CN101048137A - 可自发分散的药物组合物 - Google Patents

Abstract

包含溶解性差的药物和载体基质的可自发分散的药物组合物，其中载体基质包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂和任选的(3)亲水性组分，其中组分(1)至(3)中至少一种在室温下是固体。在该系统中特别有用的亲水性组分是在室温下是固体的聚合物、例如固体PEG。

Description

可自发分散的药物组合物

                       发明领域

本发明涉及包含位于固体或半固体载体中的药物的药物组合物，例如微乳预浓缩物。当与水性介质、例如水或胃肠道的胃液接触时，该系统形成乳剂，例如微乳。在本发明中尤其有用的是例如在水中溶解性很差的药物。

                       发明背景

用于将药物施用于哺乳动物、例如人的特别有用的载体是微乳预浓缩物。微乳预浓缩物例如包括至少一种油或其它亲脂性成分、至少一种表面活性剂、任选的亲水性成分和所需的任意其它物质或赋形剂。当该系统的组分与水性介质、例如水接触时，在几乎不搅拌或不搅拌的情况下自发形成微乳，如水包油(o/w)微乳。所得微乳是包含两种不可混溶的液体的热力学稳定的系统，其中由于存在表面活性剂，液体被细分散在另一种液体中。由于分散相的粒度低，所形成的微乳例如表现为澄清或半透明、略微不透明、发乳光、透明或基本透明。

本发明的这些药物传递系统可以被摄取，预期其在胃肠道中形成乳剂、例如微乳。这种系统可能的益处包括但不限于药物的生物利用度增加。

由于溶出速率低、生物利用度低、食物效应以及患者间和患者内剂量响应的差异，水溶性差的药物可能难以被施用和制成制剂。降低这类困难的示例性方法是将这类药物制备成微乳预浓缩物。一旦这些系统被口服摄取后在胃肠液中形成微乳时，药物通常仍然被溶解在微乳的脂相或疏水相和/或表面活性剂的胶束相中。但是，微乳预浓缩物作为药物传递系统的一个缺点是其常常以作为饮用溶液或被包封在软弹性胶囊中的浓缩液体形式被施用。因此，仍然需要可以以固体或半固体状态、例如以片剂、粉末形式进行施用或可以被直接填充到明胶胶囊如硬或软明胶胶囊中的微乳预浓缩物。固体或半固体系统可以提供更好的处理和加工特性以及对患者而言的便利性。

现在已经令人吃惊地发现，采用含有(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂和任选的(3)亲水性组分的载体可以获得包含水溶性差的药物的特别适宜的药物组合物，该组合物具有例如特别令人感兴趣的生物利用度特性并且个体间和个体内生物利用度参数差异被降低，其中组分(1)至(3)中至少一种在室温下是固体。

                       发明概述

本文公开了药物组合物、例如微乳预浓缩物。微乳预浓缩物包含位于载体中的药物、如水溶性差的药物，所述载体包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂和任选的(3)亲水性组分，其中组分(1)至(3)中至少一种在室温下是固体。

微乳预浓缩物在室温下是固体或半固体。当与水性介质如胃液接触时，其与水性介质形成微乳。例如，与水性介质形成o/w微乳，其中水性介质是外相。内相包含至少一种亲脂性组分，并且被传递的药物可以存在于内相中或者与内相混合或者位于内相表面。

在本发明的一个示例性实施方案中，亲脂性组分是液体亲脂性组分，例如精油。在本发明的一个特定方面，包括在室温下是固体聚合物的亲水性组分。

可特别用作固体亲水性聚合物的是固体聚乙二醇类。固体聚乙二醇(PEG)的实例包括但不限于PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 8000及其组合和混合物。在本发明的另一个方面，所形成的乳剂是含有平均粒度为约50nm至约300nm的颗粒的微乳。

本发明的另一个示例性实施方案是制备包含水溶性差的药物的微乳的方法。该方法例如包括使药物和含有表面活性剂、亲脂性组分和任选的亲水性组分的液态载体密切混合形成药物组合物的步骤。所得组合物例如在室温下是固体或半固体。然后，使该药物组合物随后与水性介质接触，从而形成微乳。

                       发明详述

本发明涉及包含位于含有亲脂性组分、表面活性剂和任选的亲水性组分的固体或半固体形式的载体中的药物的药物组合物，即微乳预浓缩物。当将药物组合物与水性介质接触时，自发形成乳剂、尤其是微乳。具体而言，当本发明的传递系统被口服摄取时，在哺乳动物的消化道中形成微乳。除上述组分外，微乳预浓缩物还可任选地包含其它赋形剂，如缓冲剂、pH调节剂、稳定剂和本领域普通技术人员公认适用于该药学应用的助剂。

药物组合物是“可药用的”，其指在合理的医学判断范围内适于与哺乳动物、尤其是人的组织接触且没有过度毒性、刺激性、过敏反应和其它与合理的效益/风险相称的引起问题的并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

本文所用的术语“药物”指具有治疗或药理学作用、适于施用于哺乳动物、例如人的任意化合物、物质、药物、药品或活性成分。药物应当以“治疗有效量”被施用。

本文所用的术语“治疗有效量”指可有效降低、消除、治疗、预防或控制影响哺乳动物的疾病或病症的量或浓度。术语“控制”指其中其可能减缓、中断、阻止或终止影响哺乳动物的疾病和病症的进程的所有处理。但是，“控制”不一定表示完全消除所有的疾病和病症的症状，并且包括预防性处理。

适宜的治疗有效量被本领域普通技术人员认为是因所用的治疗化合物和所要治疗的适应征而不同的量。

特别适用于本发明的药物是在水中溶解性差或不溶于水的药物。本文所用的术语“水溶性差”或“溶解性差”指在20℃水中的溶解度低于1％，即“略溶至几乎不溶，或不溶性的药物”，如Remington，药学科学和实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，第212页D.B.Troy编辑，Lippincott Williams & Wilkins(2005)所述。

药物的存在量可以为组合物的高至约20％重量，约0.5％至约15％重量，或者约1.5％至10％重量。但是，预期将根据药学领域众所周知的因素来选择药物的特定水平，包括药物在所用的亲脂性组分或任选的亲水性组分或表面活性剂中的溶解度、施用方式以及个体的尺寸和情况。

治疗类药物的实例包括但不限于抗高血压药、抗焦虑药、抗凝药、抗惊厥剂、降血糖药、减充血剂、抗组胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β-阻滞剂、抗炎剂、抗精神病药、认识增强剂、抗动脉粥样硬化药、降低胆固醇的物质、抗肥胖药、治疗自身免疫性疾病的物质、治疗阳萎的药物、抗细菌剂和抗真菌剂、催眠剂、抗生素、抗抑郁剂、抗病毒剂以及上述物质的组合。

特别有用的水溶性差的药物是环孢菌素类物质。可用于本发明的环孢菌素类物质是任意具有药学效用的物质，例如用作免疫抑制剂、抗寄生虫剂和逆转多重耐药性的物质的那些。环孢菌素类物质非限制性地包括环孢菌素A(还称为环孢素)、环孢菌素G、[O-(2-羟基乙基)-(D)Ser]8-环孢素和[3′-脱羟基-3′-酮基-MeBmt]1-[Val]2-环孢素。环孢菌素在本发明组合物中的剂量与包含环孢菌素的已知组合物中的量处于相同级别或直到其一半。可以仔细考虑施用于具体患者的最佳药物剂量，因为个体对药物(如环孢菌素)的响应以及该药物的代谢可以不同，例如通过采用放射免疫测定(RIA)、酶联免疫吸附测定(ELISA)或其它适宜的常规方法监测药物的血清水平来考虑。环孢菌素的剂量可以为每天25至1000mg(优选为50mg至500mg)。

包含环孢菌素的药物组合物可特别用于：

a)治疗和预防器官或组织移植排斥，例如用于治疗心脏、肺、联合心-肺、肝、肾、胰、皮肤或角膜移植领受者。药物组合物还被指示用于预防移植物抗宿主病，例如有时发生于骨髓移植后的移植物抗宿主病；和

b)治疗和预防自身免疫性疾病和炎性病症，特别是具有包括自身免疫组分的病因学的炎性病症，如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎(arthritis chronic progrediente)和变形性关节炎)和风湿性疾病。

本文所用的术语“载体”指转运药物通过生物膜或进入体液的可药用基质。本发明的载体包含亲脂性组分、任选的亲水性组分和表面活性剂。当与水性介质如水、包含水的液体、哺乳动物的体内介质(如胃肠道的胃液)接触、分散于其中或者用其稀释时，本发明的载体能自发产生微乳或胶体结构。该胶体结构可以是固体或液体颗粒(包括小滴、胶束和纳米粒)。

本文所用的术语“微乳”表示澄清或半透明的、略微不透明的、发乳光的、透明的或基本透明的胶体分散液，当其组分与水性介质接触时自发或基本自发地形成。微乳是热力学稳定的，含有平均粒径低于约300nm、例如低于约250nm或低于200nm、低于150nm、低于100nm和高于约2-4nm的分散颗粒、例如固体或液体状态的分散颗粒(例如液态脂类颗粒或小滴)，粒径如标准光散射技术所测定，例如采用MALVERNZETASIZER 3000颗粒表征机器进行测量。微乳中的固体微粒可以是无定形或结晶的，其可具有例如高于300nm的粒度。这类微乳被称为超载微乳(overloaded microemulsion)系统。

微乳例如是热力学稳定的，例如稳定至少15分钟或高至4小时或甚至是24小时或更长时间。本文所用的术语“可自发分散的”指当用水性介质稀释时当本发明组合物的组分与水性介质接触、例如用手简单振摇较短时间、例如10秒时，能产生胶体结构的组合物。

微乳由于其自发形成、热力学稳定性和雅致的外观，提供了较高的制剂容易性。因为与传统的粗乳剂相比，微乳可以增加载药量、增强渗透性、降低粒度、改善粒度均匀性、增加溶出速率、增加生物利用度和降低药物药动学的个体间和个体内差异，因此它们改善了药物的传递。本文在提及组合物时所用的术语“生物可利用的”指组合物在使用环境中提供的该组合物中药物的最大浓度是包含等量未分散药物的对照的至少1.5倍。

不受任意特定理论的束缚，申请人确信，通过与水性介质接触时形成微乳，药物传递系统使得药物、尤其是水溶性差的药物从水性分散液中沉淀或结晶出的风险最小。此外，微乳增强了哺乳动物对药物的吸收。

本文所用的术语“微乳预浓缩物”指在水性介质中、例如在水中以1∶1至1∶300或1∶1至1∶70或1∶1至1∶10的稀释度或者口服应用后在胃肠液中自发形成微乳、例如o/w微乳的组合物或预浓缩物。

微乳预浓缩物中亲脂性组分、亲水性组分和表面活性剂的相关比例在标准三相图的“微乳”区域内。这些相图可由本领域普通技术人员按照常规方式产生，例如如英国专利号2,222,770中所述，该专利整体引入本文作为参考。

微乳预浓缩物包含亲脂性组分、表面活性剂和任选的亲水性组分。亲水性组分和表面活性剂在药物传递系统中的总量可以为载体组合物的高至95％重量、例如80％。

本文所用的术语“固体”指在室温(“RT”)、约25-27℃时为可流动粉末形式的固体并且熔点例如高于40℃、例如高至约65℃的组分或组合物。

本文所用的术语“半固体”指不能以粉末形式流动并且在室温下不是液体、例如熔点为室温至约40℃的组分或组合物。半固体可具有固态物质和液态物质两者的品质和/或属性。本文所用的术语“固化”指制备固体或半固体。

本文所用的术语“亲脂性组分”指与水相比与油更相容的物质、材料或成分。具有亲脂性质的物质在水中不溶或几乎不溶，但是可以容易地溶于油或其它非极性溶剂中。术语“亲脂性组分”可包括一种或多种亲脂性物质。多种亲脂性组分可构成微乳预浓缩物的亲脂相并形成例如o/w微乳的油相。在室温下，微乳预浓缩物的亲脂性组分和亲脂相可以是固体、半固体或液体。例如，固体亲脂性组分可以以糊状、颗粒形式、粉末或絮片的形式存在。如果一种以上的赋形剂包含亲脂性组分，则该亲脂性组分可以是液体、固体或两者的混合物。

例如，亲脂性组分占组合物的约5％至约85％重量，例如约10％至约85％、例如约10％至约85％、例如约15％至约60％、例如约20％至约40％。

固体亲脂性组分(即在室温下为固体或半固体)的实例包括但不限于下述物质：

1.单-、二-和三甘油酯的混合物，如氢化椰油甘油酯[熔点(m.p.)为约33.5℃至约37℃]，可以从Sasol Germany(Witten，德国)作为WITEPSOLH15自商业途径获得；脂肪酸三甘油酯(例如C₁₀-C₂₂脂肪三甘油酯)的实例包括天然和氢化油类，例如植物油；

2.酯类，例如硬脂酸丙二醇(PG)酯，可以从Gattefossé公司(Paramus，NJ)作为MONOSTEOL(熔点约33℃至约36℃)自商业途径获得；二甘醇棕榈硬脂酸酯(diethylene glycol palmito stearate)，可从以Gattefossé公司作为HYDRINE(熔点约44.5℃至约48.5℃)自商业途径获得；

3.聚乙二醇化(polyglycolsylated)饱和甘油酯，例如氢化棕榈/棕榈仁油PEG-6酯(熔点约305℃至约38℃)，例如可从Gattefossé公司作为LABRAFIL M2130 CS或者作为Gelucire 33/01自商业途径获得；

4.脂肪醇类，例如肉豆蔻醇(熔点约39℃)，可从Cognis公司(Cincinnati，OH)作为LANETTE 14自商业途径获得；脂肪酸与脂肪醇的酯，例如棕榈酸十六醇酯(熔点约50℃)；异山梨醇单月桂酸酯，例如可从Uniqema(New Castle，德拉华)以商标名ARLAMOL ISML自商业途径获得，例如具有约46℃的熔点；

5.PEG-脂肪醇醚，包括聚氧乙烯(2)十六烷基醚，例如可从Uniqema作为苄泽52自商业途径获得，熔点为约33℃，或者聚氧乙烯(2)十八烷基醚，例如可从Uniqema作为苄泽72自商业途径获得，熔点为约43℃；

6.脱水山梨醇酯，例如脱水山梨醇脂肪酸酯，例如脱水山梨醇单棕榈酸酯或脱水山梨醇单硬脂酸酯，例如可从Uniqema作为司盘40或司盘60自商业途径获得，熔点分别为约43至48℃或约53至57℃和41至54℃；和

7.甘油单-C₆-C₁₄-脂肪酸酯。通过用植物油使甘油酯化、然后进行分子蒸馏而获得。单甘油酯包括但不限于对称(即β-单甘油酯)和非对称(α-单甘油酯)单甘油酯。它们还包括均一甘油酯(其中脂肪酸组分主要由单一脂肪酸组成)和混合甘油酯(即其中脂肪酸组分由多种脂肪酸组成)。脂肪酸组分可包括链长为例如C₈-C₁₄的饱和及不饱和脂肪酸。特别适宜的有甘油单月桂酸酯，例如可从Sasol North America(休斯顿，TX)作为IMWITOR 312自商业途径获得(熔点约56-60℃)；甘油单/二椰油酸酯(cocoate)，可从Sasol作为IMWITOR 928自商业途径获得(熔点约33-37℃)；柠檬酸单甘油酯，可以作为IMWITOR 370自商业途径获得(熔点约59至约63℃)；或单硬脂酸甘油酯，例如可以从Sasol作为IMWITOR900自商业途径获得(熔点约56-61℃)；或自乳化单硬脂酸甘油酯，例如可以从Sasol作为IMWITOR 960自商业途径获得(熔点约56-61℃)。

液体亲脂性组分(即在室温下是液体)的实例包括但不限于下述物质：

1.单-、二-和三甘油酯的混合物，例如中链单-和二-甘油酯辛酸/癸酸甘油酯，可以从Abitec公司(Columbus，OH)作为CAPMUL MCM自商业途径获得；

2.甘油单-或二脂肪酸酯，例如C₆-C₁₈、例如C₆-C₁₆、例如C₈-C₁₀、例如C₈脂肪酸的酯或其乙酰化衍生物，例如得自Eastman Chemicals(Kingsport，TN)的MYVACET 9-45或9-08或得自Sasol的IMWITOR308或312；

3.丙二醇单-或二-脂肪酸酯，例如C₆-C₂₀、例如C₈-C₁₂脂肪酸的酯，例如LAUROGLYCOL 90、SEFSOL 218或CAPRYOL 90或CAPMULPG-8(得自Abitec公司)；

4.油类，例如红花油、芝麻油、杏仁油、花生油、棕榈油、麦胚油、玉米油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、豆油、橄榄油和矿物油；

5.脂肪酸或醇，例如C₆-C₂₀、例如C₈-C₂₀饱和或单-或二-不饱和的脂肪酸或醇，例如油酸、油醇、亚油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二烷醇、癸醇；

6.中链脂肪酸三甘油酯，例如C₆-C₁₂脂肪酸三甘油酯，例如MIGLYOL 812，或长链脂肪酸三甘油酯，例如植物油类；

7.酯交换的乙氧基化植物油类，例如可以从Gattefossé公司作为LABRAFIL M2125 CS自商业途径获得；

8.脂肪酸和伯醇的酯化化合物，例如C₈-C₂₀脂肪酸和C₂-C₃醇的酯化化合物，例如亚油酸乙酯，例如可以从Nikko化学公司(日本东京)作为NIKKOL VF-E自商业途径获得，以及丁酸乙酯、辛酸酯基油酸乙酯(ethylcaprylateoleic acid)、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和辛酸乙酯；

9.精油，或使得植物具有它们的特征气味的挥发油类中的任意油，例如留兰香油、丁香油、柠檬油和薄荷油；

10.精油的馏分或组分，如薄荷脑、香芹酚和麝香草酚；

11.合成油类，如三醋精、三丁精；

12.柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯；

13.聚甘油脂肪酸酯，例如二甘油单油酸酯，例如得自Nikko化学公司的DGMO-C、DGMO-90、DGDO；和

14.脱水山梨醇酯，例如脱水山梨醇脂肪酸酯，例如脱水山梨醇单月桂酸酯，例如可以从Uniqema作为司盘20自商业途径获得。

本文所用的“亲水性组分”包括亲水性组分和/或水。向微乳预浓缩物中加入固体亲水性组分以使得或有助于使得该微乳预浓缩物在室温下是固体或半固体。亲水性组分可以包含一种以上的赋形剂。如果一种以上的赋形剂包含亲水性组分，则亲水性组分可以是液体、固体或两者的混合物。

当存在时，亲水性组分为组合物的约0至约60％重量、例如约10％至约50％、例如约10％至约40％、例如约10％至约30％。

亲水性组分的实例有PEG，其是氧化乙烯的聚合物，通常符合式H(OCH₂CH₂)_nOH，其中n表示聚合物的平均分子量。

可通过物质的状态来对可用于本发明的PEG类型进行分类，即，物质在室温和大气压下是以固体形式还是以液体形式存在。本文所用的“固体PEG”指具有使得该物质在室温和大气压下是固态的分子量的PEG。例如，分子量为1,000至10,000的PEG是固体PEG。这类PEG包括但不限于PEG 1000、PEG 1550、PEG 2000、PEG 3000、PEG 3350、PEG4000或PEG 8000。特别有用的固体PEG是分子量为1,450至8,000的PEG。尤其有用的固体PEG是PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG8000及其衍生物和它们的混合物。各种分子量的PEG可以从Dow化学公司(Danbury，CT)作为CARBOWAX SENTRY系列自商业途径获得。此外，固体PEG具有晶体结构或聚合物基体，这在本发明中是特别有用的属性。除链长和端基外具有与PEG同等结构的聚氧化乙烯(“PEO”)也适用于本发明。各级别的PEO可以从Dow化学公司作为POLYOX自商业途径获得。PEO例如具有约100,000至7,000,000的分子量。本发明中的亲水性组分可包含PEG、PEO以及上述物质的任意组合。

在本发明一个示例性的实施方案中，当被液化时，高至80％的载体(例如包含亲脂性组分、表面活性剂和药物)可以在不干扰亲水性组分的晶体结构的情况下被掺入到亲水性组分中。

本发明的亲水性组分可任选包括低级链烷醇，例如乙醇。尽管不是必须使用乙醇，但是，其可改善药物在载体中的溶解度、改善储存特性和/或降低药物沉淀的风险。低级链烷醇可以为组合物的0至约60％重量、例如约5％至约30％重量；例如为组合物的约5％至约20％重量。

在供选的示例性实施方案中，载体的亲水性组分由单一的亲水性组分、例如固体PEG、例如PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000和PEG 8000组成。在该示例性实施方案中，微乳组分的亲水相由单一的亲水性物质组成。例如，如果载体包含PEG 3350，则该载体将不包含其它亲水性物质，例如低级链烷醇(低级烷基为C₁-C₄)如乙醇或水。

在另一个供选的示例性实施方案中，载体的亲水性组分由固体PEG的混合物组成。例如，亲水性组分包含PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 8000及其衍生物和任意组合和混合物。

载体还包含一种或多种表面活性剂，即表面活性剂的混合物；或降低界面张力的表面活性物质。表面活性剂例如是非离子、离子或两亲型表面活性剂。表面活性剂可以是包含在其制备中所涉及的副产物或未反应的起始产物的复杂混合物，例如通过聚氧乙基化制得的表面活性剂可能包含其它副产物，例如PEG。表面活性剂或表面活性剂混合物可以具有可用于药学领域的任意HLB。例如，表面活性剂具有8-17、例如10-17的平均亲水亲油平衡(HLB)值。表面活性剂在性质上也可以是液体或固体。

固体表面活性剂的实例包括但不限于：

1.天然或氢化蓖麻油与氧化乙烯的反应产物。可以将天然或氢化蓖麻油与氧化乙烯以约1∶35至约1∶60的摩尔比进行反应，并且可任选从产物中除去PEG组分。许多这类表面活性剂可以自商业途径获得，例如得自BASF公司(Mt.Olive，NJ)的CREMOPHOR系列，如CREMOPHORRH 40，其为PEG-40氢化蓖麻油，皂化值约50至60，酸值低于约1，含水量(即Fischer)低于约2％，n_D ⁶⁰约1.453-1.457，HLB约14-16；

2.聚氧乙烯脂肪酸酯，其包括聚氧乙烯硬脂酸酯，例如得自Uniqema的MYRJ系列，例如熔点约47℃的MYRJ 53。MYRJ系列中的具体化合物有例如熔点约47℃的MYRJ 53和可作为MYRJ 52获得的PEG-40-硬脂酸酯；

3.脱水山梨醇衍生物，其包括得自Uniqema的吐温系列，例如吐温60；

4.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆类，例如得自Uniqema的SYNPERONIC PE/F87/108/127；

5.聚氧乙烯烷基醚类，例如C₁₂-C₁₈醇的聚乙二醇醚类，例如聚氧乙烯10-或20-鲸蜡醇醚或聚氧乙烯23-月桂醇醚或20-油醇醚或聚氧乙烯10-、20-或100-硬脂醇醚，其是已知的并且可以从Uniqema作为苄泽系列自商业途径获得。苄泽系列中特别有用的产品是苄泽58；苄泽76；苄泽78；苄泽35，即聚氧乙烯23月桂醇醚；和苄泽98，即聚氧乙烯20油醇醚。这些产品具有约32℃至约43℃的熔点；

6.水溶性生育酚PEG琥珀酸酯，可从Eastman化学公司获得，熔点为约36℃，例如TPGS，例如维生素E TPGS。

7.具有例如5-35个、例如20-30个[CH₂-CH₂-O]单元的PEG甾醇醚类，例如得自Chemron(Paso Robles，CA)的SOLULAN C24(Choleth-24和Cetheth-24)；可以使用的类似产物还有已知并且可以从Nikko化学公司作为NIKKOL BPS-30(聚氧乙烯化30植物甾醇)和NIKKOL BPSH-25(聚氧乙烯化25植物甾醇)自商业途径获得的那些；

8.聚甘油脂肪酸酯，例如具有4至10个或4、6或10个甘油单元。例如，特别适宜的有十-/六-/四-甘油单硬脂酸酯，例如得自Nikko化学公司的DECAGLYN、HEXAGLYN和TETRAGLYN；

9.亚烷基多元醇醚或酯，例如月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和/或硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯，其分别为GELUCIRE 44/14和GELUCIRE 50/13；

10.饱和C₁₀至C₂₂的例如C₁₈取代的例如羟基脂肪酸的聚氧乙烯单酯；例如12羟基硬脂酸PEG酯，例如PEG具有约600-900、例如660道尔顿的分子量，例如得自BASF(Ludwigshafen，德国)的SOLUTOL HS15。根据BASF的专业宣传单MEF 151E(1986)，SOLUTOL HS 15包含约70％重量的聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸酯和约30％重量的未被酯化的聚乙二醇组分。其氢化值为90至110，皂化值为53至63，酸值最大为1，且含水量最大为0.5％重量；

11.聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C₁₂至C₁₈醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-鲸蜡醚，其可从Nikko化学公司作为NIKKOL PBC 34自商业途径获得；

12.聚氧乙烯化二硬脂酸酯，例如可以从Uniqema以商标名ATLASG 1821获得，和Nikko化学公司的NIKKOCDS-6000P；和

13.卵磷脂类，例如豆磷脂，例如可以从Lipoid GmbH(Ludwigshafen，德国)作为LIPOID S75自商业途径获得，或者蛋黄卵磷脂，可以从Natterman n Phospholipid(Cologne，德国)作为PHOSPHOLIPON 90自商业途径获得。

液体表面活性剂的实例包括但不限于脱水山梨醇衍生物，例如吐温20、吐温40和吐温80、SYNPERONIC L44和聚氧乙烯10-油醇醚，均得自Uniqema。

表面活性剂可以为本发明组合物的约5％至约90％重量，例如约15％至约85％重量，例如约20％至约60％重量，例如约35％至约55％重量。

在本发明的某些示例性实施方案中，药物组合物可包含药物组合物中常用的额外赋形剂，这类赋形剂的实例包括但不限于抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、甜味剂和其它如“药用赋形剂手册”(Handbook of Pharmaceutical Excipients，Rowe等人编辑，第4版，Pharmaceutical Press，2003)中的组分，该文献引入本文作为参考。

这些额外的赋形剂可以为药物组合物总量的约0.05-5％重量。抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂或防腐剂通常为药物组合物总量的高至约0.05-1％重量。甜味剂或矫味剂通常为药物组合物总量的高至约2.5％或5％重量。

抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸及其衍生物、生育酚及其衍生物、丁羟茴醚和丁羟甲苯。特别有用的是α-生育酚形式的维生素E。

各单位剂量适宜地包含0.1mg至1000mg药物，例如0.1mg、1mg、5mg、10mg、15mg、25mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg，例如5mg至500mg药物，例如10mg至100mg药物，例如20mg至500mg药物。根据特定的治疗目的、治疗期等，单位剂型适宜被每天施用1-5次。

在本发明的另一方面，制备包含药物、尤其是水溶性差的药物的可自发分散的药物组合物的方法包括将药物与包含亲脂性组分、表面活性剂和亲水性组分的载体密切混合的步骤。例如，可以将药物和载体液化，例如通过加热至约65℃至约75℃使其液化，然后通过冷却至室温使其固化。

可以在将药物与载体密切混合之前单独地制备载体。或者，可以将载体的两种或多种组分与药物一起混合。

本发明另一方面还提供了制备包含水溶性差的药物的微乳的方法，该方法包括下述步骤：

(a)使药物与包含亲脂性组分、表面活性剂和任选的亲水性组分的微乳预浓缩物密切混合，从而形成可自发分散的药物组合物；和

(b)将可自发分散的药物组合物在水性介质中稀释，从而形成微乳。

本发明的组合物当口服施用时显示出尤其有利的性质，例如就一致性和在标准生物利用度实验中所获得的高水平生物利用度而言。

药物动力学参数(例如药物吸收，作为例如血液水平来测定)也出人意料地变得更加可以预期，并且施用时不稳定吸收的问题被消除或减少。此外，药物组合物采用胃肠道中存在的生物表面活性剂或表面活性物质如胆盐也是有效的。换言之，本发明的药物组合物在包含这类天然表面活性剂的水性系统中可以完全分散，因此能够原位提供稳定的乳剂或微乳系统和/或颗粒系统。在任意具体时间或对任意给定个体而言，经口服施用的药物组合物的功能基本保持与胆盐的相对存在或不存在无关和/或不受其损害。本发明的组合物还可以降低患者间-和患者内-剂量响应的变异性。

本发明所有药物组合物的功效可以在标准临床实验中观察，例如在处于给出治疗有效的活性剂血液水平的药物剂量的已知适应症(例如，对于75kg哺乳动物、例如成人而言每天2.5-1000mg剂量)中或者在标准动物模型中。通过本发明组合物所提供的药物生物利用度的增加可以在标准动物实验和临床实验中观察。

下述实施例用于解释而非限制本文所述的发明的范围。这些实施例仅仅是为了表明实施本发明的方法。各实施例中所用成分的量(以占药物组合物重量的％表示)在各自说明内容后的各表中给出。

              采用环孢菌素A的实施例1至3

当被口服施用时，实施例1至3的药物组合物表现出尤其有利的性质；例如就一致性和在标准生物利用度实验中所获得的高水平生物利用度而言。这些试验在动物如大鼠或狗或健康志愿者中、采用HPLC或测定水溶性差的药物、即环孢菌素A在血液中的水平的特异性或非特异性单克隆试剂盒来进行。

例如，将实施例1和2的组合物口服施用于狗，产生了出人意料的高的C_max和AUC(0-24h)，如通过采用特异性单克隆抗体的放射免疫测定(RIA)法测得，并且位于NEORAL(含有环孢菌素的市售软明胶胶囊，可从Novartis AG(瑞士巴塞尔)获得)所得值的90至120％之间。

所有实施例的组合物如下制备：将载体组分混合、液化，搅拌下将药物溶于其中。将该混合物填充到硬明胶胶囊(例如得自Shionogi(Nara，日本)的QUALICAPS)中。

实施例1  含有固体亲脂性组分的组合物

成分：	(w/w％)
		环孢菌素ACREMOPHOR RH40CREMEOL FR36(固体亲脂性组分)丙二醇	1054279

外观：
		搅拌后Tel quel：RT1/10，在水中(37℃：水和制剂)小滴平均大小(nm)	固体半透明未测量

实施例2  含有固体表面活性剂的组合物

组合物2a  成分	(w/w％)	(w/w％)	(w/w％)	(w/w％)	(w/w％)
						环孢菌素ACREMOPHOR RH40TPGS(固体表面活性剂)α生育酚MIGLYOL 812丙二醇	105413.513.59	105420.256.759	104518189	1040241610	1032321610
外观：
						搅拌后Tel quel：RT1/10，在水中(37℃：水和制剂)小滴平均大小(nm)	固体几乎澄清20.8nm	固体几乎澄清14.4.nm	固体半透明24.6nm	固体几乎澄清n/a	固体几乎清n/a

组合物2b    成分	(w/w％)	(w/w％)	(w/w％)	(w/w％)
					环孢菌素ACREMOPHOR RH40GELUCIRE 44/14(固体表面活性剂)玉米油甘油酯丙二醇单-/二月桂酸酯MIGLYOL 812油醇丙二醇	522.550184.5	522.550184.5	5275099	522.55013.59

外观：
					搅拌后Tel quel：RT1/10，在水中(37℃：水和制剂)小滴平均大小(nm)	固体几乎澄清30.3nm	固体几乎澄清20.4nm	固体几乎澄清18.3nm	固体几乎澄清17.1nm

组合物2c  成分	(w/w％)	(w/w％)	(w/w％)
				安慰剂SOLULAN C24(固体表面活性剂)MIGLYOL 812玉米油甘油酯丙二醇	601030	702010	502030
外观：
				搅拌后Telquel：RT1/10，在水中(37℃：水和制剂)	固体半透明	固体几乎澄清	固体几乎半透明

组合物2d  成分	(w/w％)	(w/w％)	(w/w％)
				环孢菌素ASOLULAN C24MIGLYOL 812玉米油甘油酯丙二醇	1054927	1063189	10541818
外观：
				搅拌后Tel quel：RT1/10，在水中(37℃：水和制剂)	固体几乎半透明	固体略发乳光	固体略发乳光

实施例3  含有固体亲脂性组分和固体表面活性剂的组合物

组合物3  成分	(w/w％)
		环孢菌素ACREMOPHOR RH40SYNPERONIQUE PEL44GELUCIRE 44/14MIGLYOL 812LABRAFIL 2125GMOrphic 80丙二醇	62134010.834.212
外观：
		搅拌后Telquel：RT1/10，在37℃水中小滴平均大小(nm)	固体几乎澄清21.4nm

通过用37℃水以1/10的比例进行稀释并用显微镜检查来表征混合物。如果适宜的话，进行光散射，例如Zetasizer测量。测定了HGC的稳定性和溶出行为。填充有本发明组合物的HGC表现出极佳的稳定性和极佳的溶出行为，即，15分钟后药物释放90％。

               采用化合物I的实施例4至5

制备不含药物的各种载体以确定制剂在加入水性介质如水时能否形成微乳。在表1中列出的各载体中，微乳预浓缩物包含疏水性组分，即油；表面活性剂；和亲水性组分，例如PEG 3350。PEG 3350：疏水性组分：表面活性剂的比例为4∶3∶3。因此，各载体包含占微乳预浓缩物或载体重量40％的PEG 3350、30％的疏水性组分(即油)和30％的表面活性剂。

为了制备各载体，将组分加入水浴杯中并加热至约65℃至约75℃。用磁力搅拌棒将这些成分进行搅拌。在这些组分均匀熔化和混合时，采用正位移移液管(positive displacement pipette)将组合物填充到硬明胶胶囊、例如0号胶囊中。在填充胶囊期间，使熔化的载体组合物保持在65℃。因此，这些胶囊以“热熔填充”法进行制备。填充后，使载体组合物固化约20-25分钟。

表1中的注解是对室温下各种微乳预浓缩物的固体或半固体形式的主观观察。表1仅显示了表面活性剂和油，但预浓缩物中还存在亲水性组分PEG3350(40％)。表1中的所有微乳预浓缩物都适用于药物施用。

表1

表面活性剂	油
						CAPMULPG-8(PG酯)	CAPMULMCM(单和二甘油酯)	CAPTEX 335(三甘油酯)	精制芝麻油(精制三甘油酯)	精油留兰香油(未精制三甘油酯)
	吐温60吐温80CREMOPHOR EL	硬固体硬固体硬固体	未测试硬固体硬固体	软的半固体软的半固体软的半固体	软的半固体软的半固体软的半固体						未测试硬固体硬固体

对包含PEG3350/CAPMUL PG-8/CREMOPHOR EL的载体而言，组合物的熔点为约50.7℃，如差示扫描量热法所测定的。用水稀释(1∶250的比例)后的粒度为约70-100nm。粒度采用Beckman Coulter(Hialeah，FL)的Beckman Coulter N4 Plus Submicron粒度分析器进行测量。

在下述实施例中，用药物——式(I)化合物(下文称为“化合物I”)来制备本发明的微乳预浓缩物(下文称为“样品4A”)和作为比较实施例的固体分散体组合物(下文称为“样品4B”)。

化合物I的溶解度为0.17μg/mL，在辛醇中的Log P为4.66。化合物I的熔化范围为120.5-151℃。在样品4A和4B中，载药量均为4％或20mg/胶囊。样品4A和4B的组成如表2所示。

表2

	样品4A(固体微乳预浓缩物)(w/w％)	样品4B(固体分散体)(w/w％)
			化合物ICAPMUL PG8CREMOPHOR ELPPEG 3350吐温80	4％28.8％28.8％38.4％	4％72％24％

样品4A采用与之前所公开的制备表1中所列组合物的方法相同的方法来制备。但是，一旦载体组分熔化，就在搅拌下将药物溶于载体。样品4B的制备方法与样品4A相似，但是不加入疏水性组分，例如没有油—CAPMUL PG8。

样品4A用水稀释后形成微乳，平均粒度为约70-100nm，如采用Beckman Coulter N4 Plus Particle Sizer所测定的。样品4B的平均粒度高于250nm。样品4A和样品4B之间的另一个主要差异是：将样品4A与水混合后形成的颗粒是微乳油相的微粒；药物仍然溶于油相中并且药物不会以油性液体或结晶的形式发生相分离。相反，将固体分散体(样品4B)与水混合后形成的微粒是药物颗粒。

然后，采用Distek Dissolution System Model 2100A(North Brunswick，NJ)对样品4A和样品4B的溶出进行比较。将各样品的胶囊置于250mL37℃水中。浆以75rpm的速率旋转，在第10、20、30、60和120分钟时取样。样品4A的溶出性质优于样品4B。在约20-分钟时，样品4A中的化合物I释放了80％以上。相反，在相应的时间内，样品4B中的化合物I释放少于40％。此外，在整个溶出试验过程中，样品4B所释放化合物I的百分比保持低于40％，而对于样品4A而言，化合物I的释放百分比超过80％。因此，样品4A的制剂——微乳——具有比样品4B好的溶出。

当随时间推移测定溶出液体的粒度时，样品4A和样品4B的差异变得更加显著。在长达120分钟时，样品4A所形成的微乳的平均粒度保持不变，而从样品4B中相分离出来的药物的粒度随时间的推移而增加。从样品4B中相分离出来的药物以粒度高于1微米的结晶形式存在。

当样品4A和样品4B中的载药量增加至10％(w/w)从而分别制得表3所示的样品5C和样品5D时，固体/半固体微乳预浓缩物之间的差异变得更加显著。

表3

	样品5C(固体微乳预浓缩物)(w/w％)	样品5D(固体分散体)(w/w％)
			化合物ICAPMUL PG8CREMOPHOR ELPPEG 3350吐温80	10％27％27％36％	10％67.5％22.5％

样品5C所形成的微乳的粒度仍然较低，在整个120分钟时期内为约200nm。相反，由固体分散体分离出的药物的粒度远远高于1微米。当将溶出液体静置2小时以上时，样品5D中可明显看出药物的大结晶，而样品5C所形成的微乳中未看到这样的结晶。因此，与固体分散体相比，固体微乳预浓缩物显示出作为药物传递系统在粒度分布和粒度稳定性方面的较优越的性质，甚至在两种系统都包含PEG(亲水性组分)和表面活性剂时亦如此。形成微乳的液体亲脂性组分的存在产生了重要的和令人惊讶的差异。

作为药品，微乳预浓缩物还提供了优于固体分散体的物理稳定性。在刚制备好以及在各种加速稳定性储存条件下储存至少1个月时，载药量高至8％的固体微乳预浓缩物中没有出现药物结晶。作为对比，当固体分散体中的载药量增加至高于4％时，观察到结晶。

应当清楚的是，虽然已经结合其详述对本发明进行了描述，但是上述描述是用于解释而非限制本发明的范围，本发明的范围由随后的权利要求的范围来确定。其它方面、优点和变通也落入本发明权利要求书的范围。

Claims (13)

1.药物组合物，包含水溶性差的药物和载体，所述载体包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂和任选的(3)亲水性组分，其中组分(1)至(3)中至少一种在室温下是固体，其中药物组合物可自发分散。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述的亲水性组分是固体聚乙二醇(PEG)。

3.权利要求1或权利要求2的药物组合物，其中所述的亲水性组分包含选自PEG 1000、PEG 1550、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG 8000及其衍生物和混合物的至少一员。

4.前述任一项权利要求的药物组合物，其中所述的亲脂性组分是液体亲脂性组分。

5.权利要求4的药物组合物，其中所述的液体亲脂性组分是精油。

6.权利要求1的药物组合物，其中所述的亲脂性组分是液体并且所述的表面活性剂是固体。

7.前述任一项权利要求的药物组合物，其在用水性介质稀释时为微乳形式。

8.前述任一项权利要求的药物组合物，其中所述的微乳包含平均粒度低于300nm的颗粒。

9.治疗患有可用溶解性差的药物治疗的病症的受治疗者的方法，该方法包括给需要该治疗的受治疗者施用治疗有效量的如前述任一项权利要求所要求的药物组合物。

10.制备包含溶解性差的药物的微乳的方法，该方法包括以下步骤：

(a)使溶解性差的药物与包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂和任选的(3)亲水性组分的液化载体密切混合，其中组分(1)至(3)中至少一种在室温下是固体；

(b)使所述溶解性差的药物和所述载体冷却，从而形成可自发分散的药物组合物；和

(c)将可自发分散的药物组合物在水性介质中稀释，从而形成微乳。

11.用于溶解性差的药物的药物传递系统，包含表面活性剂、亲脂性组分和亲水性组分，其中所述的亲水性组分基本由固体PEG组成。

12.亲脂性组分、表面活性剂或亲水性组用于固化可自发分散的药物组合物的应用，其中至少一种组分在室温下是固体。

13.前述任一项权利要求的药物组合物，其中所述的表面活性剂是TPGS。