KR20150095795A - 치주 질환의 치료에서 신규한 제약학적 제제 및 이들의 용도 - Google Patents

치주 질환의 치료에서 신규한 제약학적 제제 및 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사이클로필린 저해제의 적합한 제제를 투여하는 것에 의한 치주 질환의 신규 치료법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 상기 사이클로필린 저해 화합물을 함유한 신규 제약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

치주 질환의 치료에서 신규한 제약학적 제제 및 이들의 용도{NOVEL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF PERIODONTAL DISEASE}
발명의 분야
본 발명은 치은낭 내로 사이클로필린 저해제의 적합한 국소 제제를 투여하는 것에 의한 치주 질환의 새로운 치료법과 관련된다. 방법은 새로운 원-위치 제제 및 화합물의 용도를 포함한다. 추가로 안정화된 마이크로입자 또는 나노입자의 마이크로-제제 또는 나노-제제가 개시된다. 신규 나노입자는 또한 치주 질환의 치료에서 이용될 수 있다. 제제는 액체로서 적용되지만, 생리학적 조건 하에 결을 형성하는 원-위치 형성 시스템일 수 있다.
발명의 배경
치주 질환은 간단한 잇몸 염증에서부터 치아를 둘러싸고 지지하고 있는 연조직 몇 뼈에 심각한 손상을 야기하고, 궁극적으로 치아 손실을 야기하는 중병의 범위에 있다. 질병은 치아 표면의 박테리아 군집화, 그 다음 초기에 선천성 면역계의 반응 그리고 잇몸 염증 (치은염)을 나타냄으로써 야기된다. 이후 이 잇몸 염증은 치주염으로 진행되며, 이때 잇몸은 치아로부터 떨어져 나가고 감염이 추가로 확장된 낭(pocket)을 형성한다.
선천성 면역 반응 다음에 후천성 면역 반응이 일어나고, 이때 항원-제시 세포 (주로 수지상 세포)가 치은 내에 축적되고 결과적으로 B 세포를 활성화하여 특이적인 항체를 생성하는 T 세포 반응을 편성한다. CD4+ T 세포는 성인 치주염에서 그리고 그리고 뼈 손실의 주요 원천으로서 파골세포 기능의 모집 및 활성화를 통해 지배적인 모집단으로 있는 것을 보여주었다. 따라서, 치주 질환은, 감염에 의해 초기에 유발되긴 하지만, 본질적으로 면역병리학이며, 이때 이는 조직과 뼈에 손상을 주는 것의 원인이 되는 감염의 결과로 뒤따르는 면역반응이다.
현재, 치주 질환의 치료는 주로 스케일링(scaling), 변연절제술(debridement) 및 치근 활택술(root planning)로 플라크의 기계적 제거로, 주로 감염을 제거하는 것에 있다. 기계적 치료는 항균성 척도, 가령 클로르헥시딘과 같은 소독제를 함유한 국소 적용 겔 또는 구강 청결제(mouth rinse)에 의해 지원될 수 있다. 테트라사이클린 항생제 (독시사이클린, 미노사이클린)은 또한, 국소적으로 적용되는 제제의 형태로 또는 정제의 형태로, 감염을 방지하는 데에 이용된다. 테트라사이클린은 항균제로 작용할 뿐만 아니라 추가로 잘 이해되지 않는, 항-염증 성질을 갖는다. 미노사이클린 및 독시사이클린 모두, 치주염을 비롯한 수많은 만성 염증 질환에서 조직, 연골 및 뼈를 분해하는 것의 주된 요인이며 여러 가지 세포로부터 방출될 수 있는 효소의 대형 그룹인, 기질 금속 단백질가수분해효소 (MMP)의 방출 및 활성을 저해하는 것으로 나타났다.
포괄적인 방식으로 염증 반응의 사건에, 특히 이의 만성 징후에 초점을 두고, 따라서 조직 및 뼈 파괴 과정을 중지시키거나 반전시키는 치료가 현재에는 없다. 본 발명의 약물 조성물 목적은 이러한 치료를 나타낸다.
염증 과정에서 사이클로필린의 역할
사이클로필린은 일반적으로 세포 내에 상주하는, 면역억제 사이클로스포린의 결합 단백질로서 처음 발견되었다. 세포간 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 (PPIase)로서 사이클로필린의 재발견은 수년 뒤에 보고되었다. 염증 자극, 가령 박테리아 세포 벽 성분 (가령, 리포폴리사카라이드, LPS)에 세포의 노출은 사이클로필린이 면역성 백혈구에 대한 화학주성인자로서 작용하는 세포외 공간 내로 세포로부터 분비되도록 유발한다. 백혈구 주화성은 이들 세포로부터 MMP의 생산 및 방출을 유도하는 이의 능력으로 인하여, CD147 또는 EMMPRIN (세포외 기질 금속 단백질가수분해효소 유도물질(Extracellular Matrix Metallo Proteinase INducer))로 불리우는, 광범위하게 발현되는 막 글리코단백질에 의해 매개된다. MMP 방출 그리고 백혈구 주화성 모두 사이클로스포린 결합 부위이기도 한 PPIase 촉매 부위를 통해 일어나는, CD147 및 사이클로필린 사이의 상호작용에 의해 유발된다. 사이클로필린의 PPIase 촉매 활성을 저해하는 사이클로스포린 그리고 다른 화합물은 따라서, 치주 질환의 뼈와 조직 파괴 과정에 관여하는 여러 가지 주요 사건을 차단시킨다:
(1) 그들은 염증성 백혈구의 침윤을 저해한다
(2) 그들은 치은에 상주하는 항체-분비 혈창 세포의 형성을 저해한다
(3) 그들은 기질 금속 단백질가수분해효소의 생산 및 방출을 방지한다.
따라서, 사이클로필린 저해제는 치주 질환의 면역 병리학을 야기하는 기본적인 메커니즘을 치료하기 위한 신규한 양상을 나타낸다.
피하로 투여될 때, 사이클로스포린은 새로운 치조골의 형성에 미치는 양성 효과를 갖는다 (Toxicologic Pathology, Vol. 34(6), 2006, (Cetinkaya, Burcu Ozkan et al), "The effect of cyclosporin A on alveolar bone in rats subjected to experimental periodontal disease", pages 716-722). 사이클로스포린은 피하 주사로서 투여된다. 뼈 성장에 미치는 효과는 오로지 전신적 치료를 이용하여 보여질 수 있다. 참조 용량은 국부화된 항-염증제로서 작용하기 위해 염증이 생긴 치은낭 내로 국소 적용을 위한 제제를 개시하지 않는다.
치은 과성장의 유도는 이식 환자에서 전신 사이클로스포린의 바람직하지 않은 주요 효과인 것으로 공지된다 (Journal of Periodontology, Vol. 82(10), 2011, (Becerik, Sema et al), "Gingival crevicular fluid osteocalcin, N-terminal telopeptides, and calprotectin levels in cyclosporin A-induced gingival overgrowth", pages 1490-1497). 치은 과성장의 부작용은 사이클로스포린에만 고유한 것이 아니며, 치은 증식증과 연관된 다른 화합물 종류는 항경련제 및 칼슘 채널 차단제이고, 이 둘 모두 항-염증 활성을 가지지 않는다. 이들 약물 모두와 연관된 치은 증식증은 세포외 기질의 과잉 침착으로 구성되고 주로 세포로 구성된, 생리학적 조직과 기본적으로 상이하지 않다 (가령 Kataoka et al., "Drug-induced gingival overgrowth--a review", Biol Pharm Bull. 2005 Oct; 28(10):1817-21).
전신적 치료의 바람직하지 않은 부작용은 국부화된 국소 제제를 이용함으로써 극복될 수 있다. 치주염에서 나타나는 바와 같이, 진행 중인 치은 염증은 치은 과성장 개시의 전제 조건이다. 치주염의 염증 과정을 저해하는 작용제는 치은 과성장에 대항하는 것으로 예상될 수 있었다 (Subramani et al., "The possible potential therapeutic targets for drug induced gingival overgrowth", Mediators Inflamm. 2013). 사이클로스포린에 의해 유도되는 치은 과성장은 사이클로스포린 혈중 농도에서 특정한 역치와 관련성이 있는 것으로 나타났다 (Webb et al., "Correlation between finger-prick and venous cyclosporin levels: association with gingival overgrowth and hypertrichosis", Pediatr Nephrol. 2007 Dec;22(12):2111; Thomas et al., "Risk factors in the development of cyclosporine-induced gingival overgrowth", Transplantation. 2000 Feb 27;69(4):522-6). 하지만, 본 명세서에서 설명된 국소 치료는 전신적 치료에 의해 유도되는 부작용을 야기하는 것 없이, 생리학적 치유 과정을 선행해야 만성 염증의 병리생리학을 늦추고 및/또는 중지시킬 것이다. 상기 치료는 생리학적 조직의 재-성장을 개시하는, 생리학적 치유 과정의 시작이며, 자연적인 치유에 의해 형성되는 이 조직은 사이클로스포린 및 다른 약물 종류에 의해 유도되는 과성장과 기본적으로 상이하다.
DE 102008062373은 치주염에서 조직 침범에 의해 형성된 치간의 틈을 채우기 위해 치은 과증식을 유도하는 것으로 공지된 화합물의 용도를 설명한다. 이 문헌에서 언급된 임의의 화합물의 국소 투여의 어떠한 증거도 없고 또한 국부화된 항-염증 활성의 어떠한 증거도 없다.
JPH0597697은 사이클로스포린 A을 함유한 치조골-재생 작용제의 제공을 설명한다. 이 문헌은 항-염증 활성을 갖지 않는 많은 것들을 비롯한, 가능성 있는 화합물의 항목이 많은 목록을 열거한다. 사이클로스포린 A의 국소 투여의 어떠한 증거도 없으며, 또한 국부화된 항-염증 활성의 어떠한 증거도 없다.
WO 03/033010은 WO 03/033010의 화합물로 치료될 수 있는 염증 및 자가면역 질환의 완전 목록 중 한 가지 질병으로서 치주 질환을 언급한다. 이 참조문헌은 치주 질환이 사이클로스포린으로 치료될 수 있었다는 주장을 지지하는 어떠한 증거도 나타내지 않는다. 증거는 활성화된 T 세포의 핵 인자 (NFAT)의 저해에 대해 주어지며, 이는 이식에서 면역억제 및 저해성 화합물의 이용과 관련이 있다. 추가적으로, WO 03/033010은 혼합된 림프구 반응, 플라크 형성 세포 어세이 (미쉘-더턴(Mishell-Dutton) 검사), 또는 지연형 과민증과 같은 검사 시스템에서 화합물의 활성을 설명한다. 이들 검사 시스템 모두, T 세포 상에서 화합물의 저해 활성 (즉, 면역억제 활성)을 탐지한다. 상기 약술된 바와 같이, 치주염의 염증 과정에서 사이클로필린의 역할은 기본적으로 면역억제의 역할과 상이하다.
면역억제 및 항-염증 활성 사이에서의 차이는 잘-알려진 화합물 FK506 (Tacrolimus)이 사이클로스포린의 것과 동일한 기작에 의해 면역억제 작용을 하지만 항-염증 활성을 가진 것으로는 공지되지 않는다는 사실에 의해 가장 잘 설명된다 (가령, Mattila et al., "The actions of cyclosporin A and FK506 suggest a novel step in the activation of T lymphocytes", EMBO J. 1990 Dec;9(13):4425-33; Liu J et al., "Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes", Cell. 1991 Aug 23;66(4):807-15를 참고).
WO 03/033010 A는 화합물이 액상 제형의 형태로 비경구 주사에 의해 투여될 수 있고, 고형 제형의 형태로 입에 (경구로) 제공될 수 있고, 또는 폐, 눈, 또는 질에 국소적으로 투여될 수 있다는 점을 교시한다. 하지만, 이 문헌은 사이클로스포린 A의 국소 투여의 어떠한 증거도 포함하지 않고, 또한 국부화된 항-염증 활성의 어떠한 증거도 없다.
발명의 요약
본 발명의 하나의 측면에 따르면, 사이클로필린 저해제는 치주염을 치료하는 데에 이용될 수 있다. 또 다른 측면에 따르면, 사이클로필린 저해제는 사이클로스포린, 상글리페린 또는 사이클로운데카뎁시펩티드의 화학 종류에 속한다. 또 다른 측면에 따르면, 사이클로필린 저해제는 치은낭 내로 국소적으로 적용될 수 있다. 또 다른 측면에 따르면, 사이클로필린 저해제는 마이크로- 또는 나노-제제로서 적용될 수 있다. 또 다른 측면에 따르면, 마이크로- 또는 나노-제제는 점막점착제이다. 또 다른 측면에 따르면, 마이크로- 또는 나노-제제는 사이클로필린 저해제가 여러 날 또는 여러 주의 기간에 걸쳐 활성을 나타내도록 한다. 나노 조성물은 비-이온성 계면활성제, 예를 들어 TPGS 및/또는 폴록사머 407을 가지고 조제될 수 있다. 조성물은 액체로서 적용될 수 있고, 그리고 상기 조성물은 원-위치 겔을 형성할 수 있다. 원-위치 형성 시스템은 액체로서 염증이 생긴 치은낭 내로 적용되는 사이클로스포린 나노입자의 현탁액일 수 있으며, 여기서 상기 현탁액은 생리학적 조건에 노출 시 겔을 형성한다. 원-위치 형성 시스템은 사이클로스포린의 활성이 여러 날 또는 여러 주의 기간에 걸쳐 유지되도록 한다. 조성물의 지속성 성질은 치료가 효과적이기 위해서는 오로지 한 번 또는 두 번 적용될 필요가 있다는 점을 의미한다
도면
도 1은 물에서 1% TPGS를 가진 활성 제약학적 성분 (API) 사이클로스포린 (5 %)의 제제 및 이 제제의 안정성을 보여준다. 제제는 2-8℃에서 8주 후에 안정되고, 그리고 25℃에서 오로지 제한된 응집량을 보여준다.
도 2는 물에서 1 % TPGS 및 1 % 폴록사머 407을 가진 활성 제약학적 성분 (API) 사이클로스포린 (5 %)의 제제 및 이 제제의 안정성을 보여준다. 제제는 2-8℃에서 8주 후에 안정된다. 25℃에서 응집량은 폴록사머의 존재에 의해 감소된다.
도 3은 물에서 0.8 % 소듐 글리코콜레이트 및 2 % 폴록사머 407을 가진 활성 제약학적 성분 (API) 사이클로스포린 (5 %)의 제제 및 이 제제의 안정성을 보여준다. 제제는 2-8℃에서 8주 후에 안정된다. 25℃에서 응집량은 상당하다. 소듐 글리코콜레이트는 TPGS와 동일한 수준으로 장기간 안정성을 부여하는 것으로 나타나지 않는다.
도 4는 물에서 0.02 % 키토산 및 1 % 폴록사머 407을 가진 활성 제약학적 성분 (API) 사이클로스포린 (5 %)의 제제 및 이 제제의 안정성을 보여준다. 제제는 안정하지 않고, 그리고 입자의 상당한 응집이 일어난다. 키토산은 TPGS와 동일한 수준에 대해 장기간 안정성을 부여하는 것으로 나타나지 않는다.
도 5는 물에서 1% TPGS을 가진 활성 제약학적 성분 (API) 사이클로스포린 (5 %)의 제제 및 이 제제의 안정성을 보여준다. 결정체 사이클로스포린은 조제 전에 미소화된다. 도 1과의 비교는 25℃에서 개선된 장기간 안정성을 보여준다.
상세한 설명
치주 질환의 치료에서 사이클로필린 저해제의 용도가 본 명세서에서 설명된다. 사이클로필린 저해제는 사이클로스포린, 상글리페린 또는 사이클로운데카뎁시펩티드일 수 있다. 본 명세서에서 설명된 바와 같은 임의의 화합물은 치주 질환의 치료에서 이용될 수 있고 마이크로- 또는 나노-제제로 조제될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 바와 같은 임의의 화합물은 점막점착제와 함께 조제될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 바와 같은 임의의 화합물은 원-위치 형성 겔로서 이용하기 위한 마이크로- 또는 나노-제제로 조제될 수 있다. 마이크로- 또는 나노-제제는 사이클로필린 저해제가 여러 날 또는 여러 주의 기간에 걸쳐 활성을 나타내도록 한다. 나노 조성물은 비-이온 계면활성제, 예를 들어 TPGS 및/또는 폴록사머 407을 가지고 조제될 수 있다. 조성물은 액체로서 적용될 수 있고, 그리고 상기 조성물은 원-위치 겔을 형성할 수 있다. 원-위치 형성 시스템은 사이클로스포린의 활성이 여러 날 또는 여러 주의 기간에 걸쳐 유지되도록 한다. 조성물의 지속성 성질은 치료가 효과적이기 위해서는 오로지 한 번 또는 두 번 적용될 필요가 있다는 점을 의미한다.
사이클로필린의 강력한 저해제가 되는 것으로 식별되어야 하는 첫 번째 사이클로운데카뎁시펩티드는 화학식 A에서 나타난 구조를 갖는다.
Figure pct00001
화학식 A
WO 2011/141891에 따라서, 이 화합물은 또한 사이클로-(MeBmt-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)로서 설명될 수 있다. 이 패밀리의 화합물은 일반적으로
사이클로 (AXX1 AXX2 AXX3 AXX4 AXX5 AXX6 AXX7 D-Hiv AXX9 AXX10 AXX11)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
로서 표기될 수 있다.
여기서 AXX1는 N-메틸-(4R)-4-but-2E-엔-1-일-4-메틸-(L)-트레오닌이고, 그리고 D-Hiv는 (D)-2-하이드록시이소발레리아닉 산이다.
화학식 A의 화합물은 치주 질환의 치료에서 이용될 수 있고 또는 본 명세서에서 설명된 바와 같은 마이크로- 또는 나노-제제로 조제될 수 있다.
더욱 최근에, 사이클로필린에 결합하는 그들의 능력을 보유하지만 상당히 감소된 면역억제 특성을 가진 새로운 사이클로운데카뎁시펩티드가 개시되었다 (WO2010/052559 A1). 본 출원은 주로 간염 C에 의한 바이러스 감염을 치료하기 위한 화합물로서 특정한 사이클로운데카뎁시펩티드의 용도를 주장한다. 본 출원은 마이크로입자 또는 나노입자의 조제 또는 치주 질환의 치료에서의 이용을 설명하지 않는다. WO2010052559에서 설명된 임의의 화합물은 본 명세서에서 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 치주 질환의 치료에서 이용하기 위한 화합물은 일반적으로
사이클로 (AXX1 AXX2 AXX3 AXX4 AXX5 AXX6 AXX7 D-Hiv AXX9 AXX10 AXX11)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
로서 표기될 수 있는 화합물을 포함한다.
여기서 AXX1은 MeBmt, 4-플루오로-MeBmt, 디하이드로-MeBmt, 8-하이드록시-MeBmt, O-아세틸-MeBmt이고;
AXX2는 Abu, Val, Thr, Thr(OMe), Thr(OAc), Thr(OCOCH2CH2CH2OH), Nva, 5-하이드록시-Nva (Hnv)이고;
AXX3은 D-MeAla, D-3-플루오로-MeAla, D-MeSer, D-MeSer(OAc), D-MeSer(OCH2CH2OH), D-MeSer(OCH2CH2NEt2), D-MeAsp(OMe)이고;
AXX4는 MeLeu, MeIle, MeMet, MeVal, MeThr, MeThr(OAc), MeAla, EtVal, EtIle, EtPhe, EtTyr, EtThr(OAc), MeThr(OAc), MeTyr, MeTyr(OAc), MeTyr(OMe), MePhe, MeMet(Ox)이며, 여기서 메티오닌의 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰이고;
AXX5는 Leu, Val, Ile, Gly, Abu이고;
AXX6은 MeAla, Sar, MeLeu이고;
AXX7은 Gly, Ala이고;
D-Hiv는 (D)-2-하이드록시이소발레리아닉 산이고;
AXX9는 MeLeu이고;
AXX10은 Leu이고; 그리고
AXX11은 MeVal이다.
본 발명에 따른 사이클로필린 저해제는 사이클로운데카뎁시펩티드이고
사이클로 (AXX1 AXX2 AXX3 AXX4 AXX5 AXX6 AXX7 D-Hiv AXX9 AXX10 AXX11)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
로서 표기될 수 있다.
여기서 AXX1은 MeBmt, 4-플루오로-MeBmt, 디하이드로-MeBmt, 8-하이드록시-MeBmt, O-아세틸-MeBmt이고 또는 AXX1은 곁사슬에서 질소 원자를 함유하고;
AXX2는 Abu, Val, Thr, Thr(OMe), Thr(OAc), Thr(OCOCH2CH2CH2OH) 또는 대안적인 트레오닌 에스테르 또는 트레오닌-O-알킬 또는 치환된 O-알킬 모이어티, Nva, 5-하이드록시-Nva (Hnv) 또는 유형 C(=O)CH3 또는 C(=N-Y)CH3의 모이어티이고 여기서 Y는 OH, NH2 또는 O- 또는 N-알킬 또는 이의 치환된 알킬 버전이고;
AXX3은 선택적으로 치환된 알킬렌, D-MeAla, D-3-플루오로-MeAla, D-MeSer, D-MeSer(OAc), D-MeSer(OCH2CH2OH), D-MeSer(OCH2CH2NEt2), D-MeAsp(OMe) 또는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오에서 선택된 곁사슬을 가진 D-아미노산이고;
AXX4는 MeLeu, MeIle, MeMet, MeVal, MeThr, MeThr(OAc), MeAla, EtVal, EtIle, EtPhe, EtTyr, EtThr(OAc), MeThr(OAc), MeTyr, MeTyr(OAc), MeTyr(OMe), MePhe, MeMet(Ox)이고 여기서 메티오닌의 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰이고;
AXX5는 Leu, Val, Ile, Gly, Abu이고;
AXX6은 MeAla, Sar, MeLeu이고;
AXX7은 Gly, Ala이고;
D-Hiv는 (D)-2-하이드록시이소발레리아닉 산이고;
AXX9는 MeLeu이고;
AXX10은 Leu이고; 그리고
AXX11은 MeVal이다.
여기서 AXX1은 질소 원자를 함유하고, 사이클로필린 저해제는 다음 화학식 (1)을 갖는 사이클로운데카뎁시펩티드 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 호변체, 또는 N-옥사이드일 수 있고:
Figure pct00002
여기서 L은 사슬내 선택적이고 추가적인 헤테로원자를 가진 1-6개 탄소 원자의 선택적으로 치환된, 선택적으로 그리고 부분적으로 불포화된 사슬을 나타내고, 그리고 선택적으로 분지되고 선택적으로 R1에 연결되어 하나 이상의 질소 원자를 함유한 고리 구조를 형성할 수 있고,
Q는 일차, 이차 또는 삼차 공유 결합, 카르보닐기 및 선택적으로 R1에 대한 연결기를 나타내고,
R1 및 R2는 부재할 수 있거나 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, -COR3, -CO2R3, -OR4, -NR4R5, CONR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -C(=NR6)OR3을 나타내고 그리고 선택적으로 R1 및 R2는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있고,
R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고,
R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고 및 선택적으로 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있고,
R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고,
X는 OH, OC(=O)-알킬, OC(=O)-치환된 알킬, O-알킬, O-치환된 알킬, 카르보닐 (=O) 또는 이민 (=N-Y)를 나타내고 여기서 Y는 -OR4 또는 -NR4R5이고,
Ra는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬티오, 치환된 알킬티오 또는 선택적으로 치환된 알킬렌을 나타내고, 그리고
Rb는 수소를 나타내거나 부재한다.
기 L-Q-NR1R2는 선택적으로 치환된 알킬 링커(linker)를 통해 부착된 일차, 이차 또는 삼차 아미노기를 포함할 수 있다.
기 L-Q-NR1R2는 선택적으로 치환된 알킬 링커를 통해 부착된 일차 또는 이차 아미드, 우레아, 아미딘, 구아니딘 또는 카르바메이트기를 포함할 수 있다. Q는 카르보닐기일 수 있고 따라서 아미드는 배향 -C(=O)N 그리고 -NC(=O)의 것일 수 있다.
기 L-Q-NR1R2는 C=N 이중 결합 모이어티, 예를 들어 C=N-OH, C=N-OR, C=N-NH2, C=N-NHR 또는 C=N-NRR을 포함할 수 있다.
기 L-Q-NR1R2는 질소 함유 헤테로환 고리를 포함할 수 있다. 헤테로환 고리는 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리일 수 있다.
연결 모이어티 L은 1-6개 탄소 원자일 수 있다. L은 사슬에서 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. L은 탄소 원자 사이에서 산재되어 있는 O, N 또는 S 원자를 함유할 수 있다. L은 분지점을 함유할 수 있다. L은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있고 따라서 L은 부분적으로 불포화될 수 있다. L은 R1 또는 R2와 연결되어 하나 이상의 질소 원자를 함유한 고리를 형성할 수 있다.
모이어티 Q는 공유 결합일 수 있다. Q는 일차 (단일) 공유 결합일 수 있으며, 이때 R1 및 R2가 둘 다 존재한다. Q는 이차 공유 (이중) 결합일 수 있고, 이때 오로지 단일 R1 기만 존재한다. Q는 시아노 (CN) 기를 만들기 위해 삼차 공유 (삼중) 결합일 수 있고 이때 R1 및 R2는 부재한다. Q는 카르보닐기일 수 있고 따라서 Q-N은 C(=O)-N 아미드기이다. Q는 R1 또는 R2와 연결되어 하나 이상의 질소 원자를 함유한 고리를 형성할 수 있다.
예시적인 화합물은 R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환되거나 선택적으로 그리고 부분적으로 불포화될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성하는 경우일 수 있다. 예시적인 고리는 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 선택적으로 치환된 피페라지닐, 선택적으로 치환된 옥사제피닐, 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 선택적으로 치환된 피페리디닐, 선택적으로 치환된 융합 피롤리디닐, 선택적으로 치환된 티오모르폴리닐 또는 이의 S 옥사이드를 포함한다. 고리는 융합되어 이환 시스템을 형성할 수 있다.
R1 및 R2는 부재할 수 있거나 또는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, -COR3, -CO2R3 , -OR4, -NR4R5, CONR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -C(=NR6)OR3을 나타낼 수 있고 그리고 선택적으로 R1 및 R2는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있다.
R1 및/또는 R2는 H일 수 있다. R1 및/또는 R2는 알킬 또는 치환된 알킬일 수 있다. R1 및/또는 R2는 메틸 또는 에틸일 수 있다. R1 또는 R2는 아미드 COR3을 나타낼 수 있고 여기서 R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. R1 또는 R2는 카르바메이트 CO2R3을 나타낼 수 있고 여기서 R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. R1 또는 R2는 옥심 또는 하이드록실아민 OR4를 나타낼 수 있고 여기서 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. R1 또는 R2는 히드라존 NR4R5를 나타낼 수 있고 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고 그리고 선택적으로 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있다. R1 또는 R2는 -C(=NR6)NR4R5 또는 -C(=NR6)OR3을 나타낼 수 있고 여기서 R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고 그리고 R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고 선택적으로 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있고 그리고 R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다.
X는 OH, OC(=O)-알킬, OC(=O)-치환된 알킬, O-알킬, O-치환된 알킬, 카르보닐 (=O) 또는 이민 (=N-Y)를 나타내고 여기서 Y는 -OR4 또는 -NR4R5이다. X가 OH인 경우, 아미노산은 트레오닌이다. 트레오닌의 하이드록실 모이어티는 에스테르 또는 O-알킬기의 형태로 될 수 있고 여기서 에스테르 또는 알킬기는 선택적으로 치환된다. 예를 들어, 아미노산은 Thr(OMe), Thr(OAc), Thr(OCOCH2CH2CH2OH) 또는 대안적인 트레오닌 에스테르 또는 트레오닌-O-알킬 또는 치환된 O-알킬 모이어티일 수 있다. 에스테르는 OC(=O)-알킬 또는 OC(=O)-치환된 알킬 형태로 될 수 있다. X는 형태 -OCOR3 또는 -OCO2R3의 기를 나타낼 수 있고, 여기서 R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. X는 유형 -OR4의 기를 나타낼 수 있고 여기서 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. X는 카르보닐기 (=O)로서 존재할 수 있다. X는 이민 (=N-Y)으로서 존재할 수 있고 여기서 Y는 -OR4 또는 -NR4R5이고 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고 그리고 선택적으로 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있다.
Ra는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬티오, 치환된 알킬티오 또는 선택적으로 치환된 알킬렌을 나타낸다. Ra는 유형 -S-R7의 치환된 알킬기, -CH2-S-R7 및 이의 설폭사이드 및 설폰 유사체를 포함하고 여기서 R7은 H, 알킬 또는 치환된 알킬을 나타낸다.
Ra에 대한 예시적인 기는 다음을 포함한다: =CH2, -CH2SH, -CH2-S-(CH2)nN-R4R5, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고 선택적으로 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있고 그리고 n은 1-4임, -CH2-S-(CH2)n-아릴, 여기서 n은 1-4임, -CH2-S-(CH2)n-헤테로아릴, 여기서 n은 1-4임, -CH2-S-CH3, -CH2-S-사이클로알킬, CH2-S-헤테로사이클로알킬, -CH2-S-(CH2)nCOOR4, 여기서 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고 그리고 n은 1-4임, -CH2-S-(CH2)n-CH=CH2, 여기서 n은 1-4임, -CH2-S-(CH2)nN-C(=NH)-NH2, 여기서 n은 1-4임. 상기 주어진 각각의 예시에서, 황은 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있고, 그리고 화학식은 -CH2-S(=O)m-(CH2)-로서 나타낼 수 있고 여기서 m은 0-2이다.
Ra에 대한 추가로 예시적인 기는 공개공보 US2012/0088734에서 찾아볼 수 있으며, 이의 내용은 본 명세서에 편입된다.
Rb는 수소를 나타내거나 부재이고 여기서 Ra는 알킬렌이다.
예시적인 화합물은 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있고 여기서 L은 1-6개 탄소 원자의 사슬이고, Q는 일차 공유 결합 또는 카르보닐기이고 그리고 R1 및 R2는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성한다.
예시적인 화합물은 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있고 여기서 L은 1-6개 탄소 원자의 사슬이고, Q는 일차 공유 결합 또는 카르보닐기이고 그리고 R1 및 R2는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 5-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성한다.
예시적인 화합물은 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있고 여기서 기 L-Q-NR1-R2는 -(CH2)n-NR1R2에서 선택되고 여기서 n은 1-4이고 그리고 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬을 나타낼 수 있고 또는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성한다.
예시적인 화합물은 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있고 여기서 기 L-Q-NR1-R2는 -(CH2)n-S-(CH2)m-NR1R2에서 선택되고 여기서 n은 1-4이고, m은 1-4이고 그리고 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬을 나타낼 수 있고 또는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성한다.
예시적인 화합물은 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있고 여기서 기 L-Q-NR1-R2는 -(CH2)n-CO-NR1R2에서 선택되고 여기서 n은 1-4이고 그리고 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬을 나타낼 수 있고 또는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성한다.
예시적인 화합물은 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있고 여기서 기 L-Q-NR1-R2는 -(CH2)n-S-(CH2)m-CO-NR1R2에서 선택되고 여기서 n은 1-4이고, m은 1-4이고 그리고 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬을 나타낼 수 있고 또는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성한다.
-NR1R2의 예시적인 구조는 다음을 포함한다:
Figure pct00003
예시적인 화합물은 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있고 여기서 L은 0-1 헤테로원자 치환기를 가진 C1-6 알킬기이고, Q는 일차 공유 결합이고 그리고 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬기이다.
예시적인 화합물은 화학식 1의 화합물을 포함하고 여기서 L 또는 Q는 R1에 연결되어 하나 이상의 질소 원자를 함유한 고리 구조를 형성한다.
예시적인 화합물은 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있고 여기서 기 L-Q-NR1-R2는 -(CH2)n-NR1R2에서 선택되고 여기서 n은 1-4이고 R1은 H 또는 알킬이고 그리고 R2는 -COR3, -CO2R3 , -CONR4R5, -C(=NR6)NR4R5 또는 -C(=NR6)OR3을 나타내고 여기서 R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고, R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고 선택적으로 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성하고, 그리고 R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다.
예시적인 화합물은 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있고 여기서 기 L-Q-NR1-R2는 -(CH2)n-S-(CH2)m-N R1R2에서 선택되고 여기서 n은 1-4이고, m은 1-4이고, R1은 H 또는 알킬이고, 그리고 R2는 -COR3, -CO2R3 , -CONR4R5, -C(=NR6)NR4R5, 또는 -C(=NR6)OR3을 나타내고, 여기서 R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고, R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고 선택적으로 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있고, 그리고 R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다.
N-COR3, -CO2R3 , -CONR4R5, -C(=NR6)NR4R5 또는 -C(=NR6)OR3에 대한 예시적인 구조는 다음을 포함한다:
Figure pct00004
여기서 화살표는 추가로 치환될 수 있는 위치를 명시함. 기는 다음을 포함할 수 있다:
Figure pct00005
예시적인 화합물은 화학식 1의 화합물을 포함하고 여기서 Q는 이차 공유 결합이고, R1은 부재하고 그리고 R2는 -OR4 또는 -NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고 그리고 선택적으로 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있다.
예시적인 화합물은 아래 나타난 것들을 포함한다. 아래 도표에서, L-Q-NR1-R2기는 환형 펩티드 고리로부터 도시된다.
Figure pct00006
유형 CONR1R2의 예시적인 아미드 구조는 다음을 포함한다:
Figure pct00007
L 또는 Q가 R1에 연결된 구조의 예시는 다음을 포함한다:
Figure pct00008
여기서 R은 방향족 고리 상에서의 하나 이상의 선택적인 치환기임.
대안 구조는 다음과 같다:
Figure pct00009
여기서 R은 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬임.
대안으로, 사이클로필린 저해제는 상글리페린, 또는 이의 유사체일 수 있다.
대안으로, 사이클로필린 저해제는 다음 화학식 (2)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로서 표기될 수 있는 사이클로스포린, 또는 사이클로스포린 유사체일 수 있고:
Figure pct00010
여기서 A는 -CH=CHR, -CH=CH-CH=CHR 또는 -CH2CH2R, 여기서 R은 -CH3, -CH2SH, -CH2S-Cn이고 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임, -(CH2)mCOORa, 여기서 m은 0 또는 1이고 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬임,이고;
B는 메틸, 에틸, 1-하이드록시에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;
C는 이소부틸, 2-하이드록시이소부틸, 이소프로필 또는 1-메틸프로필이고;
D는 -CH3, -CH2OH 또는 -CH2OCH2CH2OH이고;
R1은 H 또는 기 X-Rd 또는 CRbRc-X-Rd이고 여기서 동일하거나 상이한 Rb 및 Rc는 각각 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고 또는 C3-C7 사이클로알킬을 함께 나타내고;
R2는 메틸 또는 에틸이고;
X는 결합, 황 또는 -S(O)n이고, 여기서 n은 1 또는 2이고;
Rd는 수소, 직선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 직선형 또는 분지형 C2-C6 알케닐, 직선형 또는 분지형 C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 질소, 산소, 및 황에서 선택되는 1-3개 헤테로원자를 갖는 C4-C7 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴이고 또는 Rd는 카르복실, 아미노, 아미도기를 함유하고 여기서 Rd는 C1-C6 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시카르보닐, 카르복실, 사이클로알킬, 질소, 산소, 및 황에서 선택되는 1-3개 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5-6원 헤테로사이클릴 중 동일하거나 상이한 하나 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미디노, 구아니딘 또는 우레아 중 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
특정한 사이클로스포린 유사체는 명세서 US20120088734에서 설명된다. 여기서 설명된 임의의 화합물의 새로운 용도, 또는 새로운 제제는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 명세서에서의 개시는 임의의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 화합물이 이성질체인 경우, 모든 키이랄 형태 및 라세미체가 포함된다. 본 개시는 모든 용매화물, 수화물 및 결정 형태를 포함한다.
사이클로스포린은 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 B, 사이클로스포린 C, 사이클로스포린 D, 사이클로스포린 G, (D)-세린-8-사이클로스포린, (D)-[O-하이드록시에틸세린]-사이클로스포린 (IMM-125), MeIle-(4)-사이클로스포린 (NIM-811), 알리오스포리비르 (디바이오-025), SCY-635, 또는 SCY-641일 수 있다.
사이클로스포린은 사이클로스포린 A일 수 있다. 사이클로스포린 A는 다음 화학식 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 나타날 수 있고:
Figure pct00011
여기서 A는 -CH=CHR이고, 여기서 R은 -CH3이고;
B는 에틸이고;
C는 이소부틸이고;
D는 -CH3이고;
R1은 H이고; 그리고
R2는 메틸이다.
사이클로스포린은 사이클로스포린 B일 수 있다. 사이클로스포린 B는 다음 화학식 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 나타날 수 있고:
Figure pct00012
여기서 A는 -CH=CHR이고, 여기서 R은 -CH3이고;
B는 메틸이고;
C는 이소부틸이고;
D는 -CH3이고;
R1은 H이고; 그리고
R2는 메틸이다.
사이클로스포린은 사이클로스포린 C일 수 있다. 사이클로스포린 C는 다음 화학식 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 나타날 수 있고:
Figure pct00013
여기서 A는 -CH=CHR이고, 여기서 R은 -CH3이고;
B는 1-하이드록시에틸이고;
C는 이소부틸이고;
D는 -CH3이고;
R1은 H이고; 그리고
R2는 메틸이다.
사이클로스포린은 사이클로스포린 D일 수 있다. 사이클로스포린 D는 다음 화학식 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 나타날 수 있고:
Figure pct00014
여기서 A는 -CH=CHR이고, 여기서 R은 -CH3이고;
B는 이소프로필이고;
C는 이소부틸이고;
D는 -CH3이고;
R1은 H이고; 그리고
R2는 메틸이다.
사이클로스포린은 사이클로스포린 G일 수 있다. 사이클로스포린 G는 다음 화학식 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 나타날 수 있고:
Figure pct00015
여기서 A는 -CH=CHR이고, 여기서 R은 -CH3이고;
B는 n-프로필이고;
C는 이소부틸이고;
D는 -CH3이고;
R1은 H이고; 그리고
R2는 메틸이다.
사이클로스포린은 (D)-세린-8-사이클로스포린일 수 있다. (D)-세린-8-사이클로스포린은 다음 화학식 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 나타날 수 있고:
Figure pct00016
여기서 A는 -CH=CHR이고, 여기서 R은 -CH3이고;
B는 에틸이고;
C는 이소부틸이고;
D는 -CH2OH이고;
R1은 H이고; 그리고
R2는 메틸이다.
사이클로스포린은 (D)-[O-하이드록시에틸세린]-사이클로스포린 (IMM-125)일 수 있다. (D)-[O-하이드록시에틸세린]-사이클로스포린 (IMM-125)은 다음 화학식 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 나타날 수 있고:
Figure pct00017
여기서 A는 -CH=CHR이고, 여기서 R은 -CH3이고;
B는 에틸이고;
C는 이소부틸이고;
D는 -CH2OCH2CH2OH이고;
R1은 H이고; 그리고
R2는 메틸이다.
사이클로스포린은 MeIle-(4)-사이클로스포린 (NIM-811)일 수 있다. MeIle-(4)-사이클로스포린 (NIM-811)은 다음 화학식 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 나타날 수 있고:
Figure pct00018
여기서 A는 -CH=CHR이고, 여기서 R은 -CH3이고;
B는 에틸이고;
C는 1-메틸프로필이고;
D는 -CH3이고;
R1은 H이고; 그리고
R2는 메틸이다.
사이클로스포린은 알리오스포리비르 (디바이오-025)일 수 있다. 알리오스포리비르 (디바이오-025)은 다음 화학식 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 나타날 수 있고:
Figure pct00019
여기서 A는 -CH=CHR이고, 여기서 R은 -CH3이고;
B는 에틸이고;
C는 이소프로필이고;
D는 -CH3이고;
R1은 CRbRc-X-Rd이고 여기서 Rb 및 Rc는 각각 수를 나타내고; X는 결합이고, Rd는 수소 (즉 R1은 메틸임)이고; 그리고
R2는 에틸이다.
사이클로스포린은 SCY-635 또는 SCY-641일 수 있다. SCY-635는 다음 화학식 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 나타날 수 있고:
Figure pct00020
여기서 A는 -CH=CHR이고, 여기서 R은 -CH3이고;
B는 에틸이고;
C는 2-하이드록시이소부틸이고;
D는 -CH3이고;
R1은 X-Rd이고 여기서 X는 황이고 그리고 Rd는 CH2CH2NMe2이고
R2는 메틸이다.
설명된 임의의 화합물이 키이랄 중심을 갖는다는 점에서, 본 발명은 부분입체이성질체 혼합물 또는 별개의 부분입체이성질체의 형태인지에 상관없이, 이러한 화합물의 모든 이성질체에 대해 해당된다. 본 명세서에서 설명된 본 발명은 어떤 식으로든지 제조된 개시된 화합물의 모든　결정 형태,　용매화물 및 수화물과 관련이 있다. 본 명세서에서 개시된 임의의 화합물이 산 또는 염기 중심, 가령 카르복실레이트 또는 아미노기를 갖는다는 점에서, 상기 화합물의 모든 염 형태가 본 명세서에 포함된다. 제약학적 용도의 경우에서, 염은 제약학적으로 허용되는 염인 것으로서 나타나야 한다.
언급될 수도 있는 제약학적으로 허용되는 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 종래의 수단에 의해, 예를 들어 선택적으로 용매에서, 또는 배지에서 적절한 산 또는 염기의 하나 이상의 등가물과 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 반응에 의해 형성될 수 있고, 이때 염은 불용성이고 그 다음 표준 기술 (가령, 진공내, 동결-건조에 의해 또는 여과에 의해)을 이용하여, 상기 용매, 또는 상기 배지가 제거된다. 또한, 염은 예를 들어, 적합한 이온 교환 수지를 이용하여 염의 형태의 화합물의 상대-이온을 또 다른 상대-이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
제약학적으로 허용되는 염의 예시는 무기산 및 유기산으로부터 유래된 산 부가 염, 그리고 금속, 가령 소듐, 마그네슘, 또는 바람직하게는, 칼륨 및 칼슘 또는 유기 염기, 가령 에탄올아민, N,N-디알킬에탄올아민, 모르폴린 등으로부터 유래된 염을 포함한다.
산 부가 염의 예시는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 시트르산, 락트산, 만델산, 글리콜산, 아디프산, 알긴산, 아릴 설폰산 (가령, 벤젠설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 아스코르브산 (가령 L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카포르산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글로코헵톤산, 글루콘산 (가령 D- 글루콘산), 글루쿠론산 (가령 D-글루쿠론산), 글루탐산 (가령 L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 이세티온산, 락트산 (가령 (+)-L-락트산 및 (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산 (가령 (-)-L- 말산), (±)-DL-만델산, 메타인산, 메탄설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜모산, 인산, 프로피온산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, 타르타르산 (가령(+)-L-타르타르산), 티오시안산, 운데실렌산 및 발레르산으로 형성되는 산 부가 염을 포함한다.
염의 특정한 예시는 무기산, 가령 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산으로부터 유래된 염; 유기산, 가령 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 석신산, 아릴설폰산으로부터 유래된 염; 그리고 금속, 가령 소듐, 마그네슘, 또는 바람직하게는, 칼륨 및 칼슘으로부터 유래된 염이다.
화합물 및 이들 염의 임의의 용매화물이 또한 포함된다. 바람직한 용매화물은 비-독성 제약학적으로 허용되는 용매 (용매화 용매로서 아래에서 언급됨)의 분자의 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조 (가령 결정 구조) 내로의 편입으로 형성되는 용매화물이다. 이런 용매의 예시는 물, 알코올 (가령 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸설폭사이드를 포함한다. 용매화물은 용매 또는 용매화 용매를 함유한 용매의 혼합물로 본 발명의 화합물을 재결정시킴으로써 제조될 수 있다. 열 중량 분석 (TGE), 시차주사 열량 측정법 (DSC) 및 X-레이 결정학과 같은 잘 공지된 표준 기술을 이용하여 화합물의 결정을 분석함으로써 임의의 주어진 경우에서 용매화물이 형성되었는지 안 되었는지가 결정될 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 용매화물이 될 수 있다. 특정한 용매화물은 수화물일 수 있고, 그리고 수화물의 예시는 반수화물, 1수화물 및 2수화물을 포함한다.
용매화물의 더욱 상세한 논의 및 그들을 만들고 특징짓는 데에 이용되는 방법에 대하여, Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3을 참고한다.
현탁액의 제조
사이클로필린 저해제의 신규 제제가 본 명세서에 포함된다. 사이클로스포린의 특정한 마이크로-제제의 제조는 명세서 US8202540에서 개시된다. US8202540은 점막점착제 및 사이클로필린 저해제의 공동-제제를 개시하지 않는다. 추가로, US8202540은 사이클로스포린의 원위치 겔 형성 시스템의 제조를 개시하지 않는다. 치주 질환의 치료에서 이들 사이클로필린 저해제의 용도가 본 명세서에서 개시된다. 구강에서 생체이용률을 연장하기 위하여, 사이클로필린 저해제는 마이크로입자 또는 나노입자의 현탁액으로 조제될 수 있다. 마이크로입자는 마이크로미터 규모의 크기 범위를 가지고, 그리고 나노입자는 나노미터 규모의 크기 범위를 가진다. 적합한 제제는 약 1 μm 의 입자 크기를 가질 수 있다. 예를 들어, 제제내 입자 중 적어도 50%는 크기가 1 μm 미만일 수 있다. 입자 중 적어도 50%는 크기가 200 nm 내지 1 μm일 수 있다.
사이클로필린 저해제는 사전-현탁액을 제조하기 위해 기계적으로 휘저은 분산 배지 내로 교반함으로써 분말로서 분산될 수 있다. 기계적인 교반을 위하여 가령, 프로펠러 혼합기, 용해기 디스크, 또는 회전자(rotor-stator) 혼합기와 같은 여러 가지 장치가 이용될 수 있다. 분산 배지는 안정화 물질로서 작용하기 위해 비-수성 액체 또는 적합한 계면활성제를 함유한 물일 수 있다. 대안으로, 분산 배지는 비수성 액체일 수 있다. 물을 제외한 모든 액체는 폴리올 (가령 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤), 폴리에틸렌 글리콜, 중쇄 트리글리세라이드, 식물성 오일, 액체 탄화수소, 또는 알코올과 같은 분산 배지로서 이용될 수 있다. 물은 최대 1-20%의 양으로, 바람직하게는 1-10%의 양으로 분산 배지에 혼합될 수 있다.
무정형 형태 또는 결정체 형태인, 사이클로필린 저해제는 거품-없는 사전-현탁액을 제조하기 위해 기계적으로 휘저은 분산 배지 내로 교반시킴으로써 분말로서 분산될 수 있다. 기계적인 교반을 위하여 가령, 프로펠러 혼합기, 용해기 디스크, 또는 회전자 혼합기와 같은 여러 가지 장치가 이용될 수 있다. 분산 배지로서 안정화제를 함유한 물이 이용될 수 있다.
현탁액을 안정화하기 위하여, 하나 이상의 안정화 물질이 첨가될 수 있다. 안정화 물질의 예시는 폴록사머 및 폴록사민 (폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 폴리소르베이트, 에톡실화 지방 알코올 또는 지방산이다. 특정하게 바람직한 안정화 물질은 비타민 E TPGS (d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트)이다. 세틸피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 또는 메틸-벤즈에토늄 클로라이드와 같은 보존제로서 이용되는 특정한 물질에서, 포스파티딜 글리세롤, 다양한 기원의 레시틴, 인지질, 스핑고지질, 콜레이트, 또는 아미노산; 양쪽성 이온 계면활성제, 가령 CHAPSO (3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-2-하이드록시-1-프로판설포네이트), CHAPS (3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트); 또는 양이온 계면활성제와 같은 안정화 물질이 또한 채워질 수 있다.
제제의 점막점착 특성을 획득하기 위하여, 다수의 생접착성 중합체가 이용될 수 있다. 생접착성 중합체는 하이드록실, 카르복실, 아미드, 포스페이트 또는 설페이트기와 같은 수많은 친수성 기를 갖는다. 이들 친수성 기는 중합체가 물에서 팽창되고 수소 결합, 정전기 및 소수성 상호작용의 조합에 의해 점막 표면에 부착되도록 야기한다. 이러한 중합체의 예시는 렉틴, 카르보폴 (폴리아크릴산), 키토산, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 또는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스이다.
사전-현탁액은 고압 균질기, 가령 프렌치 프레스(French press), 피스톤-갭(piston-gap) 균질기, 제트류(jet stream) 균질기, 비드밀(bead mill), 회전자 시스템, 또는 초음파-기반 시스템에서 추가로 분산될 수 있다. 균질화는 한 번, 여러 번 또는 다수의 주기를 이용하여 100 내지 2,000 바(bar)의 압력에서 수행될 수 있다.
마이크로입자 또는 나노입자는 레이저 회절분석 및 광자 상관관계 (PCS) 분광학에 의하여 입자 크기에 관하여 특징지어 질 수 있다. 1μM 의 D50%로서 명시된 입자 크기는 입자의 50%가 1 μM의 지름을 갖는다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 개시된 임의의 사이클로필린 저해 화합물은 마이크로입자 또는 나노입자 제제로서 현탁될 수 있다. 마이크로입자 또는 나노입자로서 사이클로스포린 및 점막점착제의 제제가 본 명세서에서 개시된다. 예시적인 화합물은 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 B, 사이클로스포린 C, 사이클로스포린 D, 사이클로스포린 G, (D)-세린-8-사이클로스포린, (D)-[O-하이드록시에틸세린]-사이클로스포린 (IMM-125), MeIle-(4)-사이클로스포린 (NIM-811), 알리오스포리비르 (디바이오-025), SCY-635, 또는 SCY-641을 포함할 수 있다.
바람직한 활성제는 사이클로스포린 A (CyA)를 포함한다. CyA의 적합한 제제는 중성 계면활성제 TPGS (토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트)를 가진 것들을 포함한다. 추가적인 계면활성제는 폴록사머, 예를 들어 폴록사머 407 (Pluronic F127)을 포함할 수 있다. 조성물은 폴록사머 407 및 TPGS를 포함할 수 있다. 적합한 조성물은 CyA (5 %), TPGS (1 %) 및 폴록사머 407 (1 %)을 포함할 수 있다. 이용된 사이클로스포린은 무정형 또는 결정체일 수 있고, 그리고 현탁 전에 미소화될 수 있다. 미소화된 작용제의 이용은 유기 용매로부터 약물의 침전에 대한 필요성을 방지하고, 따라서 최종 조성물에서 유기 용매 잔여물을 방지한다. 결정체 CyA의 이용은 불용성 다형체에 따른 임의의 문제를 방지하고 지효성 약물 방출율을 초래한다.
마이크로 또는 나노현탁액이 추가로 조제될 수 있다. 제제의 점도는 겔을 형성하도록 증가될 수 있다. 예를 들어, 고농도 (15-20 %)의 폴록사머가 이용될 수 있다. 겔은 감열성일 수 있으며 따라서 겔은 실온에서는 액체이지만, 37℃ 또는 유사한 생리학적 조건에서는 응고될 수 있다. 적합한 겔은 15-20 % 폴록사머 407을 함유할 수 있다. 적합한 겔은 17 % 폴록사머 407을 함유할 수 있다. 대안으로 적합한 겔은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)를 함유할 수 있다.
제제는 항균성 제제와 같은 보존제를 함유할 수 있다. 보존제는 클로르헥시딘 글루코네이트일 수 있다.
화학적 정의
아미노
아미노는 NH2 및 치환된 아미노를 의미한다. 치환된 아미노는 NHR 또는 NR2R3을 의미하고 여기서 R2 및 R3은 독립적인 치환기이고 또는 NR2R3은 O, N 및 S에서 선택된 이차 헤테로원자 고리 구성원 그리고 이의 산화된 형태를 선택적으로 함유한 선택적으로 치환된 4 내지 7 원 비-방향성 헤테로환 고리를 형성한다.
예시적인 치환된 아미노기는 NMe2, NEt2, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, N-사이클로헥실을 포함하고, 여기서 고리는 추가로 치환될 수 있다.
알킬
알킬은 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 직선형 또는 분지형 또는 환형일 수 있다. "분지형"은 적어도 하나의 탄소 분지점이 기에 존재한다는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 삼차-부틸 및 이소프로필 둘 모두 분지된 기이다. 알킬기는 저급 알킬기일 수 있다. "저급 알킬"은 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 가령 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가진, 직선형 또는 분지형, 알킬기를 의미한다.
예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, s-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 3-헥실, n-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 2-메틸-부트-1-일, 2-메틸-부트-3-일, 2-메틸-펜트-1-일, 2-메틸-펜트-3-일을 포함한다.
알킬기는 가령, 아래에서 예시화된 바와 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 알킬은 또한, 지방족 탄화수소기, 가령 알케닐, 및 알킬리덴 및 사이클로알킬, 사이클로알킬리덴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬리덴기를 포함하며, 이는 추가로 치환될 수 있다.
알케닐
알케닐은 불포화된 지방족 탄화수소기를 의미한다. 불포화는 하나 이상의 이중 결합, 하나 이상의 삼중 결합 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 알케닐기는 직선형 또는 분지형일 수 있다. "분지형"은 적어도 하나의 탄소 분지점이 기에 존재한다는 것을 의미한다. 임의의 이중 결합은 기에서 임의의 다른 이중 결합과는 관계 없이, (E) 또는 (Z) 입체배치 중 하나로 있을 수 있다.
알케닐기는 저급 알케닐기일 수 있다. "저급 알케닐"은 2 내지 약 6개의 탄소 원자, 가령 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가진, 직선형 또는 분지형, 알케닐기를 의미한다.
예시적인 알케닐기는 에타닐, n-프로페닐, i-프로페닐, 부트-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-3-엔-1-일, 펜트-1-엔-1-일, 펜트-2-엔-1-일, 펜트-3-엔-1-일, 펜트-4-엔-1-일, 펜트-1-엔-2-일, 펜트-2-엔-2-일, 펜트-3-엔-2-일, 펜트-4-엔-2-일, 펜트-1-엔-3-일, 펜트-2-엔-3-일, 펜타디엔-1-일, 펜타디엔-2-일, 펜타디엔-3-일을 포함한다. 대안적인 (E) 및 (Z) 형태가 가능한 경우, 각각은 개별적으로 식별되는 것으로서 간주되어야 한다.
알케닐기는 가령 아래에서 예시화된 바와 같이, 선택적으로 치환될 수 있다. 알케닐은 시아노를 포함한다.
알킬리덴
알킬리덴은 이중 결합을 통해 나머지 분자에 연결되는 임의의 알킬 또는 알케닐기를 의미한다. 알킬 및 알케닐기에 대해 본 명세서에서 제공된 정의 및 설명은 알킬리덴기에 대한 적절한 변형에도 적용된다.
알킬티오
알킬티오는 탄소 사슬에서 황 원자를 함유한 임의의 알킬기를 의미한다. 황 원자는 티오에테르 (C-S-C), 설폭사이드 (C-S(=O)-C) 또는 설폰 (C-S(=O)2-C)의 형태로 있을 수 있다. 알킬티오기는 추가로 치환될 수 있다. 알킬티오기는 CH2-S-R을 포함하고, R은 추가로 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 알킬기이다.
사이클로알킬
사이클로알킬은 환형 비-방향족 탄화수소기를 의미한다. 사이클로알킬기는 비-방향족 불포화를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 3 내지 6개 탄소 원자, 가령 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐을 포함한다.
사이클로알킬기는 아래 정의된 바와 같이, 가령 아래 예시화된 바와 같이, 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 치환된 사이클로알킬기는 모노- 또는 폴리- 알킬-치환된 사이클로알킬기, 가령 1-메틸사이클로프로필, 1-메틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로펜틸, 1-메틸사이클로헥실, 2-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로부틸, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로헥실, 1,2-디메틸사이클로헥실 또는 1,3-디메틸사이클로헥실을 포함한다.
사이클로알킬리덴기
사이클로알킬리덴은 이중 결합을 통해 나머지 분자에 연결되는 임의의 사이클로알킬기를 의미한다. 사이클로알킬기에 대해 본 명세서에서 제공된 정의 및 설명은 사이클로알킬리덴기에 대한 적절한 변형에도 적용된다.
헤테로사이클로알킬
헤테로사이클로알킬기는 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 비-방향족 환형기를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기는 O, N 또는 S 원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 전형적으로 단환형 또는 이환형일 수 있고, 그리고 더욱 일반적으로 단환형일 수 있다.
예시적인 헤테로사이클로알킬기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 디하이드로푸라닐 (가령 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐), 4,5-디하이드로-1H-말레이미도, 디옥소라닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피롤리디노닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 설포라닐, 3-설포레닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로피라닐 (가령 3,4-디하이드로피라닐, 3,6-디하이드로피라닐), 디옥사닐, 헥사하이드로피리미디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리다지닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴누클리닐, 테트라하이드로피라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,4,-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라메틸렌설폭사이드, 티아졸리디닐, 1,3,5-트리아지나닐, 1,2,4-트리아지나닐, 하이단토인일 등을 포함한다. 부착점은 고리계의 임의의 원자를 통한 것일 수 있다.
헤테로사이클로알킬리덴기
헤테로사이클로알킬리덴은 이중 결합을 통해 나머지 분자에 연결되는 임의의 헤테로사이클로알킬기를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기에 대해 본 명세서에서 제공된 정의 및 설명은 헤테로사이클로알킬리덴기에 대한 적절한 변형에도 적용된다.
선택적으로 치환된
임의의 기에 적용되는 바와 같은 "선택적으로 치환된"은 상기 기가, 요망되는 경우, 동일하거나 상이할 수 있는, 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. '선택적으로 치환된 알킬'은 '알킬' 및 '치환된 알킬' 둘 모두를 포함한다.
"치환된" 및 "선택적으로 치환된" 모이어티에 대한 적합한 치환기의 예시는 할로 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-6 알킬아미노, C2-6 알케닐아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, 디-C1-6 아실아미노, C1-6 아릴, C1-6 아릴아미노, C1-6 아로일아미노, 벤질아미노, C1-6　아릴아미도, 카르복시, C1-6 알콕시카르보닐 또는 (C1-6 아릴)(C1-10 알콕시)카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 카르바모일, 디-C1-6 카르바모일 또는 하이드로카르빌 모이어티가 스스로 할로, 시아노, 하이드록시, C1-2 알콕시, 아미노, 니트로, 카르바모일, 카르복시 또는 C1-2 알콕시카르보닐로 치환되는 상기 중 어느 하나를 포함한다. 산소 원자를 함유한 기, 가령 하이드록시 및 알콕시기에서, 산소 원자는 티오 (SH) 및 티오-알킬 (S-알킬)과 같은 기를 만들기 위해 황으로 교체될 수 있다. 따라서 선택적인 치환기는 S-메틸과 같은 기를 포함한다. 티오-알킬기에서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰을 만들기 위해 추가로 산화될 수 있고, 따라서 선택적인 치환기는 S(O)-알킬 및 S(O)2-알킬과 같은 기를 포함한다.
치환은 이중 결합의 형태를 취할 수 있고, 그리고 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 따라서 CH2 대신에 카르보닐 (C=O)을 가진 알킬기는 치환된 알킬기로서 간주될 수 있다.
따라서 치환된 기는 예를 들어, CFH2, CF2H, CF3, CH2NH2, CH2OH, CH2CN, CH2SCH3, CH2OCH3, OMe, OEt, Me, Et, -OCH2O-, CO2Me, C(O)Me, i-Pr, SCF3, SO2Me, NMe2, CONH2, CONMe2 등을 포함한다. 아릴기의 경우에, 치환은 아릴 고리에서 근접한 탄소 원자로부터의 고리의 형태, 예를 들어, O-CH2-O와 같은 환형 아세탈로 있을 수 있다.
본 발명의 맥락에서 용어 "제약학적 조성물"은 활성제를 포함하는 그리고 추가적으로 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 의미한다. 조성물은 예를 들어, 투여 방식 및 제형에 따라, 희석제, 어쥬반트, 부형제, 비히클, 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 에멀젼화제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 향수제, 항박테리아제, 항곰팡이제, 윤활제 및 분산제에서 선택된 성분을 추가로 함유할 수 있다. 조성물은 예를 들어, 정제, 당의정(dragee), 분말, 엑실리르(elixir), 시럽(syrup), 현탁액을 포함한 액상 제제, 스프레이, 흡입제, 정제, 로렌지(lozenge), 에멀젼, 용액, 카시에(cachet), 과립, 캡슐 및 좌제, 그리고 리포좀 제제를 비롯한, 주사를 위한 액상 제제의 형태를 취할 수 있다.
투여량은 환자의 필요조건, 치료되는 질병의 중증도, 그리고 활용되는 혼합물에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 해당 분야의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 적량(optimum dose) 미만인 더 적은 투여량으로 시작된다. 이후 투여량은 환경 하에 최적 효과가 도달될 때까지 작은 증분으로 증가된다. 편의를 위해, 전체 일일 투여량은 요망되는 경우 하루 동안 부분적으로 나눠서 투여될 수 있다.
화합물의 효과적인 용량의 정도는 물론, 치료되어야 하는 질병의 중증도 성질에 의하여 그리고 특정한 화합물과 이의 투여 경로에 의하여 달라질 것이다. 적절한 투여량의 선별은 과도한 부담 없이, 해당 분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다. 일반적으로, 일일 용량 범위는 인간 및 비-인간 동물의 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 인간 및 비-인간 동물의 체중 kg 당 1 mg 내지 약 50 mg, 그리고 가장 바람직하게는 인간 및 비-인간 동물의 체중 kg 당 3 mg 내지 약 30 mg일 수 있다.
생물학적 적용
본 발명의 사이클로필린 저해제는 치주염을 치료하는 데에 이용될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 본 발명은 치료를 위한 사이클로스포린, 상글리페린 또는 사이클로운데카뎁시펩티드의 용도, 또는 치주염 또는 치주 질환의 치료에서 이용하기 위한 약물의 제조를 포함한다. 사이클로필린 저해제는 점막점착제를 가진 조성물로서 제조될 수 있다. 점막점착제 그리고 사이클로스포린, 상글리페린 또는 사이클로운데카뎁시펩티드에서 선택된 하나 이상의 작용제를 함유한 제약학적 제제가 본 명세서에 개시된다.
사이클로필린 저해제 또는 제약학적 제제는 국부적으로 치은낭 내로 적용될 수 있다. 사이클로필린 저해제 또는 제제는 마이크로- 또는 나노-제제로서 적용될 수 있다. 또 다른 측면에 따르면, 마이크로- 또는 나노-제제는 점막점착제이거나 이를 함유한다. 마이크로- 또는 나노-제제는 여러 날 또는 여러 주의 기간에 걸쳐 사이클로필린 저해제를 방출하기 위해 최적화될 수 있다. 사이클로필린 저해제는 다른 작용제와 조합하여 이용될 수 있다. 2개 이상의 사이클로필린 저해제가 함께 이용될 수도 있고, 또는 조성물은 사이클로필린 저해제 그리고 항-박테리아제 또는 면역억제제일 수 있는 추가적인 작용제로 구성될 수 있다.
사이클로필린 저해제 또는 제약학적 제제는 잇몸 내에 주사로 또는 경구로 투여될 수 있다. 사이클로필린 저해제 또는 제약학적 제제는 유효 성분을 함유한 구강 청결제를 통해 투여될 수 있다. 사이클로필린 저해제 또는 제약학적 제제는 원-위치 겔이 되는 액상 제제로서 투여될 수도 있다.
사이클로필린 저해제 또는 제약학적 제제는 인간 또는 수의과용 제품에서 이용될 수 있다. 사이클로필린 저해제 또는 제약학적 제제는 개의 치주염을 치료하기 위해 개에게 이용될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 방법
단계 1: 균주 NRRL-18230의 발효에 의한 화합물 1; 사이클로-(MeBmt-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal).의 생성.
Figure pct00021
화합물 1
실린드로트리쿰 에스피.(Cylindrotrichum sp .) NRRL-18230은 미국 농무부(US Dept of Agriculture), 미국 농업 연구소(Agricultural Research Service)에서 배양 콜렉션으로부터 공급되었고 22℃에서 맥아 효소 한천 (MYA: 탈이온수에서 2% 맥아 추출물, 0.4% 효모 추출물, 2% 한천)에서 배양되었다. 시작 물질은 유리 구슬 (2.5-3.5 mm 지름, 5 ml)을 포함한 멸균 증류수 (10 ml)내 성숙 한천 플레이트 배양의 성장 모서리(growing edge)로부터 취해진 10개의 0.5 cm2 플러그를 현탁시킴으로써 그리고 균질화를 야기하기 위해 세게 동요시킴으로써 생겼다. 종균 배양(seed culture)은 100 ml 맥아 효모 부용 (MYB: 고유 pH의 탈이온수내 2% 맥아 추출물 및 0.4% 효모 추출물)을 함유한 3개의 250 ml 삼각 플라스크 각각을 2 ml의 시작 물질로 무균으로 접종시킴으로써 그리고 회전하는 셰이커(rotating shaker) 상에서 150 rpm으로 그리고 22℃에서 배양함으로써 만들어졌다. 11일 후 일차 종균 단계로부터의 균사체 펠렛은 탈이온수에서 유리 구슬과 함께 불게 되었고 그리고 이차 종균 단계는 100 ml MYB 배양액을 함유한 15개의 250 ml 삼각 플라스크 각각을 10% v/v의 불은 물질로 접종시킴으로써 그리고 150 rpm으로 22℃에서 배양함으로써 만들어졌다. 추가적인 14일 후, 생성 단계는 2.5 L MYB 배양액을 함유한 6개의 5 L 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크 각각을 이차 용균 단계에서 생성된 균사체 펠렛으로부터의 250 ml의 불린 물질로 접종시킴으로써 시작되었다. 배양균은 100 rpm 및 22℃에서 성장되었고 14일 후 사이클로-(MeBmt-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal).의 역가가 역상 HPLC로 샘플링하고 분석함으로서 측정된 바와 같이, 정체기에 도달하였을 때 수확되었다. 수확 바이오매스는 Beckman J6B 원심분리기를 이용하여 15분 동안 3000 rpm에서 원심분리에 의해 수집되었다. 결과적 펠렛은 에틸 아세테이트 (3 x 2.5 L)의 일부로 바이오매스를 균질화시킴으로써 그 다음 추출이 일어나도록 여러 시간에 걸쳐 간헐적으로 교반함으로써 추출되었다. 이 과정은 메탄올 (2 x 1.5 L)로 유사하게 반복되었다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 추출물은 회전 증발에 의해 개별적으로 농축되었다. 에틸 아세테이트 추출물은 아세토니트릴 (300 ml)에서 용해시킴으로써 그리고 n-헥산 (2 x 300 ml)으로 추출함으로써 탈지되었다. 조합된 헥산 층은 아세토니트릴 (300 ml)으로 역-추출되었고 이후 아세토니트릴 층이 조합되고 건조되어 1.2 g의 아세토니트릴-가용성 물질이 수득되었다. 메탄올 추출액은 유사하게 탈지되어 2.7 g의 아세토니트릴-가용성 물질이 수득되었다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 추출물로부터의 아세토니트릴-가용성 샘플은 용해되고 1:1 n-헥산:에틸 아세테이트 (10 ml)로 조합되고 그리고 처음에 n-헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 그 다음 에틸 아세테이트, 이후 에틸 아세테이트-메탄올 (98:2 그 다음 96:4)로 용리하는 실리카 겔 (35-70 μm, column: ø 8 cm x 16 cm)에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제되었으며, 여기서 모든 이동상은 0.1% 포름산을 함유하였다. 증기화 광산란 검출기와 함께 역상 HPLC를 이용한 분석에 의해 결정된 바와 같이, 오로지 관심 화합물만 함유한 것으로 밝혀진 분획이 조합되고 진공 내에서 농축되어 순수한 사이클로-(MeBmt-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal). (1.248 g)가 수득되었다.
단계 2: 화합물 2; 사이클로-[(3R,4R,5S)-4-(하이드록시)-3-메틸-5-(메틸아미노)-1-N-모르폴리노-헥사노익산-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal]의 제조
Figure pct00022
화합물 2
단계 2a: 사이클로-{[(3R,4R,5S)-4-(하이드록시)-3-메틸-5-(메틸아미노)-1-옥소-헥사노익산-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal]}의 제조
단계 1 (0.124 g, 0.1 mmol)에서 얻은 산물은 건조 디클로로메탄 (16 ml)에서 용해되고 2 M 아이오딘화 칼륨 용액을 함유한 드레쉐레(Dreschler) 병에 연결된 유출구를 가진 유리 유입구 튜브 (질산/오존 첨가를 위함)가 장착된 3-목 플라스크에 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 대기 하에 고형 CO2/아세톤 조(bath)를 이용하여 -78℃까지 냉각되었다. 반응 용기의 온도가 안정화되었을 때, 오존은 담청색이 될 때까지 (대략 3-5분) 반응 혼합물을 통해 거품이 일었다. 오존 공급이 제거되었고 이후 건조 질소 기체는 담청색이 사라질 때까지 반응 혼합물을 통해 거품이 일었다. 디메틸설피드 (0.038 ml)가 이후 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 3시간에 걸쳐 실온까지 따뜻해졌다. 이 시간 후에, 반응 혼합물은 소금물로 세척되고 이후 건조되고 (Na2SO4), 여과되고 감압 하에 증발되어 단리 없이 다음 단계에서 이용되는 미가공 표제 화합물이 수득되었다.
ESMS MNa+1257.1, MK+1273.3
단계 2b: 화합물 2; 사이클로-[(3R,4R,5S)-4-(하이드록시)-3-메틸-5-(메틸아미노)-1-N-모르폴리노-헥사노익산-Thre-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal]의 제조
건조 디클로로메탄 (10 ml)에서 단계 2a (0.123 g, 0.1 mmol)에서 얻은 화합물의 교반된 용액에 모르폴린 (0.044 ml, 0.5 mmol), 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (0.089 g, 0.5 mmol)가 첨가되었고 그리고 반응 혼합물은 18시간 동안 실온에서 교반되었다. 이 시간 후에, 모르폴린 (0.044 ml, 0.5 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (0.089 g, 0.5 mmol)의 추가량이 첨가되었고 그리고 반응 혼합물은 4.5 시간 동안 40℃에서 교반되었다. 이 시간 후에, 모르폴린 (0.025 ml, 0.28 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (0.089 g, 0.5 mmol)의 추가량이 첨가되었고 그리고 반응 혼합물은 추가적인 23시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석되었고, 소듐 비카르보네이트의 포화된 수성 용액, 소금물로 세척되었고, 이후 유기상이 건조되고 (Na2SO4), 여과되고 그리고 증발되었다. 잔여물은 에탄올에서 0.21 M 트리메틸아민에 대한 100% 에탄올의 용매 구배를 이용하는 SCX 크로마토그래피에 의해 그 다음 92% 디클로로메탄 / 8% 에탄올에 대한 100% 디클로로메탄의 용매 구배를 이용하는 MPLC 크로마토그래피에 의해 정제되어 백색 고체로서 표제 화합물이 제공되었다.
ESMS MH+1306.6
치주 질환의 치료에서 화합물 2가 이용될 수 있고, 또는 아래 설명된 바와 같은 현탁액으로 조제될 수 있다.
사이클로스포린의 현탁액의 제조를 위한 방법
실시예 1
기계적 교반 (회전자 혼합기, Ultra Turrax T25) 하에 글리세롤내 사이클로스포린의 5% 현탁액에 1%의 TPGS, 0.01% 클로로헥시딘, 7% 젤라틴, 및 10% 하이드록시프로필 셀룰로오스가 첨가되었다. 결과적 사전-분산제는 이후, 실온에서 Gaulin Micron Lab40 고압 균질기로 500 바에서의 3 회전 그리고 1,500 바에서의 10 회전을 이용하여 균질화되었다. 입자 크기 분석은 1.8 μM의 D50%, 4.6 μM의 D75% 그리고 5.6 μM의 D95%를 보여주었다.
실시예 2
실시예 1에서와 동일한, 하지만 20회의 고압 균질화 회전을 이용한 실험 프로토콜은 960 nM의 D95%를 가진 사이클로스포린 나노입자를 제공하였다.
실시예 3
실시예 2와 동일한, 하지만 TPGS 대신 폴리옥사머 407로 치환하고 20회의 고압 균질화 회전을 이용한 실험 프로토콜은 890 nM의 D50% 그리고 1.7 μM의 D95%를 가진 사이클로스포린 나노입자를 제공하였다.
일반적인 나노분쇄 절차 ( 파일롯 스케일)
적합한 크기의 유리 비커 내에서 명시된 양의 정제수의 무게가 측정되었다. 이후에, 성분이 완전히 용해될 때까지 자성 교반 하에 열거된 양의 계면활성제 및 안정화 중합체가 첨가되었다. 설명된 양의 사이클로스포린은 교반 하에 천천히 첨가되어 거의 균일한 현탁액을 제공하였다. 현탁액은 분쇄 시스템으로 옮겨졌다 (가령 Netzsch, DeltaVita). 분쇄 시스템에는 이전에 대략 0.2 mm 지름을 가진 분쇄 구슬로 가득 차 있었다. 적절한 분쇄 속도 (2000 - 3000 rpm)로 이용하여 적합한 시간 (2-5시간)에 걸쳐 제어된 온도 조건 (< 40℃) 하에 분쇄가 수행되었다.
특징분석
정적인 레이저 회절 (가령 Malvern Mastersizer)에 의해 입도 분포 (PSD) 상에서 단리된 나노-현탁액이 측정되었다. 추가로, 나노-현탁액의 안정도는 2-8℃ 및 25℃/60% 습도에서 저장 후 측정되었다.
나노현탁액에 대한 첨가물
계면활성제는 중성 계면활성제 TPGS, 양이온 시스템 (키토산) 또는 음이온 시스템 (소듐 글리코콜레이트)에서 선택되었다. 상이한 계면활성제를 이용한 데이터는 도 1-4에서 나타난다. 도 5는 입자 안정성에 대한 미소화된 사이클로스포린의 장점을 보여준다.
추가로, 폴록사머 407과 같은 중합체는 도 6에서 나타난 바와 같이, 입도 분포에 미치는 어떠한 영향도 없이 더 높은 온도에서 겔 형성을 증가시키기 위해 최종 나노현탁액에 첨가될 수 있다. 제제의 안정도는 아래에 나타난다:
15 % 폴록사머의 최종 농도에 첨가된 폴록사머 407을 가진 G0637N016 :
Figure pct00023
클로로헥시딘 글루코네이트와 같은 보존제는 나노현탁액내 나노입자에 미치는 어떠한 영향도 없이 첨가될 수 있다. 이것에 대한 데이터는 아래에 나타난다:
중성 나노현탁액 G0637N016에 미치는 클로로헥시딘 글루코네이트 (0.2% CHG ) 첨가의 영향:
Figure pct00024

Claims (24)

  1. 치주 질환의 치료에서 이용하기 위한 사이클로필린 저해제의 마이크로입자 또는 나노입자를 포함하는 국소 제약학적 제제에 있어서, 제제는 TPGS (토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트)를 함유하는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 저해 화합물은 치은낭(gingival pocket) 내로 적용되는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 사이클로필린 저해제는 사이클로스포린, 상글리페린 또는 사이클로운데카뎁시펩티드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 저해제는 다음과 같이 표기될 수 있는 사이클로운데카뎁시펩티드인 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 제제:
    사이클로 (AXX1 AXX2 AXX3 AXX4 AXX5 AXX6 AXX7 D-Hiv AXX9 AXX10 AXX11)
    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
    여기서 AXX1은 MeBmt, 4-플루오로-MeBmt, 디하이드로-MeBmt, 8-하이드록시-MeBmt, O-아세틸-MeBmt이고 또는 AXX1은 곁사슬에서 질소 원자를 함유하고;
    AXX2는 Abu, Val, Thr, Thr(OMe), Thr(OAc), Thr(OCOCH2CH2CH2OH) 또는 대안적인 트레오닌 에스테르 또는 트레오닌-O-알킬 또는 치환된 O-알킬 모이어티, Nva, 5-하이드록시-Nva (Hnv) 또는 유형 C(=O)CH3 또는 C(=N-Y)CH3의 모이어티이고 여기서 Y는 OH, NH2 또는 O- 또는 N-알킬 또는 이의 치환된 알킬 버전이고;
    AXX3은 선택적으로 치환된 알킬렌, D-MeAla, D-3-플루오로-MeAla, D-MeSer, D-MeSer(OAc), D-MeSer(OCH2CH2OH), D-MeSer(OCH2CH2NEt2), D-MeAsp(OMe) 또는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오에서 선택된 곁사슬을 가진 D-아미노산이고;
    AXX4는 MeLeu, MeIle, MeMet, MeVal, MeThr, MeThr(OAc), MeAla, EtVal, EtIle, EtPhe, EtTyr, EtThr(OAc), MeThr(OAc), MeTyr, MeTyr(OAc), MeTyr(OMe), MePhe, MeMet(Ox)이고 여기서 메티오닌의 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰이고;
    AXX5는 Leu, Val, Ile, Gly, Abu이고;
    AXX6은 MeAla, Sar, MeLeu이고;
    AXX7은 Gly, Ala이고;
    D-Hiv는 (D)-2-하이드록시이소발레리아닉 산;
    AXX9는 MeLeu이고;
    AXX10은 Leu이고; 그리고
    AXX11은 MeVal임.
  5. 제4항에 있어서, 사이클로운데카뎁시펩티드는 화학식 (1)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 호변체 또는 N-옥사이드인 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 제제:
    Figure pct00025

    여기서 L은 사슬내 선택적이고 추가적인 헤테로원자를 가진 1-6개 탄소 원자의 선택적으로 치환된, 선택적으로 그리고 부분적으로 불포화된 사슬을 나타내고, 그리고 선택적으로 분지되고 선택적으로 R1에 연결되어 하나 이상의 질소 원자를 함유한 고리 구조를 형성할 수 있고,
    Q는 일차, 이차 또는 삼차 공유 결합, 카르보닐기 및 선택적으로 R1에 대한 연결기를 나타내고,
    R1 및 R2는 부재할 수 있거나 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, -COR3, -CO2R3, -OR4, -NR4R5, CONR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -C(=NR6)OR3을 나타내고 그리고 선택적으로 R1 및 R2는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있고,
    R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고,
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고 및 선택적으로 R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 추가로 융합되거나 선택적으로 치환될 수 있는 4-7 원 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로환 고리를 형성할 수 있고,
    R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고,
    X는 OH, OC(=O)-알킬, OC(=O)-치환된 알킬, O-알킬, O-치환된 알킬, 카르보닐 (=O) 또는 이민 (=N-Y)를 나타내고 여기서 Y는 -OR4 또는 -NR4R5이고,
    Ra는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬티오, 치환된 알킬티오 또는 선택적으로 치환된 알킬렌을 나타내고, 그리고
    Rb는 수소를 나타내거나 부재함.
  6. 제1항에 있어서, 저해제는 화학식 (2)를 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로서 표기될 수 있는 사이클로스포린, 또는 사이클로스포린 유사체인 국소 제약학적 제제:
    Figure pct00026

    여기서 A는 -CH=CHR, -CH=CH-CH=CHR 또는 -CH2CH2R, 여기서 R은 -CH3, -CH2SH, -CH2S-Cn이고 이때 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임, -(CH2)mCOORa 여기서 m은 0 또는 1이고 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬임,이고;
    B는 메틸, 에틸, 1-하이드록시에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;
    C는 이소부틸, 2-하이드록시이소부틸, 이소프로필 또는 1-메틸프로필이고;
    D는 -CH3, -CH2OH 또는 -CH2OCH2CH2OH이고;
    R1은 H 또는 기 X-Rd 또는 CRbRc-X-Rd이고, 여기서 동일하거나 상이한 Rb 및 Rc는 각각 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내거나 함께 C3-C7 사이클로알킬을 나타내고;
    R2는 메틸 또는 에틸이고;
    X는 결합, 황 또는 -S(O)n이고, 여기서 n은 1 또는 2이고;
    Rd는 수소, 직선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 직선형 또는 분지형 C2-C6 알케닐, 직선형 또는 분지형 C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 질소, 산소, 및 황에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 C4-C7 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴이고 또는 Rd는 카르복실, 아미노, 아미도 기를 함유하고 여기서 Rd는 C1-C6 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시카르보닐, 카르복실, 사이클로알킬, 질소, 산소, 및 황에서 선택되는 1-3개 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5-6 원 헤테로사이클릴 중 동일한 또는 상이한 하나 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미디노, 구아니딘 또는 우레아 중 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환됨.
  7. 제1항에 있어서, 저해제는 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 B, 사이클로스포린 C, 사이클로스포린 D, 사이클로스포린 G, (D)-세린-8-사이클로스포린, (D)-[O-하이드록시에틸세린]-사이클로스포린 (IMM-125), MeIle-(4)-사이클로스포린 (NIM-811), 알리오스포리비르 (디바이오-025), SCY-635, 또는 SCY-641인 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 제제.
  8. 제1항 내지 제7항에 있어서, 조성물은 폴록사머를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 제제.
  9. 제1항 내지 제7항에 있어서, 조성물은 1 % TPGS 및 1 % 폴록사머 407을 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 제제.
  10. 제1항 내지 제8항에 있어서, 제제는 적용시 액체이지만, 원-위치 겔을 형성하는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 제제.
  11. TPGS (토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트) 및 사이클로스포린 A를 포함하는 국소 제약학적 조성물에 있어서, 제제는 마이크로-입자 또는 나노-입자의 현탁액인 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 폴록사머를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 조성물은 1 % TPGS 및 1 % 폴록사머 407인 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항에 있어서, 사이클로스포린 A는 결정체인 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  15. 제11항 내지 제14항에 있어서, 사이클로스포린 A는 조제 전 미소화되는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  16. 제11항 내지 제15항에 있어서, 제제는 50% 초과의 입자는 지름이 1 마이크로미터 미만인 입자로 구성되는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  17. 제11항 내지 제16항에 있어서, 점막점착제(mucoadhesive)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 점막점착제는 렉틴, 카르보폴 (폴리아크릴산), 키토산, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 또는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스에서 선택되는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  19. 제11항 내지 제18항에 있어서, 항균성 보존제를 추가로 포함하는 국소 제약학적 조성물.
  20. 제11항 내지 제19항에 있어서, 원-위치 겔을 형성하기 위해 조제되는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 조성물은 15-20% 폴록사머 407을 가지고 조제되는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 조성물은 HPMC를 가지고 조제되는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  23. 치주 질환의 치료에서 제11항 내지 제22항에 따른 조성물의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 질병은 인간 또는 개에 영향을 미치는 것을 특징으로 하는 용도.
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