイズまたは粒子サイズが、呼吸器系の任意の規定された深度まで、エアゾールの状態で製剤を送達するのを可能にし、そしてその送達が感染活動性の領域を標的とするのを可能にする。下記の表に示すように、新鮮な水は、プロピルアルコールの動的粘度のおよそ半分の動的粘度を有する；この製剤は、プロピルアルコール±０．１０ｃＰの粘度を有するはずである。エアゾール化は、流体粘度、噴霧剤速度、およびエアゾール化デバイスの表面幾可学形状により影響を受けることに留意されたい。したがって、この粘度要求事項は、噴霧剤速度およびエアゾール化デバイスの表面幾可学形状と共に変化し得る。

[00132] カチオン性の塩としてのアミノキノリンの肺投与を使用する場合、全身投与と比較して薬物に対する肺上皮膜の曝露が有意に増加するはずである。しかしながら、ＨＱおよびＨＣＱのいずれも、カチオン性の塩として投与されるとき、良好な経口バイオアベイラビリティ（胃腸（ＧＩ）管からの吸収が良好で一次通過肝臓代謝が低い）を有するものの、これは肺に適用されない可能性がある。ＧＩ管は、比較的大きな管腔液量、長期滞留時間、および極めて広い表面積（小腸内の絨毛および微絨毛の存在に起因する）を有し、管腔流体内でイオン化する化合物の吸収を大幅に促進する。比較的大容量の管腔流体は、溶液内に上皮細胞との相互作用に利用可能である薬物種（イオン化種、および少量の未イオン化種）を維持する。溶液内のイオン化した分子種と平衡関係にある（非常に少ない）量の未イオン化薬物分子種のみが、小腸の腸細胞中に取り込まれる。吸収により未イオン化種が枯渇すると、平衡が再構築されてより多くの未イオン化薬物が生成し、さらに吸収される。このプロセスは、長期にわたるＧＩ管滞留時間全体を通じて生じる可能性があり、また滞留時間の長さ、比較的大きな管腔液量、特に極めて大きな吸収表面積に起因して、ＧＩ管腔流体内でイオン化する薬物の実質的な吸収を引き起こすことができる。

[00133] 上記理由から、溶液としてカチオン性塩の薬物を、その他の投与部位、例えば肺、皮膚、口腔、および直腸等に対して適用すると、上記要因のうちの１つまたは複数に起因して吸収不良を一般的に引き起こす。代表的な薬学的実践法は、好適な媒体に溶解した非電荷種、ＣＱおよびＨＣＱの場合は遊離塩基として薬物を投与することである。したがって、目標とする薬物用量を可溶化するのに十分な媒体が必要とされ、また理想的には、吸収のための可能な限り最高の化学ポテンシャルがもたらされるように、選択された媒体中の薬物の化学的活性は高い。残念ながら、多くの薬学的に許容される媒体中の薬物飽和溶解度は一般的にそれほど高くはなく（稀に１０％を上回る）、必要とされる薬物に対する媒体の比は高い。この高い比は、投与される外因性物質の量を制限することが望ましい肺において不利である。

[00134] 上記要因に加えて、ＣＱおよびＨＣＱ遊離塩基は、特にその分配係数（ＬｏｇＰ値）が高くまた水溶解度は低いというＰ／Ｃ特性を有し、それは生体膜による吸収に資さない。局所的に適用される薬物の経皮吸収改善において奏功した１つの技術は、薬物よりも低い融点を有する賦形剤と物理的共融系または複合体を創出することである。そのような系は、特に複合体の融点が体温より低く、また本質的に親油性である場合にはかなり良好な経皮吸収を提供する。１つのそのような実施例は、１９９３年に導入され、とりわけ主導的な麻酔医薬品である、ＥＬＭＡと呼ばれるリドカイン塩基：プリロカイン塩基が１：１である共融系である（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、２００１年）。後続する研究では、ＥＬＭＡ共融系を、ＰＯＥ－３５－ひまし油高分子界面活性剤を使用して、粒子サイズ＜２０ｎｍを有するミセル溶液に製剤化すると、系の経皮浸透が約６倍増加することが示唆された（Ｆｉａｌａ、２０１６年）。本明細書に記載される賦形剤－薬物活性液体複合体の機能は、上記共融系の吸収増強特性を模倣することである。

[00135] 処置戦略コンポーネント

[00136] 上記要因は、下記のコンポーネントを有する投与剤形はＣＯＶＩＤ－１９処置に対する可能性を増加させるはずであることを示唆する。そのような投与剤形は、肺上皮吸収に関するこれら薬物の有害なＰ／Ｃ特性の緩和に由来し、そして肺投与されたＣＱ／ＨＣＱが、潜在的細胞外抗ウイルス活性に付加して、潜在的細胞内抗ウイルス活性を発揮する能力を増加させる。また、該投与剤形は、フィルター処置を通じて容易に滅菌処理され、そして噴霧化を受けやすいはずである。そのような投与剤形の目的は、リポソーム製剤により見かけ上、提供される持続放出よりはむしろ、呼吸気管における一般的に短い滞留時間内に迅速かつ有効な上皮吸収を実現することである。
●理想的には薬物遊離塩基と生理学的に適合する賦形剤とを１：１の質量比で含むアミノキノリン液体複合体（体温、理想的には周囲温度において液体である）。
●低い界面活性剤：液体複合体の質量比（理想的には４：１以下）において、上記アミノキノリン液体複合体のミセル溶液（ミセルサイズは１００ｎｍ未満、理想的には５０ｎｍ未満である）を生み出す能力を有する、呼吸気管への投与に好適な高分子界面活性剤。
●等張水性媒体。
●呼吸気管内の解剖学的部位内に位置する様々な部位に対して標的とされる送達のための水性ドロップレットサイズを生成する能力を有する噴霧化デバイス。
[00137] 例示的製剤は少なくとも下記事項を有し得る：
●等張水性媒体として選択された生理食塩水ＵＳＰ。
●８７℃の報告された融点を有するＣＱ遊離塩基。
●２０℃において液体であるＣＱ遊離塩基の水非混和性液体複合体は、下記の親水性賦形剤：テトラエチレングリコール、プロピレングリコールＵＳＰ、１，３－プロパンジオール、１，３－ブチレングリコール、およびペンチレングリコールと共に、１：１の質量比を使用して調製された。これらは、等しい質量のＣＱ遊離塩基と液体賦形剤とを混合し、約６０℃（ＣＱ遊離塩基の融点よりも十分低い）まで加熱し、そして周囲温度まで冷却することにより調製される。
●Ｄ－ａ－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートＮＦ（ＴＰＧＳ）は、安全なアジュバントとしてＦＤＡにより承認されており、また薬物送達システムにおいて幅広く使用されているので、高分子界面活性剤であり得る。ＴＰＧＳの生物学的および物理化学特性は、薬物送達におけるその適用に対して、高生体適合性、薬物溶解度の強化、薬物浸透および選択的抗腫瘍活性の改善のような複数の長所を提供する（Ｙａｎｇ、２０１８年）。ＴＰＧＳは、鼻腔内投与されたとき、ジフテリアトキソイドに対する免疫応答を強化することも報告されている（Ｓｏｍａｖａｒａｐｕ、２００５年）。その融点は約３７～４１℃であり、またＴＰＧＳは、４：１のＴＰＧＳ：液体複合体質量比において、上記液体複合体と均質な溶融物を容易に形成し、その溶融物は、１ｍｇ／ｍＬのＣＱ遊離塩基度においてＰＢＳ内でミセル（目視上透明）溶液を生成する（１ｍｇ／ｍＬの液体複合体賦形剤および８ｍｇ／ｍＬのＴＰＧＳ）。ＰＯＥ－３５－ひまし油高分子界面活性剤およびブロックコポリマー界面活性剤、例えばポロキサマー１２７等は、好適な界面活性剤であると共に、これら３つの界面活性剤の相互混合物、およびそれらとその他の薬学的に許容される界面活性剤との混合物でもあり得る。使用され得る多くの有望な界面活性剤候補が存在するが、しかし本実施形態はＴＰＧＳをそのプロファイルを理由として選好的に使用する一方、ＰＯＥ－３５－ひまし油およびポロキサマー１２７は経皮送達に対する類似した適用において好適である
●テトラエチレングリコール、プロピレングリコールＵＳＰ、およびブチレングリコールとのＣＱ液体複合体を使用して、奏功的ミセル溶液が上記のように調製されている。テトラエチレングリコールは、ＵＳＰポリエチレングリコールと同じ分子構造を有するが、顕著により低い分子量を有する一方、安全性について広範に評価されていない。しかしプロピレングリコール、ＵＳＰが薬学的賦形剤として広範に利用されていることからそれが好ましい候補であり得るのと同様に、テトラエチレングリコールもそのように考えられ得る。

[00138] 代替的戦略も実施形態の範囲において提供される。１つのアプローチによれば、製剤化戦略として、実質的に水不溶性である荷電薬物種との親油性イオン対の創出が挙げられる。これは、水中で解離することなく荷電種を形成し、また頂端吸収に対して適する特性を有する「塩」を創出する。この塩はミセル溶液の状態の他、改変されたシクロデキストリンを使用する分子包接複合体としても投与され得る。

[00139] 別のアプローチによれば、薬物非電荷種が、約１：１～１：２の分子比で改変されたシクロデキストリンとの包接複合体を形成すること、および約１：１～１：２の質量比で賦形剤、例えば２－エチルヘキサン酸等との水溶性複合体を形成することを通じて、安定で均質なナノサイズ（約１００ｎｍ未満）の水性分散物に製剤化され得る。
[00140] 肺におけるクロロキンの局所的バイオアベイラビリティを改善するためのその他の有望な戦略も実現可能である。製剤は、肺投与とエアゾール化し得る局所的製剤との組合せとして構成され、クロロキンの局所的バイオアベイラビリティに影響を及ぼす推定問題、すなわち、二リン酸塩（先行技術において提示されたクロロキンの主要形態）として投与されたとき、生理学的ｐＨにおいて正電荷であること、および水に難溶性、および実際に吸収される種であるクロロキン遊離塩基の極めて高い親油性を抑制／除去するように設計される。したがって、１つの製剤化戦略として下記事項：
１．二リン酸塩ではなくクロロキン遊離塩基を使用すること。
２．「液体複合体」の調製を通じて遊離塩基物の親油性を低下させること。
３．好適な界面活性剤を用いたミセル可溶化の使用を通じて、遊離塩基または「液体複合体」の水難溶性の影響を低下させること。
が挙げられる。

[00141] 別のアプローチでは、製剤は、包接複合体内のクロロキン遊離塩基を、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン中に組み込むことができる。この戦略は、薬物源としてクロロキン遊離塩基を使用し、そして遊離塩基の分子包接複合体の使用を通じて、塩基の水難溶性の影響を低下させる。包接複合体からの放出は膨潤した界面活性剤ミセルからの放出を上回る可能性があるので、塩基の水難溶性の影響を低下させる可溶化技術は有利であり得る。複合体のサイズはシクロデキストリン分子の疎水性内部に組み込むには大き過ぎると推定されることから、この技術は「液体複合体」には適用されない可能性がある。この包接複合体は、エタノール中にクロロキン遊離塩基を溶解すること、および得られた溶液を、エタノールの最終濃度が５％未満であり、かつクロロキン塩基に対するヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンのモル比が約２：１～１：１であるようにヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（生理食塩水内にあり得る）の水溶液に添加することによる調製によって製剤化され得る。

[00142] 別のアプローチでは、追加戦略は、得られた「塩」が、例えば無機クロロキン塩（クロロキン二リン酸塩）がそうであるように水中で明らかにイオン化することがなく、したがってクロロキンは荷電種として吸収性の上皮膜には存在しないような；および遊離塩基と比較して低めの親油性を有し、かつ吸収性の膜中により良好に取り込み可能なような、クロロキン塩基と適する有機酸との親油性イオン対の創出と関係し得る。

[00143] その他のアプローチは、１：２のモル比でヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを使用する分子包接複合体の形成、または１：１の質量比での２－エチルヘキサン酸との水溶性複合体の形成を通じて、透明で均質な水性分散物に製剤化された非改変型クロロキン遊離塩基を含み得る。なおも別のアプローチでは、抗ウイルス処置および抗生物質処置および／または抗炎症処置の併用が検討される。触媒も組成物コンポーネントを活性化および脱活性化するのに使用され得る。１つのアプローチによれば、本明細書に記載されるように、製剤は、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよび２－エチルヘキサン酸と共にＣＱ遊離塩基を含み得る。

[00144] 抗ウイルス活性を有する承認済みの薬物の肺投与を有効にするための原理は、抗ウイルス活性を有する上記薬物の特性に対して付加的または相乗的であり得る治療特性を有する追加の部分にも適用され得るものと認識されるべきである。そのような追加の治療的部分は、頂端膜を通じて肺内への取り込みおよび拡散を増強し、そしてこれまで記載された肺投与剤形内への組み込みを可能にするような方式で製剤化されるべきである。そのような部分の例として、親油性亜鉛化合物および抗生物質分子が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。

[00145] 本発明は特定の実施形態に関して記載されているものの、その変更および改変も疑いなく当業者にとって明白となるであろうことが予測される。したがって、下記の特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲内に該当するすべての変更および改変を網羅するものと解釈されることが意図される。本明細書全体を通じて、これまでに示されたかまたは議論された特性の数字標識は、類似した特性を表すのに再使用され得る。さらに、微粒化（atomization）、噴霧化（nebulization）、およびエアゾール化（aerosolization）の各用語は、空気中で微細なスプレー、ミスト、微粒子、粒子の流れ、および／またはコロイド状懸濁物を生み出すことを記載するのに互換的に使用され得る。

[00146] 参考文献：下記の参考文献は、目的の如何を問わず本明細書においてそのまま組み込まれる。
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[00147] 参照番号
２０ 噴霧器の例示的実施形態
２１ 本体筐体
２２ マウスピースインプット開口部
２３ 医薬
２４ アウトプットマウスピース
２５ ツイストバルブチャンバーシール
２６ ツイストバルブチャンバー
２７ エアゾール化した／医薬
２８ 医薬チャンバー
２９ 側方パイプ
３０ 噴霧化チャンバー
３１ 噴霧化排出ポイント
３２ 医薬を噴霧化するためのジェット
３３ 最終噴霧化排出ポイント
３４ ハンドル
３６ 空気チャンバー
３８ ピストン
４０ スプリング
４２ 張力が加えられたスプリングを保持するためのロックレバー
４４ 圧力逃しバルブ
４６ 空気またはその他の医学的に承認された気体
５０ 別のアプローチによる噴霧器の例示的実施形態
５２ フェイスマスク
５４ エアゾールチャンバー
５６ リビングヒンジ／ノズル筐体インターフェース
５８ ドロップレットサイズコントロールノブ
６０ ドロップレットサイズコントロールノブネジ
６２ 噴霧器針
６４ ドロップレットサイズプリセット
６６ 噴霧器筐体
７０ 医薬チャンバーラッチアームロック
７２ フェイスマスク／筐体インターフェース
７４ リビングヒンジ／フレームインターフェース
７６ 噴霧器フレーム
７８ 噴霧器フレームストップ
７９ 上部医薬チャンバー
８０ 上部医薬チャンバーキャップ
８２ 噴霧器フレームに対する上部医薬チャンバーインターフェース
８４ 下部医薬チャンバー
８５ 下部医薬チャンバー圧縮空気チャンバーインターフェース
８６ 圧縮空気チャンネル
８７ 下部医薬チャンバー８４および上部医薬チャンバーキャップ８０のためのコネクター
８８ エアゾールチャンネル
９０ 下部医薬チャンバー人間工学的陥没部
９２ 起動アーム
９４ 噴霧器筐体開口部
９６ 起動アームロック
９７ 起動アームロック
９８ 圧縮空気チャンバー
９９ ヒンジポイント
１００ ヒンジピント
１０２ バルブ１１８中空ステム
１０４ 医薬
１０６ 圧縮空気ポート（例えば、バルブステム）
１０８ 周囲空気チャンネル（図８）
１１０ 起動アームロックのガイドウィング９６および９７に対するポール
１１１ アライメント用矢印
１１２ リブ
１１４ リブ
１１６ トラック
１１８ 空気チャンバー／下部医薬チャンバーインターフェーススプリング負荷式バルブ
１２０ 溝
１２２ フィン
１２４ ストップ
１２６ ステム１０２を受けるボア
２０８ ヒト呼吸器系解剖学的構造
２１０ 鼻
２１２ 口
２１４ 下部呼吸器系部分
２１６ 肺末梢部分
２１８ 鼻腔
２１９ 口腔１１９
２２０ 咽頭
２２２ 喉頭１２２
２２４ 気管２４
２２６ 肺１２６
２２８ 気管支

Claims (20)

1. 遊離酸、遊離塩基、水不溶性塩、および水不溶性イオン対の群から選択される中性化合物として存在する薬学的に活性な抗ウイルス化合物と、
   前記薬学的に活性な抗ウイルス化合物と共に液体複合体を形成する能力を有する賦形剤と、
   肺投与に好適な高分子界面活性剤と
   を有するエアゾール化可能な製剤を含む吸入製剤。
2. 前記薬学的に活性な抗ウイルス化合物が、クロロキン（ＣＱ）、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、およびアモジアキンのうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の製剤。
3. 前記薬学的に活性な抗ウイルス化合物と共に液体複合体を形成する前記賦形剤が、賦形剤の薬物に対する質量比０．２：１～５：１で存在する、請求項１に記載の製剤。
4. 前記薬学的に活性な抗ウイルス化合物と共に液体複合体を形成する前記賦形剤が、賦形剤の薬物に対する質量比１：１で存在する、請求項３に記載の製剤。
5. 前記賦形剤が、プロピレングリコール、ＵＳＰである、請求項３に記載の製剤。
6. 呼吸気管への投与に好適な前記高分子界面活性剤が、薬物液体複合体に対する質量比８：１以下で、薬物液体複合体を用いてミセル溶液を生み出す能力を有する、請求項１に記載の製剤。
7. 前記薬物液体複合体を用いてミセル溶液を生み出す能力を有する、呼吸気管への投与に好適な前記高分子界面活性剤が、トコフェリルポリグリセロールスクシネートである、請求項６に記載の製剤。
8. エアゾール化した製剤が、１００ｎｍ未満のミセルサイズを含む、請求項１に記載の製剤。
9. エアゾール化したドロップレットが５μｍ未満であり、および承認済みの薬物を含有する類脂質性粒子が１００ｎｍ未満である、請求項１に記載の製剤。
10. 肺への医薬送達に好適な噴霧器であって、
    医薬チャンバーと連通している圧縮空気チャンバーであり、連通が静止状態でスプリングバルブにより密閉され、前記スプリングバルブが起動した状態において開放可能である、圧縮空気チャンバーと
    圧力解放開口部を有する、医薬チャンバーと連通している噴霧器チャンバーと、
    前記噴霧器チャンバーと一体化しているかまたは直接連通しているフェイスマスクと、
    を有し、
    前記噴霧器チャンバーが、噴霧化された粒子流の流れをフェイスマスクに送達するように構成され、
    前記圧縮空気チャンバーが、前記圧力解放開口部を通じて前記医薬を噴霧化するのに必要とされる空気の容積および圧力を有するように構成され、
    前記噴霧器チャンバーが、前記圧力解放開口部において連続的に変更可能な噴霧圧力フィードを有し、および
    前記スプリングバルブが、起動時において、前記医薬チャンバーと気体チャンバーの両方に力を加えて前記スプリングバルブを開放するレバーの対により解放される、
    噴霧器。
11. 前記連続的に変更可能な噴霧圧力フィードが、前記圧力解放開口部内に退避および伸長するための退避可能および伸長可能な針を有する、請求項１０に記載の噴霧器。
12. 前記退避可能な針が、ネジ式ボア内に配置されたネジ式シャフトに連結しており、前記圧力解放開口部内に退避および伸長するためのコントロールノブにより回転可能である、請求項１０に記載の噴霧器。
13. 噴霧器チャンバーが、１～１０μｍの範囲で噴霧化された粒子の流れを生成するように構成される、請求項１０に記載の噴霧器。
14. 前記医薬が担体を含む抗ウイルス薬であり、３～５μｍの範囲の粒子の流れに噴霧化可能である、請求項１０に記載の噴霧器。
15. 前記スプリングバルブを開放して起動した状態にするのに必要とされる力が３ｎＭ未満の力である、請求項１０に記載の噴霧器。
16. 起動レバーが、レバーの一方の上にあるガイドトラック、およびトラック内に誘導され、他方のレバーの上にあるポールにより、その移動経路に沿ってアライメントされた状態に留まる、請求項１０に記載の噴霧器。
17. 前記圧縮空気チャンバーが、最大１２０ＰＳＩの空気を保持するように構成される、請求項１０に記載の噴霧器。
18. 前記圧縮空気チャンバーが、２０～６０ＰＳＩの範囲の空気を保持するように構成される、請求項１０に記載の噴霧器。
19. 前記圧力解放開口部が、直径が１～１０マイクロメートルの範囲の異なるドロップレット／粒子サイズのエアゾール化した流体を生成するように構成される、請求項１０に記載の噴霧器。
20. 前記圧力解放開口部が、直径０．３５～２．００ｍｍの範囲である、請求項１０に記載の噴霧器。