CN115837026A - 一种组合物及其在制备具有抗肝炎作用的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体公开了一种组合物及其在制备具有抗肝炎作用的药物中的应用。所述的组合物，其包含硬飞燕草碱和异橄榄树脂素；所述组合物中硬飞燕草碱和异橄榄树脂素的重量比为1～3:1～3。研究表明，该组合物中的硬飞燕草碱和异橄榄树脂素二者组合后可以产生协同的抗肝炎作用，其具有十分优异的抗肝炎作用。此外，本发明所述的由硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物还具有抗乙肝病毒、流感病毒以及单纯疱疹病毒作用；因此，可以将本发明所述的组合物作为有效成分用于制备具有抗肝炎、抗乙肝病毒、流感病毒和/或抗单纯疱疹病毒作用的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种组合物及其在制备具有抗肝炎作用的药物中的应用。
背景技术
肝炎是肝脏炎症的统称；通常由病毒、细菌、寄生虫、化学毒物、药物、酒精、自身免疫等因素使肝脏细胞受到破坏，肝脏的功能受到损害，进而引起身体一系列不适症状。肝炎通常会导致标肝功能指标的异常，如谷丙转氨酶(ALT)以及谷草转氨酶(AST)会显著升高。
目前，治疗肝炎的抗病毒药物有阿昔洛韦、恩替卡韦、替诺福韦治疗、还原型谷胱甘肽、甘草酸苷以及水飞蓟素等。由于个体差异较大，不同的药物对于不同的病人的效果差别是巨大的。因此，进一步开发一种具有抗肝炎作用的药物，为肝炎病人提供更多的可供选择的药物具有重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术中存在的至少之一的技术问题，本发明首先提供了一种组合物。
本发明的技术方案如下：
一种组合物，其包含硬飞燕草碱和异橄榄树脂素。
优选地，所述组合物中硬飞燕草碱和异橄榄树脂素的重量比为1～3:1～3。
优选地，所述组合物中硬飞燕草碱和异橄榄树脂素的重量比为1:1。
发明人在大量的实验中惊奇的发现，硬飞燕草碱和异橄榄树脂素具有一定的抗肝炎作用；尤其是将硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组合后，其抗肝炎作用要显著高于单独的硬飞燕草碱或异橄榄树脂素，将硬飞燕草碱和异橄榄树脂素二者组合后可以产生协同的抗肝炎作用，具有十分优异的抗肝炎作用。
此外，发明人在实验中还惊奇的发现，由硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物还具有抗乙肝病毒作用。但是，硬飞燕草碱和异橄榄树脂素二者组合后，其抗乙肝病毒作用与单独的硬飞燕草碱或异橄榄树脂素相比，并未得到提高或大幅提高；将硬飞燕草碱和异橄榄树脂素二者组合后并不能产生协同的抗乙肝病毒作用。
发明人在发现由硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物具有抗乙肝病毒作用后，对其进行进一步的抗病毒实验筛选；发明人进一步惊奇的发现，由硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物还具备抗流感病毒以及抗单纯疱症病毒作用。
优选地，所述的组合物中还包含乌药醚内脂。
进一步优选地，述组合物中硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂的重量比为1～3:1～3:1～3。
最优选地，述组合物中硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂的重量比为1:1:1。
发明人为了进一步提高由硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物的抗乙肝病毒作用；发明人在研究中进一步惊奇的发现，将乌药醚内脂与硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组合后得到的组合物，其抗乙肝病毒作用与仅仅由硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物相比，得到了大幅的提高；其抗乙肝病毒作用同样也远远高于单独的乌药醚内脂、硬飞燕草碱或异橄榄树脂素，这说明，乌药醚内脂与硬飞燕草碱以及异橄榄树脂素三者之间可以产生协同的抗乙肝病毒作用。
发明人在研究中进一步发现，将乌药醚内脂与硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组合后，三者之间同样可以产生协同的抗单纯疱疹病毒作用；其抗单纯疱疹病毒作用与仅仅由硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物相比，得到了大幅的提高，同样也远远高于单独的乌药醚内脂、硬飞燕草碱或异橄榄树脂素；同样具有十分优异的抗单纯疱疹病毒作用。
然而，将乌药醚内脂与硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组合后，虽然也具有抗流感病毒作用；但是，其抗流感病毒作用与单独的乌药醚内脂、硬飞燕草碱或异橄榄树脂素相比，并未得到提高或大幅提高；乌药醚内脂与硬飞燕草碱和异橄榄树脂素三者之间并不能产生协同的抗流感病毒作用。
本发明还提供了上述组合物在制备具有抗肝炎作用的药物中的应用。
由于本发明所述的组合物具有抗肝炎作用；因此，可以将其作为活性成分用于制备具有抗肝炎作用的药物。
本发明还提供了上述组合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。
优选地，所述的病毒为乙肝病毒、流感病毒和/或单纯疱疹病毒。
由于本发明所述的组合物具有抗乙肝病毒、流感病毒以及单纯疱疹病毒作用；因此，可以将其作为活性成分用于制备具有抗乙肝病毒、流感病毒和/或单纯疱疹病毒作用的药物。
本发明还提供了上述组合物在制备同时具有抗肝炎作用以及抗病毒作用的药物中的应用。
由于本发明所述的组合物同时具有抗肝炎作用以及抗乙肝病毒、流感病毒和/或单纯疱疹病毒作用；因此可以其作为活性成分用于制备同时具有抗肝炎作用以及抗乙肝病毒、流感病毒和/或单纯疱疹病毒作用的药物。
优选地，所述的药物还包含药学上可接受的载体。
优选地，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、口服液、气雾剂或注射剂。
本发明还提供了一种具有抗肝炎和/或抗乙肝病毒作用的药物，其包含硬飞燕草碱和异橄榄树脂素。
优选地，所述药物以硬飞燕草碱和异橄榄树脂素作为有效成分；其中，硬飞燕草碱和异橄榄树脂素的重量比为1～3:1～3；
最优选地，硬飞燕草碱和异橄榄树脂素的重量比为1:1。
优选地，所述的药物中还包含乌药醚内脂。
进一步优选地，硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂的重量比为1～3:1～3:1～3。
最优选地，硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂的重量比为1:1:1。
有益效果：本发明提供了一种全新的由硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物；该组合物中的硬飞燕草碱和异橄榄树脂素二者组合后可以产生协同的抗肝炎作用，其具有十分优异的抗肝炎作用。此外，本发明所述的由硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物还具有抗乙肝病毒、流感病毒以及单纯疱疹病毒作用。因此，可以将本发明所述的组合物作为有效成分用于制备具有抗肝炎、抗乙肝病毒、流感病毒和/或抗单纯疱疹病毒作用的药物。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
以下实施例中的硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂通过常规购买途径购买得到。
实施例1抗肝炎活性测试
选取20±2g的C57雄性小鼠适应性喂养一周后，以1000mg/kg的剂量腹腔注射D-氨基半乳糖盐酸盐；接着用高脂饲料喂养两周，采血，测定小鼠血清中的谷丙转氨酶(ALT)以及谷草转氨酶(AST)的含量；将谷丙转氨酶(ALT)以及谷草转氨酶(AST)显著升高且基本一致的小鼠作为肝炎模型小鼠。
选取按上述方法建模成功的肝炎模型小鼠50只，随机分为模型组和实验组1～4，每组10只；实验组每天按15mg/kg的剂量腹腔注射待测样品，模型组每天腹腔注射等量的生理盐水，连续给药14天后，采血，测定小鼠血清中的谷丙转氨酶(ALT)以及谷草转氨酶(AST)的含量；测试结果见表1。
实验组1的测试样品为：硬飞燕草碱；实验组2的测试样品为：异橄榄树脂素；实验组3的测试样品为：由重量比为1:1的硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物；实验组4的测试样品为：由重量比为1:1:1的硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂组成的组合物。
表1.抗肝炎活性测试结果
从表1实验数据中可以看出，实验组1单独使用硬飞燕草碱，实验组2单独使用异橄榄树脂素后，小鼠血清中的谷丙转氨酶(ALT)以及谷草转氨酶(AST)的含量与模型组相比显著降低；这说明：硬飞燕草碱和异橄榄树脂素具有一定的抗肝炎作用。
而实验组3使用由重量比为1:1的硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物后，小鼠血清中的谷丙转氨酶(ALT)以及谷草转氨酶(AST)的含量与实验组1和2相比，得到进一步的大幅降低；同时也远远低于模型组。这说明：硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组合后，其抗肝炎作用要显著高于单独的硬飞燕草碱或异橄榄树脂素，将硬飞燕草碱和异橄榄树脂素二者组合后可以产生协同的抗肝炎作用，具有十分优异的抗肝炎作用。
而实验组4使用由重量比为1:1:1的硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂组成的组合物后，小鼠血清中的谷丙转氨酶(ALT)以及谷草转氨酶(AST)的含量与实施例3相当，同样远远低于与实验组1和2以及模型组。这说明：由硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂组成的组合物同样具有十分优异的抗肝炎作用。
实施例2抗乙肝病毒活性测试
将HepG2.2.15细胞(稳转HBV病毒HepG2细胞)加入培养液(MEM培养液)，然后接种于96孔板中，每孔细胞数为3×104个，接着于培养箱(5％CO2、37℃)中培养24h；弃去旧培养液，加入每孔加入200μL含有不同浓度待测样品的新鲜MEM培养液；每天更换相同的新鲜培养液进行给药培养；每组实验做3个复孔；在给药培养的第10天，取上清液，按照试剂盒说明书中的方法提取DNA，采用定量PCR测定DNA含量，并计算50％抑制浓度，即IC50值；测试结果见表2。
实验组1的测试样品为：硬飞燕草碱；
实验组2的测试样品为：异橄榄树脂素；
实验组3的测试样品为：乌药醚内脂；
实验组4的测试样品为：由重量比为1:1的硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物；
实验组5的测试样品为：由重量比为1:1的硬飞燕草碱和乌药醚内脂组成的组合物；
实验组6的测试样品为：由重量比为1:1的乌药醚内脂和异橄榄树脂素组成的组合物；
实验组7的测试样品为：由重量比为1:1:1的硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂组成的组合物。
表2.抗乙肝病毒活性测试
由表2实验数据可以看出，实验组4的IC50值与实验组1和2相比，并未得到降低或大幅降低。这说明：由硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物具有一定的抗乙肝病毒作用；但是，硬飞燕草碱和异橄榄树脂素二者组合后，其抗乙肝病毒作用与单独的硬飞燕草碱或异橄榄树脂素相比，并未得到提高或大幅提高；将硬飞燕草碱和异橄榄树脂素二者组合后并不能产生协同的抗乙肝病毒作用。
由表2实验数据可以看出，实验组7的IC50值与实验组1～3以及实验组4相比，得到了大幅的降低。由此可见，将乌药醚内脂与硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组合后得到的组合物，其抗乙肝病毒作用与仅仅由硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物相比，得到了大幅的提高；其抗乙肝病毒作用同样也远远高于单独的乌药醚内脂、硬飞燕草碱或异橄榄树脂素；这说明：将乌药醚内脂与硬飞燕草碱以及异橄榄树脂素三者之间可以产生协同的抗乙肝病毒作用；由硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂组成的组合物具有十分优异的抗乙肝病毒作用。
由表2实验数据可以看出，实验组4～6的IC50值与实验组1～3相比，并未得到降低或大幅降低。这说明：硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂中的任意二者的组合并不能产生协同抗乙肝病毒作用，任意二者的组合同样不具备十分优异的抗乙肝病毒作用；只有将硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂三者同时组合后才能产生协同抗乙肝病毒作用，才具有十分优异的抗乙肝病毒作用。
实施例3抗流感病毒以及抗单纯疱疹病毒活性测试
取MDCK细胞，在96孔板中培养，待单层细胞长好后，弃去上清液；然后在每孔中加入100TCID50的待测病毒液以及用MEM培养液稀释的待测样品；接着在培养箱中，于5％CO2以及37℃条件下培养4天；每天在倒置显微镜下观察细胞病变效应(CPE)的程度；记录各孔的细胞病变效应(CPE)；计算出药物对细胞病变的半数抑制浓度(IC50)；测试结果见表3。
待测的流感病毒为H1N1流感病毒；所述的单纯疱疹病毒为HSV-1病毒；
实验组1的测试样品为：硬飞燕草碱；
实验组2的测试样品为：异橄榄树脂素；
实验组3的测试样品为：乌药醚内脂；
实验组4的测试样品为：由重量比为1:1的硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物；
实验组5的测试样品为：由重量比为1:1的硬飞燕草碱和乌药醚内脂组成的组合物；
实验组6的测试样品为：由重量比为1:1的乌药醚内脂和异橄榄树脂素组成的组合物；
实验组7的测试样品为：由重量比为1:1:1的硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂组成的组合物。
表3.抗乙肝病毒活性测试
从表3实验数据可以看出，将乌药醚内脂与硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组合后，虽然也具有抗流感病毒作用，但是其作用并不是十分显著。此外，将乌药醚内脂与硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组合后，其抗流感病毒作用与单独的乌药醚内脂、硬飞燕草碱或异橄榄树脂素相比，并未得到提高或大幅提高；乌药醚内脂与硬飞燕草碱和异橄榄树脂素三者之间并不能产生协同的抗流感病毒作用。乌药醚内脂与硬飞燕草碱和异橄榄树脂素中的任意二者的组合也同样不能产生协同抗
从表3实验数据可以看出，将乌药醚内脂与硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组合后形成的组合物，其抗单纯疱疹病毒与抗乙肝病毒一样，同样具有十分优异的抗单纯疱疹病毒。
从表3实验数据可以看出，实验组7对HSV-1的IC50值与实验组1～3以及实验组4相比，得到了大幅的降低。由此可见，将乌药醚内脂与硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组合后得到的组合物，其抗单纯疱疹病毒作用与仅仅由硬飞燕草碱和异橄榄树脂素组成的组合物相比，得到了大幅的提高；其抗单纯疱疹病毒作用同样也远远高于单独的乌药醚内脂、硬飞燕草碱或异橄榄树脂素；这说明：将乌药醚内脂与硬飞燕草碱以及异橄榄树脂素三者之间可以产生协同的抗单纯疱疹病毒作用；由硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂组成的组合物具有十分优异的抗单纯疱疹病毒作用。
由表3实验数据可以看出，实验组4～6对HSV-1的IC50值与实验组1～3相比，并未得到降低或大幅降低。这说明：硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂中的任意二者的组合并不能产生协同抗单纯疱疹病毒作用，任意二者的组合同样不具备十分优异的抗单纯疱疹病毒作用；只有将硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂三者同时组合后才能产生协同抗单纯疱疹病毒作用，才具有十分优异的抗单纯疱疹病毒作用。
综合表2和表3的抗病毒实验结果可以看出，本发明所述的组合物对于不同的病毒，其抗病毒作用的差别是巨大的；本发明的组合物其对乙肝病毒以及单纯疱疹病毒的抗病毒作用，要显著高于对流感病毒的抗病毒作用。此外，硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂三者同时组合后并不能对所有的病毒都能够产生协同抗病毒作用；上述实验结果表明，硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂三者同时组合后只能产生协同的抗乙肝病毒以及抗单纯疱疹病毒作用，并不能产生协同的抗流感病毒作用。
实施例4组合物的制备
将硬飞燕草碱和异橄榄树脂素按重量比为1:1混合而成。
实施例5组合物的制备
将硬飞燕草碱和异橄榄树脂素按重量比为3:1混合而成。
实施例6组合物的制备
将硬飞燕草碱和异橄榄树脂素按重量比为1:3混合而成。
实施例7组合物的制备
将硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂按重量比为1:1:1混合而成。
实施例8组合物的制备
将硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂按重量比为3:1:1混合而成。
实施例9组合物的制备
将硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂按重量比为1:3:1混合而成。
实施例10组合物的制备
将硬飞燕草碱、异橄榄树脂素以及乌药醚内脂按重量比为1:1:3混合而成。
实施例11药物的制备
以实施例4所述的组合物为有效成分，采用本领域常规的制剂工艺制成片剂。
实施例12药物的制备
以实施例5所述的组合物为有效成分，采用本领域常规的制剂工艺制成胶囊剂。
实施例13药物的制备
以实施例6所述的组合物为有效成分，采用本领域常规的制剂工艺制成口服液。
实施例14药物的制备
以实施例7所述的组合物为有效成分，采用本领域常规的制剂工艺制成气雾剂。
实施例15药物的制备
以实施例8所述的组合物为有效成分，采用本领域常规的制剂工艺制成注射剂。
Claims (10)
1.一种组合物，其特征在于，包含硬飞燕草碱和异橄榄树脂素。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中硬飞燕草碱和异橄榄树脂素的重量比为1～3:1～3。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中硬飞燕草碱和异橄榄树脂素的重量比为1:1。
4.权利要求1～3任一项所述的组合物在制备具有抗肝炎作用的药物中的应用。
5.权利要求1～3任一项所述的组合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。
6.权利要求1～3任一项所述的组合物在制备同时具有抗肝炎作用以及抗病毒作用的药物中的应用。
7.根据权利要求5或6所述的的应用，其特征在，所述的药物还包含药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、口服液、气雾剂或注射剂。
9.一种具有抗肝炎和/或抗病毒作用的药物，其特征在于，包含硬飞燕草碱和异橄榄树脂素。
10.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物以硬飞燕草碱和异橄榄树脂素作为有效成分；其中，硬飞燕草碱和异橄榄树脂素的重量比为1～3:1～3；
最优选地，硬飞燕草碱和异橄榄树脂素的重量比为1:1。
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