KR20090086281A - 발사르탄의 마이크로에멀젼 투여 형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents

발사르탄의 마이크로에멀젼 투여 형태 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20090086281A
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존 조셉 케네디
핑 리
알랜 에드워드 로이스
로버트 프랭크 와그너
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 수성 매질과의 접촉시에 자발적으로 마이크로에멀젼을 형성하는 약물 전달 시스템, 예를 들어 마이크로에멀젼 예비농축물을 제공한다. 상기 약물 전달 시스템은 발사르탄, 친수성 성분, 친유성 성분 및 계면활성제를 함유한다. 상기 시스템에서 특히 유용한 친수성 성분은 실온에서 고체인 중합체, 예를 들어 고체 PEG이다.
약물 전달 시스템, 마이크로에멀젼, 마이크로에멀젼 예비농축물, 발사르탄, 친수성 성분, 친유성 성분, 계면활성제, 고체 PEG

Description

발사르탄의 마이크로에멀젼 투여 형태 및 이의 제조 방법 {MICROEMULSION DOSAGE FORMS OF VALSARTAN AND METHODS OF MAKING THE SAME}
본 발명은 액체, 고체 또는 반-고체 담체 중 발사르탄의 마이크로에멀젼 예비농축물(preconcentrate)을 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 상기 시스템은 수성 매질, 예를 들어 물 또는 위장관의 위액과의 접촉시에 에멀젼, 예를 들어 마이크로에멀젼을 형성한다.
특정 활성 성분의 마이크로에멀젼 투여 제제의 개발이 시도되고 있다. 마이크로에멀젼 투여 제제를 제제화하는 경우, 이것의 목적은 발사르탄의 공지된 고체 경구 투여 형태에 비해 환자에서 발사르탄의 방출을 증가시키고 발사르탄의 경구 생체이용률을 증가시키는 것이다. 경구 약물 전달의 약력학적 측면에서 비롯되는 다양한 노력으로 인해, 발사르탄의 공지된 경구 투여 형태에 비해 생체이용률이 개선된 마이크로에멀젼 투여 제제의 개발이 시도되고 있다.
예를 들어, 발사르탄은 인간에서 25％ 내지 40％의 넓은 범위에서 경구 생체이용률이 겨우 약 25％에 불과하며, 대상체간 및 대상체내 가변성이 높다. 발사르탄은 또한 용해도가 pH 의존적이어서, 이에 따라 산성 환경에서는 매우 약간 가용성인 것에서 위장관의 중성 환경에서는 가용성인 것에 이르는 범위를 갖는다. 발 사르탄은 투과성이 낮으면서 이것 또한 pH 의존적이어서, 환경적인 pH가 산성에서 위장관의 중성 pH 값으로 증가함에 따라 투과성은 감소한다. 이러한 복잡한 생물약제학적 특성으로 인해, 대상체간 및 대상체내 가변성이 보다 낮으면서 더 원활하게 방출가능하고 생체이용가능한 투여 형태의 발사르탄의 개발이 시도되고 있다.
따라서, 대상체간 및 대상체내 가변성이 보다 낮으면서 방출 및 생체이용률 특성이 증대된 발사르탄의 마이크로에멀젼 투여 제제가 바람직하다.
발명의 요약
본원에는 약물 전달 시스템 또는 제약 조성물이 개시되어 있다. 약물 전달 시스템은 친유성 성분, 친수성 성분, 계면활성제, 및 임의로 추가의 부형제를 함유하는 담체 중에 발사르탄을 예비농축물, 즉, 마이크로에멀젼 예비농축물의 형태로 함유한다.
마이크로에멀젼 예비농축물은 실온에서 액체, 고체 또는 반-고체이다. 약물 전달 시스템이 수성 매질, 예를 들어 위액과 접촉하게 되는 경우, 이것은 수성 매질과 마이크로에멀젼을 형성한다. 예를 들어, 외부 상인 수성 매질과의 o/w 마이크로에멀젼이 형성된다. 내부 상은 적어도 친유성 성분을 함유하며, 전달될 약물은 내부 상 내에 존재하거나 내부 상과 혼합되어 존재할 수도 있고, 또는 내부 상의 표면에 존재할 수도 있다. 바람직하게는, 발사르탄은 유리 산 형태로 존재한다.
본 발명의 한 예시적 실시양태에서, 친유성 성분은 액체 친유성 성분, 예를 들어 오일이다. 본 발명의 특정 측면에서, 친수성 성분은 실온에서 고체인 중합체 이다.
고체 중합체로서 특히 유용한 것은 고체 폴리옥시에틸렌 글리콜이다. 고체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 예는 PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 8000 및 이들의 조합물 및 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 또다른 측면에서, 형성된 에멀젼은 평균 입도 약 50 nm 내지 약 300 nm의 입자를 갖는 마이크로에멀젼이다.
제2의 바람직한 측면에서, 본 발명은 발사르탄을 함유하는 마이크로에멀젼 예비농축물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 이러한 방법은 발사르탄, 및 계면활성제, 친유성 성분 및 친수성 성분을 갖는 액화된 담체를 친밀하게 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 단계를 포함한다. 생성되는 조성물은 예를 들어 실온에서 고체 또는 반-고체이다. 바람직하게는, 상기 혼합물을 경구 전달을 위한 캡슐에 넣는다. 캡슐은 장용성 코팅된 것이 바람직하다. 이어서, 상기 제약 조성물이 이후에 수성 매질과 접촉하도록 하여 마이크로에멀젼을 형성한다.
본 발명의 특정 바람직한 실시양태에서, 이러한 제약 조성물 중 발사르탄의 사용량은 바람직하게는 약 20 mg 내지 약 640 mg의 범위이고, 더욱 바람직하게는 80 mg 또는 160 mg이다.
본 발명의 또다른 바람직한 측면은 본 발명의 제약 조성물을 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨성 신증, 당뇨성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 졸중, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 두통 또는 만성 심부전의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨성 신증, 당뇨성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 졸중, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 두통 또는 만성 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨성 신증, 당뇨성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 졸중, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 두통 또는 만성 심부전의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 제약 조성물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에서는 발사르탄, 친유성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제를 포함하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨성 신증, 당뇨성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 졸중, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 두통 또는 만성 심부전의 치료용 제약 조성물도 제공된다.
본 발명은 마이크로에멀젼 예비농축물이 액체, 고체 또는 반-고체 형태로 전달될 수 있는 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 상기 약물 전달 시스템은 발사르탄을 친유성 성분, 계면활성제 및 친수성 성분을 포함하는 담체 중에 포함한다. 상기 약물 전달 시스템이 수성 매질과 접촉되는 경우에는 에멀젼, 특히 마이크로에멀젼이 자발적으로 형성된다. 특히, 본 발명의 전달 시스템이 경구 섭취되는 경우, 마이크로에멀젼은 포유동물의 소화관에서 형성된다. 상기 언급한 성분 이외에도, 상기 약물 전달 시스템은 또한 다른 부형제, 예를 들어 완충제, pH 조절제, 안정화제, 보조계면활성제, 충전제, 산성화제, 및 당업자가 이러한 제약 용도에 적절하다고 인식하는 기타 보조제를 임의로 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약물 전달 시스템"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 약물을 함유하는 제약 조성물을 의미한다. 제약 조성물은 "제약상 허용가능"하며, 이것은 분별있는 의학적 판단의 범위 내에서 포유동물, 특히 인간의 조직과의 접촉에 적합하고 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 및 다른 문제가 되는 합병증을 수반하지 않으면서 합리적인 유익/유해 비율을 갖는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 가리킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 포유동물에 작용하는 질환 또는 상태의 증상을 감소시키거나 제거하거나 치료하거나 예방하거나 제어하는데 효과적인 양 또는 농도를 지칭한다. 용어 "제어"는 포유동물에 작용하는 질환 또는 상태의 진행이 저속화되거나 방해되거나 중지되거나 중단될 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것이다. 그러나, "제어"가 반드시 모든 질환 및 상태 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니며, 예방적 치료를 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 발사르탄 ((S)-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-메틸}-발린)은 시판 공급업체로부터 구입할 수도 있고, 또는 공지된 방법에 따라 제조할 수도 있다. 예를 들어, 발사르탄의 제법은 미국 특허 제5,399,578호에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 목적상, 발사르탄은 그의 유리 형태로 사용될 수 있다.
전형적으로, 발사르탄은 약 20 mg 내지 약 640 mg, 바람직하게는 약 40 mg 내지 약 320 mg, 더욱 바람직하게는 약 80 mg 내지 약 320 mg, 가장 바람직하게는 약 80 mg 또는 약 160 mg 범위의 양으로 사용된다. 상기한 발사르탄의 양은 주어진 마이크로에멀젼 투여 형태 중에 존재하는 유리 발사르탄의 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "담체"는 생물학적 막을 투과하여 약물을 수송하거나 생물학적 유체 내에서 약물을 수송하는 제약상 허용가능한 조성물을 지칭한다. 본 발명의 담체는 친유성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 담체는 수성 매질, 예를 들어 물, 물을 함유하는 유체, 포유동물 내의 생체내 매질, 예를 들어 위장관의 위액과 접촉하게 되거나 분산되거나 희석되는 경우에 자발적으로 마이크로에멀젼 또는 콜로이드상 구조물을 생성할 수 있다. 콜로이드상 구조물은 고체 또는 액체 입자, 예를 들어 액적(droplet), 미셀 및 나노입자일 수 있다. 담체는 예를 들어 마이크로에멀젼 예비농축물 (보다 상세한 사항은 하기에 기재함)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "마이크로에멀젼"은 그의 성분들이 수성 매질과 접촉하게 될 경우에 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 형성되는 투명하거나 약간 혼탁한 콜로이드상 분산액을 지칭한다. 마이크로에멀젼은 열역학적으로 안정하며, 표준 광 산란 기술, 예를 들어 말베른 제타사이저(MALVERN ZETASIZER) 3000 입자 특징규명 기기를 사용하여 측정할 때의 평균 직경이 약 300 nm 미만, 예를 들어 약 250 nm 미만, 150 nm 미만, 100 nm 미만이며 약 2 내지 4 nm 초과인 분산된 입자를 함유한다. 예를 들어, 마이크로에멀젼은 예를 들어 15분 이상, 또는 최대 4시간 또는 심지어는 24시간 이상 동안 열역학적으로 안정하다.
마이크로에멀젼은 자발적인 형성, 열역학적 안정성 및 우수한 외관으로 인해 제조 용이성이 더 높을 수 있다. 마이크로에멀젼은 이것들이 통상적인 조대 에멀젼에 비해 약물 하중을 증가시키고 투과를 증대시키고 입도를 감소시키고 입도 균일성을 개선시키고 용해율을 증가시키고 생체이용률을 증가시키며 약물 약력학에 있어서 개체간 및 개체내 가변성을 감소시킬 수 있기 때문에 약물의 전달을 개선시킨다. 본원에서 사용된 바와 같이, 조성물을 언급하여 사용되는 용어 "생체이용가능한"은 해당 조성물이 사용 환경에서 동등한 양의 미분산 약물을 포함하는 대조군의 최소 1.5배인, 그 조성물 중 최대 농도의 약물을 제공한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "마이크로에멀젼 예비농축물"은 수성 매질, 예를 들어 물 중에서 예를 들어 1:1 내지 1:300, 또는 1:1 내지 1:70, 또는 1:1 내지 1:10의 희석률로 자발적으로 마이크로에멀젼, 예를 들어 o/w 마이크로에멀젼을 형성하거나, 또는 경구 투여 후에 위장액 중에서 자발적으로 마이크로에멀젼, 예를 들어 o/w 마이크로에멀젼을 형성하는 조성물 또는 예비농축물을 의미한다.
마이크로에멀젼 예비농축물 중 친유성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제의 상대적인 비율은 표준 3원 플롯 그래프의 "마이크로에멀젼" 영역 내에 있다. 이러한 그래프 또는 상 다이아그램은 당업자가 통상의 방식으로 생성할 수 있다. 예를 들어, 영국 특허 제2,222,770호에 기재되어 있는 바와 같으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
마이크로에멀젼 예비농축물은 친유성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제를 포함한다. 약물 전달 시스템 중의 친수성 성분과 계면활성제는 함께 담체 조성의 최대 95 중량％, 예를 들어 80％를 차지할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고화"는 고체 또는 반-고체를 만드는 것을 의미한다. "반-고체"는 물질의 고체 상태와 액체 상태 둘다의 성질 및/또는 특성을 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "친유성 성분"은 물보다 오일과의 상용성이 더 높은 재료, 물질 또는 성분을 지칭한다. 친유성 물질은 물 중에서는 불용성 또는 거의 불용성이지만 오일 또는 다른 비-극성 용매 중에서는 쉽게 가용성이다. 용어 "친유성 성분"은 1종 이상의 친유성 물질을 포함할 수 있다. 여러가지 친유성 성분들이 마이크로에멀젼 예비농축물의 친유성 상을 구성하고 예를 들어 o/w 마이크로에멀젼 중에서 오일 상을 형성한다. 실온 (대략 25℃ 내지 27℃)에서, 마이크로에멀젼 예비농축물의 친유성 성분 및 친유성 상은 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있다. 예를 들어, 고체 친유성 성분은 페이스트, 과립 형태, 분말 또는 플레이크로 존재할 수 있다.
고체 친유성 성분, 즉 실온에서 고체 또는 반-고체인 친유성 성분의 예는 하기하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
1. 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드의 혼합물, 예를 들어 수소첨가된 코코-글리세리드 [융점 (m.p.): 약 33.5℃ 내지 약 37℃], 예를 들어 자졸 게르마니(Sasol Germany) (독일 비텐 소재)가 비테프졸(WITEPSOL) H15로 시판하는 것,
2. 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 (PG) 스테아레이트, 예를 들어 가테포쎄 코포레이션(Gattefosse Corp.) (미국 뉴저지주 파라무스 소재)이 모노스테올(MONOSTEOL) (m.p.: 약 33℃ 내지 36℃)로 시판하는 것; PEG-2 스테아레이트, 예를 들어 가테포쎄 코포레이션이 하이드린(HYDRINE) (m.p.: 약 44.5℃ 내지 약 48.5℃)로 시판하는 것; 세틸 팔미테이트 (m.p.: 약 50℃), 예를 들어 코그니스 코포레이션(Cognis Corp.) (미국 뉴저지주 호보켄 소재)가 쿠티나(CUTINA) CP로 시판하는 것,
3. 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들어 수소첨가된 팜/팜 커넬유 PEG-6 에스테르 (m.p.: 약 30.5℃ 내지 약 38℃), 예를 들어 가테포쎄 코포레이션이 라브라필(LABRAFIL) M2130 CS로 시판하는 것,
4. 지방 알콜, 예를 들어 미리스틸 알콜 (m.p.: 약 39℃), 예를 들어 코그니스 코포레이션이 라네트(LANETTE) 14로 시판하는 것,
5. 폴리글리코실화 포화 글리세리드, 예를 들어 라우로일 마크로골-32 글리세리드 (m.p.: 약 42℃ 내지 46℃), 예를 들어 가테포쎄 코포레이션이 게루시레(GELUCIRE) 44/14로 시판하는 것. 게루시레 44/14는 물 중에 분산될 수 있지만, 본 발명에서는 게루시레 44/14가 고체 친유성 화합물임.
액체 친유성 성분, 즉 실온에서 액체인 친유성 성분의 예는 하기하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
1. 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드의 혼합물, 예를 들어 중쇄 모노글리세리드 및 디글리세리드 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 예를 들어 아비테크 코포레이션(Abitec Corp.) (미국 오하이오주 콜럼버스 소재)이 카프물(CAPMUL) MCM으로 시판하는 것,
2. 에스테르, 예를 들어 PG 모노카프릴레이트, 예를 들어 아비테크 코포레이션이 카프물 PG-8로 시판하는 것,
3. 오일, 예를 들어 잇꽃유, 호마유, 옥수수유, 피마자유, 코코넛유, 면실유, 대두유, 올리브유 및 광유,
4. 정유, 또는 식물에게 특징적인 냄새를 제공하는 임의의 부류의 휘발성 오일, 예를 들어 스피어민트유, 정향유, 레몬유 및 페퍼민트유,
5. 정유의 분획물 또는 구성성분, 예를 들어 멘톨, 카르바크롤 및 티몰, 및
6. 합성 오일, 예를 들어 트리아세틴, 트리부트리인, 에틸 부티레이트, 에틸 카프릴레이트올레산, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 에틸 카프릴레이트.
친유성 성분은 담체 조성의 약 5 중량％ 내지 약 85 중량％, 예를 들어 약 10％ 내지 약 85％, 예를 들어 약 15％ 내지 약 60％, 예를 들어 약 20％ 내지 약 40％를 차지한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "친수성 성분"은 친수성 성분 및/또는 물을 포함한다. 고체 친수성 성분은 마이크로에멀젼 예비농축물에 첨가되어 마이크로에멀젼 예비농축물이 실온에서 고체 또는 반-고체가 되게 하거나 그러하도록 돕는다. 친수성 성분의 예는 일반적으로 화학식 H(OCH2CH2)nOH (여기서, n은 중합체의 평균 분자량임)를 따르는 에틸렌 옥시드의 중합체인 PEG이다.
본 발명에 유용한 PEG의 유형은 그의 상태, 즉, 실온 및 실압에서 그 물질이 고체 형태로 존재하는지 또는 액체 형태로 존재하는지의 여부에 따라 분류될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "고체 PEG"는 해당 물질이 실온 및 실압에서 고체 상태로 있는 분자량을 갖는 PEG를 지칭한다. 예를 들어, 1,000 내지 10,000 범위의 분자량을 갖는 PEG는 고체 PEG이다. 특히 유용한 고체 PEG는 1,450 내지 8,000 사이의 분자량을 갖는 것들이다. 고체 PEG로서 특히 유용한 것은 PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 8000, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물이다. 다양한 분자량의 PEG가 다우 케미칼스(Dow Chemicals) (미국 코넥티커트주 댄버리 소재)의 카르보왁스 센트리(CARBOWAX SENTRY) 시리즈로 시판되고 있다. 또한, 고체 PEG는 결정질 구조 또는 중합체성 매트릭스를 가지며, 이것은 본 발명에서 특히 유용한 특성이다.
본 발명의 한 예시적 실시양태에서, 예를 들어 친유성 성분, 계면활성제 및 발사르탄을 포함하는 담체가 액화된 경우, 이 중 최대 80％가, 친수성 성분의 결정질 구조를 교란시키지 않으면서 친수성 성분으로 혼입될 수 있다.
또한, 바스프 코포레이션(BASF Corp.) (미국 뉴저지주 마운트 올리브 소재)이 시판하는 여러가지 폴록사머와 같은 블록 공중합체 및 비타민(Vitamin) E TPGS를 포함하지만 이에 제한되지 않는 PEG 유도체 역시 친수성 성분으로서 유용하다.
유용한 친수성 성분의 또다른 예는 화학식 (CH2Ch2O)n (여기서, n은 옥시에틸렌기의 평균 수를 나타냄)으로 표시되는, 에틸렌 옥시드의 비-이온성 단독중합체인 폴리에틸렌 옥시드 ("PEO")이다. 다양한 등급의 PEO가 다우 케미칼스의 폴리옥스(POLYOX)로 시판된다. 실온 및 실압에서, PEO는 고체 상태로 존재한다. 예를 들어, PEO는 약 100,000 내지 7,000,000 범위의 분자량을 갖는다. 본 발명에서의 친수성 성분은 PEG, PEO, 및 이들의 임의의 조합물을 포함할 수 있다.
친수성 성분은 담체의 약 15 중량％ 내지 약 90 중량％, 예를 들어 약 20％ 내지 약 70％, 예컨대 약 30％ 내지 약 50％를 차지할 수 있다.
별법의 예시적 실시양태에서, 담체의 친수성 성분은 단일 친수성 성분, 예를 들어 고체 PEG, 예컨대 PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000 및 PEG 8000으로 구성된다. 이러한 예시적 실시양태에서, 마이크로에멀젼 성분의 친수성 상은 단일 친수성 물질로 이루어진다. 예를 들어, 담체가 PEG 3350을 포함한다면, 상기 담체는 다른 친수성 물질, 예를 들어 저급 알칸올 (C1-C4인 저급 알킬), 예컨대 에탄올, 또는 물은 함유하지 않는다. 친유성 상과 친수성 상 둘다에 친화성을 갖는 물질, 예를 들어 계면활성제는 이러한 예시적 실시양태에서 친수성 물질로 간주되지 않는다. 따라서, 담체는 단일 친수성 성분에 추가하여 계면활성제를 함유할 수 있다.
또다른 별법의 예시적 실시양태에서, 담체의 친수성 성분은 고체 PEG들의 혼합물로 구성된다. 예를 들어, 친수성 성분은 PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 8000, 이들의 유도체 및 임의의 이들의 조합물 및 혼합물을 포함한다.
담체는 또한 1종 이상의 계면활성제, 즉, 계면활성제들의 혼합물, 또는 표면 장력을 감소시키는 표면 활성제를 포함한다. 계면활성제는 담체의 친수성 상 또는 친유성 상에 첨가될 수 있다. 계면활성제는 예를 들어 비-이온성, 이온성 또는 양쪽성이다. 계면활성제는 그의 제조시에 수반되는 부산물 또는 미반응 출발 생성물을 함유하는 복합 혼합물일 수 있고, 예를 들어 폴리옥시에틸화로 제조된 계면활성제는 또다른 부산물, 예를 들어 PEG를 함유할 수 있다. 계면활성제(들)은 제약 업계에 유용한 임의의 HLB를 가질 수 있다. 예를 들어, 계면활성제는 친수성-친유성 평형 (HLB)의 평균 HLB 값이 8 내지 17, 예를 들어 10 내지 17이다. 계면활성제 유형의 예는 지방산; 알킬 술포네이트; 폴리옥시에틸렌 지방산; 소르비탄 유도체; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 레시틴; 인지질; 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드; 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
이러한 계면활성제의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
1. 천연 또는 수소첨가된 피마자유 및 에틸렌 옥시드의 반응 생성물. 천연 또는 수소첨가된 피마자유는 에틸렌 옥시드와 약 1:35 내지 약 1:60의 몰비로 반응할 수 있으며, PEG 성분을 생성물에서 임의로 제거함. 다양한 이러한 계면활성제는 예를 들어 바스프 코포레이션 (미국 뉴저지주 마운트 올리브 소재)의 크레모포르(CREMOPHOR) 시리즈로 시판되고 있고, 예를 들어 크레모포르 RH 40은 PEG-40 수소첨가된 피마자유로서, 비누화 값은 약 50 내지 60이고, 산 값은 약 1 미만이고, 수분 함량, 즉, 피셔(Fischer)는 약 2％ 미만이고, nD 60은 약 1.453 내지 1.457이며, HLB는 약 14 내지 16임.
2. 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르를 포함하는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들어 유니케마(Uniqema) (미국 델라웨어주 뉴 캐슬 소재)의 MYRJ 시리즈, 예컨대 m.p. 약 47℃의 MYRJ 53. MYRJ 시리즈에서의 특정 화합물은 예를 들어 m.p. 약 47℃의 MYRJ 53, 및 MYRJ 52로 시판되는 PEG-40-스테아레이트.
3. 유니케마 (미국 델라웨어주 뉴 캐슬 소재)의 트윈(TWEEN) 시리즈, 예를 들어 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60 및 트윈 80을 포함하는 소르비탄 유도체.
4. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체 또는 폴록사머, 예를 들어 유니케마의 신페로닉(SYNPERONIC) PE/F 87/108/127L44.
5. 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 C12-C18 알콜의 폴리옥시에틸렌 글리콜 에테르, 예컨대 폴리옥실 2-, 10- 또는 20-세틸 에테르 또는 폴리옥실 23-라우릴 에테르, 또는 폴리옥실 20-올레일 에테르, 또는 폴리옥실 2-, 10-, 20- 또는 100-스테아릴 에테르, 예를 들어 유니케마의 BRIJ 시리즈로 공지되어 있고 그렇게 시판되는 것들. BRIJ 시리즈의 특히 유용한 제품은 BRIJ 58; BRIJ 76; BRIJ 78; BRIJ 35, 즉, 폴리옥실 23 라우릴 에테르; BRIJ 96; 및 BRIJ 98, 즉, 폴리옥실 20 올레일 에테르임. 이들 제품은 약 32℃ 내지 약 43℃의 m.p.를 가짐.
6. 이스트맨 케미칼 컴퍼니(Eastman Chemical Co.) (미국 테네시주 킹스포트 소재)가 시판하는 m.p. 약 36℃의 수용성 토코페릴 PEG 숙신산 에스테르.
7. 예를 들어 5개 내지 35개의 [CH2-CH2-O] 단위, 예를 들어 20개 내지 30개의 단위를 갖는 PEG 스테롤 에테르, 예를 들어 켐론(Chemron) (미국 캘리포니아주 파소 로블스 소재)의 솔루란(SOLULAN) C24 (콜레트(Choleth)-24 및 세테트(Cetheth)-24).
8. 예를 들어 4개 내지 10개, 또는 4개, 6개 또는 10개 범위의 글리세롤 단위를 갖는 폴리글리세롤 지방산 에스테르. 예를 들어, 특히 적합한 것은 데카-/헥사-/테트라-글리세릴 모노스테아레이트, 예를 들어 니꼬 케미칼스(Nikko Chemicals) (일본 도쿄 소재)의 데카글린(DECAGLYN), 헥사글린(HEXAGLYN) 및 테트라글린(TETRAGLYN)임.
9. 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르, 예를 들어 라우로일 마크로골-32 글리세리드 및/또는 스테아로일 마크로골-32 글리세리드 (각각, 게루시레 44/14 및 게루시레 50/13).
계면활성제, 또는 계면활성제들의 혼합물은 담체의 약 1 중량％ 내지 90 중량％, 예를 들어 5％ 내지 85％, 예를 들어 10％ 내지 80％, 예컨대 20％ 내지 60％, 예컨대 35％ 내지 55％를 차지할 수 있다.
본 발명의 특정 예시적 실시양태에서, 제약 조성물은 제약 조성물에 통상적으로 존재하는 추가의 부형제를 포함할 수 있고, 이러한 부형제의 예는 보조계면활성제, 항산화제, 항-미생물제, 충전제, 산성화제, 효소 억제제, 안정화제, 보존제, 향미제, 감미제 및 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)] (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 기타 성분을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "보조계면활성제"는 계면 에너지를 추가로 저하시키지만 그 자체로는 미셀 응집체를 형성할 수 없는, 계면활성제에 추가하여 작용하는 표면 활성제이다. 보조계면활성제는 예를 들어 친수성 또는 친유성일 수 있다. 보조계면활성제의 예는 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
항산화제의 예는 아스코르브산 및 그의 유도체, 토코페롤 및 그의 유도체, 부틸 히드록실 아니솔 및 부틸 히드록실 톨루엔을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. α-토코페롤로서의 비타민 E가 특히 유용하다.
충전제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 이산화규소, 전분 및 그의 유도체, 락토스, 인산이칼슘 및 만니톨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
산성화제의 예는 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 아스코르브산, 인산, 카프르산, 올레산, 글루탐산 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로스 및 카르보머를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
이러한 추가의 부형제는 전체 제약 조성물의 약 0.05 중량％ 내지 50 중량％를 차지할 수 있다. 항산화제, 항-미생물제, 효소 억제제, 안정화제 또는 보존제는 전형적으로 전체 제약 조성물의 최대 약 0.05 중량％ 내지 1 중량％를 차지한다. 감미제 또는 향미제는 전형적으로 전체 제약 조성물의 최대 약 2.5 중량％ 또는 5 중량％를 차지한다.
마이크로에멀젼 예비농축물은 약물과의 친밀한 혼합 이전에 별도로 제조될 수 있다. 별법으로, 담체 성분들 중 2종 이상이 발사르탄과 함께 혼합될 수 있다.
자발적으로 분산가능한 마이크로에멀젼 예비농축물은 바람직하게는 수성 매질, 예컨대 물로 1:1 내지 1:300, 예를 들어 1:1 내지 1:70, 특히 1:10 내지 1:70, 더욱 특히, 예를 들어 1:10의 희석률로 희석될 경우에 또는 경구 투여 후에 환자의 위장액 중에서 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 o/w 에멀젼, 예를 들어 마이크로에멀젼을 형성한다.
추가의 측면에서, 본 발명은
(a) 발사르탄, 및 친유성 성분, 계면활성제 및 친수성 성분을 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축물을 친밀하게 혼합하여 자발적으로 분산가능한 제약 조성물을 형성하는 단계, 및
(b) 자발적으로 분산가능한 제약 조성물을 수성 매질 중에 희석하여 마이크로에멀젼을 형성하는 단계
를 포함하는, 발사르탄을 함유하는 마이크로에멀젼을 제조하는 방법을 제공한다.
약물(들), 친유성 성분(들), 계면활성제(들) 및 친수성 성분(들) (존재하는 경우)의 상대적인 비율은 표준 3원 플롯 그래프의 "마이크로에멀젼" 영역 내에 있어야 한다. 따라서, 상기 조성물은 수성 매질에 첨가시에 예를 들어 평균 입도가 300 nm 미만, 특히 200 nm 미만인 마이크로에멀젼을 제공할 수 있는 높은 안정성을 가질 것이다. 형성된 마이크로에멀젼은 장내 투여될 수 있고, 예를 들어 마실 수 있는 용액제 등의 형태로 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물이 마이크로에멀젼 예비농축물인 경우, 마이크로에멀젼 예비농축물의 단위 투여량을 사용하여 경구 투여가능한 캡슐 쉘(shell)을 충전할 수 있다. 캡슐 쉘은 연질 또는 경질의 캡슐 쉘일 수 있고, 예를 들어 젤라틴 또는 히드록실프로필메틸 셀룰로스로 제조된 것일 수 있다. 캡슐 쉘이 수성 매질과 접촉하거나 그에 침지되는 경우, 상기 쉘은 용해되거나 붕해되어 그의 내용물을 수성 매질로 방출하여 마이크로에멀젼이 형성되게 한다.
각각의 단위 투여량은 적합하게는 0.1 mg 및 1000 mg의 약물, 예를 들어 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 160 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 320 mg, 400 mg 또는 500 mg, 640 mg, 예를 들어 5 mg 내지 640 mg의 약물, 예를 들어 10 mg 내지 100 mg의 약물, 예를 들어 20 mg 내지 640 mg의 약물을 함유한다. 이러한 단위 투여 형태는 요법의 특별한 목적, 요법의 단계 등에 따라 1일 1회 내지 5회 투여하는데 적합하다.
본 발명의 조성물은 경구 투여시에 예를 들어 점조도, 및 표준 생체이용률 시험에서 달성되는 높은 수준의 생체이용률의 면에서 특히 유리한 특성을 나타낸다.
약력학적 파라미터, 예를 들어 약물 물질의 흡수 및 예를 들어 혈중 수준으로서의 측정치 역시 놀랄만큼 예측가능해지며, 불규칙한 흡수와 관련된 투여시의 문제점이 없어지거나 감소될 수 있다. 추가로, 제약 조성물은 생체계면활성제 또는 텐시드(tenside) 물질, 예를 들어 위장관에 존재하는 담즙산 염의 존재시에 효과적이다. 즉, 본 발명의 제약 조성물은 이러한 천연 텐시드를 포함하는 수성 시스템 중에 완전히 분산가능하여, 안정적인 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 시스템 및/또는 미립자 시스템을 계내 제공할 수 있다. 제약 조성물의 기능은 경구 투여시에 임의의 특정 시간 또는 임의의 주어진 개체에 대하여 담즙산 염의 상대적인 존재 또는 부재와 실질적으로 무관하고/하거나 그에 의해 손상되지 않은 채로 유지된다. 본 발명의 조성물은 또한 환자내 및 환자간 투여량 반응에서의 가변성을 감소시킬 수도 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨성 신증, 당뇨성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 졸중, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 두통 또는 만성 심부전의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨성 신증, 당뇨성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 졸중, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 두통 또는 만성 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 대상체에게 경구 투여된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨성 신증, 당뇨성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 졸중, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 두통 또는 만성 심부전의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 제약 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면은 발사르탄, 친유성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제를 포함하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨성 신증, 당뇨성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 졸중, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 두통 또는 만성 심부전의 치료용 제약 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명의 특정 실시양태를 하기하는 실시예를 언급하며 설명할 것이다. 이러한 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자 개시된 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다.
하기하는 모든 실시예에서, 발사르탄 약물 물질을 적합한 용기에 첨가하고, 오일, 계면활성제 및 기타 부형제를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 내지 80℃로 가열하고 약물 물질이 용해될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 캡슐에 넣을 수 있다.
고체 마이크로에멀젼 투여 형태
실시예 1
성분 mg /단위
발사르탄 80
라우로글리콜(Lauroglycol) FCC 160
라우로글리콜 90 50
트윈 20 100
크레모포르 RH40 100
PEG3350 150
실시예 2
성분 mg /단위
발사르탄 80
라우로글리콜 FCC 150
EtOH 25
PG 25
트윈 20 100
크레모포르 RH40 100
PEG3350 145
실시예 3
성분 mg /단위
발사르탄 80
스피어민트유 150
EtOH 25
PEG400 25
크레모포르 RH40 200
PEG3350 150
SiO2 20
실시예 4
성분 mg /단위
발사르탄 80
VitE TPGS 150
EtOH 25
PEG400 25
크레모포르 RH40 200
PEG3350 150
실시예 5
성분 mg /단위
발사르탄 80
마이신(Maisine) 35-1 150
EtOH 25
PEG400 25
크레모포르 RH40 200
PEG3350 150
실시예 6
성분 mg /단위
발사르탄 80
마이신 35-1 150
EtOH 25
PEG400 25
크레모포르 RH40 200
PEG3350 150
실시예 7
성분 mg /단위
발사르탄 80
랍필(Labfill) M2125 150
EtOH 80
크레모포르 RH40 200
PEG3350 150
SiO2 20
실시예 8
성분 mg /단위
발사르탄 80
카프물 PG8 150
EtOH 80
크레모포르 RH40 200
PEG3350 150
실시예 9
성분 mg /단위
발사르탄 80
카프물 MCM 150
EtOH 80
크레모포르 RH40 200
PEG3350 150
실시예 10
성분 mg /단위
발사르탄 80
정향유 150
EtOH 25
PEG400 25
크레모포르 RH40 200
PEG3350 150
SiO2 20
액체 마이크로에멀젼 투여 형태
실시예 1
성분 mg /캡슐
발사르탄 80
라우로글리콜 FCC 157.5
EtOH 52.5
트윈 20 105
크레모포르 RH40 105
실시예 2
성분 mg /캡슐
발사르탄 80
라우로글리콜 FCC 157.5
EtOH 25
PG 37.5
트윈 20 100
크레모포르 RH40 100
실시예 3
성분 mg /투여량
발사르탄 80
라우로글리콜 FCC 157.5
프로필렌 글리콜 62.5
트윈 20 100
크레모포르 RH40 100
실시예 4
성분 mg /투여량
발사르탄 80.00
라우로글리콜 FCC 157.50
프로필렌 글리콜 61.70
트윈 20 100.00
크레모포르 RH40 100.00
메틸 파라벤스(Parabens) 0.72
프로필 파라벤스 0.08
실시예 5
성분 mg /단위
발사르탄 80
라우로글리콜 FCC 160
라우로글리콜 90 50
트윈 20 100
크레모포르 RH40 100
실시예 6
성분 mg /단위
발사르탄 80
스피어민트유 150
EtOH 25
PEG400 25
크레모포르 RH40 200
실시예 7
성분 mg /단위
발사르탄 80
VitE TPGS 150
EtOH 25
PEG400 25
크레모포르 RH40 200
실시예 8
성분 mg /단위
발사르탄 80
마이신 35-1 150
EtOH 25
PEG400 25
크레모포르 RH40 200
실시예 9
성분 mg /단위
발사르탄 80
마이신 35-1 150
EtOH 25
PEG400 25
크레모포르 RH40 200
실시예 10
성분 mg/단위
발사르탄 80
랍필 M2125 150
EtOH 80
크레모포르 RH40 200
실시예 11
성분 mg /단위
발사르탄 80
카프물 PG8 150
EtOH 80
크레모포르 RH40 200
실시예 12
성분 mg /단위
발사르탄 80
카프물 MCM 150
EtOH 80
크레모포르 RH40 200
본 발명을 특정 실시양태를 언급하며 상기하였으나, 본원에 개시된 본 발명의 개념에서 벗어나지 않으면서 많은 변화, 변형 및 변동이 가해질 수 있음이 명백하다. 따라서, 첨부된 특허청구범위의 사상 및 넓은 범위 내에 속하는 모든 이러한 변화, 변형 및 변동이 포함된다. 본원에서 언급된 모든 특허 출원서, 특허 문헌 및 기타 간행물은 그 전문이 참고로 포함된다.

Claims (30)

  1. (a) 발사르탄, 및
    (b) 계면활성제, 친유성 성분 및 친수성 성분
    을 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 액체, 고체 또는 반-고체이고, 수성 매질과의 접촉시에 마이크로에멀젼을 형성하는 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 친유성 성분이 액체 친유성 성분인 제약 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 친유성 성분이 오일인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 친수성 성분이 실온에서 고체 중합체인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 친수성 성분이 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 PEG가 PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 8000, 이들의 유도체 및 혼합물로 구성된 군에서 선택된 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 경구 투여 형태인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 캡슐제 형태인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 오일이 정유인 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 마이크로에멀젼이 평균 입도 300 nm 미만의 입자를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 수성 매질이 위액인 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제 및 상기 친유성 성분이 친수성 성분의 중합체성 매트릭스 내에 매립된 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 보조계면활성제, 충전제, 산성화제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 친유성 성분이 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 또는 이들의 혼합물인 제약 조성물.
  16. 제5항에 있어서, 상기 중합체가 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 제약 조성물.
  17. 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨성 신증, 당뇨성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 졸중, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 두통 또는 만성 심부전의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근 경색, 동맥경화증, 당뇨성 신증, 당뇨성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 졸중, 좌심실 비대증, 인지 기능장애, 두통 또는 만성 심부전을 치료하는 방법.
  18. (a) 발사르탄, 및 계면활성제, 친유성 성분 및 친수성 성분을 포함하는 액화된 담체를 친밀하게 혼합하여 실온에서 고체 또는 반-고체인 마이크로에멀젼 예비농축물(preconcentrate)을 형성하는 단계, 및 이후에
    (b) 상기 제약 조성물을 수성 매질과 접촉시켜서 마이크로에멀젼을 형성하는 단계
    를 포함하는, 난용성 약물을 함유하는 마이크로에멀젼을 제조하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 친유성 성분이 액체 친유성 성분인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 친유성 성분이 오일인 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 친수성 성분이 PEG를 포함하는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 PEG가 PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 8000, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  23. 제18항에 있어서, 상기 마이크로에멀젼이 평균 입도 300 nm 미만의 입자를 포함하는 것인 방법.
  24. 제18항에 있어서, 상기 수성 매질이 위액인 방법.
  25. 제18항에 있어서, 상기 계면활성제 및 상기 친유성 성분이 상기 친수성 성분의 중합체성 매트릭스 내에 매립된 것인 방법.
  26. 제18항에 있어서, 상기 담체가 보조계면활성제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  27. 제18항에 있어서, 상기 친유성 성분이 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 또는 이들의 혼합물인 방법.
  28. 제18항에 있어서, 상기 친수성 성분이 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인 방법.
  29. 계면활성제, 친유성 성분, 및 본질적으로 고체 PEG로 이루어진 친수성 성분을 포함하는, 난용성 약물을 위한 약물 전달 시스템.
  30. 제29항에 있어서, 상기 친유성 성분이 오일인 약물 전달 시스템.
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