CN102271688A - 用于治疗hcv的环孢菌素衍生物和核苷的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及某些核苷类似物的组合，以及它们在丙型肝炎病毒的治疗中的用途。

Description

用于治疗HCV的环孢菌素衍生物和核苷的组合
1.相关申请的交叉引用
本申请要求2009年1月7日提交的美国临时申请第61/143,062号；2009年2月27日提交的美国临时申请第61/156,026号；以及2009年11月2日提交的美国临时申请第61/257,231号的优先权的权益，它们的内容在此以其整体以引用方式并入，并且作为本文的根据。
2.发明领域
本发明提供用于治疗在需要其的受试者的丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法以及药物组合物。
3.背景
当前的用于HCV的治疗的护理标准包括干扰素以及干扰素与利巴韦林的组合，例如聚乙二醇化干扰素和利巴韦林。在患有基因型IHCV的患者的约50％中观察到持续的临床改善。因此，慢性丙型肝炎治疗效力低。此外，该治疗经常伴随相当大的副作用。这些治疗遭受低的持续响应率以及频繁的副作用(Hoofnagle等人(1907)；N.Engl.J.Med.336：347)。
高度活性的直接抗病毒剂例如HCV蛋白酶抑制剂(例如特拉匹韦(telaprevir)以及波普瑞韦(boceprevir))以及聚合酶抑制剂的出现提供了改善被HCV感染的患者的临床结果的前景。然而，患者可以变得对特定的治疗形式耐受。已经公开了对抗HCV剂具有减少的易感性的HCV变体。因此，存在对用于HCV感染的新治疗和疗法的需要。本发明试图提供用于HCV的一个或多个症状的治疗或改善的组合。本发明还试图提供治疗或改善HCV的一个或多个症状的方法。
3-取代的醚和硫醚环孢菌素以及它们在治疗或控制某些病毒性感染中的用途在文献中是已知的。一种这样的化合物是SCY-635，其是3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素。SCY-635在治疗HIV或AIDS中的用途在美国专利第5,994,299号中描述，并且其在治疗HCV中的用途在美国专利第7,196,161号中描述。SCY-635展示出对缺少免疫抑制活性的亚基因组复制子体系和全长度复制子体系二者中的HCV特异性RNA复制的强效的且选择性的抑制(Li，K.等人.(2006)“Preclinical evaluation of SCY-635，a cyclophilin inhibitor with potentanti-HCV activity(对具有强效的抗HCV活性的亲环蛋白抑制剂SCY-635的临床前评估)”，文摘号934，American Association for the Study of LiverDisease)。
近年来，已经识别出拥有强效的抗病毒活性的具有2′-C-甲基取代基的核糖核苷类似物，例如国际专利公开第WO2007/065829号和第WO2009/121634号描述了某些抑制HCV NS5B聚合酶的核苷酸。特别地，核苷类似物β-D-(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基胞苷(PSI-6130)已经被描述为HCV的强效的和选择性的抑制剂，并且PSI-6130的二异丁酰(diisobutyryl)前体药物称为R-7128，正在经历用于治疗HCV患者的临床试验。此外，被称为PSI-7851的核苷氨基磷酸酯前体药物已经显示出在Ib阶段临床试验中针对被HCV感染的患者的活性(Pharmasset PressRelease，7月31日，2009)。
在国际专利公开第WO2007/041632号中描述了3-取代的醚和硫醚环孢菌素与其他抗HCV剂(包括某些NS5B聚合酶抑制剂，例如NM-107(2′-C-甲基-胞苷)的口服前体药物NM-103)的组合。
存在对预防和/或减少任何不利的或不需要的影响或提供最优的疗效或二者(即提供期望的治疗特征)的治疗的需要。还存在对允许基于干扰素的治疗的持续时间的除去或减少的治疗的需要。还存在对减少在正在经历治疗的患者中发展病毒抗性的风险的治疗的需要。还存在对治疗的所有口服剂型的需要，治疗的口服剂型是治疗患者并且减少治疗期间不依从性的风险的便利方式。
4.发明概述
本发明提供了治疗需要其的受试者的HCV感染的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的：
(a)3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及
(b)式(I)的化合物：
Figure BDA0000074252700000031
其中R代表式(Ia)或(Ib)：
Figure BDA0000074252700000032
并且R1和R2独立地代表氢、含有磷酸酯的基团(phosphate-containinggroup)或基团-C(＝O)CH(烷基)2；
或其药学上可接受的水合物、溶剂化物或酸加成盐或前体药物。
在一个方面，本发明提供了适合于用于治疗HCV感染的包含治疗有效量的SCY-635和式(I)的化合物的药物组合物、单次单位剂型和试剂盒。
在另一个方面，本发明提供了适合于用于治疗HCV感染的包含协同有效量的SCY-635和式(I)的化合物的药物组合物、单次单位剂型和试剂盒。
在另外的方面，本发明提供了包含治疗有效量的SCY-635、式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂的合适的药物组合物、单次单位剂型和试剂盒。
5.附图简述
图1示出了3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素(也被称为SCY-635和SCY-502635)和β-D-(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基胞苷(PSI-6130)的组合在HCV复制子ET中的抗HCV协同作用体积(synergy volume)的图形描述。
6.示例性实施方案的描述
本发明提供治疗或预防需要其的受试者的丙型肝炎感染的方法，以及用于这样的方法的药物组合物和剂型。方法和组合物在下文的各部分中详细地描述。
6.1定义
当指代本发明的化合物和复合物时，以下的术语具有以下的意思，除非另外说明。
“烷基”是指一价饱和脂肪族烃基基团，特别是具有高至11个碳原子，更特别地为具有1至8个碳原子的，并且还更特别地具有1至6个碳原子的低级烷基。烃链可以是直链的或支链的。本术语的实例是诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等等的基团。
“芳基”是指任选地被取代的芳族烃基团，例如苯基。
“芳烷基”是指被通过亚烷基连接体附接的如本文定义的芳基基团，例如苄基。
“环烷基”是指具有3至10个环碳原子、更特别地具有3至6个环碳原子的饱和环烃部分。本术语的实例是诸如环丙基、环丁基、环己基等等的基团。
“核苷”是用作天然存在的核糖核苷前体的竞争性抑制剂的底物类似物。
“药学上可接受的盐”是指保持本发明的化合物的生物性质并且对于药学用途没有毒性或其他不期望的性质的本发明的化合物的任何盐。这样的盐可以衍生自本领域中熟知的多种有机的和无机的反离子并包括。这样的盐包括：(1)由有机酸或无机酸形成的酸加成盐，有机酸或无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸以及类似的酸；或(2)当母化合物中存在的酸质子(a)被金属离子，例如碱金属离子、碱土离子或铝离子、或碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌和氢氧化钡取代时或(b)与有机碱，例如脂肪族的、脂环族的或芳香族的有机胺，例如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等等配位时形成的盐。
仅以示例的方式，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等等，以及当化合物含有碱性功能团时，还包括无毒的有机酸或无机酸的盐，例如氢卤化物(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐，乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、乙磺酸盐、1，2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐，4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基萘酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐、粘康酸盐等。
术语“生理学上可接受的阳离子”是指酸性的官能团的无毒的生理学上可接受的阳离子性反离子(cationic counterion)。这样的阳离子的实例是钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵阳离子等等。
术语“前体药物”在本说明书全文中用于描述当被施用于哺乳动物时提供活性化合物的该化合物的任何药学上可接受的形式(例如酯，例如烷基酯、芳烷基酯、芳基酯；磷酸酯、酯的盐或有关的基团)。
“溶剂化物”是指还包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量的或非化学计量的量的溶剂的本发明的化合物或其盐。如果溶剂是水，那么溶剂化物是水合物。
应理解，具有相同的分子式但是在它们的原子的键合的性质或顺序不同或它们的原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。在它们的原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
不是彼此的镜像的立体异构体被称为“非对映体”，并且是彼此的不能重叠的镜像的那些立体异构体被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如当其键合于四个不同的基团时，一对对映体是可能的。对映体可以以其不对称中心的绝对构型表征，并且根据Cahn和Prelog规则被指定为(R)或(S)(Cahn等人，1966，Angew.Chem.78：413-447，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.5：385-414(勘误表：Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.5：511)；Prelog和Helmchen，1982，Angew.Chem.94：614-631，Angew.Chem.Internal Ed.Eng.21：567-583；Mata和Lobo，1993，Tetrahedron：Asymmetry 4：657-668)，或可以以分子旋转偏振光的平面的方式表征，并且被指定为右旋或左旋(即分别作为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单个对映体或它们的混合物存在。含有相等比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“肌氨酸(Sarcosine)”或“肌氨酸(Sar)”是指本领域的技术人员已知的具有结构-N(Me)CH2C(O)-的氨基酸残基。本领域的技术人员可以将肌氨酸识别为N-甲基甘氨酸。
如本文所使用的，术语“受试者”和“患者”在本文中被可交换地使用。术语“受试者(subject)”和“受试者(subjects)”是指动物，例如哺乳动物，包括非灵长类(例如牛、猪、马、猫，狗、大鼠和小鼠)和灵长类(例如猴，例如食蟹猕猴，猩猩和人类)，以及例如人类。在一个实施方案中，受试者是对当前用于丙型肝炎感染的治疗难治的或不响应的。在另一个实施方案中，受试者是家畜(例如马、牛、猪等等)或宠物(例如狗或猫)。在一个实施方案中，受试者是人类。
如本文所使用的，术语“治疗剂(therapeutic agent)”和“治疗剂(therapeutic agents)”是指可以用于疾患或其一种或多种症状的治疗的任何剂。在某些实施方案中，术语“治疗剂”是指本发明的化合物。在某些其他实施方案中，术语“治疗剂”不是指本发明的化合物。在一个实施方案中，治疗剂是已知可被用于或已经被或正在被用于疾患或其一种或多种症状的治疗的剂。
“治疗有效量”意指当被施用于受试者用于治疗疾病时足以实现对疾病的这种治疗的化合物或复合物或组合物的量。“治疗有效量”的改变可尤其取决于化合物、疾病和其严重性以及待治疗的受试者的年龄、重量等等。
在一个实施方案中，任何疾病或疾患的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”是指改善在受试者中存在的疾病或疾患。在另一个实施方案中，“治疗”或“治疗”是指改善受试者可能不可识别的至少一个身体参数。在又一个实施方案中，“治疗”或“治疗”是指身体地(例如可识别的症状的稳定)或生理地(例如身体参数的稳定)或二者兼具地调节疾病或疾患。在又一个实施方案中，“治疗”或“治疗”是指延迟疾病或疾患的发病。
如本文所使用的，如所使用的术语“预防剂(prophylactic agent)”和“预防剂(prophylactic agents)”是指可以用于疾患或其一种或多种症状的预防的任何剂。在某些实施方案中，术语“预防剂”是指本发明的化合物。在某些其他实施方案中，术语“预防剂”不是指本发明的化合物。例如，预防剂是已知可被用于或已经被或正在被用于预防或阻碍疾患的发病、发展、进展和/或严重性的剂。
如本文所使用的，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指由治疗(例如预防剂或治疗剂)的施用或治疗的组合(例如预防剂或治疗剂的组合)的施用引起的对受试者的疾患的一种或多种症状的复发、发病或发展的预防。
如本文所使用的，短语“预防有效量”是指足以产生对与疾患相关联的一种或多种症状的发展、复发或发病的预防(或足以增强或改善另一种治疗(例如另一种预防剂)的预防效果)的治疗(例如预防剂)的量。
如本文所使用的，术语“组合”是指多于一种治疗(例如一种或多种预防剂和/或治疗剂)的使用。术语“组合”的使用不限制治疗(例如预防剂和/或治疗剂)被施用于具有疾患的受试者的顺序。第一治疗(例如预防剂或治疗剂，例如本发明的化合物)可以在第二治疗(例如预防剂或治疗剂)向具有疾患的受试者施用之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1星期、2星期、3星期、4星期、5星期、6星期、8星期或12星期之前)、同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1星期、2星期、3星期、4星期、5星期、6星期、8星期或12星期之后)施用。
6.2本发明的实施方案
本发明部分地基于本发明的组合有效治疗需要其的受试者的丙型肝炎感染这一发现。因此，本发明提供治疗需要其的受试者的丙型肝炎感染的方法。
不期望被任何具体的操作理论束缚，认为本发明的组合通过与当前的HCV治疗的机理不同的机理抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制。如上文提到的，当前的HCV的治疗是干扰素和利巴韦林的共施用。认为当前的治疗通过受试者的免疫系统的调节起作用，以治疗或预防HCV感染。认为本发明的组合通过调节或抑制对于在宿主中对HCV复制关键的细胞过程起作用。本发明的组合物和方法通过新颖的机理起作用，提供用于HCV感染的治疗的新颖疗法。因此，它们对于任何被HCV感染或处于被HCV感染的风险的受试者是有利的，并且对已经不响应当前治疗的受试者是特别有利的。
应理解，如本文所使用的，对SCY-635的量的指代是指游离碱(即3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素)的量。
在另外的实施方案中，本文提供了用于治疗或控制被HCV感染或处于被HCV感染的风险的人类受试者的HCV感染的方法，方法包括将包含有效量的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物在24小时期间至少两次施用于人类受试者。在更进一步的实施方案中，每日两次或三次连续进行施用，持续数日、数星期或数月。
在另外的实施方案中，本文提供了施用SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，其中活性剂在24小时期间至少两次施用于需要其的被感染的人类受试者，其中每次施用优选被间隔约4小时至约14小时。
在另一个实施方案中，本文提供了用于连续治疗的方法，其中SCY-635或其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物施用于需要其的被感染的人类受试者，持续某一时间段(例如5、7、10、14、20、24、28、60、120、360日或更长)。
在另一个实施方案中，本文提供了用于将SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以在约4mg/kg至约50mg/kg之间；在约10mg/kg至约50mg/kg之间；在约10mg/kg至约34mg/kg之间；在约13mg/kg至约27mg/kg之间；在约14mg/kg至约20mg/kg之间；在约15mg/kg至约19mg/kg之间；或在约15mg/kg至约18mg/kg之间的分剂量(例如每日两次或三次)施用于被HCV感染或处于被HCV感染的风险的人类受试者。在特别的实施方案中，SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以约10mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约17mg/kg或约18mg/kg的剂量施用。在另一个实施方案中，在上文的实施方案中描述的任何剂量的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在24小时期间施用两次或三次。
在另一个实施方案中，本文提供了用于治疗被HCV感染的人类受试者的方法，其包括将SCY-635(a)以约200mg每次、每日3次的量；(b)以约250mg每次施用、每日3次的量；(c)以约280mg每次施用、每日3次的量；(d)以约300mg每次、每日3次的量；(e)以约330mg每次、每日3次的量；(f)以约350mg每次、每日3次的量；(g)以约400mg每次、每日3次的量；(h)以约500mg每次、每日3次的量；或(i)以约600mg每次、每日3次的量施用于人类受试者。在以上的实施方案的一个方面，SCY-635每8小时一次地施用于人类受试者。在以上的实施方案的另一个方面，SCY-635以每日7-、7-和10-小时的间隔施用(例如在大约7:00AM，约2:00PM和大约9:00PM)。
在另一个实施方案中，本文提供了用于治疗被HCV感染的人类受试者的方法，其包括将SCY-635(a)以约300mg每次、每日2次、每12小时一次的量；(b)以约400的量施用于人类受试者。
提供在24小时期间以分剂量给予的大于约600mg的SCY-635的方法可以有效地导致血浆中的SCY-635的高谷水平。如本文所使用的，“谷水平(trough level)”是指在身体中存在的药物的最低水平。将药物水平保持在高于某浓度以保持对病毒复制的适当的抑制是重要的，特别是在病毒性疾病中。特别地，已经发现，每天三次每8小时一次每次大于约200mg的SCY-635的给药方案可以导致SCY-635的谷水平比较低浓度下观察到的谷水平不成比例地高。然而，应理解，在协同的第二剂例如式(I)的化合物存在下，SCY-635的剂量可以更低，例如在24小时期间400mg。
在另一个实施方案中，本文提供了在24小时期间以分剂量给予的用于治疗被HCV感染的人类受试者的方法，其包括将SCY-635(a)以每日800mg至999mg的量；(b)以每日810mg至997mg的量；(c)以每日820mg至995mg的量；(d)以每日850mg至950mg的量；(e)以每日870mg至930mg的量；(f)以每日880mg至920mg的量；或(g)以每日890mg至910mg的量施用于人类受试者。在这些实施方案的一个方面，SCY-635在24小时期间以两剂给予。在这些实施方案的另一个方面，SCY-635在24小时期间以三剂给予。
在另一个实施方案中，本文提供了用于治疗被HCV感染的人类受试者的方法，其包括将在24小时期间以分剂量给予的SCY-635(a)以至少每日100lmg的量；(b)以至少每日1003mg的量；(c)以至少每日1005mg的量；(d)以每日1010mg至1200mg的量；(e)以每日1020mg至1200mg的量；(e)以每日1040mg至1150mg的量；(f)以每日1050mg至1120mg的量；或(g)以每日1060mg至1100mg的量施用于人类受试者。在这些实施方案的一个方面，SCY-635在24小时期间以两剂给予。在这些实施方案的另一个方面，SCY-635在24小时期间以三剂给予。
在另一个实施方案中，获得了SCY-635的治疗有效血浆浓度，并且在稳态下维持了SCY-635的某一谷水平浓度。这些方法可以特别用于通过施用SCY-635制剂治疗被HCV感染的人类，其中谷SCY-635血浆水平在24小时期间在稳态保持在约110ng/mL、约115ng/mL、约135ng/mL、约216ng/mL或约400ng/mL的最小值。在某些实施方案中，该方法可以特别用于通过施用SCY-635制剂治疗遭受HCV感染的人类，其中谷SCY-635血浆水平在24小时期间在稳态保持在约115ng/ml的最小值。在某些实施方案中，方法可以特别用于治疗或控制被HCV感染或处于被HCV感染的风险的人类受试者的HCV感染，其中化合物以足以保持稳态下化合物的谷血浆浓度大于约115ng/ml的量施用。
在一个实施方案中，式(I)的化合物以每日约50mg至每日约5000mg的量施用。在另一个实施方案中，式(I)的化合物以每日约100mg至每日约3000mg的量施用。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物是其中R是式(Ia)并且R1和R2各自代表氢的化合物，被称为PSI-6130。在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物是其中R是式(Ia)并且R1和R2各自代表氢或R1和R2各自代表-C(＝O)CH(CH3)2的化合物，被称为R-7128。在本发明的另外的实施方案中，式(I)的化合物是其中R是式(Ib)、R2是氢并且R1是氨基磷酸酯(例如其中R3代表氢、烷基、环烷基或芳基；R4是氢或烷基；并且R5是氢或烷基的式-P(＝O)(OR3)NHCH(R4)CO2R5的氨基磷酸酯)的化合物。在本发明的又进一步的实施方案中，式(I)的化合物是其中R是式(Ib)、R2是氢并且R1是式-P(＝O)(OR3)NHCH(R4)CO2R5的磷酸酯，其中R3代表苯基；R4是甲基；并且R5是异丙基的化合物，被称为PSI-7851。在本发明的另外的实施方案中，式(I)的化合物是其中R是式(Ib)、R2是氢并且R1是式-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)OH的磷酸酯的化合物，被称为PSI-7409，或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供了将
(a)每日约800mg至约1400mg的量的SCY-635；和
(b)每日约800mg至约2200mg的量的R-7128
施用于受试者。
在另一个实施方案中，本发明提供将
(a)每日约900mg至约1200mg的量的SCY-635；以及
(b)每日约800mg至约2200mg的量的R-7128
施用于受试者。
在一个实施方案中，本发明提供将
(a)每日约400mg至约1000mg的量的SCY-635；以及
(b)每日约800mg至约2200mg的量的R-7128
施用于受试者。
在另一个实施方案中，本发明提供将
(a)每日约800mg至约1000mg的量的SCY-635；以及
(b)每日约800mg至约2200mg的量的R-7128
施用于受试者。
在本发明的实施方案中，受试者可以是任何被HCV感染或处于被HCV感染的风险的受试者。感染或感染的风险可以根据本领域的技术人员认为合适的任何技术确定。在一个实施方案中，受试者是被HCV感染的人类。
在本发明的一个实施方案中，(a)和(b)的组合被施用于受试者，持续约2星期至约96星期。在本发明的另一个实施方案中，(a)和(b)的组合被施用约6星期至约72星期。在本发明的又进一步的实施方案中，(a)和(b)的组合被施用约12星期至约48星期。在本发明的又进一步的实施方案中，(a)和(b)的组合被施用约12星期至约24星期。
HCV可以是本领域的技术人员已知的任何HCV。目前本领域的技术人员已知HCV的至少六种基因型和至少50种亚型。HCV可以是本领域的技术人员已知的任何基因型或亚型。在某些实施方案中，HCV具有尚未被表征的基因型或亚型。在某些实施方案中，受试者被具有单一的基因型的HCV感染。在某些实施方案中，受试者被具有多种亚型、准种或多种基因型的HCV感染。
在某些实施方案中，HCV是基因型1并且可以具有任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型Ia、Ib或Ic。认为基因型1的HCV感染较差地响应于当前的干扰素治疗。本发明的方法对具有基因型1的HCV感染的治疗可以是有利的。
在某些实施方案中，HCV不是基因型1。在某些实施方案中，HCV是基因型2并且可以具有任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型2a、2b或2c。在某些实施方案中，HCV是基因型3并且可以具有任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型3a、3b或10a。在某些实施方案中，HCV是基因型4并且可以具有任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型4a。在某些实施方案中，HCV是基因型5并且可以具有任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型5a。在某些实施方案中，HCV是基因型6并且可以具有任何亚型。在某些实施方案中，HCV是亚型6a、6b、7b、8b、9a或11a。见例如Simmonds，2004，J Gen Virol.85：3173-88；Simmonds，2001，J.Gen.Virol，82，693-712，它们的内容以其整体以引用方式并入。
在本发明的某些实施方案中，受试者从来没有接受过对于HCV感染的治疗或预防。在本发明的另外的实施方案中，受试者在以前已经接受过对于HCV感染的治疗或预防。例如，在某些实施方案中，受试者已经不响应HCV治疗。实际上，在目前的干扰素治疗下，高至50％或更多的HCV受试者不响应治疗。在某些实施方案中，受试者可以是接受治疗但是继续遭受病毒性感染或其一种或多种症状的受试者。在某些实施方案中，受试者可以是接受治疗但是不能实现持续的病毒学响应的受试者。在某些实施方案中，受试者已经接受对于HCV感染的治疗但是在12星期的治疗之后尚未显示出2log10HCV RNA水平的下降。认为在12星期的治疗之后尚未显示出多于2的log10血清HCV RNA的减少的受试者具有97-100％的不响应的机率。由于本发明的组合通过目前的HCV治疗之外的机理作用，所以认为本发明的组合应当对治疗这样的不响应者有效。
在某些实施方案中，受试者是因为与治疗相关联的一种或多种不利事件停止HCV治疗的受试者。在某些实施方案中，受试者是目前的治疗不适用的受试者。例如，对于HCV的某些治疗与神经精神病学事件相关联。干扰素(IFN)-α加利巴韦林伴有高比率的抑郁症。抑郁症症状已经被与在多个医学疾患中的更坏的结果联系。危及生命的或致命的神经精神病学事件，包括自杀、自杀和杀人思想、抑郁症、药物成瘾/过量的复发以及攻击行为，已经在HCV治疗期间在有和没有既往精神疾患的受试者中发生。被干扰素诱导的抑郁症是对慢性丙型肝炎的治疗的限制，尤其是对于患有精神疾患的受试者。精神副作用是干扰素治疗中普遍的，并且导致约10％至20％的HCV感染的当前治疗的停止。
因此，本发明提供了治疗其中神经精神病学事件例如抑郁症的风险禁止使用目前的HCV疗法治疗的受试者的HCV感染的方法。本发明还提供了治疗或预防其中神经精神病学事件例如抑郁症或神经精神病学事件的风险指示停止使用目前的HCV疗法治疗的受试者的HCV感染的方法。本发明还提供了治疗或预防其中神经精神病学事件例如抑郁症或神经精神病学事件的风险指示目前的HCV疗法的剂量减少的受试者的HCV感染的方法。
还在对干扰素或利巴韦林、或二者、或用于施用干扰素或利巴韦林的药学产品的任何其他组分超敏的受试者中禁止目前的治疗。目前的治疗不适于患有血红蛋白病(例如重型海洋性贫血、镰状细胞贫血症)的受试者以及处于来自目前的治疗的血液学副作用的风险的其他受试者。普通的血液学副作用包括骨髓抑制、嗜中性白血球减少症和血小板减少。此外，利巴韦林对红血细胞具有毒性并且与溶血相关联。因此，本发明还提供了治疗对干扰素或利巴韦林或二者超敏的受试者、患有血红蛋白病的受试者，例如重型海洋性贫血受试者和镰状细胞贫血症受试者、以及处于来自目前治疗的血液学副作用的风险的其他受试者的HCV感染的方法。
在某些实施方案中，受试者已经接受HCV治疗并且在本发明的方法施用之前停止该治疗。在另外的实施方案中，受试者已经接受治疗并且伴随本发明的方法的施用继续接受该治疗。本发明的方法可以根据本领域的技术人员的判断与HCV的其他治疗共同施用。在某些实施方案中，本发明的方法或组合物可以被与减少剂量的HCV的其他治疗共同施用。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗对干扰素治疗不感受的受试者的方法。例如，在某些实施方案中，受试者可以是已经不能够对使用一种或多种选自由以下组成的组的剂的治疗响应的受试者：干扰素、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α、干扰素加利巴韦林、干扰素α加利巴韦林以及聚乙二醇化干扰素α加利巴韦林。在某些实施方案中，受试者可以是已经对使用一种或多种选自由以下组成的组的剂较差地响应的受试者：干扰素、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α、干扰素加利巴韦林、干扰素α加利巴韦林以及聚乙二醇化干扰素α加利巴韦林。在以上的实施方案中，还可以使用利巴韦林的前体药物形式，例如taribavirin。
在另外的实施方案中，本发明提供治疗怀孕的或可能受孕的受试者的HCV感染的方法，因为在怀孕的女人中也禁止目前的治疗。
在某些实施方案中，受试者具有HCV与HIV的共同感染或处于HCV与HIV的共同感染的风险。例如，在美国，30％的HIV受试者被HCV共同感染，并且证据表明被HIV感染的人具有他们的丙型肝炎感染的更快速的过程。Maier和Wu，2002，World J Gastroenterol 8：577-57。本发明的方法可以用于治疗这样的受试者的HCV感染。认为在这些受试者中的HCV的消除将降低由晚期肝病导致的死亡率。实际上，进行性肝病的风险在患有严重的AIDS定义的免疫缺陷的受试者中比在不患有严重的AIDS定义的免疫缺陷的那些受试者中高。见例如Lesens等人，1999，J Infect Dis179：1254-1258.
在某些实施方案中，本发明的方法或组合物在肝移植之后施用于受试者。丙型肝炎在美国是肝移植的主要原因，并且许多经历肝移植的受试者在移植之后保持HCV阳性。本发明提供了使用本发明的化合物或组合物治疗这样的复发HCV受试者的方法。在某些实施方案中，本发明提供了在肝移植之前、在肝移植期间或在肝移植之后治疗受试者以预防复发的HCV感染的方法。
药物组合物和单位剂量制剂
本文还提供了包含SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及式(I)的化合物的药物组合物和单次单位剂型。各个剂型可以适合于口服、粘膜(包括舌下、颊面、直肠、鼻或阴道)或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉推注、动脉内或静脉内)施用。优选的药物组合物和单次单位剂型适合于口服的施用。
在一个实施方案中，药物组合物是固体口服剂型。在一个实施方案中，药物组合物是液体口服剂型。在特别的实施方案中，本文提供剂量、单位剂量制剂和药物组合物，其中SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及式(I)的化合物是口服生物可利用的。口服施用的优点可以包括施用的容易、人类受试者对给药方案的较高的依从性、临床效力、较少的并发症、较短的医院停留以及总成本节约。
在另一个实施方案中，本文提供了包含在约30mg至约1400mg之间、在约100mg至约1000mg之间、在约200mg至约1000mg之间或在约250mg至约1000mg之间的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及在约100mg至约3000mg之间的式(I)的化合物的单位剂量制剂。在一个实施方案中，单位剂量制剂包含SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、式(I)的化合物以及一种或多种适合于在瓶中悬浮于药学上可接受的溶剂(例如水、乳、碳酸饮料、果汁、苹果酱、婴儿食品或婴儿配方食品)的载体或赋形剂。
在另一个实施方案中，本文提供了包含约35mg、约50mg、约70mg、约100mg、约125mg、约140mg、约175mg、约200mg、约250mg、约280mg、约350mg、约500mg、约560mg、约700mg、约750mg、约1000mg或约1400mg的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的单位剂量制剂。优选的单位剂量制剂包含约125mg、约250mg、约300mg、约500mg或约1000mg的SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，单位剂量制剂包含SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及一种或多种适合于在瓶中悬浮于药学上可接受的溶剂(例如水、乳、碳酸饮料、果汁、苹果酱、婴儿食品或婴儿配方食品)的载体或赋形剂。优选的单位剂量制剂是胶囊、粉剂和囊剂。特别优选的单位剂量是胶囊。
适合于向人类受试者的口服施用的单次单位剂型包括但不限于：囊剂；扁囊剂；片剂；小胶囊；胶囊，例如软弹性明胶胶囊；糖锭；锭剂；分散体；粉剂；溶液；液体剂型，包括悬浮液(例如水的或非水的液体悬浮液)；乳液(例如水包油乳液或油包水液体乳液)；和酏剂。在一个实施方案中，本文提供了高于饱和浓度的胶体溶液或具有另外的活性剂的溶液。本发明包含的具体剂型将彼此不同的这些和其他方式对于本领域的技术人员将是容易地明显的。见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。还见Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA(2005)。
在另一个实施方案中，本文提供了包含SCY-635或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及式(I)的化合物的无水药物组合物和剂型。本发明的无水药物组合物和剂型可以被使用无水的或含有低水分的成分并在低水分或低湿度条件下制备。
本发明的典型的口服剂型的制备是通过根据常规的药物混合技术将活性成分与至少一种载体或赋形剂紧密混合而结合。赋形剂可以采取多种形式，取决于施用期望的制剂的形式。例如，适合于在口服的液体或气溶胶剂型中使用的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、醇、调味剂(例如香草提取物)、防腐剂和着色剂。适合于在固体口服剂型(例如粉剂、片剂、囊剂、胶囊和小胶囊)中使用的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂。
在一个实施方案中，单位剂量制剂是包含有效量的活性剂的适合于在药学上可接受的溶剂(例如水、乳、碳酸饮料、果汁、苹果酱、婴儿食品或婴儿配方食品)中重构以及后续的口服施用的粉剂制剂。在特别的实施方案中，粉剂可以任选地含有与活性剂组合的一种或多种载体或赋形剂。在另一个实施方案中，粉剂可以在施用或重构之前被储存在密封容器中。在又一个实施方案中，粉剂可以被胶囊化(例如在明胶胶囊中)。
下文的实施例阐述了代表性的化合物的合成以及它们在本发明的方法中的用途。这些实施方案不意在也不应被视为限制本发明的范围。明显的是，本发明可以以本文所具体描述的方式之外的方式被实施。根据本文的教导内容，本发明的多种修改以及变化是可能的，并且因此在本发明的范围内。
7.实施例
3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素(SCY-502635)如在美国专利第5,994,299号中描述地制备。β-D-(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基胞苷(PSI-6130)使用Wang等人，J.Org.Chem.2009，74，6819所描述的方法制备。
HCV复制子细胞系。
ET细胞系由University of Heidelberg的RaIf Bartenschlager博士提供。ET细胞系是含有Conl(基因型1b)双顺反子亚基因组复制子的人类肝瘤细胞系(Huh-7)。复制子含有稳定的萤光素酶报告基因以及三个细胞培养适应性突变。亚基因组复制子含有HCV内部核糖体进入位点(IRES)以及驱动萤光素酶、泛素和新霉素磷酸转移酶融合蛋白的产生的HCV核心蛋白的前几个氨基酸密码子。脑炎心肌炎病毒(EMCV)IRES元件引导编码非结构蛋白质NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B的第二顺反子单位的翻译。细胞在37℃在5％CO2培养箱中在含有10％胎牛血清(FBS)、1％青霉素-链霉素、1％谷氨酰胺、1％非必需氨基酸和5mg/ml G418的杜尔贝科改良的基本培养基(Dulbecco′s modified essential media)(DMEM)中生长。所有细胞培养试剂都从Mediatech(Herndon，VA)获得。
抗病毒活性和细胞毒性测定。抗病毒活性和细胞毒性的评估在透明底的96-孔板中平行进行。包括以半对数稀释(half-log10 dilution)的重组干扰素α-2b(rIFNα-2b)作为阳性对照，通常覆盖0.0064IU/ml至2.0IU/ml的范围。报告复制子细胞在37℃在补充5％CO2的湿润气氛中在没有选择抗生素的0.1ml的DMEM中以每孔5×103细胞的密度接种。通常覆盖0.03μM至3.0μM的范围的测试化合物的半对数连续稀释在DMEM中制备，然后施用至相应的孔。细胞在孵育之后处理72小时。抗病毒活性被评价为复制子产生的萤光素酶活性。细胞毒性通过使用CytoTox-OneHomogeneous Membrane Integrity Assay Kit(CytoTox-One均质膜完整性测定试剂盒)(细胞增殖测定，Promega，Madison，WI)评估。百分比抑制相对于化合物的标称浓度作图以推导出病毒复制的50％抑制的值(EC50)和50％细胞活性(CC)的值。
药物组合测定。
上文描述的HCV亚基因组复制子被用于评估与PSI-6130组合的SCY-502635的效果。细胞被以5000细胞/孔置于板中。平行制备用于抗病毒活性和细胞毒性的板。第二天，将测试品稀释并且加入板中，以产生40至45个谨慎的2药物组合。SCY-502635被以八至九个2倍浓度测试，并且第二测试品以五个2倍稀释测试。在72小时孵育期之后，处理细胞以测定抗病毒活性(萤光素酶)或细胞毒性(LDH释放)。
为了判断2药物组合的效果是协同的、加合的还是对抗的，使用Prichard and Shipman MacSynergy II数据分析程序分析抗病毒活性数据。通常，对于任何谨慎的2药物组合，如果观察结果和预期结果之间的差的绝对值超过观察结果的相应标准偏差达1.96因子，那么就达到统计上显著的差异。分析的结果在3维笛卡尔坐标系中示出，以获得可以落入中心xy轴的平面以上(表明协同作用)、中心xy轴的平面以下(表明对抗作用)或中心xy轴的平面中(表明加合相互作用)的活性表面。表面体积(surfacevolume)使用(浓度；x)(浓度；y)(％抑制；z)的维度计算。所计算的体积大于50表明协同作用；范围在-50至+50的体积表明加合效应；小于-50的体积表明对抗作用。在95％置信区间的本分析的结果表明统计上显著的效果。
所获得的结果如下：
Figure BDA0000074252700000201
如上表和图1中所示的，对于SCY-502635和PSI-6130的组合来说，在95％置信区间，抗病毒协同作用体积是略微协同或高度协同的。如上表所示，对于本组合不存在对抗的细胞毒性。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请以引用方式并入本文，如同每个分别的出版物或专利申请专门地和分别地表明以引用方式并入一样。虽然已经按各种优选的实施方案的方面描述了本发明，但是本领域的技术人员将意识到，可以作出各种修改、代替、省略和变化，而不偏离本发明的精神。因此，期望本发明的范围应当仅被下文的权利要求，包括其等效形式的范围限制。

Claims (23)

1.一种用于治疗需要其的受试者的HCV感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的：
(a)3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及
(b)式(I)的化合物：
其中R代表式(Ia)或(Ib)：
Figure FDA0000074252690000012
并且R1和R2独立地代表氢、含有磷酸酯的基团或基团-C(＝O)CH(烷基)2；
或其药学上可接受的水合物、溶剂化物、酸加成盐或前体药物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ia)并且R1和R2各自代表氢的化合物，或其前体药物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ia)并且R1和R2各自代表-C(＝O)CH(CH3)2的化合物，被称为R-7128。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ib)、R2是氢并且R1是-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)OH的化合物，或其前体药物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ib)、R2是氢并且R1是式-P(＝O)(OR3)NHCH(R4)CO2R5的磷酸酯，其中R3代表苯基；R4是甲基；并且R5是异丙基的化合物，被称为PSI-7851。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中(a)每日400mg或更多的3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素被施用；并且(b)所述式(I)的化合物以每日约50mg至每日约5000mg的量施用。
7.一种组合物，包含：
(a)3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
(b)式(I)的化合物：
Figure FDA0000074252690000021
其中R代表式(Ia)或(Ib)：
并且R1和R2独立地代表氢、含有磷酸酯的基团或基团-C(＝O)CH(烷基)2；
或其药学上可接受的水合物、溶剂化物、酸加成盐或前体药物；
和药学上可接受的载体或稀释剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ia)并且R1和R2各自代表氢的化合物，或其前体药物。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ia)并且R1和R2各自代表氢或-C(＝O)CH(CH3)2的化合物，被称为R-7128。
10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ib)、R2是氢并且R1是式-P(＝O)(OR3)NHCH(R4)CO2R5的磷酸酯，其中R3代表苯基；R4是甲基；并且R5是异丙基的化合物，被称为PSI-7851。
11.根据权利要求7所述的组合物，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ib)、R2是氢并且R1是-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)OH的化合物，或其前体药物。
12.根据权利要求7所述的组合物，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ib)、R2是氢并且R1是-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)OH的化合物，或其前体药物。
13.一种用于治疗需要其的受试者的HCV感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用协同治疗有效量的：
(a)3-[(R)-2-(N，N--二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及
(b)式(I)的化合物：
Figure FDA0000074252690000031
其中R代表式(Ia)或(Ib)：
Figure FDA0000074252690000041
并且R1和R2独立地代表氢、含有磷酸酯的基团或基团-C(＝O)CH(烷基)2；
或其药学上可接受的水合物、溶剂化物、酸加成盐或前体药物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ia)并且R1和R2各自代表-C(＝O)CH(CH3)2的化合物，被称为R-7128。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ib)、R2是氢并且R1是式-P(＝O)(OR3)NHCH(R4)CO2R5的磷酸酯，其中R3代表苯基；R4是甲基；并且R5是异丙基的化合物，被称为PSI-7851。
16.根据权利要求13所述的方法，包括将(a)每日400mg或更多的3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素；以及(b)每日约50mg至每日约5000mg的所述式(I)的化合物施用于所述受试者。
17.一种组合物，包含：
(a)3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及
(b)式(I)的化合物：
Figure FDA0000074252690000042
其中R代表式(Ia)或(Ib)：
Figure FDA0000074252690000051
并且R1和R2独立地代表氢、含有磷酸酯的基团或基团-C(＝O)CH(烷基)2；
或其药学上可接受的水合物、溶剂化物、酸加成盐或前体药物，
所述组合物用于药物。
18.一种组合物，包含：
(a)3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及
(b)式(I)的化合物：
Figure FDA0000074252690000052
其中R代表式(Ia)或(Ib)：
Figure FDA0000074252690000053
并且R1和R2独立地代表氢、含有磷酸酯的基团或基团-C(＝O)CH(烷基)2；
或其药学上可接受的水合物、溶剂化物、酸加成盐或前体药物，
所述组合物用于治疗或预防受试者的HCV感染。
19.根据权利要求17或18所述的组合物，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ia)并且R1和R2各自代表氢的化合物，或其前体药物。
20.根据权利要求17-19所述的组合物，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ia)并且R1和R2各自代表-C(＝O)CH(CH3)2的化合物，被称为R-7128。
21.根据权利要求17-20所述的组合物，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ib)、R2是氢并且R1是-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)OH的化合物，或其前体药物。
22.根据权利要求17-21所述的组合物，其中所述式(I)的化合物是其中R是式(Ib)、R2是氢并且R1是式-P(＝O)(OR3)NHCH(R4)CO2R5的磷酸酯，其中R3代表苯基；R4是甲基；并且R5是异丙基的化合物，被称为PSI-7851。
23.根据权利要求17-22所述的组合物，其中(a)每日400mg或更多的3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素被施用；并且(b)所述式(I)的化合物以每日约50mg至每日约5000mg的量施用。
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