JP6608028B2 - 歯周病の治療における新規な医薬製剤及びその使用 - Google Patents
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Description
シクロフィリンは、最初、通常細胞内に常住性である免疫抑制剤のシクロスポリンの結合タンパク質として発見された。細胞内ペプチジル−プロリルcis−transイソメラーゼ(PPIアーゼ)としてのシクロフィリンの再発見は、数年後に報告された。炎症性の刺激、例えば細菌の細胞壁成分(例えばリポ多糖、LPS)に対する細胞の暴露は、細胞から細胞外空間にシクロフィリンが分泌されることを誘発し、これは、炎症性白血球に対する走化性因子として作用する。白血球の走化性は、これらの細胞からのMMPの産生及び放出を誘発するその能力のために、CD147又はEMMPRIN(細胞外マトリッ
クスメタロプロテアーゼ誘導物質)と呼ばれる広く発現する膜糖タンパク質によって仲介される。MMPの放出、並びに白血球の走化性の両方は、CD147とシクロフィリン間の相互作用によって誘発され、これは、これも更にシクロスポリン結合部位であるPPIアーゼ触媒部位によって起こる。従って、シクロフィリンのPPIアーゼ触媒活性を阻害するシクロスポリン及び他の化合物は、歯周病の骨及び組織破壊過程に関係する幾つかの重要な現象を遮断する:
(1)これらは、炎症性白血球の浸潤を阻害し、
(2)これらは、歯肉中に常在性の抗体分泌プラズマ細胞の形成を阻害し、
(3)これらは、マトリックスメタルプロテアーゼの産生及び放出を防止する。
従って、シクロフィリン阻害剤は、根底にある歯周病の免疫病理を起こす機構を治療するための新規な様式である。
the development of cyclosporine−induced gingival overgrowth”,Transplantation.2000 Feb 27;69(4):522−6)。然しながら、本明細書中に記載される局所的治療は、慢性の炎症の病態生理を減速及び/又は停止するものであり、これは、全身性治療によって誘発される副作用を起こさずに、生理学的治癒過程に先行しなければならない。生理学的組織の再生を開始することが生理学的治癒過程の開始であり、そして自然治癒によって形成される組織は、シクロスポリン及び他の薬物群によって誘発される過成長とは基本的に異なる。
A and FK506 suggest a novel step in the
activation of T lymphocytes”,EMBO J.1990 Dec;9(13):4425−33;Liu J et al.,“Calcineurin is a common target of cyclophilin−cyclosporin A and FKBP−FK506 complexes”,Cell.1991 Aug 23;66(4):807−15を参照されたい)。
成物は、液体として適用することができ、そしてこれは、in−situでゲルを形成する。In−situ形成系は、シクロスポリンのナノ粒子の懸濁液であることができ、これは、液体として炎症を起こした歯肉ポケットに適用され、そこでこれは、生理学的条件に暴露されて、ゲルを形成する。In−situ形成系は、シクロスポリンの活性が、数日又は数週間にわたって維持されることを可能にする。組成物の長期作用特質は、治療が有効であるために、1回又は2回のみ適用することが必要であることを意味する。
AXX2は、Abu、Val、Thr、Thr(OMe)、Thr(OAc)、Thr
(OCOCH2CH2CH2OH)、Nva、5−ヒドロキシ−Nva(Hnv)であり;
AXX3は、D−MeAla、D−3−フルオロ−MeAla、D−MeSer、D−MeSer(OAc)、D−MeSer(OCH2CH2OH)、D−MeSer(OCH2CH2NEt2)、D−MeAsp(OMe)であり;
AXX4は、MeLeu、MeIle、MeMet、MeVal、MeThr、MeThr(OAc)、MeAla、EtVal、EtIle、EtPhe、EtTyr、EtThr(OAc)、MeThr(OAc)、MeTyr、MeTyr(OAc)、MeTyr(OMe)、MePhe、MeMet(Ox)であり、ここにおいて、メチオニンの硫黄原子は、スルホキシド又はスルホンであり;
AXX5は、Leu、Val、Ile、Gly、Abuであり;
AXX6は、MeAla、Sar、MeLeuであり;
AXX7は、Gly、Alaであり;
D−Hivは、(D)−2−ヒドロキシイソバレリアン酸であり;
AXX9は、MeLeuであり;
AXX10は、Leuであり;そして
AXX11は、MeValである。
AXX2は、Abu、Val、Thr、Thr(OMe)、Thr(OAc)、Thr(OCOCH2CH2CH2OH)又は別のトレオニンエステル若しくはトレオニン−O−アルキル或いは置換されたO−アルキル分子、Nva、5−ヒドロキシ−Nva(Hnv)又はC(=O)CH3型の分子、或いはYがOH、NH2若しくはO−であるC(=N−Y)CH3、又はN−アルキル或いはその置換されたアルキルバージョンであり;
AXX3は、所望により置換されていてもよいアルキレン、D−MeAla、D−3−フルオロ−MeAla、D−MeSer、D−MeSer(OAc)、D−MeSer(OCH2CH2OH)、D−MeSer(OCH2CH2NEt2)、D−MeAsp(OMe)又は水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルキルチオ若しくは置換されたアルキルチオから選択される側鎖を持つD−アミノ酸であり;
AXX4は、MeLeu、MeIle、MeMet、MeVal、MeThr、MeThr(OAc)、MeAla、EtVal、EtIle、EtPhe、EtTyr、EtThr(OAc)、MeThr(OAc)、MeTyr、MeTyr(OAc)、MeTyr(OMe)、MePhe、MeMet(Ox)であり、ここにおいて、メチオニンの硫黄原子は、スルホキシド又はスルホンであり;
AXX5は、Leu、Val、Ile、Gly、Abuであり;
AXX6は、MeAla、Sar、MeLeuであり;
AXX7は、Gly、Alaであり;
D−Hivは、(D)−2−ヒドロキシイソバレリアン酸であり;
AXX9は、MeLeuであり;
AXX10は、Leuであり;そして
AXX11は、MeValである。
Lは、所望により置換されていてもよく、所望により部分的に不飽和であってもよい1−6個の炭素原子の鎖であり、所望により鎖中に更なる異種原子の原子を持ち、そして所望により分枝していることができ、そして所望によりR1に連結して、一つ又はそれより多い窒素原子を含有する環構造を形成してもよく、
Qは、第一、第二又は第三共有結合、カルボニル基及び所望によりR1への連結基であり、
R1及びR2は、非存在であるか、又は独立に、H、アルキル、置換されたアルキル、−COR3、−CO2R3、−OR4、−NR4R5、CONR4R5、−C(=NR6)NR4R5、−C(=NR6)OR3であることができ、そして所望によりR1及びR2は、これらが接続している窒素原子と一緒に、4−7員のアリール、シクロアルキル又は複素環を形成することができ、これは更に縮合されるか、又は所望により置換されていることができ、
R3は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R4及びR5は、独立に、H、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、そして所望によりR4及びR5は、これらが接続している窒素原子と一緒に、4−7員のアリール、シクロアルキル又は複素環を形成することができ、これらは更に縮合されるか、又は所望により置換されていることができ、
R6は、H、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Xは、OH、OC(=O)−アルキル、OC(=O)−置換されたアルキル、O−アルキル、O−置換されたアルキル、カルボニル(=O)又はイミン(=N−Y)であり、ここで、Yは、−OR4又は−NR4R5であり、
Raは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ又は所望により置換されていてもよいアルキレンであり、そして
Rbは、水素であるか、又は非存在である。
置換されたアルキルであることができる。R1及び/又はR2は、メチル又はエチルであることができる。R1又はR2は、アミドCOR3であることができ、ここで、R3は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。R1又はR2は、カルバミン酸塩CO2R3であることができ、ここで、R3は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。R1又はR2は、オキシム又はヒドロキシルアミンOR4であることができ、ここで、R4は、H、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。R1又はR2は、ヒドラゾンNR4R5であることができ、ここで、R4及びR5は、独立に、H、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、そして所望によりR4及びR5は、これらが接続している窒素原子と一緒に、4−7員のアリール、シクロアルキル又は複素環を形成することができ、これらは、更に縮合されるか又は所望により置換されていることができる。R1又はR2は、−C(=NR6)NR4R5又は−C(=NR6)OR3であることができ、ここで、R3は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、そしてR4及びR5は、独立に、H、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、そして所望によりR4及びR5は、これらが接続している窒素原子と一緒に、4−7員のアリール、シクロアルキル又は複素環を形成することができ、これらは、更に縮合されるか又は所望により置換されていることができ、そしてR6は、H、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。
である。Raは、−S−R7、−CH2−S−R7型の置換されたアルキル基並びにこれらのスルホキシド及びスルホン類似体を含み、ここで、R7は、H、アルキル又は置換されたアルキルである。
ら選択される式1の化合物を含むことができ、ここで、nは1−4であり、そしてR1及びR2は、独立に、H、アルキル、置換されたアルキルであるか、又はこれらが接続している窒素原子と一緒に、4−7員のアリール、シクロアルキル又は複素環を形成し、これらは、更に縮合されているか又は所望により置換されていることができる。
Aは、−CH=CHR、−CH=CH−CH=CHR又は−CH2CH2Rであり、ここにおいて、Rは、−CH3、−CH2SH、nが1、2、3、4、5又は6である−CH2S−Cn、mが0又は1であり、そしてRaがH又はC1−C6アルキルである−(CH2)mCOORaであり;
Bは、メチル、エチル、1−ヒドロキシエチル、イソプロピル又はn−プロピルであり;
Cは、イソブチル、2−ヒドロキシイソブチル、イソプロピル又は1−メチルプロピルであり;
Dは、−CH3、−CH2OH又は−CH2OCH2CH2OHであり;
R1は、H或いはX−Rd又はCRbRc−X−Rd基であり、ここで、同一又は異なるRb及びRcは、それぞれ水素又はC1−C4アルキルであるか、或いは一緒にC3−C7シクロアルキルであり;
R2は、メチル又はエチルであり;
Xは、結合、硫黄又は−S(O)nであり、ここにおいてnは1又は2であり;
Rdは、水素、直鎖又は分枝鎖のC1−C6アルキル、直鎖又は分枝鎖のC2−C6アルケニル、直鎖又は分枝鎖のC2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1−3個の異種原子を有するC4−C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであるか、又はRdは、カルボキシル、アミノ、アミド基を含有し、そしてここにおいて、Rdは、同一又は異なる一つ又はそれより多い、C1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1−3個の異種原子を有する飽和又は部分的に不飽和の5−6員のヘテロシクリルの基で所望により置換されていることができ、このヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いC1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジン又は尿素の基によって所望により置換されていてもよい。
発明の範囲内である。
Aは、−CH=CHRであり、ここにおいて、Rは、−CH3であり;
Bは、エチルであり;
Cは、イソブチルであり;
Dは、−CH3であり;
R1は、Hであり;そして
R2は、メチルである。
Aは、−CH=CHRであり、ここにおいて、Rは、−CH3であり;
Bは、メチルであり;
Cは、イソブチルであり;
Dは、−CH3であり;
R1は、Hであり;そして
R2は、メチルである。
Aは、−CH=CHRであり、ここにおいて、Rは、−CH3であり;
Bは、1−ヒドロキシエチルであり;
Cは、イソブチルであり;
Dは、−CH3であり;
R1は、Hであり;そして
R2は、メチルである。
Aは、−CH=CHRであり、ここにおいて、Rは、−CH3であり;
Bは、イソプロピルであり;
Cは、イソブチルであり;
Dは、−CH3であり;
R1は、Hであり;そして
R2は、メチルである。
Aは、−CH=CHRであり、ここにおいて、Rは、−CH3であり;
Bは、n−プロピルであり;
Cは、イソブチルであり;
Dは、−CH3であり;
R1は、Hであり;そして
R2は、メチルである。
Aは、−CH=CHRであり、ここにおいて、Rは、−CH3であり;
Bは、エチルであり;
Cは、イソブチルであり;
Dは、−CH2OHであり;
R1は、Hであり;そして
R2は、メチルである。
Aは、−CH=CHRであり、ここにおいて、Rは、−CH3であり;
Bは、エチルであり;
Cは、イソブチルであり;
Dは、−CH2OCH2CH2OHであり;
R1は、Hであり;そして
R2は、メチルである。
Aは、−CH=CHRであり、ここにおいて、Rは、−CH3であり;
Bは、エチルであり;
Cは、1−メチルプロピルであり;
Dは、−CH3であり;
R1は、Hであり;そして
R2は、メチルである。
Aは、−CH=CHRであり、ここにおいて、Rは、−CH3であり;
Bは、エチルであり;
Cは、イソプロピルであり;
Dは、−CH3であり;
R1は、CRbRc−X−Rdであり、ここで、Rb及びRcは、それぞれ水素であり;Xは結合であり、そしてRdは水素であり(即ちR1はメチルである);そして
R2は、エチルである。
Aは、−CH=CHRであり、ここにおいて、Rは、−CH3であり;
Bは、エチルであり;
Cは、2−ヒドロキシイソブチルであり;
Dは、−CH3であり;
R1は、X−Rdであり、ここでXは硫黄であり、そしてRdはCH2CH2NMe2であり;そして
R2は、メチルである。
酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸)、アスコルビン酸(例えばL−アスコルビン酸)、L−アスパラギン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)樟脳酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸(例えばD−グルコン酸)、グルクロン酸(例えばD−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えばL−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸(例えば(+)−L−乳酸及び(±)−DL−乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸(例えば(−)−L−リンゴ酸)、(±)−DL−マンデリン酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸(例えば(+)−L−酒石酸)、チオシアン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸から形成された酸付加塩を含む。
Drugs,Second Edition,published by SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0−967−06710−3を参照されたい。
本明細書中に含まれるものは、シクロフィリン阻害剤の新規な製剤である。シクロスポリンのある種のマイクロ製剤の調製は、特許出願US8202540中に開示されている。US8202540は、粘膜付着性物質及びシクロフィリン阻害剤の同時処方を開示していない。更に、US8202540は、シクロスポリンのin situゲル形成系の調製を開示していない。歯周病の治療におけるこれらのシクロフィリン阻害剤の製剤の使用は、本明細書中に開示される。口腔空隙中の生体利用性を延長するために、シクロフィリン阻害剤は、マイクロ粒子又はナノ粒子の懸濁液中に処方することができる。マイクロ粒子は、マイクロメートル尺度の範囲のサイズを有し、そしてナノ粒子は、ナノメートル尺
度の範囲のサイズを有する。適した製剤は、概略1μmの粒子サイズを有することができる。例えば、製剤中の粒子の少なくとも50%が、1μmより小さいサイズであることができる。粒子の少なくとも50%は、サイズ200nmないし1μmのサイズであることができる。
子の50%が1μMの直径を有することを意味する。
アミノ
アミノは、NH2及び置換されたアミノを意味する。置換されたアミノは、NHR又はNR2R3を意味し、ここで、R2及びR3は、独立の置換基であるか、又はここで、NR2R3は、所望によりO、N及びS並びにこれらの酸化された形態から選択される第2の異種原子の環のメンバーを含有し、所望により置換されていてもよい4ないし7員の非芳香族の複素環を形成する。
アルキルは、脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖或いは環式であることができる。“分枝”は、少なくとも一つの炭素分枝点が基中に存在することを意味する。従って、例えば、tert−ブチル及びイソプロピルは両方共分枝基である。アルキル基は、低級アルキル基であることができる。“低級アルキル”は、1ないし約6
個の炭素原子、例えば2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。
アルケニルは、不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。不飽和は、一つ又はそれより多い二重結合、一つ又はそれより多い三重結合、或いはこれらのいずれもの組合せを含むことができる。アルケニル基は、直鎖又は分枝鎖であることができる。“分枝”は、少なくとも一つの炭素分枝点が基中に存在することを意味する。いずれもの二重結合は、基中のいずれもの他の二重結合とは独立に、(E)又は(Z)配置のいずれかであることができる。
アルキリデンは、二重結合を経由して分子の残りに連結されたいずれものアルキル又はアルケニル基を意味する。アルキル及びアルケニル基に対して本明細書中で提供される定義及び図示は、更にアルキリデン基に対しても適当な変更を伴って適用される。
アルキルチオは、炭素鎖中に硫黄原子を含有するいずれものアルキル基を意味する。硫黄原子は、チオエーテル(C−S−C)、スルホキシド(C−S(=O)−C)又はスルホン(C−S(=O)2−C)の形態であることができる。アルキルチオ基は、更に置換されていることができる。アルキルチオ基は、CH2−S−Rを含み、ここで、Rは、更
にアルキル、シクロアルキル又は置換されたアルキル基である。
シクロアルキルは、環式の非芳香族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、非芳香族の不飽和を含むことができる。シクロアルキル基は、3ないし6個の炭素原子、例えば3、4、5又は6個の炭素原子を有することができる。例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルを含む。
シクロアルキリデンは、二重結合を経由して分子の残りに連結されたいずれものシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基に対して本明細書中で提供される定義及び図は、更にシクロアルキリデン基に対しても適当な変更を伴って適用される。
ヘテロシクロアルキル基は、環中に一つ又はそれより多い異種原子を含有する非芳香族の環式基を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、O、N又はS原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキル基は、完全に飽和又は部分的に不飽和であることができる。ヘテロシクロアルキル基は、典型的には、単環式又は二環式であり、そして更に普通には単環式である。
ヘテロシクロアルキリデンは、二重結合を経由して分子の残りに連結されたいずれものヘテロシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基に対して本明細書中で提供される定義及び図は、更にヘテロシクロアルキリデン基に対しても適当な変更を伴って適用される。
いずれもの基に適用されるような“所望により置換された”は、前記の基が、所望する
場合、同一又は異なることができる一つ若しくはそれより多い置換基で置換されていることができることを意味する。‘所望により置換されたアルキル’は、‘アルキル’及び‘置換されたアルキル’の両方を含む。
能力の過度な負担を伴わない範囲である。一般的に、日量の範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重のkg当たり約0.1mgから約100mgまで、好ましくはヒト及び非ヒト動物の体重のkg当たり約1mgから約50mgまで、そして最も好ましくはヒト及び非ヒト動物の体重のkg当たり約3mgから約30mgまでであることができる。
本発明のシクロフィリン阻害剤は、歯周炎を治療するために使用することができる。本明細書中に記載するように、本発明は、シクロスポリン、サングリフェリン又はシクロウンデカデプシペプチドの、治療のため、或いは歯周炎又は歯周病の治療において使用するための医薬の製造のための使用を含む。シクロフィリン阻害剤は、粘膜付着性物質と共に組成物として調製することができる。本明細書中に開示されるものは、粘膜付着性物質及びシクロスポリン、サングリフェリン又はシクロウンデカデプシペプチドから選択される一つ又はそれより多い薬剤を含有する医薬製剤である。
工程1: 化合物1;シクロ−(MeBmt−Thre−Sar−MeLeu−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)の、NRRL−18230株の発酵による産生。
工程1で得た産物(0.124g、0.1mmol)を、乾燥ジクロロメタン(16ml)中に溶解し、そしてガラスの注入管(窒素/オゾン添加のため)を備え、2Mのヨウ化カリウム溶液を含有するDreschlerビンに接続された出口を持つ三口フラスコに加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で固体CO2/アセトン浴を使用して−78℃に冷却した。反応容器の温度が安定した時点で、オゾンを、反応混合物を通して、これが淡い青色になるまで泡立てた(概略3−5分)。オゾン供給を取外し、そして次いで乾燥窒素ガスを、反応混合物を通して、青色が消えるまで泡立てた。次いで硫化ジメチル(0.038ml)を加え、そして反応混合物を3時間かけて室温まで温まらせた。この時間後、反応混合物を食塩水で洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、粗製の表題化合物を得て、これを単離せずに次の工程で使用した。
ESMS MNa+1257.1、MK+1273.3。
工程2aで得られた化合物(0.123g、0.1mmol)の乾燥ジクロロメタン(10ml)中の撹拌された溶液に、モルホリン(0.044ml、0.5mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.089g、0.5mmol)を加え、そして反応混合物を室温で18時間撹拌した。この時間後、更なる量のモルホリン(0.044ml、0.5mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.089g、0.5mmol)を加え、そして反応混合物を40℃で4.5時間撹拌した。この時間後、更なる量のモルホリン(0.025ml、0.28mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.089g、0.5mmol)を加え、そして反応混合物を室温で更に23時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、食塩水で洗浄し、次いで有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして蒸発した。残渣を、SCXクロマトグラフィーによって、100%エタノールからエタノール中の0.21Mトリメチルアミンへの溶媒の勾配を使用し、続いてMPLCによって、100%ジクロロメタンから92%ジクロロメタン/8%エタノールへの溶媒の勾配を使用して精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ESMS MH+1306.6。
に懸濁液に処方することができる。
実施例1
グリセロール中のシクロスポリンの5%懸濁液に、機械的撹拌(ローター−ステーター混合機、Ultra Turrax T25)下で、1%のTPGS、0.01%のクロルヘキシジン、7%のゼラチン、及び10%のヒドロキシプロピルセルロースを加えた。次いで得られた予備分散物を、室温のGaulin Micron Lab40高圧ホモジナイザーを、500バールで3サイクル及び1,500バールで10サイクル使用して均質化した。粒子サイズの分析は、1.8μMのD50%、4.6μMのD75%及び5.6μMのD95%を示した。
20回の高圧均質化サイクルを使用したことを除く、実施例1と同じ実験プロトコルは、960nMのD95%を持つシクロスポリンナノ粒子を与えた。
TPGSをポロキサマー407で置換え、そして20回の高圧均質化サイクルを使用したことを除く、実施例2と同じ実験プロトコルは、890nMのD50%及び1.7μMのD95%を持つシクロスポリンナノ粒子を与えた。
示された量の精製水を、適したサイズのガラスビーカーに秤量した。その後、記載した量の界面活性剤及び安定化ポリマーを、磁気撹拌下で、成分が完全に溶解するまで加えた。記載された量のシクロスポリンを、撹拌下でゆっくりと加えて、殆ど均質な懸濁液を得た。懸濁液を、微粉化装置(例えばNetzsch,DeltaVita)に移した。微粉化装置は、概略0.2mmの直径の微粉化用ビーズで前もって充填されていた。微粉化を制御された温度条件下(<40℃)で、適した時間(2−5時間)をかけて、適当な微粉加速度(2000−3000rpm)を使用して行った。
単離されたナノ懸濁液の粒子サイズ分布(PSD)を、静的レーザー回折法(例えばMalvern Mastersizer)によって測定した。更に、ナノ懸濁液の安定性を、2−8℃及び25℃/60%湿度における保存後に測定した。
界面活性剤は、中性の界面活性剤TPGS、カチオン系(キトサン)又はアニオン系(グリココール酸ナトリウム)から選択された。異なった界面活性剤を使用したデータを、図1−4に示す。図5は、粒子の安定性のために微細化されたシクロスポリンの利点を示す。
Claims (14)
- 歯肉への注射による歯周病の治療における使用のための、シクロスポリンA粉末のマイクロ又はナノ粒子の懸濁液を含んでなる医薬製剤であって、該製剤はTPGS(トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸)およびポロキサマーを含有し、液体として適用されるが、生理学的条件下でゲルを形成する、in−situゲル形成系の製剤である、前記製剤。
- 前記阻害剤化合物が、歯肉ポケットに注射される、請求項1に記載の使用のための製剤。
- 前記製剤が、1%のTPGS及び1%のポロキサマー407を含んでなる、請求項1に記載の使用のための製剤。
- TPGS(トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸)、ポロキサマー及びシクロスポリンAを含んでなる、歯肉への注射用の医薬組成物であって、該医薬組成物はシクロスポリンAのマイクロ粒子又はナノ粒子の懸濁液であり、シクロスポリンAが懸濁液中に粉末として分散され、生理学的条件下において懸濁液がin−situでゲルを形成する、前記組成物。
- 前記組成物が、1%のTPGS及び1%のポロキサマー407を含んでなる、請求項4に記載の組成物。
- 前記シクロスポリンAが、結晶質である、請求項1に記載の製剤。
- 前記シクロスポリンAが、処方の前に微細化される、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、50%を超える粒子が、直径1マイクロメートルより小さい粒子からなる、請求項1に記載の製剤。
- 更に粘膜付着性物質を含んでなる、請求項1に記載の製剤。
- 前記粘膜付着性物質が、レクチン、カーボポール(ポリアクリル酸)、キトサン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される、請求項9に記載の製剤。
- 更に抗細菌性保存剤を含んでなる、請求項1に記載の製剤。
- 15−20%のポロキサマー407と共に処方される組成物である、請求項1に記載の製剤。
- 歯周病の治療のための注射用医薬の製造における、請求項4に記載の医薬組成物の使用。
- 前記疾病が、ヒト又はイヌを冒す、請求項13に記載の使用。
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