KR20070069172A - 자발적 분산성 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 난용성 약물; 및 (1) 친유성 성분, (2) 계면활성제, 및 임의로 (3) 친수성 성분을 포함하는 캐리어 매질 (여기에서 성분 (1) 내지 (3) 중의 적어도 하나는 실온에서 고체이다)를 포함하는 자발적 분산성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 시스템에서 특히 유용한 친수성 성분은 실온에서 고체인 중합체, 예를 들어, 고체 PEG이다.

자발적 분산성 마이크로에멀젼 예비농축물, 난용성 약물, 친유성 성분, 계면활성제, 친수성 성분.

Description

자발적 분산성 약제학적 조성물{SPONTANEOUSLY DISPERSIBLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}

본 발명은 약제학적 조성물, 예를 들어, 고체 또는 반고체 캐리어 내에 약물을 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축물 (microemulsion preconcentrate)에 관한 것이다. 이 시스템은 수성 매질, 예를 들어, 물 또는 위장관의 위액과 접촉하게 되면 에멀젼, 예를 들어, 마이크로에멀젼을 형성한다. 본 발명에서 특히 유용한 것은 예를 들어, 물에 난용성 (poorly soluble)인 약물이다.

포유동물, 예를 들어, 인간에게 약물을 투여하는데 특히 유용한 비히클은 마이크로에멀젼 예비농축물이다. 마이크로에멀젼 예비농축물은 예를 들어, 적어도 하나의 오일 또는 다른 친유성 성분, 적어도 하나의 계면활성제, 임의의 친수성 성분, 및 필요에 따른 그 밖의 다른 성분 또는 부형제를 포함한다. 시스템의 성분들이 수성 매질, 예를 들어, 물과 접촉하면, 교반이 거의 또는 전혀 없이 수중유 (o/w) 마이크로에멀젼과 같은 마이크로에멀젼이 자발적으로 형성된다. 생성된 마이크로에멀젼은 두 개의 비혼화성 액체를 포함하는 열역학적으로 안정한 시스템이 며, 여기에서 하나의 액체는 계면활성제(들)의 존재로 인하여 다른 액체 내로 미세하게 분할된다. 형성된 마이크로에멀젼은 분산된 상의 작은 입자 크기로 인하여 예를 들어, 투명 또는 반투명하거나, 약간 불투명하거나, 유백색이거나, 불투명하지 않거나, 실질적으로 불투명하지 않은 것으로 보인다.

본 발명의 이들 약물 송달시스템은 에멀젼, 예를 들어, 마이크로에멀젼이 위장관 내에서 형성되는 것을 예상하고 섭취될 수 있다. 이러한 시스템의 가능한 이점에는 약물의 증진된 생체이용율이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.

수난용성 약물은 그들의 낮은 용해율, 낮은 생체이용율, 식품효과 (food effect) 및 환자-사이 및 환자-내에서의 용량반응에서의 가변성으로 인하여 투여 및 제제화하기가 곤란할 수 있다. 이러한 곤란성을 최소화시키는 방법의 예는 이러한 약물을 마이크로에멀젼 예비농축물로 제제화하는 것이다. 이들 시스템이 경구 섭취한 후에 위장액 내에서 일단 마이크로에멀젼을 형성하면, 약물은 통상적으로 마이크로에멀젼의 리피드 또는 소수성 상 내에 및/또는 계면활성제의 미셀상 (micellar phase) 내에 가용화된 채로 잔류한다. 그러나, 약물 송달시스템으로서 마이크로에멀젼 예비농축물의 한가지 단점은 이것이 종종 드링크 용액으로서 또는 연질 탄성 캅셀제 내에 캅셀화시킴으로써 농축된 액체 형태로 투여된다는 점이다. 따라서, 고체 또는 반고체 상태, 예를 들어, 정제, 분말, 또는 젤라틴 캅셀, 예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 내에 직접적으로 충진된 상태로 투여할 수 있는 마이크로에멀젼 예비농축물에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 이러한 고체 또는 반고체 시스템은 환자의 편이성뿐만 아니라 더 우수한 취급 및 가공특성을 제공할 수 있다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러 예를 들어, 특히 유용한 생체이용율 특징 및 개체-사이 및 개체-내에서의 생체이용율 파라메터의 감소된 가변성을 갖는, 수난용성 약물을 함유하는 특히 적합한 조성물이 (1) 친유성 성분, (2) 계면활성제, 및 임의로 (3) 친수성 성분을 갖는 캐리어 (여기에서, 성분 (1) 내지 (3) 중의 적어도 하나는 실온에서 고체이다)를 사용하여 수득될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

발명의 요약

본 발명에서는 약제학적 조성물, 예를 들어, 마이크로에멀젼 예비농축물이 기술된다. 마이크로에멀젼 예비농축물은 (1) 친유성 성분, (2) 계면활성제, 및 임의로 (3) 친수성 성분을 함유하는 캐리어 (여기에서, 성분 (1) 내지 (3) 중의 적어도 하나는 실온에서 고체이다) 내에 수난용성 약물과 같은 약물을 함유한다.

마이크로에멀젼 예비농축물은 실온에서 고체 또는 반고체이다. 이것은 수성 매질, 예를 들어, 위액과 접촉하게 되면 수성 매질 내에서 마이크로에멀젼을 형성한다. 예를 들어, 수성 매질이 외부상인 o/w 마이크로에멀젼이 형성된다. 내부상은 적어도 친유성 성분을 함유하며, 송달되는 약물은 내부상에 또는 내부상의 표면에 존재하거나 혼합될 수 있다.

본 발명의 예시적인 한가지 구체예에서, 친유성 성분은 액체 친유성 성분, 예를 들어, 정유이다. 본 발명의 특정한 관점에서는, 실온에서 고체 중합체인 친수성 성분이 포함된다.

고체 친수성 중합체로서 특히 유용한 것은 고체 폴리옥시에틸렌 글리콜이다. 고체 폴리에틸렌 글리콜 (PEGs)의 예로는 PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 8000 및 이들의 배합물 및 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 또 다른 관점에서, 형성된 에멀젼은 약 50 nm 내지 약 300 nm의 평균입자크기를 갖는 입자를 갖는 마이크로에멀젼이다.

본 발명의 또 다른 예시적 구체예는 난용성 약물을 함유하는 마이크로에멀젼을 제조하는 방법이다. 이러한 방법은 예를 들어, 약물과 계면활성제, 친유성 성분 및 임의로 친수성 성분을 갖는 캐리어를 긴밀한 혼합물 (intimate mixture)이 되도록 하여 약제학적 조성물을 형성시키는 단계를 포함한다. 생성된 조성물은 예를 들어, 실온에서 고체 또는 반고체이다. 그 후, 약제학적 조성물은 이어서 수성 매질과 접촉하도록 하여 마이크로에멀젼을 형성시킨다.

본 발명은 친유성 성분, 계면활성제, 및 고체 또는 반고체 형태인 임의의 친수성 성분을 포함하는 캐리어 내에 약물을 포함하는 약제학적 조성물, 즉 마이크로에멀젼 예비농축물에 관한 것이다. 약제학적 조성물을 수성 매질과 접촉하도록 하면, 에멀젼, 특히 마이크로에멀젼이 자발적으로 형성된다. 특히, 본 발명의 송달시스템을 경구적으로 섭취하면 포유동물의 소화관 내에서 마이크로에멀젼을 형성한다. 상기 언급된 성분 이외에도 마이크로에멀젼 예비농축물은 또한 임의로 완충제, pH 조정제, 안정화제, 및 이러한 약제학적 용도에 적합한 것으로 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 인지되고 있는 그 밖의 다른 보조제와 같은 다른 부형제를 함유할 수도 있다.

충분한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극성, 앨러지 반응 및 이상적인 이익/위험과 같은 정도의 그 밖의 다른 문제의 합병증이 없이 포유동물, 특히 인간의 조직과 접촉시키는데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약형을 언급하는 약제학적 조성물은 "약제학적으로 허용되는" 것이다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "약물"은 치료학적 또는 약물학적 효과를 가지며, 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여하는데 적합한 모든 화합물, 물질, 약물, 의약 또는 활성성분을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "치료학적 유효량"은 포유동물에 영향을 미친 질병 또는 상태의 증상을 감소, 제거, 치료, 예방 또는 조절하는데 효과적인 양 또는 농도를 의미한다. 용어 "조절하는"은 포유동물에 영향을 미친 질병 및 상태의 진행을 느리게하거나, 저해하거나, 억제하거나, 중지시킬 수 있는 모든 과정을 의미하는 것이다. 그러나, "조절하는"은 반드시 모든 질병 및 상태의 증상을 전부 제거하는 것을 나타내지는 않으며, 예방적 치료를 포함시키는 것이다.

적절한 치료학적 유효량은 그 양이 사용되는 치료학적 화합물 및 해당하는 적응증에 따라서 달라지는 것으로 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지되어 있다.

본 발명에 특히 적합한 약물은 물에 난용성이거나 불용성인 것이다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "수난용성" 또는 "난용성"은 20℃의 물 중에서 1% 미만의 용해도를 갖는 것, 즉 문헌 (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21^th Edition, p. 212 D.B. Troy, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005))에 기술된 바와 같은 "조금 용해하는 것 내지 거의 용해하지 않거나, 불용성인 약물"을 의미한다.

약물은 조성물의 약 20 중량%까지, 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 조성물의 약 1.5 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 그러나, 약물의 특정한 레벨의 선택은 사용된 친유성 성분 또는 임의의 친수성 성분 또는 계면활성제 내에서의 약물의 용해도, 투여의 모드 및 개체의 크기 및 상태를 포함한 약제학적 기술분야에서 잘 알려진 인자에 따라서 이루어진다.

약물의 치료학적 부류의 예로는 항고혈압제, 항불안제, 항응혈제, 항경련제, 혈당저하제, 충혈제거제, 항히스타민제, 진해제, 항신생물제, 베타-차단제, 항염증제, 항정신병제, 인식증진제, 항아테롬성경화증제, 콜레스테롤 저하제, 항비만제, 자가면역장애제, 항발기부전제, 항균제 및 항진균제, 최면제, 항생제, 항우울제, 항바이러스제, 및 전술한 약제의 배합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

수난용성 약물로 특히 유용한 것은 사이클로스포린이다. 본 발명을 적용할 수 있는 사이클로스포린은 예를 들어, 면역억제제, 항기생충제 및 다중-약물 저항성의 반전을 위한 약제로서의 약제학적 유용성을 갖는 것이다. 이러한 사이클로스포린에는 사이클로스포린 A (또한 시클로스포린 (Ciclosporin)으로도 공지됨), 사이클로스포린 G, [O-(2-하이드록시에틸)-(D)Ser]β-시클로스포린 및 [3'-데하이드록시-3'-케토-MeBmt]1-[Val]2-시클로스포린이 포함되나, 제한되지는 않는다. 본 발명의 조성물 내의 사이클로스포린의 용량은 사이클로스포린을 함유하는 공지된 조성물에서 사용되는 것과 동등한 정도이거나, 그 양의 절반까지일 수 있다. 약물, 예를 들어, 사이클로스포린에 대한 개별적인 반응 및 그의 대사는 달라질 수 있기 때문에, 특정의 환자에게 투여되는 약물의 최적 투약량은 주의해서 예를 들어, 방사성면역측정법 (RIA), 효소 결합된 면역흡착시험 (ELISA) 또는 그 밖의 다른 적절한 통상적 방법에 의해서 약물의 혈청 레벨을 모니터함으로써 고려될 수 있다. 사이클로스포린 용량은 1일에 25 내지 1000 ㎎ (바람직하게는 50 ㎎ 내지 500 ㎎)일 수 있다.

사이클로스포린을 포함하는 약제학적 조성물은 특히 다음의 경우에 유용하다:

a) 기관 또는 조직 이식 거부반응의 치료 및 예방, 예를 들어, 심장, 폐, 복합적 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식을 받은 수용주의 치료. 약제학적 조성물은 또한, 때때로 골수 이식 이후에 나타나는 것과 같은 이식편대숙주질환의 예방을 위해서도 지시된다; 및

b) 자가면역질환 및 염증성 상태, 특히 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 지속적 만성 관절염 및 변형성관절염) 및 류마티스 질환과 같이 자가면역 성분을 포함하는 병인론을 갖는 염증성 상태의 치료 및 예방.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "캐리어"는 생체막을 가로질러서 또는 생체액 내에서 약물을 수송하는 약제학적으로 허용되는 비히클을 의미한다. 본 발명의 캐리어는 친유성 성분, 임의로 친수성 성분, 및 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 캐리어는 수성 매질, 예를 들어, 물, 물을 함유하는 유체, 위장관의 위액과 같은 포유동물의 생체내 매질과 접촉하거나, 분산되거나 희석되면 자발적으로 마이크로에멀젼 또는 콜로이드성 구조를 생성할 수 있다. 콜로이드성 구조는 소적, 미셀 및 나노입자를 포함한 고체 또는 액체 입자일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "마이크로에멀젼"은 그의 성분이 수성 매질과 접촉하게 되는 경우에 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 형성되는 투명 또는 반투명하거나, 약간 불투명하거나, 유백색이거나, 불투명하지 않거나, 실질적으로 불투명하지 않은 콜로이드성 분산액을 의미한다. 마이크로에멀젼은 열역학적으로 안정하며, 예를 들어, 말버른 제타사이저 (MALVERN ZETASIZER) 3000 입자특정화기를 사용한 표준 광산란기술에 의해서 측정된 것으로서 약 300 nm 미만, 예를 들어, 약 250 nm 미만 또는 200 nm 미만, 150 nm 미만, 100 nm 미만, 약 2-4 nm 이상의 평균 직경을 갖는, 예를 들어, 고체 또는 액체 상태 (예를 들어, 액체 액체 입자 또는 소적)의 분산된 입자를 함유한다. 마이크로에멀젼 내의 고체 입자는 사실상, 예를 들어, 300 nm보다 큰 입자 크기를 갖는 무정형이거나 결정성일 수 있다. 이러한 마이크로에멀젼은 과부하된 (overloaded) 마이크로에멀젼 시스템이라 불린다.

마이크로에멀젼은 예를 들어, 적어도 15분, 또는 4시간 이하 또는 24시간 또는 그 이상까지 열역학적으로 안정하다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "자발적 분산성"은 수성 매질로 희석하거나, 본 발명의 조성물의 성분이, 예를 들어, 손으로 단시간 동안, 예를 들어, 10초 동안 단순히 진탕함으로써 수성 매질과 접촉하게 되는 경우에 이러한 콜로이드성 구조를 생성할 수 있는 조성물을 의미한다.

마이크로에멀젼은 자발적 형성, 열역학적 안정성 및 세련된 심미감으로 인하여 더 큰 제조의 용이성을 제공할 수 있다. 마이크로에멀젼은 전통적인 조악한 에멀젼에 비해서 약물 부하를 증가시키고, 침투를 증진시키며, 입자 크기를 감소시키고, 입자 크기 균일성을 개선시키고, 용해율을 증가시키고, 생체이용율을 증가시키고, 약물 약력학에서 개체-사이 및 개체-내 가변성을 감소시킬 수 있기 때문에 이것은 약물의 송달을 개선시킨다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 조성물과 관련한 용어 "생체이용"은 조성물이 사용 환경에서, 분산되지 않은 약물의 상응하는 양을 포함하는 대조군의 적어도 1.5 배의 조성물 내의 약물의 최대 농도를 제공하는 것을 의미한다.

어떤 특별한 이론에도 얽매임이 없이, 약물 송달시스템은 수성 매질과 접촉할 때에 마이크로에멀젼을 형성함으로써 약물, 특히 수난용성 약물이 수성 분산액으로부터 침전하거나 결정화될 수 있는 위험을 최소화시키는 것으로 믿어진다. 더구나. 마이크로에멀젼은 포유동물에서의 약물의 흡수를 증진시킨다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "마이크로에멀젼 예비농축물"은 수성 매질 내에서, 물 중에서 예를 들어, 1:1 내지 1:300 또는 1: 1 내지 1:70, 또는 1: 1 내지 1:10으로 희석시키거나, 또는 경구적으로 적용한 후에 위장액 내에서는 자발적으로 마이크로에멀젼, 예를 들어, o/w 마이크로에멀젼을 형성하는 조성물 또는 예비농축물을 의미한다.

마이크로에멀젼 예비농축물 내에서 친유성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제의 상대적 비율은 표준 3-방향 플롯 그래프 (standard three-way plot graph) 상의 "마이크로에멀젼" 부분에 속한다. 이러한 그래프 또는 상태도는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에 의해서 통상적인 방식으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는 영국 특허 제 2,222,770 호에 기술되어 있다.

마이크로에멀젼 예비농축물은 친유성 성분, 계면활성제 및 임의의 친수성 성분을 포함한다. 친수성 성분 및 계면활성제는 약물 송달시스템 내에서 함께 캐리어의 조성의 95 중량%까지, 예를 들어, 80%를 차지할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "고체"는 유동성 분말의 형태이며 예를 들어, 40℃ 이상, 예를 들어, 약 65℃ 이하의 융점을 갖고, 실온 ("RT"), 대략 25-27℃에서 안정한 고체인 성분 또는 조성물을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "반고체"는 분말로서 유동하지 않으며, 실온에서 액체가 아닌, 예를 들어, 실온 내지 약 40℃의 융점을 갖는 성분 또는 조성물을 의미한다. 반고체는 물질의 고체 및 액체 상태 둘 다의 품질 및/또는 속성을 가질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "고화"는 고체 또는 반고체를 만드는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "친유성 성분"은 물보다는 오일과 더 상화성인 물질, 재료 또는 성분을 의미한다. 친유성 특성을 갖는 재료는 물에 불용성이거나 거의 불용성이지만, 오일 또는 그 밖의 다른 비극성 용매에는 쉽게 가용성이다. 용어 "친유성 성분"은 하나 또는 그 이상의 친유성 물질을 포함할 수 있다. 다수의 친유성 성분은 마이크로에멀젼 예비농축물의 친유성 상을 구성할 수 있으며, 예를 들어, o/w 마이크로에멀젼에서 오일 외관을 형성할 수 있다. 실온에서 마이크로에멀젼 예비농축물의 친유성 성분 및 친유성 상은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 예를 들어, 고체 친유성 성분은 페에스트, 과립상 형태, 분말 또는 플레이크 (flake)로 존재할 수 있다. 하나 이상의 부형제가 친유성 성분을 구성한다면, 친유성 성분은 액체, 고체 또는 둘 다의 혼합물일 수 있다.

예를 들어, 친유성 성분은 조성물의 약 5 중량% 내지 약 85 중량%, 예를 들어, 약 10% 내지 약 85%, 예를 들어, 약 10% 내지 약 85%, 예를 들어, 약 15% 내지 약 60%, 예를 들어, 약 20% 내지 약 40%를 구성한다.

고체 친유성 성분, 즉 실온에서 고체 또는 반고체의 예는 다음의 물질이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다:

1. 위텝솔 (WITEPSOL) H15 (Sasol Germany, Witten, Germany)로서 시판품으로 이용할 수 있는 수소화된 코코-글리세라이드 [약 33.5℃ 내지 약 37℃의 융점 (m.p.)]와 같은 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물; 지방산 트리글리세라이드 (예를 들어, C₁₀-C₂₂ 지방산) 트리글리세라이드의 예로는 식물유와 같은 천연 및 수소화된 오일이 포함된다;

2. 모노스테올 (MONOSTEOL; 약 33℃ 내지 약 36℃의 m.p.) (Gattefosse Corp., Paramus, NJ)로서 시판품으로 이용할 수 있는 프로필렌 글리콜 (PG) 스테아레이트; 하이드린 (HYDRINE; 약 44.5℃ 내지 약 48.5℃의 융점) (Gattefosse Corp.)으로서 시판품으로 이용할 수 있는 디에틸렌 글리콜 팔미토 스테아레이트와 같은 에스테르;

3. 라브라필 ((LABRAFIL) M2130 CS (Gattefosse Corp.) 또는 겔루시르 (Gelucire) 33/01로서 시판품으로 이용할 수 있는 수소화된 팜유/팜핵유 PEG-6 에스테르 (약 30.5℃ 내지 약 38℃의 m.p.)와 같은 폴리글리코실화된 포화 글리세라이드;

4. 라니테 (LANETTE) 14 (Cognis Corp., Cincinnati, OH)로서 시판품으로 이용할 수 있는 미리스틸 알콜 (약 39℃의 융점)과 같은 지방 알콜; 지방산과 지방 알콜의 에스테르, 예를 들어, 세틸 팔미테이트 (약 50℃의 m.p.); 예를 들어, 상품명 알라몰 (ARLAMOL) ISML (Uniqema, New Castle, Delaware)로서 시판품으로 이용할 수 있으며, 예를 들어, 약 46℃의 융점을 갖는 이소소르비드 모노라우레이트

5. 예를 들어, 약 33℃의 융점을 갖는 브리즈 (BRIJ) 52 (Uniquema)로서 시판품으로 이용할 수 있는 폴리옥시에틸렌 (2) 세틸 에테르, 또는 예를 들어, 약 43℃의 융점을 갖는 브리즈 (BRIJ) 72 (Uniquema)로서 시판품으로 이용할 수 있는 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에테르를 포함하는 PEG-지방 알콜 에테르;

6. 소르비탄 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어, 스판 (SPAN) 40 또는 스판 60 (Uniqem)으로서 시판품으로 이용할 수 있으며, 각각 약 43 내지 48℃ 또는 53 내지 57 및 41 내지 54℃의 융점을 갖는 소르비탄 모노팔미테이트 또는 소르비탄 모노스테아레이트;

7. 글리세릴 모노-C₆-C₁₄-지방산 에스테르. 이들은 글리세롤을 식물유로 에스테르화시킨 다음에 분자증류함으로써 수득된다. 모노글리세라이드는 대칭 (즉, β-모노글리세라이드) 및 비대칭 모노글리세라이드 (α-모노글리세라이드) 둘 다를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 이들은 또한, 균일한 글리세라이드 (여기에서 지방산 구성성분은 주로 단일 지방산으로 조성된다) 및 혼합 글리세라이드 (즉, 여기에서 지방산 구성성분은 다양한 지방산으로 조성된다) 둘 다를 포함한다. 지방산 구성성분은 예를 들어, C₈-C₁₄의 쇄 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 둘 다를 포함할 수 있다. 특히 적합한 것은 예를 들어, 임비토르 (IMWITOR) 312 (Sasol North America, Houston, TX) (약 56-60℃의 m.p.)로서 시판품으로 이용할 수 있는 글리세릴 모노라우레이트; 임비토르 928 (Sasol) (약 33-37℃의 m.p.)로서 시판품으로 이용할 수 있는 글리세릴 모노 디코코에이트; 임비토르 370 (약 59 내지 약 63℃의 m.p.)으로서 시판품으로 이용할 수 있는 모노글리세릴 시트레이트; 또는 예를 들어, 임비토르 900 (Sasol) (약 56-61℃의 m.p.)으로서 시판품으로 이용할 수 있는 글리세릴 모노스테아레이트; 또는 예를 들어, 임비토르 960 (Sasol) (약 56-61℃의 m.p.)으로서 시판품으로 이용할 수 있는 자체-유화성 글리세롤 모노스테아레이트이다.

액체 친유성 성분, 즉 실온에서 액체인 것의 예로는 다음의 물질들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다:

1. 캡멀 (CAPMUL) MCM (Abitec Corp., Columbus, OH)으로서 시판품으로 이용할 수 있는 중쇄 모노- 및 디-글리세라이드 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트와 같은 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물;

2. 예를 들어, C₆-C₁₈, 예를 들어, C₆-C₁₆, 예를 들어, C₈-C₁₀, 예를 들어, C₈ 지방산의 글리세릴 모노- 또는 디-지방산 에스테르, 또는 그의 아세틸화 유도체, 예를 들어, 마이바세트 (MYVACET) 9-45 또는 9-08 (Eastman Chemicals, Kingsport, TN) 또는 임비토르 308 또는 312 (Sasol);

3. 예를 들어, C₆-C₂₀, 예를 들어, C₈-C₁₂ 지방산의, 프로필렌 글리콜 모노- 또는 디-지방산 에스테르, 예를 들어, 라우로글리콜 (LAUROGLYCOL) 90, 세프솔 (SEFSOL) 218, 또는 카프리올 (CAPRYOL) 90 또는 캡멀 PG-8 (Abitec Corp.);

4. 잇꽃유, 호마유, 편도유, 낙화생유, 팜유, 맥아유, 옥수수유, 피마자유, 야자유, 면실유, 대두유, 올리브유 및 광유와 같은 오일;

5. 예를 들어, C₆-C₂₀의 포화 또는 단일- 또는 이-불포화된, 지방산 또는 알콜, 예를 들어, 올레산, 올레일 알콜, 리놀레산, 카프르산, 카프릴산, 카프로산, 테트라데칸올, 도데칸올, 데칸올;

6. 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 예를 들어, C₆-C₁₂, 예를 들어, 미글리올 (MIGLYOL) 812, 또는 장쇄 지방산 트리글리세라이드, 예를 들어, 식물유;

7. 예를 들어, 라브라필 (LABRAFIL) M2125 GS (Gattefosse Corp.)로서 시판품으로 이용할 수 있는, 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물유;

8. 지방산과 일급 알콜, 예를 들어, C₈-C₂₀ 지방산과 C₂-C₃ 알콜의 에스테르화된 화합물, 예를 들어, 니콜 (NIKKOL) VF-E (Nikko Chemicals, Tokyo, Japan)로서 시판품으로 이용할 수 있는 것과 같은 에틸 리놀리에이트, 에틸 부티레이트, 에틸 카프릴레이트 올레산, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 에틸 카프릴레이트;

9. 정유, 또는 식물에게 그들의 특징적인 향기를 제공하는 휘발성 오일의 부류, 예를 들어, 스피아민트유, 정향유, 레몬유 및 박하유;

10. 멘톨, 카바크롤 및 티몰과 같은 정유의 분획 또는 구성성분;

11. 트리아세틴, 트리부티린과 같은 합성유;

12. 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트;

13. 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들어, 디글리세린 모노올리에이트, 예를 들어, DGMO-C, DGMO-90, DGDO (Nikko Chemicals); 및

14. 소르비탄 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어, 스판 (SPAN) 20 (Uniqema)으로서 시판품으로 이용할 수 있는, 소르비탄 모노라우레이트.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "친수성 성분"은 친수성 성분 및/또는 물을 포함한다. 고체 친수성 성분은 마이크로에멀젼 예비농축물이 실온에서 고체 또는 반고체가 되도록 하거나, 그렇게 되는 것을 돕기 위하여마이크로에멀젼 예비농축물에 첨가된다. 친수성 성분은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 부형제가 친수성 성분을 구성하는 경우에, 친수성 성분은 액체, 고체 또는 둘 다의 혼합물일 수 있다.

친수성 성분이 존재하는 경우에, 이것은 조성물의 약 0 내지 약 60 중량%, 예를 들어, 약 10% 내지 약 50%, 예를 들어, 약 10% 내지 약 40%, 예를 들어, 약 10% 내지 약 30%를 차지할 수 있다,

친수성 성분의 예는 일반적으로 화학식 H(OCH₂CH₂)_nOH (여기에서 n은 중합체의 평균분자량을 나타낸다)에 해당하는 에틸렌 옥사이드의 중합체인 PEG이다.

본 발명에서 유용한 PEG의 타입은 그 물질의 상태에 의해서, 즉 물질이 실온 및 압력에서 고체로 존재하는지 액체로 존재하는지에 따라서 분류될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로, "고체 PEG"는 물질이 실온 및 압력에서 고체 상태가 되도록 하는 분자량을 갖는 PEG를 의미한다. 예를 들어, 1,000 내지 10,000 범위의 분자량을 갖는 PEG는 고체 PEG이다. 이러한 PEGs에는 PEG 1000, PEG 1550, PEG 2000, PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 또는 PEG 8000이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 고체 PEG로 특히 유용한 것은 PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 8000, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물이다. 다양한 분자량의 PEGs는 다우 케미칼스 (Dow Chemicals, Danbury, CT)로부터 카보왁스 센트리 (CARBOWAX SENTRY)로서 시판품으로 이용할 수 있다. 더구나, 고체 PEGs는 본 발명에서 특히 유용한 속성인 결정성 구조 또는 중합체 매트릭스를 갖는다. 쇄 길이 및 말단기를 제외하고는 PEG와 동일한 구조를 갖는 폴리에틸렌 옥사이드 ("PEO")도 또한 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 다양한 등급의 PEO는 다우 케미칼스로부터 폴리옥스 (POLYOX)로서 시판품으로 이용할 수 있다. PEO는 예를 들어, 약 100,000 내지 7,000,000 범위의 분자량을 갖는다. 본 발명에서 친수성 성분은 PEG, PEO, 및 전술한 것의 어떤 배합물로도 이루어질 수 있다.

본 발명의 한가지 예시적인 구체예에서, 예를 들어, 친유성 성분, 계면활성제 및 약물을 포함하는, 액화된 경우의 캐리어의 80%를 친수성 성분의 결정성 구조를 혼한시키지 않으면서 친수성 성분에 혼입시킬 수 있다.

본 발명의 친수성 성분은 임의로 저급 알칸올, 예를 들어, 에탄올을 포함할 수 있다. 에탄올의 사용이 필수적인 것은 아니지만, 이것은 캐리어 내에서의 약물의 용해도를 개선시키고, 저장 특성을 개선시키고/거나, 약물 침전의 위험을 감소시킬 수 있다. 저급 알칸올은 조성물의 0 내지 약 60 중량%, 예를 들어, 약 5 내지 약 30%, 예를 들어, 조성물의 약 5 내지 약 20 중량%를 구성할 수 있다.

예시적인 대체 구체예에서, 캐리어의 친수성 성분은 단일 친수성 성분, 예를 들어, 고체 PEG, 예를 들어, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000 및 PEG 8000으로 구성된다. 이러한 예시적 구체예에서, 마이크로에멀젼 예비농축물의 친수성 상은 단일 친수성 물질로 구성된다. 예를 들어, 캐리어가 PEG 3350을 포함한다면, 캐리어는 다른 친수성 성분, 예를 들어, 에탄올과 같은 저급 알칸올 (저급 알킬은 C₁-C₄이다), 또는 물을 함유하지 않을 수 있다.

또 다른 예시적인 대체 구체예에서, 캐리어의 친수성 성분은 고체 PEGs의 혼합물로 구성된다. 예를 들어, 친수성 성분은 PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 8000, 이들의 유도체 및 이들의 배합물 및 혼합물로 이루어진다.

캐리어는 또한 하나 또는 그 이상의 계면활성제, 즉 계면활성제의 혼합물; 또는 계면장력을 감소시키는 표면활성제를 포함한다. 계면활성제는 예를 들어, 비이온성, 이온성 또는 양쪽성이다. 계면활성제는 그의 제조에 수반된 부산물 또는 미반응 출발생성물을 함유하는 복잡한 혼합물일 수 있으며, 예를 들어, 폴리옥시에틸화에 의해서 만들어진 계면활성제는 또 다른 부산물, 예를 들어, PEG를 함유할 수 있다. 계면활성제 또는 계면활성제들은 약제학적 기술에서 유용한 어떤 HLB 라도 가질 수 있다. 예를 들어, 계면활성제는 8-17, 예를 들어, 10-17의 친수-친유 평형 (HLB)을 갖는다. 계면활성제는 또한, 사실상 액체 또는 고체일 수도 있다.

고체 계면활성제의 예로는 다음의 물질들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다:

1. 천연 또는 수소화 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응생성물. 천연 또는 수소화 피마자유는, 임의로 생성물로부터 PEG 성분을 제거하면서, 에틸렌 옥사이드와 약 1:35 내지 약 1:60의 몰비로 반응시킬 수 있다. 다양한 이러한 계면활성제는 시판품으로 이용할 수 있으며, 예를 들어, 약 50-60의 비누화가, 약 1 미만의 산가, 약 2% 미만의 수분 함량, 즉 피셔 (Fischer) 수분 함량, 약 1.453-1.457의 n_D ⁶⁰ 및 약 14-16의 HLB를 갖는 PEG-40 수소화 피마자유인 크레모포어 (CREMOPHOR) RH 40과 같은 크레모포어 계열 (BASF Corp., Mt. Oliva, NJ)이다;

2. 미르즈 (MYRJ) 계열 (Uniqema), 예를 들어, 약 47℃의 m.p.를 갖는 미르즈 53과 같은 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르를 포함하는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르. 미르즈 계열의 특정한 화합물은 예를 들어, 약 47℃의 m.p.를 갖는 미르즈 53, 및 미르즈 52로서 이용할 수 있는 PEG-40-스테아레이트이다;

3. 트윈 (TWEEN) 계열 (Uniqema)을 포함하는 소르비탄 유도체, 예를 들어, 트윈 60;

4. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 및 블럭 코폴리머 또는 폴록사머, 예를 들어, 신페로닉 (SYNPERONIC) PE/F 87/108/127 (Uniqema);

5. 예를 들어, C₁₂-C₁₈ 알콜의 폴리옥시에틸렌 글리콜 에테르와 같은 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어, 공지되어 있고 브리즈 (BRIJ) 계열 (Uniqema)로 시판품을 이용할 수 있는 폴리옥실 10- 또는 20-세틸 에테르 또는 폴리옥실 23-라우릴 에테르, 또는 20-올레일 에테르, 또는 폴리옥실 10-, 20 또는 100-스테아릴 에테르. 브리즈 계열의 특히 유용한 생성물은 브리즈 58; 브리즈 76; 브리즈 78; 브리즈 35, 즉 폴리옥실 23 라우릴 에테르; 및 브리즈 98, 즉 폴리옥실 20 올레일 에테르이다. 이들 생성물은 약 32℃ 내지 약 43℃의 m.p.를 갖는다;

6. 약 36℃의 m.p.를 가지며 이스트만 케미칼 컴패니 (Eastman Chemical Co.)로부터 입수할 수 있는 수용성 토코페닐 PEG 석신산 에스테르, 예를 들어, TPGS, 예를 들어, 비타민 E TPGS;

7. 예를 들어, 5-35 개의 [CH₂-CH₂-O] 단위, 예를 들어, 20-30 단위를 갖는 PEG 스테롤 에테르, 예를 들어, 솔루란 (SOLULAN) C24 (콜레스-24 및 세테스-24) (Cgemron, Paso Robles, CA); 또한 사용될 수 있는 유사한 생성물은 공지되어 있으며 니콜 (NIKKOL) BPS-30 (폴리에톡실화 30 파이토스테롤) 및 니콜 BPSH-25 (폴리에톡실화 25 파이토스타놀) (Nikko Chemicals)로 시판품을 입수할 수 있는 것이다;

8. 예를 들어, 4-10개의 글리세롤 단위의 범위, 또는 4, 6 또는 10 개의 글리세롤 단위를 갖는 폴리글리세롤 지방산 에스테르. 예를 들어, 특히 적합한 것은 데카-/헥사-/테트라-글리세릴 모노스테아레이트, 예를 들어, 데카글린 (DECAGLYN), 헥사글린 (HEXAGLYN) 및 테트라글린 (TETRAGLYN) (Nikko Chemicals)이다;

9. 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르, 예를 들어, 각각 겔루시르 44/14 및 겔루시르 50/13인 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 및/또는 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드;

10. 포화된 C₁₀ 내지 C₂₂, 예를 들어, C₁₈ 치환된, 예를 들어, 하이드록시 지방산의 폴리옥시에틸렌 모노 에스테르; 예를 들어, PEG, 예를 들어, PEG 약 600-900, 예를 들어, 660 달톤 MW인 PEG의 12 하이드록시 스테아르산 PEG 에스테르, 예를 들어, 솔루톨 (SOLUTOL) HS 15 (BASF, Ludwigshafen, Germany). BASF 기술자료 (technical leaflet) MEF 151E (1986)에 따르면, 솔루톨 HS 15는 약 70 중량% 폴리에톡실화 12-하이드록시스테아레이트 및 약 30 중량% 비에스테르화 폴리에틸렌 글리콜 성분으로 이루어진다. 이것은 90 내지 110의 수소화가, 53 내지 63의 비누화가, 최대 1의 산가 및 0.5 중량%의 최대 수분 함량을 갖는다;

11. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-알킬 에테르, 예를 들어, C₁₂ 내지 C₁₈ 알콜의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-에테르, 예를 들어, 니콜 PBC 34 (Nikko Chemicals)로서 시판품을 이용할 수 있는 폴리옥시에틸렌-20-폴리옥시프로필렌-4-세틸에테르;

12. 폴리에톡실화 디스테아레이트, 예를 들어, 상품명 아틀라스 (ATLAS) G 1821 (Uniqema) 및 니코 CDS-6000P (Nikko Chemicals)로 시판품을 이용할 수 있는 것; 및

13. 레시틴, 예를 들어, 리포이드 (LIPOID) S75 (Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Germany)로 시판품을 이용할 수 있는 것과 같은 대두 레시틴, 또는 포스포리폰 (PHOSPHOLIPON) 90 (Nattermann Phospholipid, Cologne, Germany)으로 시판품을 이용할 수 있는 난 포스포리피드.

액체 계면활성제의 예로는 트윈 20, 트윈 40 및 트윈 80과 같은 소르비탄 유도체, 신페로닉 L44, 및 폴리옥실 10-올레일 에테르 (모두 Uniqema로부터 입수할 수 있음)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

계면활성제는 본 발명의 조성물의 약 5 중량% 내지 약 90 중량%, 예를 들어, 약 15 중량% 내지 약 85 중량%, 예를 들어, 약 20 중량% 내지 약 60 중량%, 예를 들어, 약 35 중량% 내지 약 55 중량%를 구성할 수 있다.

본 발명의 특정한 예시적 구체예에서, 약제학적 조성물은 약제학적 조성물에 통상적으로 존재하는 추가의 부형제를 포함할 수 있으며, 이러한 부형제의 예로는 항산화제, 항미생물제, 효소억제제, 안정화제, 보존제, 향료, 감미제 및 그 밖에 문헌 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4^th Edition, Pharmaceutical Press (2003); 이것은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 성분들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

이들 추가의 부형제는 전체 약제학적 조성물의 약 0.05-5 중량%를 구성할 수 있다. 항산화제, 항미생물제, 효소억제제, 안정화제 또는 보존제는 일반적으로 전체 약제학적 조성물의 약 0.05-1 중량%까지를 제공한다. 감미제 또는 방향제는 일반적으로 전체 약제학적 조성물의 약 2.5 중량% 또는 5 중량%까지를 제공한다.

항산화제의 예로는 아스코르빈산 및 그의 유도체, 토코페롤 및 그의 유도체, 부틸 하이드록실 아니솔 및 부틸 하이드록실 톨루엔이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. α-토코페롤로서 비타민 E가 특히 유용하다.

각각의 단위 투약량은 적합하게는 0.1 ㎎ 내지 1000 ㎎의 약물, 예를 들어, 0.1 ㎎, 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 250 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎ 또는 500 ㎎, 예를 들어, 5 ㎎ 내지 500 ㎎의 약물, 예를 들어, 10 ㎎ 내지 100 ㎎의 약물, 예를 들어, 20 ㎎ 내지 500 ㎎의 약물을 함유할 수 있다. 이러한 단위 투약형은 치료의 특정한 목적, 치료의 상 등에 따라서 하루에 1-5 회 투여하기에 적합하다.

본 발명의 추가의 관점에서, 약물, 특히 수난용성 약물을 함유하는 자발적 분산성 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 약물과 친유성 성분, 계면활성제 및 친수성 성분을 포함하는 캐리어를 긴밀한 혼합물로 만드는 단계를 포함한다. 예를 들어, 약물과 캐리어를 예를 들어, 약 65℃ 내지 약 75℃로 가열하여 액화시킨 다음에, 실온으로 냉각시켜 고화시킬 수 있다.

캐리어는 약물을 약물과의 긴밀한 혼합물로 만들기 전에 별도로 제조할 수 있다. 대신으로, 캐리어의 두가지 또는 그 이상의 성분들을 약물과 함께 혼합시킬 수도 있다.

추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 친유성 성분, 계면활성제 및 임의로 친수성 성분을 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축물과 약물을 긴밀한 혼합물로 만들어서 자발적 분산성 약제학적 조성물을 형성시키고; (b) 자발적 분산성 약제학적 조성물을 수성 매질 중에서 희석하여 마이크로에멀젼을 형성시키는 단계를 포함하여 난용성 약물을 함유하는 마이크로에멀젼을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 조성물은 경구적으로 투여할 때에, 예를 들어, 표준 생체이용율 실험에서 수득된 생체이용율의 지속성 및 높은 레벨의 관점에서 특히 유익한 특성을 나타낸다.

약력학적 파라메터, 예를 들어, 약물 흡수 및 예를 들어, 혈중 레벨로 측정된 파라메터들도 놀랍게도 또한 더 예상할 수 있게 되며, 불규칙적인 흡수에 의한 투여에 있어서의 문제는 제거되거나 감소될 수 있다. 추가로, 약제학적 조성물은 생물계면활성제 또는 테니사이드 물질, 예를 들어, 담즙엽이 위장관에 존재함에 의해서 효과적이다. 즉, 본 발명의 약제학적 조성물은 이러한 천연 테니사이드를 포함하는 수성 시스템 내에 완전히 분산가능하며, 그 장소에서 안정한 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 시스템 및/또는 미립자 시스템을 제공할 수 있다. 경구 투여시에 약제학적 조성물의 기능은 특정의 시간에서 또는 어떤 주어진 환자에 대해서 담즙산의 상대적 존재 또는 부재와는 실질적으로 무관하게 유지되고/거나, 담즙산의 상대적 존재 또는 부재에 의해서 손상되지 않는다. 본 발명의 조성물은 또한, 환자-사이 및 환자-내에서의 용량 반응에 있어서의 가변성을 감소시킬 수도 있다.

본 발명의 모든 약제학적 조성물의 유용성은 약물의 치료학적 유효 혈중 레벨을 제공하는 약물 투약량의 공지된 적응증에서, 예를 들어, 75 ㎏ 포유동물, 예를 들어, 인간 및 표준 동물모델에 대해서 1일에 2.5-1000 ㎎ 범위의 투약량을 사용하는 표준 임상시험에서 관찰될 수 있다. 조성물에 의해서 제공된 약물의 증가된 생체이용율은 표준 동물시험 및 임상실험에서 관찰될 수 있다.

이하의 실시예는 실례가 되는 것이며, 본 명세서에 기술된 발명의 범주를 제한하는 것으로 작용하지는 않는다. 실시예는 단지 본 발명을 실시하는 방법을 시사하기 위한 것이다. 각각의 실시예에서 사용된 것으로 약제학적 조성물이 중량 백분율로 표현된 성분들의 양은 각각의 설명 다음에 위치한 각각의 표에 기술되어 있다.

실시예 1 내지 3: 사이클로스포린 A를 사용

실시예 1 내지 3의 약제학적 조성물은 경구적으로 투여할 때에, 예를 들어, 표준 생체이용율 실험에서 수득된 지속적이며 높은 레벨의 생체이용율의 관점에서 특히 유리한 특성을 나타낸다. 이들 실험은 HPLC 또는 특이적 또는 비특이적 모노클로날 키트를 사용하여 동물, 예를 들어, 랫트 또는 개 또는 건강한 지원자에서 수행되어 혈액 중에서 수난용성 약물, 즉 사이클로스포린 A의 레벨을 측정한다.

예를 들어, 개에게 경구적으로 투여된 실시예 1 및 2의 조성물은 놀랍게도, 특이적 모노클로날 항체를 사용한 방사성면역측정법 (RIA)에 의해서 검출된 것으로서, 시판품으로 이용할 수 있는 사이클로스포린을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀제인 네오랄 (NEORAL; Novartis AG, Basel, Switzerland)의 값의 90 내지 120% 내에서 높은 C_max 및 AUC(0-24h) 값을 제공할 수 있다.

모든 실시예의 조성물은 캐리어 성분들을 혼합하고, 액화시키고, 여기에 교반하면서 약물을 용해시킴으로써 제조된다. 혼합물은 경질 젤라틴 캅셀 (예를 들어, QUALICAPS; Shionogi, Nara, Japan) 내에 충진시킨다.

실시예 1 -고체 친유성 성분을 갖는 조성물

성분	(w/w%)
사이클로스포린 A	10
크레모포어 RH40	54
크리메올 (CREMEOL) FR36 (고체 친유성 성분)	27
프로필렌 글리콜	9
외관
교반한 후의 텔켈 (Tel quel); RT	고체
물 중에서 1/10 (37℃: 물과 제제)	반투명
평균 소적 크기 (nm)	측정되지 않음

실시예 2 - 고체 계면활성제를 갖는 조성물

조성물 2a 성분	(w/w%)	(w/w%)	(w/w%)	(w/w%)	(w/w%)
사이클로스포린 A	10	10	10	10	10
크레모포어 RH40	54	54	45	40	32
TPGS (고체 계면활성제)	13.5	20.25	18	24	32
알파 토코페롤	13.5	6.75	18
미글리올 812				16	16
프로필렌 글리콜	9	9	9	10	10
외관
교반한 후의 텔켈; RT	고체	고체	고체	고체	고체
물 중에서 1/10 (37℃: 물과 제제)	거의 투명	거의 투명	거의 투명	거의 투명	거의 투명
평균 소적 크기 (nm)	20.8 nm	14.4 nm	24.6 nm	n/a	n/0

조성물 2b 성분	(w/w%)	(w/w%)	(w/w%)	(w/w%)
사이클로스포린 A	5	5	5	5
크레모포어 RH40	22.5	22.5	27	22.5
겔루시르 44/14 (고체 계면활성제)	50	50	50	50
옥수수유 글리세라이드	18
프로필렌 글리콜 모노-/디라우레이트		18
미글리올 812			9
올레일 알콜				13.5
프로필렌 글리콜	4.5	4.5	9	9
외관
교반한 후의 텔켈; RT	고체	고체	고체	고체
물 중에서 1/10 (37℃: 물과 제제)	거의 투명	거의 투명	거의 투명	거의 투명
평균 소적 크기 (nm)	30.3 nm	20.4 nm	18.3 nm	17.1 nm

조성물 2c 성분	(w/w%)	(w/w%)	(w/w%)
위약
솔루칸 C24 (고체 계면활성제)	60	70	50
미글리올 812	10
옥수수유 글리세라이드		20	20
프로필렌 글리콜	30	10	30
외관
교반한 후의 텔켈; RT	고체	고체	고체
물 중에서 1/10 (37℃: 물과 제제)	반투명	거의 투명	거의 반투명

조성물 2d 성분	(w/w%)	(w/w%)	(w/w%)
사이클로스포린 A	10	10	10
솔루칸 C24	54	63	54
미글리올 812	9
옥수수유 글리세라이드		18	18
프로필렌 글리콜	27	9	18
외관
교반한 후의 텔켈; RT	고체	고체	고체
물 중에서 1/10 (37℃: 물과 제제)	거의 불투명	약간 유백색	약간 유백색

실시예 3 -고체 친유성 성분 및 고체 계면활성제를 갖는 조성물

조성물 3 성분	(w/w%)
사이클로스포린 A	6
크레모포어 RH40	21
신페로닉 PE L44	3
겔루시르 44/14	40
미글리올 812	10.8
라브라필 2125	3
지모르픽 (GMOrphic) 80	4.2
프로필렌 글리콜	12
외관
교반한 후의 텔켈; RT	고체
37℃의 물 중에서 1/10	거의 투명
평균 소적 크기 (nm)	21.4 nm

혼합물은 37℃의 물 중에서 1/10 희석 및 현미경검사에 의해서 특정화된다. 필요에 따라서 광산란, 예를 들어, 제타사이저 (Zetasizer) 측정을 수행한다. HGC의 안정성 및 용해 거동이 측정된다. 본 발명의 조성물로 충진된 HGC는 탁월한 안정성 및 탁월한 용해 거동, 즉 15분 후에 약물의 90%의 유리를 나타낸다.

실시예 4 내지 5: 화합물 I의 사용

제제가 수성 매질, 예를 들어, 물을 첨가하면 마이크로에멀젼을 형성할 수 있는지 여부를 측정하기 위하여 약물을 포함시키지 않고 다양한 캐리어를 제조한다. 표 1에 기술된 각각의 캐리어에서, 마이크로에멀젼 예비농축물은 소수성 성분, 즉 오일; 계면활성제; 및 친수성 성분, 예를 들어, PEG 3350을 포함한다. PEG 3350:소수성 성분:계면활성제의 비는 4:3:3이다. 따라서, 각각의 캐리어는 마이크로에멀젼 예비농축물, 또는 캐리어의 중량 기준으로 40% PEG 3350; 30% 소수성 성 분, 즉 오일; 및 30% 계면활성제를 포함한다.

각각의 캐리어를 제조하기 위하여 성분들은 워터-자켓 (water-jacketed) 비이커에 첨가하고, 약 65℃ 내지 약 75℃로 가열한다. 성분들은 교반은 자기교반봉을 사용하여 수행된다. 성분들이 일단 균질하게 용융 및 혼합되면, 조성물을 포지티브 디스플레이스먼트 파이펫 (positive displacement pipette)을 사용하여 경질 젤라틴 캅셀, 예를 들어, 0 호 캅셀에 충진한다. 캅셀을 충진하는 중에 용융된 캐리어 조성물은 65℃로 유지시킨다. 따라서, 캅셀제는 "열용융 충진 (hot melt fill)"방법에 의해서 제조된다. 일단 충진되면, 캐리어 조성물은 약 20-25분 동안 고화시킨다.

표 1에서의 코멘트는 실온에서 다양한 마이크로에멀젼 예비농축물의 고체 또는 반고체 형태의 주관적 관찰결과이다. 단지 계면활성제와 오일만이 표 1에 제시되었으며, 친수성 성분 PEG 3350 (40%)도 또한 존재한다. 표 1에서의 모든 마이크로에멀젼 예비농축물은 약제학적 투여에 적합하다.

계면활성제	오일
	캡멀 PG-8 (PG 에스테르)	캡멀 MCM (모노- 및 디글리세라이드)	캡텍스 (CAPTEX) 3-35 (트리글리세라이드)	정제된 호마유 (정제된 트리글리세라이드)	스피아민트 정유 (정제되지 않은 트리글리세라이드)
트윈 60	경질 고체	시험 안함	연질 반고체	연질 반고체	시험 안함
트윈 80	경질 고체	경질 고체	연질 반고체	연질 반고체	경질 고체
크레모포어 EL	경질 고체	경질 고체	연질 반고체	연질 반고체	경질 고체

PEG 3350/캡멀 PG-8/크레모포어 EL을 포함하는 캐리어에서 조성물의 융점은 시차주사열량측정에 의해서 측정된 것으로서 약 50.7℃이다. 물로 희석 (1:250의 비로)하면 입자 크기는 약 70-100 nm이다. 입자 크기는 베크만 코울터 N4 플러스 서브미크론 입자크기분석기 (Beckman Coulter N4 Plus Submicron Particle Size Analyzer; Beckman Coulter, Hialeah, FL)를 사용하여 측정된다.

이하의 실시예에서는, 약물인 화학식 I의 화합물 (이하에서는 "화합물 I")을 본 발명의 마이크로에멀젼 예비농축물 (이하에서는 "샘플 4A") 및 비교예로서 고체 분산조성물 (이하에서는 "샘플 4B")을 제조하기 위하여 사용한다.

화합물 I은 0.17 ㎍/㎖이 용해도 및 4.66의 옥탄올 중의 로그 (Log) P를 갖는다. 화합물 I의 용융범위는 120.5-151℃이다. 샘플 4A 및 4B 둘 다에서 약물 부하는 4% 또는 20 ㎎/캅셀이다. 샘플 4A 및 4B 둘 다의 조성은 표 2에 기술되어 있다.

	샘플 4A (고체 마이크로에멀젼 예비농축물) w/w%)	샘플 4B (고체 분산액) (w/w%)
화합물 I	4%	4%
캡멀 PG8	28.8%
크레모포어 ELP	28.8%
PEG 3350	38.4%	72%
트윈 80		24%

샘플 4A는 표 1에 열거된 조성물에 대해서 전술한 바와 동일한 방법으로 제조된다. 그러나, 일단 조성물이 용융되면, 약물을 교반 하에서 캐리어에 용해시킨다. 샘플 4B의 방법은 샘플 4A의 방법과 유사하나, 소수성 성분은 첨가되지 않으며, 예를 들어, 오일인 캡멀 PG8이 존재하지 않는다.

샘플 4A는 물로 희석하면 베크만 코울터 N4 플러스 입자크기분석기에 의해서 측정된 것으로서 약 70-100 nm의 평균 입자 크기를 제공하는 마이크로에멀젼을 형성한다. 샘플 4B는 250 nm보다 큰 평균 입자 크기를 갖는다. 샘플 4A와 샘플 4B 사이의 또 다른 주된 차이점은 샘플 4A와 물을 혼합시킨 후에 형성된 입자는 마이크로에멀젼의 오일상의 입자이며, 약물은 오일상에 용해된 채로 유지되고, 약물이 오일성 액체나 결정으로 상분리를 일으키지 않는다는 점이다. 반대로, 고체 분산액 (샘플 4B)을 물과 혼합시킨 후에 형성된 입자는 약물의 입자이다.

그 후, 샘플 4A의 용해는 디스텍 용해시스템 모델 2100A (Distek Dissolution System Model 2100A; North Brunswick, NJ)를 사용하여 샘플 4B와 비교한다. 각각의 샘플의 캅셀을 37℃에서 250 ㎖의 물 중에 넣는다. 패들을 75 rpm으로 회전시키면서 샘플을 10, 20, 30, 60 및 120분에 취한다. 샘플 4A의 용해프로필은 샘플 4B에 비해서 탁월하다. 약 20-분 간격에서 화합물 I의 80% 이상이 샘플 4A에서 유리된다. 이와는 반대로, 상응하는 간격에서 샘플 4B에서는 화합물 I의 40% 미만이 유리된다. 또한, 전체 용해시험 중에 유리된 샘플 4B 내의 화합물 I의 백분율은 40% 이하로 유지되는 반면에, 샘플 4A의 경우에는 유리된 화합물 I의 백분율이 80%를 초과한다. 따라서, 샘플 4A의 제제인 마이크로에멀젼이 샘플 4B보다 용해가 더 우수하다.

샘플 4A와 샘플 4B 사이의 차이는 용해액의 입자 크기를 시간의 함수로 측정하는 경우에 더 현저하게 된다. 샘플 4A로부터 형성된 마이크로에멀젼의 평균 입자 크기는 120분 이하 동안 변화되지 않고 유지되는 반면에 샘플 4B로부터 상분리된 약물의 입자 크기는 시간이 경과함에 따라 증가한다. 샘플 4B로부터 상-분리된 약물은 1 미크론 이상의 크기를 갖는 결정으로 존재한다.

고체/반고체 마이크로에멀젼 예비농축물 사이의 차이는 샘플 4A 및 샘플 4B에서 약물 부하를 10%로 증가시켜 각각 표 3에 나타낸 샘플 5C 및 샘플 5D를 제조한 경우에 더 현저하게 된다.

	샘플 5C (고체 마이크로에멀젼 예비농축물) w/w%)	샘플 5D (고체 분산액) (w/w%)
화합물 I	10%	10%
캡멀 PG8	27%
크레모포어 ELP	27%
PEG 3350	36%	67.5%
트윈 80		22.5%

샘플 5C에 의해서 형성된 마이크로에멀젼의 입자 크기는 여전히 작으며 120-분 기간 전체에 걸쳐서 대략 200 nm이다. 이와는 반대로, 고체 분산액으로부터 분리된 약물의 입자 크기는 1 미크론보다 훨씬 더 크다. 약물의 큰 결정은 용해액을 2시간 이상 동안 정치시키면 샘플 5D로부터 명백한 반면에, 샘플 5C로부터 형성된 마이크로에멀젼으로부터는 이러한 결정이 명백하지 않다. 따라서, 비록 두가지 시스템 모두 PEG (친수성 성분) 및 계면활성제를 함유하지만, 고체 마이크로에멀젼 예비농축물은 고체 분산액에 비해서 입자 크기 분포 및 입자 크기 안정성의 관점에서 약물 송달시스템으로서 탁월한 성능을 나타낸다. 마이크로에멀젼을 형성하기 위한 액체 친유성 성분의 존재는 중요하고 놀라운 차이를 제공한다.

마이크로에멀젼 예비농축물은 또한 고체 분산액에 비해서 약물 생성물로서의 탁월한 물리적 안정성을 제공한다. 고체 마이크로에멀젼 예비농축물에서는 제조 직후 및 적어도 1개월의 기간 동안 다양한 가속화된 안정성 저장조건 하에서 저장한 후에 8%의 약물 부하에서도 약물의 결정화가 없다. 이에 비해서, 고체 분산액에서는 약물 부하가 4% 이상으로 증가하면 결정이 관찰된다.

본 발명은 그의 상세한 설명과 함께 기술되어 있지만, 전술한 기술내용은 설명을 목적으로 하는 것이며, 이하의 특허청구범위에 의해서 정의되는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 그 밖의 다른 관점, 이점 및 변형도 특허청구범위의 범주 내에 포함된다.

Claims (13)

1. 수난용성 약물; 및 (1) 친유성 성분, (2) 계면활성제, 및 임의로 (3) 친수성 성분을 포함하는 캐리어 (여기에서 성분 (1) 내지 (3) 중의 적어도 하나는 실온에서 고체이다)를 포함하며, 자발적으로 분산성인 약제학적 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 친수성 성분이 고체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)인 약제학적 조성물.
3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 친수성 성분이 PEG 1000, PEG 1550, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 8000, 그의 유도체 및 혼합물로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물.
4. 제 1 항 내지 3 항 중의 어느 하나에 있어서, 친유성 성분이 액체 친유성 성분인 약제학적 조성물.
5. 제 4 항에 있어서, 액체 친유성 성분이 정유인 약제학적 조성물.
6. 제 1 항에 있어서, 친유성 성분이 액체이며, 계면활성제는 고체인 약제학적 조성물.
7. 제 1 항 내지 6 항 중의 어느 하나에 있어서, 수성 매질로 희석하면 마이크로에멀젼을 형성하는 약제학적 조성물.
8. 제 1 항 내지 7 항 중의 어느 하나에 있어서, 마이크로에멀젼이 300 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 입자를 포함하는 약제학적 조성물.
9. 제 1 항 내지 8 항 중의 어느 하나에서 청구된 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하여, 난용성 약물로 치료할 수 있는 질병을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법.
10. (a) 난용성 약물과 (1) 친유성 성분, (2) 계면활성제, 및 임의로 (3) 친수성 성분을 포함하는 액화된 캐리어 (여기에서 성분 (1) 내지 (3) 중의 적어도 하나는 실온에서 고체이다)를 긴밀한 혼합물로 만들고;

    (b) 난용성 약물과 캐리어를 냉각시켜 자발적 분산성 약제학적 조성물을 형성시키고;

    (c) 자발적 분산성 약제학적 조성물을 수성 매질 중에서 희석하여 마이크로에멀젼을 형성시키는 단계를 포함하여, 난용성 약물을 함유하는 마이크로에멀젼을 제조하는 방법.
11. 계면활성제, 친유성 성분 및 친수성 성분 (여기에서, 친수성 성분은 본질적으로 고체 PEG로 구성된다)을 포함하는 난용성 약물을 위한 약물 송달시스템.
12. 자발적 분산성 약제학적 조성물을 고화시키기 위한 친유성 성분, 계면활성제, 또는 친수성 성분 (여기에서, 적어도 하나의 성분은 실온에서 고체이다)의 용도.
13. 제 1 항 내지 8 항 중의 어느 하나에 있어서, 계면활성제가 TPGS인 약제학적 조성물.