KR20190032265A - 약제학적 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 주요 계면활성제, 토콜 포스페이트, 물, 활성 약제, 및 선택적으로 오일을 포함하는 제형에 관한 것이며, 여기서 상기 활성 약제 및/또는 선택적 오일은 소수성 상을 포함한다.
Description
본 발명은 제형, 보다 특히 약제학적 제형에 관한 것이다.
지식의 문헌, 조항 또는 아이템이 의미하고 논의하고자 하는 본 명세서에서, 본 참조 문헌 또는 논의 사항은 지식의 문헌, 조항 또는 아이템, 또는 이들의 임의 조합이 우선일에, 공공하게 이용가능하게 대중에 알려지고, 대중에 알려지고, 일반 상식의 일부이거나; 또는 본 명세서에 관련된 임의 문제를 해결하고자 한 시도와 관련이 있는 것으로 알려진 것으로 인정하는 것은 아니다.
약물 송달 기술은 활성 약제의 생체이용가능성, 안전성, 보관기간, 시작 또는 방출을 개선하기 위해 개발되었다.
약물 송달 기술을 개발할 때, 접하게될 문제들은 약물 송달 시스템 및 활성 약제의 적합도, 적당하고 효과적인 지속성, 부작용 잠재성, 및 환자의 편의 및 순응성을 포함한다. 결과적으로, 많은 약물 송달 기술이 원하는 개선 및 요구사항에 미치지 못한다. 약물 기술을 개발하거나 대안 약물 기술이 필요하다.
요약
따라서, 본 발명의 일 양상은 주요 계면활성제, 토콜(tocol) 포스페이트, 물, 활성 약제, 및 선택적으로 오일을 포함하는 제형을 제공하며, 여기서 상기 활성 약제 및/또는 상기 선택적 오일은 소수성 상(hydrophobic phase)을 포함한다.
본 발명은 주요 계면활성제, 토콜 포스페이트, 물, 활성 약제, 및 선택적으로 오일을 포함하는 제형에 관한 것으로, 여기서 상기 활성 약제 및/또는 상기 선택적 오일은 소수성 상을 포함한다.
활성 약제
상기 용어 "활성 약제"는 의학적, 치료적, 화장료 및 수의학적 목적을 위하여 인간 또는 동물에 효과를 갖는 화학 물질을 의미하며, 약물, 제약, 화장료, 기능식품 및 영양적 약제를 포함한다. 일부 활성 약제는 이들 류 중 하나 이상으로 분류될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
특정 실시예에서, 활성 약제는 물에 불용이거나 물이 드물게 용해한다.
일부 실시예에서, 활성 약제는 암프레나비어(amprenavir), 벡사로텐(bexarotene), 칼시트리올, 클로파지민, 사이클로스포린 (또는 시클로스포린), 디곡신, 독세르칼시페롤(doxercalciferol), 드로나비놀(dronabinol), 두타스테리드(dutasteride), 에토포시드, 이소트레티노인(isotretinoin), 이트라코나졸(itraconazole), 로피나비어(lopinavir), 리토나비르(ritonavir), 로라타딘, 니페디핀(nifedipine), 니모디핀(nimodipine), 페노바르비탈(phenobarbital), 프로게스테론, 리스페리돈, 사퀴나비르(saquinavir), 시롤리무스(sirolimus), 트레티노인(tretinoin), 발프로산, 아미오다론(amiodarone) HCl, 클로르다이아제폭사이드 HCl, 디아제팜, 디히드로에르고타민 메실레이트, 페놀도팜, 옥시테트라시클린, 파리칼시트롤, 펜토바르비탈 소듐, 페니토인 소듐, 파이토나다이온(phytonadione), 프로포폴, 지프라시돈 메실레이트, 독세탁셀, 에토포시드, 풀베스트란트(fulvestrant), 할로페리돌 데카노에이트, 류플로라이드 아세테이트, 비아도르(viadur), 로라제팜(lorazepam), 파클리탁셀, 타크로리무스, 테니포시드(teniposide), 테스토스테론 에난데이트, 테스토스테론 시피오네이트, 에스트라디올 시피오네이트, 및 발루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 활성 약제는 프로포폴이다.
일부 실시예에서, 상기 제형은, 오일로 여겨지는 활성 약제에 적당하다.
다른 실시예에서, 상기 제형은 오일이 아닌 것으로 여겨지는 활성 약제에 적당하다.
일부 실시예에서, 상기 활성 약제는 제형의 총 함량의 약 1mg/mL 내지 약 20mg/mL의 범위 내 함량으로 존재할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 활성 약제는 제형의 총 함량의 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 범위 내 함량으로 존재할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 활성 약제는 제형의 총 함량의 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 범위 내 함량으로 존재할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 활성 약제는 제형의 총 함량의 약 10mg/mL 함량으로 존재한다. 또 다른 실시예에서, 상기 활성 약제는 제형의 총 함량의 약 5 mg/mL의 함량으로 존재한다. 또 다른 실시예에서, 상기 활성 약제는 제형의 총 함량의 약 2mg/mL의 함량으로 존재한다. 또 다른 실시예에서, 상기 활성 약제는 제형의 총 함량의 약 1mg/mL의 함량으로 존재한다.
계면활성제
상기 주요 계면활성제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 쌍성이온성(zwitterionic) 계면활성제일 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 주요 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 적당한 비이온성 계면활성제는, 이에 한정되지는 않지만, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에톡실화된 캐스터 (e.g. Cremophor® EL), 수소화된 캐스터 (e.g. Cremophor® RH 60), 2-히드록시에틸 12-히드록시옥타데카노에이트 (e.g. Solutol® HS 15), 폴리옥시에틸렌 모노올리에이트 (e.g. PEG 모노리에이트), 폴리옥시틸렌 모노스테아레이트 (e.g. PEG 400 모노스테아레이트), 폴리옥시틸렌 모노라우레이트 (e.g. PEG 400 모노라우레이트), 소르비탄 모노라우레이트 (e.g. Span® 20), 트리에탄올아민 올리에이트, 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (e.g. Tween® 20, Tween 21), 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노팔미테이트 (e.g. Tween® 40), 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 (e.g. Tween® 60, Tween® 61), 폴리옥시틸렌 소르비탄 트리스테아레이트 (e.g. Tween® 65), 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노올리에이트 (e.g. Tween® 80, Tween® 81) 폴리옥시틸렌 소르비탄 트리올리에이트 (e.g. Tween® 85)을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 주요 계면활성제는 8 내지 18의 HLB 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 상기 주요 계면활성제는 8 내지 14의 HLB 값을 갖는다. 이 범위 내 HLB 값을 갖는 계면활성제의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에톡실화된 캐스터 (e.g. Cremophor® EL), 수소화된 캐스터 (e.g. Cremophor® RH 60), 2-히드록시에틸 12-히드록시옥타데카노에이트(e.g. Solutol® HS 15), 소듐 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 모노올리에이트(e.g. PEG 모놀리에이트), 폴리옥시틸렌 모노스테아레이트(e.g. PEG 400 모노스테아레이트), 폴리옥시틸렌 모노라우레이트(e.g. PEG 400 모노라우레이트), 소르비탄 모노라우레이트(e.g. Span® 20), 트리에탄올아민 올리에이트, 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노라우레이트(e.g. Tween® 20, Tween 21), 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(e.g. Tween® 40), 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(e.g. Tween® 60, Tween® 61), 폴리옥시틸렌 소르비탄 트리스테아레이트(e.g. Tween® 65), 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노올리에이트(e.g. Tween® 80, Tween® 81) 및 폴리옥시틸렌 소르비탄 트리올리에이트(e.g. Tween® 85)을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 주요 계면활성제는 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노올리에이트(e.g. Tween® 80)이다.
일부 실시예에서, 단지 하나의 주요 계면활성제가 사용된다. 그러나, 다른 실시예에서, 주요 계면활성제들의 조합이 사용될 수도 있다. 예를 들어, 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노올리에이트(e.g. Tween® 80)와 또 다른 주요 계면활성제의 조합이 사용될 수 있다.
상기 주요 계면활성제는 제형의 총 함량의 약 1%w/w 내지 약 30%w/w의 범위 내의 함량으로 존재할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 주요 계면활성제는 제형의 총 함량의 약 1%w/w 내지 약 20%w/w의 범위 함량으로 존재할 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 주요 계면활성제는 제형의 총 함량의 약 1%w/w 내지 약 10%w/w의 범위 함량으로 존재할 수 있다. 추가 실시예에서, 상기 주요 계면활성제는 제형의 총 함량의 약 10%w/w 내지 약 20%w/w의 범위 함량으로 존재할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 주요 계면활성제는 제형의 총 함량의 약 20%w/w의 범위 함량으로 존재할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 주요 계면활성제는 제형의 총 함량의 약 10%w/w의 범위 함량으로 존재할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 활성 약제에 대한 계면활성제의 비는 10:1 보다 크다. 이들 실시예에서, 그러한 비는 결과적으로 맑은 용액 토콜 스페이트가 되는 것으로 밝혀졌다.
토콜 포스페이트
상기 토콜 포스페이트는 토코페릴 포스페이트 및/또는 토코트리에놀 포스페이트, 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 제형에서, 상기 토콜 포스페이트는 마이크로-에멀젼을 형성하는데 일반적으로 요구되는 공통-계면활성제로서 작용할 수 있다.
토콜 포스페이트의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 모노-(토코페릴) 포스페이트, 모노-(토코페릴) 포스페이트 모노소듐 염, 모노-(토코페릴) 포스페이트 디소듐 염, 디-(토코페릴) 포스페이트, 디-(토코페릴) 포스페이트 모노소듐 염, 모노-(토코트리에놀) 포스페이트, 모노-(토코트리에놀) 포스페이트 모노소듐 염, 모노-(토코트리에놀) 포스페이트 디소듐 염, 디-(토코트리에놀) 포스페이트, 디-(토코트리에놀) 포스페이트 모노소듐 염을 포함한다. 상기 토콜 포스페이트는 토코페릴 포스페이트 및/또는 토코트리에놀 포스페이트의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 모노-(토코페릴) 포스페이트 및 디-(토코페릴) 포스페이트 ("TPM")의 혼합물일 수 있다.
상기 "염"은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 소듐, 마그네슘, 포타슘 및 칼슘 염과 같은 금속염을 포함할 수 있다. 소듐 및 포타슘 염이 바람직하다.
상기 토콜 포스페이트는 중화되거나 중화되지 않을 수 있다. 중화된다면, 중성 pH 근방, 보다 바람직하게는 5-7pH 내로 중화된다.
토콜 포스페이트는 제형 내에 포함되기 전에 용액으로서 제조될 수 있다. 적당한 용매는 임의 물 혼화성 용매, 예를 들어, 알코올성 용매를 포함한다. 적당한 알코올성 용매는 C1-C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 토콜 포스페이트 용액은 2.5% 이하의 알코올성 용매를 사용하여 제조될 수 있다.
제형은 제형의 총 함량의 약 0.01%w/w 내지 5%w/w의 함량으로 토콜 포스페이트를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 제형은 제형의 총 함량의 약 0.03%w/w 내지 약 0.15%w/w의 범위의 함량으로 토콜 포스페이트를 포함할 수 있다. 하나의 실시예에서, 상기 제형은 제형의 총 함량의 약 0.03%w/w의 함량으로 토콜 포스페이트를 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 제형은 제형의 총 함량의 약 0.125%w/w 의 함량으로 토콜 포스페이트를 포함할 수 있다.
선택적 오일
본 발명의 제형은 선택적 오일을 또한 포함할 수 있다. 상기 오일은 약제학적 제품에 적당한 임의 오일일 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 오일은 식물 또는 식물성 오일, 예를 들어 카놀라유, 목화씨유, 참기름, 옥수수유, 해바라기 오일, 흥화(safflower) 오일 및 대두유이다.
상기 오일은 미네랄 오일 또는 합성 오일, 예를 들어 지방산의 모노- 또는 디-글리세라이드 및 중쇄사슬 트리클리세라이드로부터 선택될 수 있다.
부형제
본 발명의 제형은 선택적으로 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 기술 분야의 통상의 기술자는 본 발명의 제형에 포함될 수 있는 적당한 부형제, 예를 들어 하나 이상의 안정화제를 인식할 수 있다. 부형제의 선택 및 함량이 제형의 의도한 용도, 투여의 모드 및/또는 복용 형태에 따라 달라질 것이다.
제조
상기 제형은 다양한 기술로 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 제형은 다음에 설명된것처럼 조제 기술 분야에 잘 알려진 임의 방법으로 제조될 수 있었다: Remington J. P., The Science Practice of Pharmacy, ed. A. R. Gennaro, 20th edition, Lippincott, Williams Wilkins Baltimore, Md. (2000).
제형을 제조하는 한 방법은 활성 약제 및/또는 선택적 오일과, 주요 계면활성제 및 토콜 포스페이트 또는 알코올성 용매 중 토콜 포스페이트의 용액과 혼합한 후 물을 첨가하는 단계를 조합하는 것과 관련이 있다.
상기 제형은 선택적으로 당해 기술 분야에 알려진 하나 이상의 부형제(예를 안정화제)를 더 포함할 수 있다.
제형의 pH는 선택적으로 적당한 산 또는 염기로 조절되거나, 또는 수성상에 완충제를 사용하여 조절될 수 있다. pH를 조절하기 위한 적당한 염기의 예는 NaOH이다. 적당한 완충제의 예는 포스페이트 완충제 및 시트레이트 완충제를 포함한다.
일 실시예에서, 제형의 pH는 수성 상을 첨가시 즉각적으로 조절된다.
일부 실시예에서, 제형의 pH는 4-10의 범위 내이거나 이 범위 내로 조절된다.
성분들을 이후 혼합하여 에멀젼을 형성할 것이다. 일부 실시예에서, 상기 성분들은 표준 혼합 도구를 사용하여 혼합된다. 다른 실시예에서, 상기 성분들은 고속전단혼합을 사용하여 혼합된다.
만약 활성 약제가 오일이라면, 소수성 상을 포함하거나 소수성 상일 수 있다. 이들 실시예에서, 상기 소수성 상은 또한 선택적 오일을 포함하지 않을 수 있다. 만약 활성 약제가 오일이 아니라고 여겨지면, 상기 제형은 오일을 또한 포함할 수 있다. 상기 선택적 오일은 소수성 상을 포함하거나 또는 소수성 상일 수 있다. 그러한 실시예에서, 상기 소수성 상은 또한 활성 약제를 포함할 수 있다. 상기 는 대안적으로 또는 추가로 수성 상 내에 존재할 수 있다.
오일 및 물을 포함하는 조성물은 통상 결과적으로 에멀젼을 형성한다. 따라서, 본 발명의 제형은, 에멀젼일 수 있다. 그러나, 토콜 포스페이트의 존재는 오일-및-물을 마이크로-에멀젼 또는 나노-에멀젼으로 변경시킬 수 있다. 그러므로, 일부 실시예에서, 에멀젼은 마이크로-에멀젼 또는 나노-에멀젼일 수 있다.
일반적으로, "마이크로-에멀젼"은 열역학적으로 안정하다. 본 발명의 마이크로-에멀젼은 투명하므로 입자 크기는 가시적 범위 이하일 것이다. 당해 기술 분야의 문헌에 따르면, 비가시적 입자 크기는 5-50 nm 이고, 가시적 입자 크기는
50-200nm의 범위이다. 맑은 제형은, 불투명 제형에 비하여 미학적으로 우수한 것으로 여겨질 수 있다. 게다가 마이크로-에멀젼처럼, 본 발명의 제형은 안정화제의 존재를 요구할 개연성이 낮다. 그러나, 일부 실시에에서, 상기 제형은 또한 안정화제를 포함할 수 있다.
투여 경로
투여 경로는, 효과, 즉 원하는 효과가 지역적이어서 물질이 그 작용이 필요한 곳에 직접적으로 사용되는 “국소적”, 원하는 효과가 전체적(지역적이 아님)이고 물질이 소화관을 통해 공급되는 “장관”, 및 원하는 효과가 전체적이면서 물질이 소화관외 다른 경로로 주어지는 “비경구”에 따라 3가지 카테고리로 광범위하게 나누어질 수 있다.
본 발명의 제형은 국소적, 장관 또는 비경구적 투여에 적당하다.
제형은 비경구 투여, 특히 주사가능한 제형으로서 가장 적당할 것으로 여겨진다.
지역적 효과를 갖는 투여의 국소적 투여의 예는 피부 적용(피부 위로)을 포함한다.
전체적(비-지역적) 효과를 갖는 투여의 장관 경로의 예는, 위장관의 일부, 예를 들어 경구(입을 통함), 비강 내(코를 통함), 직장의(직장) 및 질(질강을 통함)과 관련이 있는 투여의 일부 형태를 포함한다. 경구 투여는 볼 투여(잇몸선 근처 볼을 통한 흡수), 및 설하선(혀 밑)을 포함한다.
전체 효과를 갖는 주사, 주입 또는 확산에 의한 비경구 투여의 예는, 정맥내 (정맥 안으로), 동맥 내(동맥 안으로), 근육내(근육 안으로), 심장 내(심장 안으로), 피하(피부 아래), 피부를 통한(바늘 구멍을 통해 피부 안으로), 피 내(피부 자체 안으로), 척추강 내(척추관(spinal canal) 안으로), 복강 내(intraperitoneal)(배막 안으로 주입 또는 주사), 방광 주입(방광 안으로 주입), 경막외(epidural) (경막외 공간 안으로 주사 또는 주입), 경피 또는 피부 경유(온전한 피부를 통한 확산), 점막 경유(점막을 통한 확산), 취입(insufflation)(코를 통한 확산), 흡입(inhalational)(입을 통한 확산), 유방 내 (유방 조직 안으로)을 포함한다.
본 명세서에서, 내용이 다르게 요구하는 경우를 제외하고는 단어 “함유한다(comprise)”, “함유한다(comprises)” 및 “함유하는(comprising)”는 “포함한다(include)”, “포함한다(includes)”및 “포함하는(including)”을 각각 의미하며, 즉 본 발명이 특정 특징을 포함하는 것으로 설명되거나 정의될 때, 동일한 발명의 다양한 예들은 또한 추가 특징을 포함할 수 있다.
실시예
본 발명의 다양한 실시예/양상은 다음 비제한적 실시예를 참조로 지금부터 설명될 것이다.
실시예 1
다음 마이크로-에멀젼은 활성 약제에 토콜 포스페이트를 첨가하고, 이후 주요 계면활성제를 첨가하고, 이후 물을 첨가하고 거의 흔들림없는 5-10분동안 교반하여 제조되었다.
프로포폴
10 mg/mL
Tween® 80
10%w/w
모노-(토코페릴) 포스페이트 및
0.03%w/w
디-(토코페릴) 포스페이트의 혼합물
물
잔량
프로포폴
10 mg/mL
Tween® 80
20%w/w
모노-(토코페릴)포스페이트
0.03%w/w
및 디-(토코페릴)포스페이트의 혼합물
물
잔량
프로포폴
10 mg/mL
Tween® 80
30%w/w
모노-(토코페릴)포스페이트
0.03%w/w
및 디-(토코페릴)포스페이트의 혼합물
물
잔량
프로포폴
10 mg/mL
Tween® 80
10%w/w
모노-(토코페릴)포스페이트
0.05%w/w
및 디-(토코페릴)포스페이트의 혼합물
물
잔량
프로포폴
10 mg/mL
Tween® 80
20%w/w
모노-(토코페릴)포스페이트
0.05%w/w
및 디-(토코페릴)포스페이트의 혼합물
물
잔량
프로포폴
10 mg/mL
Tween® 80
30%w/w
모노-(토코페릴)포스페이트
0.05%w/w
및 디-(토코페릴)포스페이트의 혼합물
물
잔량
프로포폴
10 mg/mL
Tween® 80
10%w/w
모노-(토코페릴)포스페이트
0.1%w/w
및 디-(토코페릴)포스페이트의 혼합물
물
잔량
프로포폴
10 mg/mL
Tween® 80
20%w/w
모노-(토코페릴)포스페이트
0.1%w/w
및 디-(토코페릴)포스페이트의 혼합물
프로포폴
10 mg/mL
Tween® 80
30%w/w
모노-(토코페릴)포스페이트
0.1%w/w
및 디-(토코페릴)포스페이트의 혼합물
물
잔량
상기 제형 각각에서, 상기 토콜 포스페이트(즉, 모노-(토코페릴)포스페이트 및 디-(토코페릴)포스페이트의 혼합물)는 2.5% 최종 농도의 함량으로 에탄올 또는 이소프로판올 중에서 제조되었다.
실시예 2
다음 마이크로-에멀젼은 에탄올(EtOH) 중 모노-(토코페릴)포스페이트 및 디-(토코페릴)포스페이트(TPM)의 혼합물을 용해시키고, Tween® 80 (T-80)을 첨가하고 혼합하여 제조되었다. 이후 물을 첨가하고 pH를 필요에 따라 조절하였다. 상기 제형을 24h 동안 혼합하였다.
| 제형 ID | % T-80 | 프로포폴 |
% TPM
(용매) |
% QS
물 |
1M NaOH | pH | 외관 |
| A1 | 10 | 10 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 88.4 | 0 μL | 4.70 | 맑음 |
| A2 | 10 | 10 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 88.4 | 5 μL | 6.56 | 맑음 |
| A3 | 10 | 10 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 88.4 | 10 μL | 8.27 | 맑음 |
| A4 | 10 | 10 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 88.4 | 20 μL | 9.53 | 맑음 |
| B1 | 10 | 10 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 88.5 | 0 μL | 4.30 | 맑음 |
| B2 | 10 | 10 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 88.5 | 5 μL | 5.29 | 맑음 |
| B3 | 10 | 10 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 88.5 | 10 μL | 7.38 | 맑음 |
| B4 | 10 | 10 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 88.5 | 20 μL | 8.51 | 맑음 |
| C1 | 10 | 10 mg/mL | 0.1%TPM (IPA) | 88.4 | 0 μL | 4.56 | 맑음 |
| C2 | 10 | 10 mg/mL | 0.1%TPM (IPA) | 88.4 | 5 μL | 6.37 | 맑음 |
| C3 | 10 | 10 mg/mL | 0.1%TPM (IPA) | 88.4 | 10 μL | 7.25 | 맑음 (분홍색) |
| C4 | 10 | 10 mg/mL | 0.1%TPM (IPA) | 88.4 | 20 μL | 8.89 | 맑음 (분홍색) |
| D1 | 20 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 77.4 | 0 μL | 5.06 | 맑음 |
| D2 | 20 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 77.4 | 5 μL | 5.68 | 맑음 |
| D3 | 20 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 77.4 | 10 μL | 6.44 | 맑음 |
| D4 | 20 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 77.4 | 20 μL | 6.87 | 맑음 |
| E1 | 20 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 77.5 | 0 μL | 4.84 | 맑음 |
| E2 | 20 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 77.5 | 5 μL | 5.63 | 맑음 |
| E3 | 20 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 77.5 | 10 μL | 6.08 | 맑음 |
| E4 | 20 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 77.5 | 20 μL | 7.06 | 맑음 (분홍색) |
| F1 | 20 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (IPA) | 77.4 | 0 μL | 5.03 | 맑음 |
| F2 | 20 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (IPA) | 77.4 | 5 μL | 5.47 | 맑음 |
| F3 | 20 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (IPA) | 77.4 | 10 μL | 6.22 | 맑음 |
| F4 | 20 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (IPA) | 77.4 | 20 μL | 7.22 | 맑음 (분홍색) |
| G1 | 10 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 87.4 | 0 μL | 4.89 | 불투명 |
| G2 | 10 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 87.4 | 5 μL | 5.68 | 불투명 |
| G3 | 10 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 87.4 | 10 μL | 6.13 | 불투명 |
| G4 | 10 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 87.4 | 20 μL | 7.14 | 불투명 |
| H1 | 10 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 87.5 | 0 μL | 4.97 | 불투명 |
| H2 | 10 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 87.5 | 5 μL | 5.32 | 불투명 |
| H3 | 10 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 87.5 | 10 μL | 6.09 | 불투명 |
| H4 | 10 | 20 mg/mL | 0.1%TPM (EtOH) | 87.5 | 20 μL | 7.38 | 불투명 |
pH를 7로 조정하는 것은 제형을 맑게할 것이라고 초기에 생각하였다(따라서, 상기 측정값). 그러나, 본래 pH를 유지하기는 것이 투명 제형을 유지하는데 효과적이었다는 것이 관찰되었다.
B1, E1 H1는 보다 큰 규모(100g)의 제제를 위해 선택되었다.
실시예 3
다음 마이크로-에멀젼은 EtOH 중 스탁 농도의 TPM을 준비하고, 이후 Tween® 80(T-80)을 첨가하고, 이후 프로포폴을 첨가하고 균질화될 때까지 교반하고 이후 물을 첨가하여 제조되었다.
EtOH 중 스탁 농도의 TPM는 20mL 유리 신틸레이션 바이알 중 2.5g의 TPM을 10g의 EtOH를 용해시켜 제조되었다. TPM/EtOH 스탁 농도 용액을 40℃ 자성의 뜨거운 플레이트 위에서 밤새 교반하여 용해시켰다.
다음 방법론은 표 2(이하)에 구체화된 함량에 따라 사용되었다.
'x' g의 TPM/EtOH 스탁 용액(위에서 제조됨)을 100 mL 유리 단지 내로 피펫으로 옮기고, 이후 'x' g의T-80를 첨가한다.
이후 'x' g의 프로포폴을 상기 TPM/EtOH/T-80 제제에 첨가하고 균일화될 때까지 40℃의 뜨거운 플레이트 위에서 교반한다.
최종 제형이 100g이 되도록 충분한 수량 초순수(MilliQ 물)을 첨가한다.
자성 플레이트 위에서 교반하면서 밤새 방치한다.
| B1 | E1 | H1 | Z1 | |
| TPM/EtOH 스탁 | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g |
| T-80 | 10g | 20g | 10g | 20g |
| 프로포폴 | 1g | 2g | 2g | 1g |
| QS MilliQ 물 | 88.5g | 77.5g | 87.5g | 78.5g |
결과
100mL 유리 단지 내에서 제형화 한 후, 각 20mL를 작은 바이알 내로 나누어 넣는다. 육안에 따라, 제형 B1은 가장 맑은 것으로 나타났고, 반면에 제형 H1은 가장 덜 맑은 것으로 나타났다. 결과는 다음 표 3에 보여진다.
| B1 | E1 | H1 | Z1 | |
| 외관 | 맑음 | 노란색 | 우유빛 | 노란색 |
결론
불투명의 문제가 고려되고, 현탁액에서 프로포폴을 유지하고 가장 중요하게는 오일 방울이 제형 내에서 형성하는 것을 방지하는 점에서 TPM의 작용에 의해 다루어졌다. 이것은 제형이 외관이 맑다는 사실로 인하여 제형 B1의 경우로 해석되었다.
Claims (19)
- 주요 계면활성제, 토콜(tocol)포스페이트, 물, 활성 약제 및 선택적으로 오일을 포함하고, 상기 활성 약제 및/또는 상기 선택적 오일이 소수성 상을 포함하는 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 제형이 에멀젼인, 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 에멀젼이 마이크로-에멀젼 또는 나노-에멀젼인, 제형.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 토콜 포스페이트는 토코페릴 포스페이트인, 제형.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 토콜 포스페이트는 모노-(토코페릴) 포스페이트 및 디-(토코페릴) 포스페이트의 혼합물인, 제형.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주요 계면활성제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 쌍성이온성(zwitterionic) 계면활성제인, 제형.
- 제6항에 있어서, 상기 주요 계면활성제는 비이온성 계면활성제인, 제형.
- 제7항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에톡실화된 캐스터 오일, 수소화된 캐서트 오일, 2-히드록시에틸 12-히드록시옥타데카노에이트, 폴리옥시에틸렌 모노올리에이트, 폴리옥시틸렌 모노스테아레이트, 폴리옥시틸렌 모노라우레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시틸렌 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 및 폴리옥시틸렌 소르비탄 트리올리에이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 제형.
- 제6항에 있어서, 상기 주요 계면활성제는 8 내지 18의 HLB 값을 갖는, 제형.
- 제9항에 있어서, 상기 주요 계면활성제는 8 내지 1.4의 HLB 값을 잦는, 제형.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주요 계면활성제는 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노올리에이트인, 제형.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 주요 계면활성제를 포함하는, 제형.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 계면활성제들의 조합을 포함하는, 제형.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제가 물에 불용적이거나 물에 드물게 용해성인, 제형.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제가 암프레나비어(amprenavir), 벡사로텐(bexarotene), 칼시트리올, 클로파지민, 사이클로스포린 (또는 시클로스포린), 디곡신, 독세르칼시페롤(doxercalciferol), 드로나비놀(dronabinol), 두타스테리드(dutasteride), 에토포시드, 이소트레티노인(isotretinoin), 이트라코나졸(itraconazole), 로피나비어(lopinavir), 리토나비르(ritonavir), 로라타딘, 니페디핀(nifedipine), 니모디핀(nimodipine), 페노바르비탈(phenobarbital), 프로게스테론, 리스페리돈, 사퀴나비르(saquinavir), 시롤리무스(sirolimus), 트레티노인(tretinoin), 발프로산, 아미오다론(amiodarone) HCl, 클로르다이아제폭사이드 HCl, 디아제팜, 디히드로에르고타민 메실레이트, 페놀도팜, 옥시테트라시클린, 파리칼시트롤, 펜토바르비탈 소듐, 페니토인 소듐, 파이토나다이온(phytonadione), 프로포폴, 지프라시돈 메실레이트, 독세탁셀, 에토포시드, 풀베스트란트(fulvestrant), 할로페리돌 데카노에이트, 류플로라이드 아세테이트, 비아도르(viadur), 로라제팜(lorazepam), 파클리탁셀, 타크로리무스, 테니포시드(teniposide), 테스토스테론 에난데이트, 테스토스테론 시피오네이트, 에스트라디올 시피오네이트, 및 발루비신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 정제.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제가 프로포폴인, 제형.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소수성 상은 선택적 오일을 포함하지 않는, 제형.
- 10mg/mL 프로포폴, 20% 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 에탄올 중 모노-(토코페릴) 포스페이트 및 디-(토코페릴) 포스페이트의 혼합물의 0.05% 용액, 및 잔량의 물을 포함하는 제형.
- 10mg/mL 프로포폴, 10% 폴리옥시틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 에탄올 중 모노-(토코페릴) 포스페이트 및 디-(토코페릴) 포스페이트의 0.05% 혼합물, 및 잔량의 물을 포함하는 제형.
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