CN104884075B - 新颖药物配制品及其在治疗牙周病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过给予一种亲环素抑制剂的一种适合配制品来对牙周病进行新颖治疗。本发明进一步涉及含有所述亲环素抑制剂化合物的新颖药物组合物。

Description

新颖药物配制品及其在治疗牙周病中的用途
发明领域
本发明涉及通过将一种亲环素抑制剂的一种适合局部配制品给予到龈袋中来对牙周病进行一种新的治疗。该方法包括一种新的原位配制品和多种化合物的用途。进一步披露稳定化微米或纳米粒子的一种微米配制品或纳米配制品。这些新颖纳米粒子还可以用于治疗牙周病。该配制品可以是一种原位形成系统，该原位形成系统以一种液体形式施用，但在生理条件下形成一种凝胶。
发明背景
牙周病范围从单纯牙龈发炎到严重疾病，该严重疾病导致对围绕并且支撑牙齿的软组织和骨骼的重大损伤，最终导致牙齿缺失。这些疾病由牙齿表面的细菌定植引起，最初随后是先天免疫系统的一种应答，并且显示为牙龈发炎(牙龈炎)。这种牙龈发炎然后进展变成牙周炎，其中牙龈从牙齿脱离并且形成感染进一步孳生的袋。
先天性免疫应答之后是一种适应性免疫应答，其中抗原呈递细胞(主要树突状细胞)积聚于牙龈中并且策划一种T细胞应答，该T细胞应答继而活化B细以产生特异性抗体。CD4+T细胞已经显示是成年人牙周炎中的主要群体，并且经由破骨细胞的募集和活化而充当骨质流失的一个主要来源。因此，牙周病虽然最初由感染触发，但基本上是一种免疫病理学，其中它是接着引起对组织和骨骼的损伤的感染发生的免疫应答。
目前，牙周病的治疗主要在于：主要通过借助于刮治、清创以及根面平整来机械去除牙菌斑从而消除感染。机械治疗可以由抗微生物措施支持，这些抗微生物措施如含有一种防腐剂(如氯己定)的口腔清洗剂或局部施用凝胶。四环素抗生素(多西环素、米诺环素)也用来按局部施用制剂形式抑或按片剂形式对抗感染。四环素不仅充当抗微生物剂，而且另外具有消炎性质，在这方面了解很少。米诺环素和多西环素两者都已经显示出抑制基质金属蛋白酶(MMP)的释放和活性，这些基质金属蛋白酶是可以从多种细胞释放并且是在许多慢性炎性疾病(包括牙周炎)中使组织、软骨以及骨骼退化的主要罪魁祸首的一大组酶。
目前不存在以一种全面方式解决发炎应答的事件、尤其是它的慢性表现，这样使得它将使组织和骨骼破坏性过程停止或逆转的治疗。药物组合物，也是本发明的目标，代表了这种治疗。
亲环素在炎性过程中的作用
亲环素最初被发现为免疫抑制剂环孢素的结合蛋白，正常驻留于细胞内。亲环素作为细胞内肽基-脯氨酰基顺-反异构酶(PPI酶)的重新发现在若干年后报告。细胞暴露于炎性刺激，如细菌细胞壁组分(例如脂多糖，LPS)触发亲环素从细胞分泌到细胞外空间中，它在该细胞外空间中充当炎性白细胞的一种趋化物。白细胞趋化性由称为CD147或EMMPRIN(细胞外基质金属蛋白酶诱导剂)的一种广泛表达的膜糖蛋白介导，归因于其诱导MMP从这些细胞产生和释放的能力。MMP释放以及白细胞趋化性两者都由CD147与亲环素之间的相互作用触发，该相互作用经由也是环孢菌素结合位点的PPI酶催化位点进行。环孢菌素和抑制亲环素的PPI酶催化活性的其他化合物因此阻滞牙周病的骨骼和组织破坏性过程中所涉及的数种关键事件：
(1)它们抑制炎性白细胞的浸润
(2)它们抑制驻留于牙龈中的抗体分泌浆细胞的形成
(3)它们防止基质金属蛋白酶的产生和释放。
亲环素抑制剂因此代表了治疗导致牙周病的免疫病理学的基础机制的一种新颖模式。
环孢菌素当皮下给予时对新的牙槽骨的形成具有一种正面作用(《毒性病理学》(Toxicologic Pathology)，第34(6)卷，2006，(森汀卡亚(Cetinkaya)，布尔库厄兹坎(Burcu Ozkan)等人)，“环孢菌素A对经受实验性牙周病的大鼠中的牙槽骨的作用(Theeffect of cyclosporin A on alveolar bone in rats subjected to experimentalperiodontal disease)”，第716-722页)。环孢菌素以一种皮下注射形式给予。对骨骼生长的作用仅在使用全身性治疗时可以看到。该参考文献未披露用于局部施用到发炎的龈袋中以充当一种局部消炎剂的配制品。
已知牙龈过度生长的诱发是全身性环孢菌素在移植患者中的一种主要的不希望有的作用(《牙周病学杂志》(Journal of Periodontology)，第82(10)卷，2011，(贝西里克(Becerik)，塞马(Sema)等人)，“环孢菌素A诱发的牙龈过度生长中的牙龈沟液骨钙蛋白、N末端端肽以及钙卫蛋白水平(Gingival crevicular fluid osteocalcin,N-terminaltelopeptides,and calprotectin levels in cyclosporin A-induced gingivalovergrowth)”，第1490-1497页)。牙龈过度生长的副作用并非环孢菌素所特有的，与牙龈增生相关的其他化合物类别是抗惊厥剂和钙通道阻断剂，这两者都不具有消炎活性。与所有这些药物相关的牙龈增生由细胞外基质的一种过量沉积物组成并且根本上不同于主要由细胞组成的生理组织(例如片冈(Kataoka)等人，“药物诱发的牙龈过度生长--综述(Drug-induced gingival overgrowth--a review)”，《生物与医药学报》(Biol Pharm Bull)，2005年10月；28(10):1817-21)。
全身性治疗的不希望有的副作用可以通过使用局限性的局部配制品而克服。如牙周炎中所见的持续的牙龈发炎是牙龈过度生长发作的一种前提条件。抑制牙周炎的炎性过程的药剂可以预期拮抗牙龈过度生长(萨沙布蓝尼(Subramani)等人，“用于药物诱发的牙龈过度生长的可能潜在性治疗标靶(The possible potential therapeutic targets fordrug induced gingival overgrowth)”，《炎症介质》(Mediators Inflamm)，2013)。由环孢菌素诱发的牙龈过度生长已经显示出与环孢菌素血液水平的某一阈值相关(韦布(Webb)等人，“手指刺破与静脉环孢菌素水平之间的相关性：与牙龈过度生长和毛发过多相关(Correlation between finger-prick and venous cyclosporin levels:associationwith gingival overgrowth and hypertrichosis)”，《儿科肾病学》(Pediatr Nephrol)，2007年12月；22(12):2111；托马斯(Thomas)等人，“环孢霉素诱发的牙龈过度生长的发展中的风险因素(Risk factors in the development of cyclosporine-induced gingivalovergrowth)”，《移植》(Transplantation)，2000年2月27日；69(4):522-6)。然而，在此描述的局部治疗将减缓和/或终止慢性发炎的病理生理学，这必须先于生理愈合过程，而不导致由全身性治疗诱发的副作用。生理愈合过程的开始引发了生理组织的再生长，并且通过自然愈合形成的组织根本上不同于由环孢菌素及其他药物类别诱发的过度生长。
DE 102008062373描述了使用已知诱导牙龈肥大的化合物来填充由牙周炎中的组织侵蚀产生的齿间间隙。不存在局部给予本文档中提及的任一化合物的证据，也不存在局部消炎活性的任何证据。
JPH0597697描述了提供一种含有环孢菌素A的牙槽骨再生剂。该文档列举了可能的化合物的一个长清单，包括不具有任何消炎活性的许多化合物。不存在局部给予环孢菌素A的证据，也不存在局部消炎活性的任何证据。
WO 03/033010提及牙周病作为可以用WO 03/033010的化合物治疗的炎性和自体免疫疾病的一个详尽清单之中的一种病状。这个参考文献未披露支持牙周病可以通过环孢菌素治疗的权利要求的任何证据。给出用于抑制活化T细胞的核因子(NFAT)的证据，这与免疫抑制和移植中抑制性化合物的使用相关。此外，WO 03/033010描述了化合物在测试系统(如混合淋巴细胞反应、空斑形成细胞分析(米歇尔-达顿测试)或延迟型超敏反应)中的活性。所有这些测试系统都检测化合物对T细胞的抑制活性(即免疫抑制活性)。如上文概述，亲环素在牙周炎的炎性过程中的作用根本上不同于免疫抑制的作用。
免疫抑制活性与消炎活性之间的差异由以下事实最佳展示，熟知的化合物FK506(他克莫司)是通过与环孢菌素的机制相同的机制作用的一种免疫抑制剂但已知并不具有消炎活性(参见例如马蒂拉(Mattila)等人，“环孢菌素A和FK506的作用提出了T淋巴细胞的活化中的一个新颖步骤(The actions of cyclosporin A and FK506 suggest a novelstep in the activation of T lymphocytes)”，《欧洲分子生物学杂志》(EMBO J)，1990年12月；9(13):4425-33；刘J(Liu J)等人，“钙调神经磷酸酶是亲环素-环孢菌素A与FKBP-FK506复合物的一种常见标靶(Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes)”，《细胞》(Cell)，1991年8月23日；66(4):807-15)。
WO 03/033010 A传授，化合物可以通过肠胃外注射以液体剂型形式给予，通过口(经口)以固体剂型形式给出，或局部给予到肺、眼睛或阴道。然而，该文档不含有局部给予环孢菌素A的证据，也不存在局部消炎活性的任何证据。
发明概述
根据本发明的一个方面，亲环素抑制剂可以用以治疗牙周炎。根据另一个方面，这些亲环素抑制剂属于环孢菌素、萨菲菌素或环十一缩酚酸肽的化学类别。根据另一个方面，这些亲环素抑制剂可以局部施用到龈袋中。根据另一个方面，这些亲环素抑制剂可以按一种微米或纳米配制品形式施用。根据另一个方面，该微米或纳米配制品是粘膜粘着性的。根据另一个方面，该微米或纳米配制品允许这些亲环素抑制剂在数天或数周的一段时间内展现活性。纳米组合物可以用非离子表面活性剂，例如TPGS和/或泊洛沙姆407配制。该组合物可以按液体形式施用，并且它原位形成凝胶。原位形成系统可以是环孢菌素纳米粒子的一种悬浮液，它以一种液体形式施用到发炎的龈袋中，它在这些龈袋中在暴露于生理条件后形成一种凝胶。这些原位形成系统允许该环孢菌素的活性得以在数天或数周的一段时间内维持。该组合物的长效性质意指，该治疗仅需要施用一次或两次就是有效的。
图式
图1示出了活性药物成分(API)环孢菌素(5％)与1％TPGS于水中的一种配制品的配方和稳定性。该配制品在2℃-8℃下8周之后是稳定的，并且在25℃下仅显示出一个有限量的聚集。
图2示出了活性药物成分(API)环孢菌素(5％)与1％TPGS和1％泊洛沙姆407于水中的一种配制品的配方和稳定性。该配制品在2℃-8℃下8周之后是稳定的。在25℃下的聚集的量因泊洛沙姆的存在而减少。
图3示出了活性药物成分(API)环孢菌素(5％)与0.8％甘氨胆酸钠和2％泊洛沙姆407于水中的一种配制品的配方和稳定性。该配制品在2℃-8℃下8周之后是稳定的。在25℃下的聚集的量是相当大的。甘氨胆酸钠似乎不如TPGS那样水平地赋予长期稳定性。
图4示出了活性药物成分(API)环孢菌素(5％)与0.02％壳聚糖和1％泊洛沙姆407于水中的一种配制品的配方和稳定性。配制品是不稳定的，并且出现相当大的粒子聚集。壳聚糖似乎不如TPGS那样水平地赋予长期稳定性。
图5示出了活性药物成分(API)环孢菌素(5％)与1％TPGS于水中的一种配制品的配方和稳定性。结晶环孢菌素在配制之前被微粉化。与图1比较显示出改进的在25℃下的长期稳定性。
详细说明
在此描述亲环素抑制剂在治疗牙周病中的用途。亲环素抑制剂可以是一种环孢菌素、一种萨菲菌素或一种环十一缩酚酸肽。如在此所述的任何化合物可以用于治疗牙周病并且可以配制成一种微米或纳米配制品。如在此所述的任何化合物可以用一种粘膜粘着剂配制。如在此所述的任何化合物可以配制成用作一种原位形成凝胶的一种微米或纳米配制品。该微米或纳米配制品允许这些亲环素抑制剂在数天或数周的一段时间内展现活性。纳米组合物可以用非离子表面活性剂，例如TPGS和/或泊洛沙姆407配制。该组合物可以按液体形式施用，并且它原位形成凝胶。原位形成系统可以是环孢菌素纳米粒子的一种悬浮液，它以一种液体形式施用到发炎的龈袋中，它在这些龈袋中在暴露于生理条件后形成一种凝胶。这些原位形成系统允许该环孢菌素的活性得以在数天或数周的一段时间内维持。该组合物的长效性质意指，该治疗仅需要施用一次或两次就是有效的。
鉴别为亲环素的一种强力抑制剂的第一环十一缩酚酸肽具有式A中所示的结构。
根据WO 2011/141891，这种化合物还可以描述为环-(MeBmt-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)。这种家族的化合物通常可以表示为
环(AXX1 AXX2 AXX3 AXX4 AXX5 AXX6 AXX7 D-Hiv AXX9 AXX10 AXX11)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
其中AXX1是N-甲基-(4R)-4-丁-2E-烯-1-基-4-甲基-(L)-苏氨酸，并且D-Hiv是(D)-2-羟基异戊酸。
如在此所述，式A的化合物可以用于治疗牙周病或可以配制成一种微米或纳米配制品。
最近，已经披露新的环十一缩酚酸肽，这些环十一缩酚酸肽保持其结合亲环素的能力但具有显著减小的免疫抑制性质(WO 2010/052559 A1)。本申请要求使用某些环十一缩酚酸肽作为用于治疗病毒感染、尤其C型肝炎的化合物。本申请未描述在治疗牙周病中的使用或微米或纳米粒子的配制。WO 2010052559中描述的任何化合物在此在本发明的范围内。用于治疗牙周病的化合物因此包括通常可以表示为以下的化合物：
环(AXX1 AXX2 AXX3 AXX4 AXX5 AXX6 AXX7 D-Hiv AXX9 AXX10 AXX11)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
其中AXX1是MeBmt、4-氟-MeBmt、二氢-MeBmt、8-羟基-MeBmt、O-乙酰基-MeBmt；
AXX2是Abu、Val、Thr、Thr(OMe)、Thr(OAc)、Thr(OCOCH2CH2CH2OH)、Nva、5-羟基-Nva(Hnv)；
AXX3是D-MeAla、D-3-氟-MeAla、D-MeSer、D-MeSer(OAc)、D-MeSer(OCH2CH2OH)、D-MeSer(OCH2CH2NEt2)、D-MeAsp(OMe)；
AXX4是MeLeu、MeIle、MeMet、MeVal、MeThr、MeThr(OAc)、MeAla、EtVal、EtIle、EtPhe、EtTyr、EtThr(OAc)、MeThr(OAc)、MeTyr、MeTyr(OAc)、MeTyr(OMe)、MePhe、MeMet(Ox)，其中甲硫氨酸的硫原子是亚砜或砜；
AXX5是Leu、Val、Ile、Gly、Abu；
AXX6是MeAla、Sar、MeLeu；
AXX7是Gly、Ala；
D-Hiv是(D)-2-羟基异戊酸；
AXX9是MeLeu；
AXX10是Leu；并且
AXX11是MeVal。
根据本发明的一种亲环素抑制剂(其中抑制剂是一种环十一缩酚酸肽)可以表示为
环(AXX1 AXX2 AXX3 AXX4 AXX5 AXX6 AXX7 D-Hiv AXX9 AXX10 AXX11)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
其中AXX1是MeBmt、4-氟-MeBmt、二氢-MeBmt、8-羟基-MeBmt、O-乙酰基-MeBmt，或AXX1在侧链中含有一个氮原子；
AXX2是Abu、Val、Thr、Thr(OMe)、Thr(OAc)、Thr(OCOCH2CH2CH2OH)或一种替代性苏氨酸酯或苏氨酸-O-烷基或被取代的O-烷基部分、Nva、5-羟基-Nva(Hnv)或C(＝O)CH3或C(＝N-Y)CH3类型的一种部分，其中Y是OH、NH2或O-或N-烷基或其被取代的烷基形式；
AXX3是任选地被取代的亚烷基、D-MeAla、D-3-氟-MeAla、D-MeSer、D-MeSer(OAc)、D-MeSer(OCH2CH2OH)、D-MeSer(OCH2CH2NEt2)、D-MeAsp(OMe)或具有选自氢、烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷硫基或被取代的烷硫基的一个侧链的一种D-氨基酸；
AXX4是MeLeu、MeIle、MeMet、MeVal、MeThr、MeThr(OAc)、MeAla、EtVal、EtIle、EtPhe、EtTyr、EtThr(OAc)、MeThr(OAc)、MeTyr、MeTyr(OAc)、MeTyr(OMe)、MePhe、MeMet(Ox)，其中甲硫氨酸的硫原子是亚砜或砜；
AXX5是Leu、Val、Ile、Gly、Abu；
AXX6是MeAla、Sar、MeLeu；
AXX7是Gly、Ala；
D-Hiv是(D)-2-羟基异戊酸；
AXX9是MeLeu；
AXX10是Leu；并且
AXX11是MeVal。
其中AXX1含有一个氮原子，该亲环素抑制剂可以是具有式(1)的一种环十一缩酚酸肽；
或其一种药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物，其中
L表示具有1-6个碳原子的在链中具有任选的额外杂原子原子的一条任选地被取代的任选地部分不饱和链，并且可以任选地分支和任选地键联到R1以形成含有一个或多个氮原子的一种环结构，
Q表示一个一级、二级或三级共价键、一个羰基以及任选地与R1的一个键联基团，
R1和R2可以是不存在的或独立地表示H、烷基、被取代的烷基、-COR3、-CO2R3、-OR4、-NR4R5、CONR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-C(＝NR6)OR3，并且任选地R1和R2可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环，
R3表示烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，
R4和R5独立地表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，并且任选地R4和R5可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环，
R6表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，
X表示OH、OC(＝O)-烷基、OC(＝O)-被取代的烷基、O-烷基、O-被取代的烷基、羰基(＝O)或亚胺(＝N-Y)，其中Y是-OR4或-NR4R5，
Ra表示氢、烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷硫基、被取代的烷硫基或任选地被取代的亚烷基，并且
Rb表示氢或是不存在的。
基团L-Q-NR1R2可以包含经由一个任选地被取代的烷基键联基团连接的一个伯、仲或叔氨基。
基团L-Q-NR1R2可以包含经由一个任选地被取代的烷基键联基团连接的一个伯或仲酰胺、脲、脒、胍或氨基甲酸酯基团。Q可以是一个羰基，这样使得酰胺可以具有定向-C(＝O)N以及-NC(＝O)。
基团L-Q-NR1R2可以包含一个C＝N双键部分，例如C＝N-OH、C＝N-OR、C＝N-NH2、C＝N-NHR或C＝N-NRR。
基团L-Q-NR1R2可以包含一个含氮杂环环。杂环环可以是可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环。
键联部分L可以是1-6个碳原子。L可以在链中含有一个或多个杂原子。L可以含有O、N或S原子穿插在碳原子之间。L可以含有一个分支点。L可以含有一个或多个双或三键，这样使得L可以是部分不饱和的。L可以与R1或R2键联以形成含有一个或多个氮原子的一个环。
部分Q可以是一个共价键。Q可以是一个一级(单)共价键，其中R1和R2两者都存在。Q可以是一个二级共价(双)键，其中仅单个R1基团存在。Q可以是一个三级共价(三)键以产生一个氰基(CN)基团，其中R1和R2不存在。Q可以是一个羰基，这样使得Q-N是一个C(＝O)-N酰胺基团。Q可以与R1或R2键联以形成含有一个或多个氮原子的一个环。
示例性化合物可以是其中R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代或任选地部分不饱和的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环。示例性环包括任选地被取代的吗啉基、任选地被取代的哌嗪基、任选地被取代的噁氮呯基、任选地被取代的吡咯烷基、任选地被取代的哌啶基、任选地被取代的稠合吡咯烷基、任选地被取代的硫代吗啉基或其S氧化物。环可以稠合以形成一个双环系统。
R1和R2可以是不存在的或独立地表示H、烷基、被取代的烷基、-COR3、-CO2R3、-OR4、-NR4R5、CONR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-C(＝NR6)OR3，并且任选地R1和R2可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环。
R1和/或R2可以是H。R1和/或R2可以是烷基或被取代的烷基。R1和/或R2可以是甲基或乙基。R1或R2可以表示一个酰胺COR3，其中R3表示烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。R1或R2可以表示一个氨基甲酸酯CO2R3，其中R3表示烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。R1或R2可以表示一个肟或羟胺OR4，其中R4表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。R1或R2可以表示一个腙NR4R5，其中R4和R5独立地表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，并且任选地R4和R5可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环。R1或R2可以表示-C(＝NR6)NR4R5或-C(＝NR6)OR3，其中R3表示烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，并且R4和R5独立地表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，并且任选地R4和R5可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环，并且R6表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
X表示OH、OC(＝O)-烷基、OC(＝O)-被取代的烷基、O-烷基、O-被取代的烷基、羰基(＝O)或亚胺(＝N-Y)，其中Y是-OR4或-NR4R5。其中X是OH，氨基酸是苏氨酸。苏氨酸的羟基部分可以呈一种酯或O-烷基形式，其中酯或烷基是任选地被取代的。举例来说，氨基酸可以是Thr(OMe)、Thr(OAc)、Thr(OCOCH2CH2CH2OH)或一种替代性苏氨酸酯或苏氨酸-O-烷基或被取代的O-烷基部分。酯可以呈OC(＝O)-烷基或OC(＝O)-被取代的烷基形式。X可以表示-OCOR3或-OCO2R3类型的一种基团，其中R3表示烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。X可以表示-OR4类型的一种基团，其中R4表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。X可以存在为一个羰基(＝O)。X可以存在为一个亚胺(＝N-Y)，其中Y是-OR4或-NR4R5，其中R4和R5独立地表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，并且任选地R4和R5可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环。
Ra表示氢、烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷硫基、被取代的烷硫基或任选地被取代的亚烷基。Ra包括-S-R7、-CH2-S-R7类型的被取代的烷基及其亚砜和砜类似物，其中R7表示H、烷基或被取代的烷基。
Ra的示例性基团包括：＝CH2、-CH2SH、-CH2-S-(CH2)nN-R4R5(其中R4和R5独立地表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，并且任选地R4和R5可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环，并且n是1-4)、-CH2-S-(CH2)n-芳基(其中n是1-4)、-CH2-S-(CH2)n-杂芳基(其中n是1-4)、-CH2-S-CH3、-CH2-S-环烷基、CH2-S-杂环烷基、-CH2-S-(CH2)nCOOR4(其中R4表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，并且n是1-4)、-CH2-S-(CH2)n-CH＝CH2(其中n是1-4)、-CH2-S-(CH2)nN-C(＝NH)-NH2(其中n是1-4)。在上文给出的每个实例中，硫可以氧化成亚砜或砜，并且式可以表示为-CH2-S(＝O)m-(CH2)-，其中m是0-2。
Ra的其他示例性基团可以见于公布US 2012/0088734中，该公布的内容结合在此。
Rb表示氢或在Ra是亚烷基时是不存在的。
示例性化合物可以包括一种式1的化合物，其中L是具有1-6个碳原子的一条链，Q是一个一级共价键或一个羰基，并且R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环。
示例性化合物可以包括一种式1的化合物，其中L是具有1-6个碳原子的一条链，Q是一个一级共价键或一个羰基，并且R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个5-7元环烷基或杂环环。
示例性化合物可以包括一种式1的化合物，其中基团L-Q-NR1-R2选自-(CH2)n-NR1R2，其中n是1-4，并且R1和R2可以独立地表示H、烷基、被取代的烷基，或可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环。
示例性化合物可以包括一种式1的化合物，其中基团L-Q-NR1-R2选自-(CH2)n-S-(CH2)m-NR1R2，其中n是1-4，m是1-4，并且R1和R2可以独立地表示H、烷基、被取代的烷基，或可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环。
示例性化合物可以包括一种式1的化合物，其中基团L-Q-NR1-R2选自-(CH2)n-CO-NR1R2，其中n是1-4，并且R1和R2可以独立地表示H、烷基、被取代的烷基，或可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环。
示例性化合物可以包括一种式1的化合物，其中基团L-Q-NR1-R2选自-(CH2)n-S-(CH2)m-CO-NR1R2，其中n是1-4，m是1-4，并且R1和R2可以独立地表示H、烷基、被取代的烷基，或可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环。
-NR1R2的示例性结构包括
示例性化合物包括一种式1的化合物，其中L是具有0-1个杂原子取代基的一个C1-6烷基，Q是一个一级共价键，并且R1和R2独立地是H、烷基或被取代的烷基。
示例性化合物包括一种式1的化合物，其中L或Q键联到R1以形成含有一个或多个氮原子的一种环结构。
示例性化合物可以包括一种式1的化合物，其中基团L-Q-NR1-R2选自-(CH2)n-NR1R2，其中n是1-4，R1是H或烷基，并且R2表示-COR3、-CO2R3、-CONR4R5、-C(＝NR6)NR4R5或-C(＝NR6)OR3，其中R3表示烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，R4和R5独立地表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，并且任选地R4和R5可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环，并且R6表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
示例性化合物可以包括一种式1的化合物，其中基团L-Q-NR1-R2选自-(CH2)n-S-(CH2)m-N R1R2，其中n是1-4，m是1-4，R1是H或烷基，并且R2表示-COR3、-CO2R3、-CONR4R5、-C(＝NR6)NR4R5或-C(＝NR6)OR3，其中R3表示烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，R4和R5独立地表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，并且任选地R4和R5可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环，并且R6表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
N-COR3、-CO2R3、-CONR4R5、-C(＝NR6)NR4R5或-C(＝NR6)OR3的示例性结构包括：
其中箭头指示可以进一步被取代的位置。基团可以包括
示例性化合物包括一种式1的化合物，其中Q是一个二级共价键，R1是不存在的，并且R2是-OR4或-NR4R5，其中R4和R5独立地表示H、烷基、被取代的烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，并且任选地R4和R5可以连同它们所连接的氮原子一起形成可以进一步稠合或任选地被取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环环。
示例性化合物包括下文展示的那些。在下图中，L-Q-NR1-R2基团描绘为来自环肽环。
CONR1R2类型的示例性酰胺结构包括
L或Q键联到R1的结构的实例包括：
如上述的取代
其中R是芳香族环上的一个或多个任选的取代基。
替代性结构是
其中R独立地是H、烷基或被取代的烷基。
可替代地，亲环素抑制剂可以是一种萨菲菌素或其一种类似物。
可替代地，亲环素抑制剂可以是一种环孢菌素，或可以表示为具有式(2)的一种化合物的一种环孢菌素类似物；
或其一种药学上可接受的盐，其中A是-CH＝CHR、-CH＝CH-CH＝CHR或-CH2CH2R，其中R是-CH3、-CH2SH、-CH2S-Cn(其中n是1、2、3、4、5或6)、-(CH2)mCOORa(其中m是0或1并且Ra是H或C1-C6烷基)；
B是甲基、乙基、1-羟乙基、异丙基或正丙基；
C是异丁基、2-羟基异丁基、异丙基或1-甲基丙基；
D是-CH3、-CH2OH或-CH2OCH2CH2OH；
R1是H或一个基团X-Rd或CRbRc-X-Rd，其中相同或不同的Rb和Rc各自表示氢或C1-C4烷基或一起表示C3-C7环烷基；
R2是甲基或乙基；
X是键、硫或-S(O)n，其中n是1或2；
Rd是氢、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6烯基、直链或支链C2-C6炔基、C3-C7环烷基、具有1-3个选自氮、氧以及硫的杂原子的C4-C7杂环基、芳基、杂芳基，或Rd含有一个羧基、氨基、酰胺基，并且其中Rd可以任选地被C1-C6烷基、卤素、羟基、烷氧羰基、羧基、环烷基、具有1-3个选自氮、氧以及硫的杂原子的饱和或部分不饱和5-6元杂环基的一个或多个相同或不同的基团取代，该杂环基任选地被C1-C6烷基、芳基、杂芳基、氨基、单烷氨基、二烷氨基、脒基、胍或脲的一个或多个基团取代。
某些环孢菌素类似物描述于申请US 20120088734中。其中描述的任何化合物的新的用途或新的配制品在本发明的范围内。
在此的披露内容包括任何药学上可接受的盐。在化合物是异构体时，所有手性形式和外消旋体都包括在内。披露内容包括所有溶剂合物、水合物以及晶体形式。
环孢菌素可以是环孢菌素A、环孢菌素B、环孢菌素C、环孢菌素D、环孢菌素G、(D)-丝氨酸-8-环孢菌素、(D)-[O-羟乙基丝氨酸]-环孢菌素(IMM-125)、MeIle-(4)-环孢菌素(NIM-811)、Aliosporivir(Debio-025)、SCY-635或SCY-641。
环孢菌素可以是环孢菌素A。环孢菌素A可以由下式表示：
或其一种药学上可接受的盐，其中A是-CH＝CHR，其中R是-CH3；
B是乙基；
C是异丁基；
D是-CH3；
R1是H；并且
R2是甲基。
环孢菌素可以是环孢菌素B。环孢菌素B可以由下式表示：
或其一种药学上可接受的盐，其中A是-CH＝CHR，其中R是-CH3；
B是甲基；
C是异丁基；
D是-CH3；
R1是H；并且
R2是甲基。
环孢菌素可以是环孢菌素C。环孢菌素C可以由下式表示：
或其一种药学上可接受的盐，其中A是-CH＝CHR，其中R是-CH3；
B是1-羟乙基；
C是异丁基；
D是-CH3；
R1是H；并且
R2是甲基。
环孢菌素可以是环孢菌素D。环孢菌素D可以由下式表示：
或其一种药学上可接受的盐，其中A是-CH＝CHR，其中R是-CH3；
B是异丙基；
C是异丁基；
D是-CH3；
R1是H；并且
R2是甲基。
环孢菌素可以是环孢菌素G。环孢菌素G可以由下式表示：
或其一种药学上可接受的盐，其中A是-CH＝CHR，其中R是-CH3；
B是正丙基；
C是异丁基；
D是-CH3；
R1是H；并且
R2是甲基。
环孢菌素可以是(D)-丝氨酸-8-环孢菌素。(D)-丝氨酸-8-环孢菌素可以由下式表示：
或其一种药学上可接受的盐，其中A是-CH＝CHR，其中R是-CH3；
B是乙基；
C是异丁基；
D是-CH2OH；
R1是H；并且
R2是甲基。
环孢菌素可以是(D)-[O-羟乙基丝氨酸]-环孢菌素(IMM-125)。(D)-[O-羟乙基丝氨酸]-环孢菌素(IMM-125)可以由下式表示：
或其一种药学上可接受的盐，其中A是-CH＝CHR，其中R是-CH3；
B是乙基；
C是异丁基；
D是-CH2OCH2CH2OH；
R1是H；并且
R2是甲基。
环孢菌素可以是MeIle-(4)-环孢菌素(NIM-811)。MeIle-(4)-环孢菌素(NIM-811)可以由下式表示：
或其一种药学上可接受的盐，其中A是-CH＝CHR，其中R是-CH3；
B是乙基；
C是1-甲基丙基；
D是-CH3；
R1是H；并且
R2是甲基。
环孢菌素可以是Aliosporivir(Debio-025)。Aliosporivir(Debio-025)可以由下式表示：
或其一种药学上可接受的盐，其中A是-CH＝CHR，其中R是-CH3；
B是乙基；
C是异丙基；
D是-CH3；
R1是CRbRc-X-Rd，其中Rb和Rc各自表示氢；X是键，并且Rd是氢(即R1是甲基)；并且
R2是乙基。
环孢菌素可以是SCY-635或SCY-641。SCY-635可以由下式表示：
或其一种药学上可接受的盐，其中A是-CH＝CHR，其中R是-CH3；
B是乙基；
C是2-羟基异丁基；
D是-CH3；
R1是X-Rd，其中X是硫并且Rd是CH2CH2NMe2
R2是甲基。
在所描述的任何化合物都具有手性中心的程度上，本发明延伸到此类化合物的所有异构体，无论呈非对映异构混合物或分离的非对映异构体形式。然而如此制备时，在此描述的发明涉及任何披露的化合物的所有晶体形式、溶剂合物以及水合物。在在此披露的任何化合物都具有酸性或碱性中心(如羧酸酯或氨基)的程度上，那么在此包括所述化合物的所有盐形式。在药物用途的情况下，盐应视为一种药学上可接受的盐。
可以提及的药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。可以通过常规手段，例如通过使一种化合物的一种游离酸或一种游离碱形式与一个或多个当量的一种适当的酸或碱、任选地在一种溶剂中或在其中该盐不可溶的一种介质中进行反应，接着使用标准技术(例如，在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质来形成此类盐。还可以通过将呈一种盐形式的一种化合物的一种平衡离子与另一种平衡离子进行交换，例如使用一种适合的离子交换树脂来制备盐。
药学上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸和有机酸的酸加成盐，以及衍生自金属(如钠、镁、或优选地钾和钙)或有机碱(如乙醇胺、N,N-二烷基乙醇胺、吗啉等)的盐。
酸加成盐的实例包括用以下酸形成的酸加成盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、柠檬酸、乳酸、杏仁酸、乙醇酸、己二酸、褐藻酸、芳基磺酸(例如，苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸以及对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸(例如D-葡萄糖酸)、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)、(±)-DL-杏仁酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一碳烯酸以及戊酸。
盐的特定实例是衍生自以下无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸以及硫酸；衍生自以下有机酸的盐，如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、芳基磺酸；以及衍生自以下金属的盐，如钠、镁或优选地钾和钙。
还涵盖这些化合物及其盐的任何溶剂合物。优选的溶剂合物是通过将一种无毒性药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化溶剂)的分子结合到本发明的化合物的固态结构(例如晶体结构)中而形成的溶剂合物。此类溶剂的实例包括水、醇类(如乙醇、异丙醇以及丁醇)以及二甲亚砜。可以通过用一种溶剂或含有溶剂化溶剂的溶剂混合物重结晶本发明的化合物来制备溶剂合物。在任何给定情况下是否已经形成一种溶剂合物可以通过使用熟知并且标准的技术(如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)以及X-射线晶体学)对化合物的晶体进行分析来确定。溶剂合物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂合物。具体溶剂合物可以是水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物以及二水合物。
对于溶剂合物和用以制备并且表征其的方法的更详细讨论，参见布林(Bryn)等人，《药物固态化学》(Solid-State Chemistry of Drugs)，第二版，SSCI出版，美国印第安纳州西拉斐特公司(Inc of West Lafayette,IN,USA)，1999，ISBN 0-967-06710-3。
制备悬浮液
在此包括亲环素抑制剂的新颖配制品。环孢菌素的某些微米配制品的制备披露于申请US 8202540中。US 8202540未披露粘膜粘着剂与亲环素抑制剂的共配制品。此外，US8202540未披露环孢菌素的原位凝胶形成系统的制备。在此披露这些亲环素抑制剂配制品在治疗牙周病中的用途。为了延长在口腔中的生物可用性，亲环素抑制剂可以配制成微米粒子或纳米粒子的一种悬浮液。微米粒子具有微米尺度中的一个大小范围，并且纳米粒子具有纳米尺度中的一个大小范围。适合的配制品可以具有约1μm的一个粒度。举例来说，配制品中的至少50％的粒子的大小可以是小于1μm。至少50％的粒子的大小可以是大小200nm到1μm。
亲环素抑制剂可以通过搅拌到一种机械搅动的分散介质中以一种粉末形式分散以制备一种预悬浮液。对于机械搅动，可以使用多种装置，如例如一个螺旋桨式混合器、溶解器盘或转子-定子混合器。分散介质可以是含有一种适合的表面活性剂的水或非水性液体以充当一种稳定化物质。可替代地，分散介质可以是一种非水性液体。除水外的所有液体都可以用作分散介质，如多元醇(例如乙二醇、丙二醇、甘油)、聚乙二醇、中链甘油三酯、植物油、液体烃类或醇类。水可以混合到分散介质中至多达1％-20％、优选地1％-10％的量。
呈非晶或结晶形式的亲环素抑制剂可以通过搅拌到一种机械搅动的分散介质中以一种粉末形式分散以制备一种无泡沫预悬浮液。对于机械搅动，可以使用多种装置，如例如一个螺旋桨式混合器、溶解器盘或转子-定子混合器。作为分散介质，可以使用含有稳定剂的水。
为了稳定悬浮液，可以添加一种或多种稳定化物质。稳定化物质的实例是泊洛沙姆和泊洛沙胺(聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)、聚山梨醇酯、乙氧基化脂肪醇或脂肪酸。一种特别优选的稳定化物质是维生素E TPGS(d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)。还可以装入稳定化物质，如磷脂酰甘油、各种来源的卵磷脂、磷脂、鞘脂、胆酸酯或氨基酸；两性离子表面活性剂，如CHAPSO(3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲氨基]-2-羟基-1-丙磺酸酯)、CHAPS(3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸酯)；或阳离子表面活性剂，尤其用作防腐剂的物质，如十六烷基氯化吡锭、苯扎氯铵、氯己定或甲基-苄索氯铵。
为了实现配制品的粘膜粘着性质，可以使用多种生物粘着聚合物。生物粘着聚合物具有诸多亲水性基团，如羟基、羧基、酰胺基、磷酸酯基或硫酸酯基。这些亲水性基团导致聚合物在水中溶胀并且通过氢键、静电以及疏水相互作用的一种组合连接到粘膜表面。此类聚合物的实例是凝集素、卡波普(聚丙烯酸)、壳聚糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠。
预悬浮液可以进一步在一个高压均质机，如一个弗氏压碎器、活塞-间隙均质机、射流均质机、珠磨机、转子-定子系统或基于超声波的系统中分散。可以在100与2,000巴之间的压力下使用一个、数个或许多循环执行均质化。
微米或纳米粒子可以通过激光衍射测定法和光子相关光谱法(PCS)就粒度来说进行表征。陈述为1μM的D50％的一个粒度意指，50％的粒子具有1μM的一个直径。
在此披露的任何亲环素抑制剂化合物可以按微米粒子或纳米粒子配制品形式悬浮。在此披露环孢菌素和粘膜粘着剂的呈微米粒子或纳米粒子形式的配制品。示例性化合物可以包括环孢菌素A、环孢菌素B、环孢菌素C、环孢菌素D、环孢菌素G、(D)-丝氨酸-8-环孢菌素、(D)-[O-羟乙基丝氨酸]-环孢菌素(IMM-125)、MeIle-(4)-环孢菌素(NIM-811)、Aliosporivir(Debio-025)、SCY-635或SCY-641。
优选的活性剂包括环孢菌素A(CyA)。CyA的适合配制品包括具有一种中性表面活性剂TPGS(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)的那些。其他表面活性剂可以包括泊洛沙姆，例如泊洛沙姆407(Pluronic F127)。组合物可以包括泊洛沙姆407和TPGS。适合的组合物可以包括CyA(5％)、TPGS(1％)以及泊洛沙姆407(1％)。所用的环孢菌素可以是非晶或结晶的，并且可以在悬浮之前被微粉化。微粉化药剂的使用避免了对使药物由有机溶剂沉淀的需要，由此避免了最终组合物中的有机溶剂残余物。结晶CyA的使用避免了不溶性多晶型物的任何问题，并且产生控制药物释放速率。
微米或纳米悬浮液可以被进一步配制。可以增加配制品的粘度以形成一种凝胶。举例来说，可以使用高浓度(15％-20％)的泊洛沙姆。凝胶可以是热敏的，这样使得它在室温下是液体，但在37℃或类似生理条件下可以凝固。适合的凝胶可以含有15％-20％泊洛沙姆407。适合的凝胶可以含有17％泊洛沙姆407。可替代地，适合的凝胶可以含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
配制品可以含有一种防腐剂，如一种抗微生物配制品。防腐剂可以是葡萄糖酸氯己定。
化学定义
氨基
氨基意指NH2和被取代的氨基。被取代的氨基意指NHR或NR2R3，其中R2和R3是独立取代基，或其中NR2R3形成任选地含有选自O、N以及S的一个第二杂原子环成员的一个任选地被取代的4到7元非芳香族杂环环及其氧化形式。
示例性被取代的氨基包括NMe2、NEt2、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、N-环己基，其中环可以进一步被取代。
烷基
烷基意指一种脂肪族烃基。烷基可以是直链的或支链的或环状的。“支链的”意指，在基团中存在至少一个碳分支点。因此，举例来说，叔丁基和异丙基两者都是支链基团。烷基可以是一种低碳烷基。“低碳烷基”意指具有1到约6个碳原子(例如2个、3个、4个、5个或6个碳原子)的一种直链或支链烷基。
示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、3-己基、正庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、2-甲基-丁-1-基、2-甲基-丁-3-基、2-甲基-戊-1-基、2-甲基-戊-3-基。
烷基可以是任选地被取代的，例如如下文所例证。
术语烷基还包括可以进一步被取代的脂肪族烃基，如烯基和亚烷基和环烷基、亚环烷基、杂环烷基以及亚杂环烷基。
烯基
烯基意指一种不饱和脂肪族烃基。不饱和可以包括一个或多个双键、一个或多个三键或其任何组合。烯基可以是直链的或支链的。“支链的”意指，在基团中存在至少一个碳分支点。任何双键在基团中独立于任何其他双键，可以呈或者(E)或者(Z)构型。
烯基可以是一种低碳烯基。“低碳烯基”意指具有2到6个碳原子(例如2个、3个、4个、5个或6个碳原子)的一种直链或支链烯基。
示例性烯基包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、戊-1-烯-1-基、戊-2-烯-1-基、戊-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-2-烯-2-基、戊-3-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、戊-1-烯-3-基、戊-2-烯-3-基、戊二烯-1-基、戊二烯-2-基、戊二烯-3-基。在替代性(E)和(Z)形式可能时，每一者被视为被个别地鉴别。
烯基可以是任选地被取代的，例如如下文所例证。烯基包括氰基。
亚烷基
亚烷基意指经由一个双键键联到分子的其余部分的任何烷基或烯基。对针对烷基和烯基在此提供的定义和说明进行适当修改也适用于亚烷基。
烷硫基
烷硫基意指在碳链中含有一个硫原子的任何烷基。硫原子可以呈一种硫醚(C-S-C)、一种亚砜(C-S(＝O)-C)或砜(C-S(＝O)2-C)形式。烷硫基可以进一步被取代。烷硫基包括CH2-S-R，其中R是另一个烷基、环烷基或被取代的烷基。
环烷基
环烷基意指一种环状非芳香族烃基。环烷基可以包括非芳香族不饱和度。环烷基可以具有3到6个碳原子，例如3个、4个、5个或6个碳原子。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基。
环烷基可以如下所定义任选地被取代，例如如下文所例证。示例性被取代的环烷基包括被单或多烷基取代的环烷基，如1-甲基环丙基、1-甲基环丁基、1-甲基环戊基、1-甲基环己基、2-甲基环丙基、2-甲基环丁基、2-甲基环戊基、2-甲基环己基、1,2-二甲基环己基或1,3-二甲基环己基。
亚环烷基
亚环烷基意指经由一个双键键联到分子的其余部分的任何环烷基。对针对环烷基在此提供的定义和说明进行适当修改也适用于亚环烷基。
杂环烷基
杂环烷基意指在环中含有一个或多个杂原子的一种非芳香族环基。杂环烷基可以含有O、N或S原子。杂环烷基可以是完全饱和的或部分不饱和的。杂环烷基典型地是单环或双环的，并且更通常地是单环的。
示例性杂环烷基包括吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂卓基、二氮杂卓基、二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、4,5-二氢-1H-马来酰亚胺基、二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑烷基、哌嗪基、吡咯烷酮基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢呋喃基、硫代吗啉基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基)、二氧杂环己烷基、六氢嘧啶基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哒嗪基、4H-喹嗪基、奎宁环基、四氢吡喃基、3,4,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四亚甲基亚砜、噻唑烷基、1,3,5-三氮杂环己烷基、1,2,4-三氮杂环己烷基、内酰脲基等。连接点可以是经由环系统的任何原子。
亚杂环烷基
亚杂环烷基意指经由一个双键键联到分子的其余部分的任何杂环烷基。对针对杂环烷基在此提供的定义和说明进行适当修改也适用于亚杂环烷基。
任选地被取代的
当应用于任何基团时“任选地被取代的”意指，必要时所述基团可以被一个或多个取代基取代，这些取代基可以是相同或不同的。‘任选地被取代的烷基’包括‘烷基’和‘被取代的烷基’两者。
就“被取代的”和“任选地被取代的”部分来说，适合的取代基的实例包括卤基(氟基、氯基、溴基或碘基)、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷氨基、C2-6烯基氨基、二-C1-6烷氨基、C1-6酰氨基、二-C1-6酰氨基、C1-6芳基、C1-6芳氨基、C1-6芳酰氨基、苯甲基氨基、C1-6芳基酰胺基、羧基、C1-6烷氧羰基或(C1-6芳基)(C1-10烷氧基)羰基、氨甲酰基、单-C1-6氨甲酰基、二-C1-6氨甲酰基或以上各者中的任一者，其中一个烃基部分由卤基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、氨基、硝基、氨甲酰基、羧基或C1-2烷氧羰基进行自身取代。在含有一个氧原子的基团(如羟基和烷氧基)中，氧原子可以被硫置换以得到如硫基(SH)和硫代烷基(S-烷基)的基团。因此任选的取代基包括如S-甲基的基团。在硫基-烷基中，硫原子可以进一步氧化，得到一种亚砜或砜，并且由此任选的取代基因此包括如S(O)-烷基和S(O)2-烷基的基团。
取代可以采用双键的形式，并且可以包括杂原子。由此，可以认为代替一个CH2的具有羰基(C＝O)的一种烷基是一种被取代的烷基。
被取代的基团由此包括例如CFH2、CF2H、CF3、CH2NH2、CH2OH、CH2CN、CH2SCH3、CH2OCH3、OMe、OEt、Me、Et、-OCH2O-、CO2Me、C(O)Me、i-Pr、SCF3、SO2Me、NMe2、CONH2、CONMe2等。在芳基的情况下，取代基可以呈来自芳基环中的相邻碳原子的环形式，例如环状缩醛，如O-CH2-O。
在本发明的上下文中，术语“药物组合物”意指包含一种活性剂并且额外包含一种或多种药学上可接受的载剂的一种组合物。取决于给药模式和剂型的性质，组合物可以进一步含有选自例如以下的成分：稀释剂、佐剂、赋形剂、媒剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂以及分散剂。组合物可以采用例如以下的形式：片剂、糖衣药丸、粉剂、酏剂、糖浆，液体制剂(包括悬浮液)、喷雾剂、吸入剂、片剂、口含片、乳液、溶液、扁囊剂、颗粒剂、胶囊和栓剂、以及注射用液体制剂(包括脂质体制剂)。
剂量可以取决于患者的需求、所治疗的病状的严重程度、以及所采用的化合物而变化。对于一种具体情况适当的剂量的确定在本领域的技术之内。通常，治疗是以小于化合物的最优剂量的更小剂量来开始的。其后，剂量以小增量增加直到达到在这些情况下的最优作用。为了方便起见，必要时可以将总的每日剂量分开并且在当天内以多个部分给予。
当然，一种化合物的一个有效剂量的量值将根据有待治疗的病状的严重程度本质并且根据具体化合物及其给予途径而变化。适当剂量的选择在本领域的普通技术人员能力之内，而没有过度负担。通常，每日剂量范围可以是从约0.1mg到约100mg/千克人和非人动物体重，优选地从约1mg到约50mg/千克人和非人动物体重，并且最优选地从约3mg到约30mg/千克人和非人动物体重。
生物应用
本发明的亲环素抑制剂可以用以治疗牙周炎。如在此所述，本发明包括环孢菌素、萨菲菌素或环十一缩酚酸肽用于治疗的用途，或用于治疗牙周炎或牙周病的药物的制造。亲环素抑制剂可以按具有粘膜粘着剂的组合物形式制备。在此披露药物配制品，含有一种粘膜粘着剂和一种或多种选自环孢菌素、萨菲菌素或环十一缩酚酸肽的药剂。
亲环素抑制剂或药物配制品可以局部施用到龈袋中。亲环素抑制剂或配制品可以按一种微米或纳米配制品形式施用。根据另一个方面，微米或纳米配制品是或含有一种粘膜粘着剂。微米或纳米配制品可以优化以在数天或数周的一段时间内释放亲环素抑制剂。亲环素抑制剂可以与其他药剂组合使用。两种或更多种亲环素抑制剂可以一起使用，或组合物可以由一种亲环素抑制剂和可以是抗细菌或免疫抑制的另一种药剂组成。
亲环素抑制剂或药物配制品可以经口或通过注射到牙龈中而给予。亲环素抑制剂或药物配制品可以经由含有活性成分的一种漱口剂给予。亲环素抑制剂或药物配制品可以按液体配制品形式给予，这些液体配制品原位变成凝胶。
亲环素抑制剂或药物配制品可以用于人类或兽医产品中。亲环素抑制剂或药物配制品可以用于犬类中以治疗犬类牙周炎。
用于制备本发明的化合物的方法
步骤1：通过使菌株NRRL-18230发酵来制造化合物1；环-(MeBmt-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)。
圆筒形菌(Cylindrotrichum)属NRRL-18230来源于美国的美国农业部农业研究服务局(Agricultural Research Service,US Dept of Agriculture,US)的培养物保藏，并且将其在22℃下在麦芽酵母琼脂(MYA：2％麦芽提取物，0.4％酵母提取物，2％琼脂于去离子水中)上培养。通过将获自一种成熟琼脂板培养物的生长边缘的十个0.5cm2塞悬浮于含有玻璃珠(2.5-3.5mm直径，5ml)的无菌蒸馏水(10ml)中，并且剧烈振荡以导致均质化，来产生起始物质。通过将含有100ml麦芽酵母培养液(MYB：2％麦芽提取物和0.4％酵母提取物于天然pH下的去离子水中)的三个250ml圆锥形烧瓶中的每一者用2ml的起始物质无菌接种，并且在22℃和一个旋转振荡器上150rpm下培养，来产生一种菌种培养物。11天之后，在蒸馏水中用玻璃珠将来自第一菌种阶段的菌丝体球粒浸软，并且通过将含有100ml MYB培养基的十五个250ml圆锥形烧瓶中的每一者用10％v/v浸软的物质接种，并且在22℃和150rpm下培养，来产生一个第二菌种阶段。在再14天之后，通过将含有2.5L MYB培养基的六个5L爱伦美氏烧瓶中的每一者用250ml的来自由第二菌种阶段制造的菌丝球粒的浸软的物质接种，来起始一个制造阶段。使培养物在100rpm和22℃下生长，并且在14天之后当环-(MeBmt-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)，的滴度如通过取样并且通过反相HPLC分析所测定已经达到一个平台期时进行收获。通过使用一台贝克曼(Beckman)J6B离心机在3000rpm下离心15分钟来收集所收获的生物质。通过用乙酸乙酯部分(3×2.5L)使生物质均质化，接着在数小时内间歇搅拌以允许萃取发生，来萃取所得球粒。类似地用甲醇(2×1.5L)重复这个过程。通过旋转蒸发分开浓缩乙酸乙酯萃取物和甲醇萃取物。通过溶解于乙腈(300ml)中并且用正己烷(2×300ml)萃取，来使乙酸乙酯萃取物脱脂。将合并的己烷层用乙腈(300ml)反萃取，并且然后合并乙腈层，并且将其干燥以得到1.2g乙腈可溶物质。类似地使甲醇萃取物脱脂以得到2.7g乙腈可溶物质。将来自乙酸乙酯萃取物和甲醇萃取物的乙腈可溶样品溶解并且合并于1:1正己烷:乙酸乙酯(10ml)中，并且通过在硅胶(35-70μm，柱：)上、最初用正己烷:乙酸乙酯(1:1)接着用乙酸乙酯并且然后用乙酸乙酯-甲醇(98:2接着96:4)洗脱进行柱色谱而纯化，所有流动相都含有0.1％甲酸。将如通过使用反相HPLC用蒸发光散射检测进行分析所测定，发现仅含有相关化合物的洗脱份合并，并且在真空中浓缩以得到纯环-(MeBmt-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)，(1.248g)。
步骤2：制备化合物2；环-[(3R,4R,5S)-4-(羟基)-3-甲基-5-(甲氨基)-1-N-吗啉基-己酸-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal]
步骤2a：制备环-{[(3R,4R,5S)-4-(羟基)-3-甲基-5-(甲氨基)-1-氧代-己酸-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal]}
将在步骤1中获得的产物(0.124g，0.1mmol)溶解于无水二氯甲烷(16ml)中，并且添加到配备有一个玻璃入口管(用于氮气/臭氧添加)、具有一个出口连接到含有2M碘化钾溶液的一个Dreschler瓶的一个3颈烧瓶中。将反应混合物在一个氮气氛围下使用一个固体CO2/丙酮浴冷却到-78℃。当反应容器的温度已经稳定时，使臭氧鼓泡通过反应混合物直到它变为淡蓝色(约3-5分钟)。去除臭氧供应，并且然后使干燥氮气鼓泡通过反应混合物直到蓝色消失。然后添加二甲硫(0.038ml)，并且使反应混合物历经3小时升温到室温。在这段时间之后，将反应混合物用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下蒸发以得到粗标题化合物，将其不经分离即用于下一步骤中。
ESMS MNa+1257.1，MK+1273.3
步骤2b：制备化合物2；环-[(3R,4R,5S)-4-(羟基)-3-甲基-5-(甲氨基)-1-N-吗啉基-己酸-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal]
向在步骤2a中获得的化合物(0.123g，0.1mmol)于无水二氯甲烷(10ml)中的一种搅拌溶液中添加吗啉(0.044ml，0.5mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.089g，0.5mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。在这段时间之后，添加额外量的吗啉(0.044ml，0.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.089g，0.5mmol)，并且将反应混合物在40℃下搅拌4.5小时。在这段时间之后，添加额外量的吗啉(0.025ml，0.28mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.089g，0.5mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌再23小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠的一种饱和水溶液、盐水洗涤，然后将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且蒸发。通过使用100％乙醇到0.21M三甲胺于乙醇中的一个溶剂梯度进行SCX色谱，接着使用100％二氯甲烷到92％二氯甲烷/8％乙醇的一个溶剂梯度进行MPLC色谱，来纯化残余物，以得到呈一种白色固体状的标题化合物。
ESMS MH+1306.6
化合物2可以用于治疗牙周病，或可以如下文所描述配制成一种悬浮液。
用于制备环孢菌素的悬浮液的方法
实例1
在机械搅动(转子-定子混合器，Ultra Turrax T25)下向环孢菌素于甘油中的一种5％悬浮液中添加1％的TPGS、0.01％氯己定、7％明胶以及10％羟丙基纤维素。然后将所得预分散液在室温下在一个Gaulin MicronLab40高压均质机中使用500巴下的3个循环和1,500巴下的10个循环均质化。粒度分析显示出1.8μM的一个D50％、4.6μM的一个D75％以及5.6μM的一个D95％。
实例2
与实例1中相同的实验方案但使用20个高压均质化循环得到具有960nM的一个D95％的环孢菌素纳米粒子。
实例3
实例2的实验方案但用Polyoxamer 407取代TPGS和20个高压均质化循环得到具有890nM的一个D50％和1.7μM的一个D95％的环孢菌素纳米粒子。
通用纳米研磨程序(中试规模)
将指定量的纯化水称重到适合大小的一个玻璃烧杯中。然后，在磁性搅拌下添加所列量的表面活性剂和稳定化聚合物直到组分全部溶解。在搅拌下缓慢添加所描述量的环孢菌素以得的一种几乎均质的悬浮液。将悬浮液转移到研磨系统(例如Netzsch,DeltaVita)中。研磨系统已经事先装载有具有约0.2mm直径的研磨珠。使用一个适当研磨速度(2000-3000rpm)在受控制的温度条件(<40℃)下历经一段适合时间(2-5小时)执行研磨。
表征
已经通过静态激光衍射(例如马尔文粒度分析仪)关于粒度分布(PSD)对分离的纳米悬浮液进行测量。另外，已经在2℃-8℃和25℃/60％湿度下储存之后测量纳米悬浮液的稳定性。
纳米悬浮液的添加剂
表面活性剂选自中性表面活性剂TPGS、阳离子系统(壳聚糖)或阴离子系统(甘氨胆酸钠)。使用不同表面活性剂的数据示出于图1-4中。图5示出了微粉化环孢菌素对于粒子稳定性的益处。
另外，还可以添加聚合物(如泊洛沙姆407)到最终纳米悬浮液中以增加更高温度下的凝胶形成而对粒度分布无任何影响。以下示出配制品的稳定性：
添加泊洛沙姆407到15％泊洛沙姆的一个最终浓度的G0637N016：
可以添加防腐剂，如葡萄糖酸氯己定，而不对纳米悬浮液中的纳米粒子具有任何影响。以下示出关于这个的数据：
添加葡萄糖酸氯己定(0.2％CHG)对中性纳米悬浮液G0637N016的影响：

Claims (14)

1.一种用于治疗牙周病的包含亲环素抑制剂的微米或纳米粒子的局部药物配制品，其中该配制品含有TPGS(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)和一种泊洛沙姆，其中该配制品是原位凝胶形成系统，所述原位凝胶形成系统以液体形式施用，但在生理条件下原位形成一种凝胶，其中所述液体是所述微米或纳米粒子的悬浮液，所述亲环素抑制剂以粉末形式分散在该悬浮液中，其中该抑制剂是环孢菌素A、环孢菌素B、环孢菌素C、环孢菌素D、环孢菌素G、(D)-丝氨酸-8-环孢菌素、IMM-125、NIM-811、Debio-025、SCY-635或SCY-641。
2.根据权利要求1所述的供使用的配制品，其中该抑制剂化合物施用到龈袋中。
3.根据权利要求1所述的供使用的配制品，其中该配制品包含1％TPGS和1％泊洛沙姆407。
4.一种包含TPGS(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)、一种泊洛沙姆和环孢菌素A的局部药物组合物，其中该药物组合物是微米粒子或纳米粒子的一种悬浮液，所述环孢菌素A以粉末形式分散在该悬浮液中，其中该悬浮液在生理条件下原位形成一种凝胶。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中该组合物包含1％TPGS和1％泊洛沙姆407。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中该环孢菌素A是结晶的。
7.根据权利要求4所述的组合物，其中该环孢菌素A在配制之前被微粉化。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其中该配制品由粒子组成，其中这些粒子的超过50％的直径小于1微米。
9.根据权利要求4所述的药物组合物，进一步包含一种粘膜粘着剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中该粘膜粘着剂选自凝集素、卡波姆、壳聚糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠。
11.根据权利要求4所述的药物组合物，进一步包含一种抗微生物防腐剂。
12.根据权利要求4所述的药物组合物，其中该组合物用15％-20％泊洛沙姆407配制。
13.根据权利要求4到12所述的药物组合物在制备用于治疗牙周病的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中该疾病影响人类或犬类。
CN201380068765.2A 2012-12-13 2013-12-13 新颖药物配制品及其在治疗牙周病中的用途 Active CN104884075B (zh)

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