EA021554B1 - Органические соединения и их применение для лечения hcv инфекции - Google Patents

Органические соединения и их применение для лечения hcv инфекции Download PDF

Info

Publication number
EA021554B1
EA021554B1 EA201101477A EA201101477A EA021554B1 EA 021554 B1 EA021554 B1 EA 021554B1 EA 201101477 A EA201101477 A EA 201101477A EA 201101477 A EA201101477 A EA 201101477A EA 021554 B1 EA021554 B1 EA 021554B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
present
compounds
interferon
mmol
Prior art date
Application number
EA201101477A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101477A1 (ru
EA021554B9 (ru
Inventor
Трикси Брандль
Пракаш Раман
Паскаль Риголлье
Мохиндра Сиперсауд
Оливер Зимик
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42332382&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021554(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201101477A1 publication Critical patent/EA201101477A1/ru
Publication of EA021554B1 publication Critical patent/EA021554B1/ru
Publication of EA021554B9 publication Critical patent/EA021554B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В изобретении приведены описания органических соединений формул (I)-(IV) или их фармацевтически приемлемых солей, которые применимы для лечения, предупреждения и/или облегчения протекания заболеваний людей, в частности HCV инфекции.

Description

Инфицирование вирусом хронического гепатита С (НСУ) является большой глобальной проблемой здравоохранения, поскольку во всем мире, по оценкам, им инфицированы 170 млн человек и ежегодно инфицируются еще от 3 до 4 млн (см., например, \УогЮ НеаНЬ Огдаш/аНоп Рас! 8Ьее! Νο. 164. ОсЮЬег 2000). Хотя 25% новых случаев инфицирования являются симптоматическими, у 60-80% пациентов развивается хроническое заболевание печени, и, по оценкам, у 20% из них оно переходит в цирроз, и в год у 1-4% существует опасность развития печеночно-клеточной карциномы (см., например, \УогЮ НеаНЬ Огдаш/аОоп Ошбе оп НераННк С. 2002; Ра\у1о15ку, 1-М. (2006), ТЬегару οί НераННк С: Ргот Етртакт Ю ЕгаФсаОоп. Нера!о1оду, 43:8207-8220). В развитых странах НСУ приводит к 50-76% всех случаев рака печени и 2/3 всех случаев трансплантации печени (см., например, \Уог1Н НеаНЬ Огдаш/аНоп Ошбе оп У1га1 Сапсегк. 2006). И в конечном счете 5-7% инфицированных пациентов умирают от последствий инфицирования с помощью НСУ (см., например, \УогЮ НеаЪЬ Огдаш/аОоп Ошбе оп НераООк С. 2002).
Современным стандартным средством борьбы с инфицированием посредством НСУ является пэгилированный интерферон-альфа (ΙΡΝ-α) в комбинации с рибаривином. Однако только до 50% пациентов с генотипом 1 вируса можно успешно лечить этим основанным на интерфероне средством. Кроме того, и интерферон, и рибаривин могут привести к значительным побочным эффектам в диапазоне от симптомов типа гриппа (лихорадка и усталость) до гематологических осложнений (лейкопения, тромбоцитопения), нервно-психиатрических проявлений (депрессия, инсомния, раздражимость), потери массы и аутоиммунных дисфункций (гипотиреоз, диабет) вследствие лечения интерфероном и до выраженной гемолитической анемии вследствие лечения рибаривином. Поэтому все еще необходимы более эффективные и лучше переносимые лекарственные средства.
N83, белок с молекулярной массой, равной примерно 70 кДа, содержит 2 отдельных домена: Ν-концевой серинпротеазный домен, содержащий 180 аминокислот (АК), и С-концевой геликазно/НТФазный домен (АК от 181 до 631). N83 протеаза считается представителем семейства химотрипсина вследствие сходства белковой последовательности, общей трехмерной структуры и механизма катализа. НСУ Ν83 серинпротеаза обеспечивает протеолитическое расщепление полипротеина в сочленениях Ν83/Ν84Α, Ν84Α/Ν84Β, Ν84Β/Ν85Α и Ν85Α/Ν85Β (см., например, ВайепксШадег, КЬ. е! а1. (1993), I. У1го1. 67:3835-3844; Огакош, Α. е! а1. (1993), I. Уиок 67:2832-2843; Тотец Ь. е! а1. (1993), I. Уио1. 67:4017-4026). Ν84Α, белок, обладающий молекулярной массой, равной около 6 кДа, и содержащий 54 АК, является кофактором активности серинпротеазы Ν83 (см., например, РаШа, С. е! а1. (1994), I. У1го1. 68:3753-3760; Тап)1, Υ. е! а1. (1995), I. Уио1. 69:1575-1581). Ауторасщепление сочленения Ν83/Ν84Η серинпротеазой Ν83/Ν843 протекает внутримолекулярно (т. е. цис), тогда как другие сайты расщепления подвергаются межмолекулярному процессингу (т.е. транс). Показано, что НСУ Ν83 протеаза важна для репликации вируса и поэтому является привлекательным объектом воздействия для противовирусной химиотерапии.
Сохраняется необходимость в новых средствах борьбы с инфицированием НСУ, а также лечения связанных с НСУ нарушений. Также необходимы соединения, применимые для устранения, предупреждения или ослабления одного или большего количества симптомов НСУ, а также необходимы способы устранения, предупреждения или ослабления одного или большего количества симптомов НСУ. Кроме того, необходимы новые соединения, способные НСУ модулировать активность НСУ-серинпротеаз, в особенности Ν83/Ν84Η серинпротеазы, и применение указанных соединений для лечения, предупреждения или ослабления инфицирования посредством НСУ.
- 1 021554
Краткое изложение сущности изобретения
Одним объектом настоящего изобретения являются соединения, выбранные из группы, состоящей из соединений формул (1)-(1У), или их фармацевтически приемлемые соли
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится конкретно к соединению, представляющему собой соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится конкретно к соединению, представляющему собой соединение формулы (II)
или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится конкретно к соединению, представляющему собой соединение формулы (III)
или его фармацевтически приемлемой соли.
Также настоящее изобретение относится конкретно к соединению, представляющему собой соединение формулы (IV)
или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают активностью по отношению к Ηί','ν протеазе и могут являться ингибиторами Ηί','ν Ν83-4Α протеазы.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения нарушений, связанных с ΗСV нарушением, выбранных из группы, включающей инфекцию Ηί','ν, цирроз печени, хроническое заболевание печени, печеночно-клеточную карциному, криоглобулинемию, неходжкинскую лимфому, фиброз печени и подавленный врожденный внутриклеточный иммунный ответ.
При этом Ηί','ν выбран из группы, включающей генотипы Ηί','ν 1, 2 и/или 3.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формул (^-^ν^, предназначенным для лечения Ηί','ν инфекции. Соединения особенно полезны для создания помех клеточному циклу вируса гепатита С для борьбы с инфицированием посредством Ηί','ν или ее предупреждения или со связанными с ним физиологическими условиями. Соединения настоящего изобретения могут использоваться в комбинированной терапии для подавления репликации Ηί','ν в клетках или для борьбы с инфицированием посредством Ηί','ν или ее предупреждения у пациентов с применением соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или фармацевтических композиций, или содержащих их наборов.
По данным исследований протеазы Ηί','ν Ν83-4Α и основанного на люциферазе исследования репликонов Ηί','ν, описанных ниже в разделе, посвященном примерам, установлено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями КС, для ингибирования Ηί','ν, находящимися в диапазоне от 0,1 до более 100 нМ или от 0,5 до 30 нМ, включая, например, от 0,5 до 10 нМ или менее.
В некоторых вариантах осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, дополнительно характеризуется как модулятор Ηί','ν, включая Ηί','ν млекопитающего и предпочтительно включая Ηί','ν человека. В предпочтительном варианте осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является ингибитором Ηί','ν.
Термины связанное с Ηί','ν патологическое состояние или связанное с Ηί','ν нарушение включают нарушения и патологические состояния (например, заболевание), которые связаны с активностью Ηί','ν, например инфицирование посредством Ηί','ν у субъекта. Связанные с Ηί','ν патологические состояния включают инфицирование посредством Ηί','ν, цирроз печени, хроническое заболевание печени, печеночно-клеточную карциному, криоглобулинемию, неходжкинскую лимфому и подавленный врожденный внутриклеточный иммунный ответ.
Связанные с Ηί','ν патологические состояния часто связаны с N83 серинпротеазой Ηί','ν, которая обеспечивает некоторые стадии процессинга Ηί','ν полипротеина в меньшие функциональные белки. N83 протеаза образует гетеродимерный комплекс с белком Ν84Ά, необходимым кофактором, который усиливает ферментативную активность и предположительно способствует прикреплению ΗΠν к эндоплазматическому ретикулуму. N83 сначала автокатализирует гидролиз сочленения Ν83-Ν84Α и затем внутримолекулярно расщепляет полипротеин Ηί','ν по пересечениям Ν84Α-Ν84Β, Ν84Β-Ν85Α и Ν85Α-Ν85Β. Этот процесс связан с репликацией Ηί','ν у субъекта. Ингибирование или модулирование активности одного или большего количества белков Ν83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Α и Ν85Β приводит к ингибированию или модулированию репликации Ηί','ν у субъекта и тем самым предупреждает или лечит связанное с Ηί','ν патологическое состояние. Связанное с ΗΠν патологическое состояние связано с активностью Ν83 протеазы. Также связанное с Ηί','ν патологическое состояние связано с активностью гетеродимерного ком- 3 021554 плекса Νδ3-Νδ4Λ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой ингибиторы Νδ3/Νδ4Λ протеазы или ингибиторы Ν82/Ν83 протеазы.
Если не ограничиваться теоретическими соображениями, то можно полагать, что нарушение указанных выше взаимодействий белок-белок соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, нарушит процессинг вирусного полипротеина Ν83 протеазой и тем самым нарушит репликацию вируса.
Связанные с НСУ нарушения также включают зависимые от НСУ заболевания. Зависимые от НСУ заболевания включают, например, любое заболевание или нарушение, которое зависит от активности или связано с активностью или неправильной регуляцией по меньшей мере одного штамма НСУ.
Соединения настоящего изобретения могут быть пригодны в лечении связанных с НСУ нарушений, описанных выше, но не ограничивается тем, каким образом соединение осуществляет свою функцию лечения заболевания. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть применимы для лечения заболеваний, связанных с ВИЧ, а также с инфицированием посредством ВИЧ и со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции любого из соединений формул (1)-(1У), предлагаемых в настоящем изобретении. В родственном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции любого из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемого носителя или инертного наполнителя для любого из этих соединений. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям как к новым химическим веществам.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться в составе упаковки средства для лечения нарушения, связанного с НСУ. Упаковка средства включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, упакованное вместе с инструкциями по применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в эффективном количестве, для предназначенной цели.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве активных средств в фармацевтических композициях, которые эффективны предпочтительно для лечения связанных с НСУ нарушений. Фармацевтическая композиция в различных вариантах осуществления содержит активное средство, предлагаемое в настоящем изобретении, в фармацевтически эффективном количестве вместе с другими фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, носителями, наполнителями, разбавителями и т.п. Выражение фармацевтически эффективное количество при использовании в настоящем изобретении указывает на количество, необходимое для введения реципиенту или в клетку, ткань или орган реципиента для обеспечения терапевтического результата, предпочтительно анти-НСУ эффекта, например, подавления пролиферации вируса НСУ или для лечения любого другого связанного с НСУ заболевания.
Заболевания, которые могут лечиться соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают, например, инфицирование посредством НСУ, цирроз печени, хроническое заболевание печени, печеночно-клеточную карциному, криоглобулинемию, неходжкинскую лимфому и подавленный врожденный внутриклеточный иммунный ответ.
Также соединения настоящего изобретения могут быть использованы для подавления активности НСУ путем взаимодействия клетки с любым из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в частности для селективного ингибирования активности одного или большего количества белков Ν33. Ν34Λ. Ν34Β, Ν85Ά и Ν85Β. Соединение содержится в количестве, эффективном для снижения нагрузки посредством НСУ РНК у субъекта.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для борьбы с инфицированием посредством НСУ у субъекта.
Определения.
Термины лечить, подвергать лечению, лечение включают уменьшение или ослабление по меньшей мере одного симптома, связанного с подвергающимся лечению патологическим состоянием, нарушением или заболеванием или вызванного им. В некоторых вариантах осуществления лечение включает индуцирование ингибированного состояния НСУ с последующей активацией модулирующего НСУ соединения, которое, в свою очередь, уменьшит или ослабит по меньшей мере один симптом, связанный с подвергающимся лечению связанным с НСУ состоянием, нарушением или заболеванием или вызванный им. Например, лечение может ослабить один или несколько симптомов нарушения или привести к полному устранению нарушения.
Термин субъект включает организмы, например прокариоты и эукариоты, которые способны страдать от нарушения, связанного НСУ или которых оно может поражать. Примеры субъектов включают млекопитающих, например людей, собак, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, кроликов, крыс и трансгенных животных, не являющихся людьми. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек, например человек, который страдает или подвергается опасности страдать или который может страдать от связанного НСУ нарушения и заболеваний или патологических состояний, описанных в настоящем изобретении, например от инфицирования посредством НСУ. В другом варианте осуществления субъектом является клетка.
- 4 021554
Выражения модулирующее НСУ соединение, модулятор НСУ или ингибитор НСУ означают соединения, которые модулируют, например, ингибируют или иным образом изменяют активность НСУ. Аналогичным образом, ингибитор Ν83/Ν84Α протеазы или ингибитор Ν82/Ν83 протеазы означает соединение, которое модулирует, например, ингибирует или иным образом изменяет взаимодействие этих протеаз друг с другом. Примеры модулирующих НСУ соединений включают соединения формул (1)-(1У), а также соединения, приведенные в примерах 1-19 и табл. А и В (включая их фармацевтически приемлемые соли).
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемые соли означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении и которые не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетиноат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористоводородную, бромисто-водородную, серную, азотную, фосфорную кислоты и т.п.
Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную, пропионовую, гликолевую, щавелевую, малеиновую, малоновую, янтарную, фумаровую, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, этансульфоновую, толуолсульфоновую, сульфосалициловую кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, основания натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди и т.п.; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., предпочтительно такие как изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п., Να, Са, Мд или К) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикации ВепипдЮп'х РЬаттасеибса1 Заспссх. 20'1' еб., Маек РнЫМйпд Сотрапу, ЕаЧоп, Ра. (1985).
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый наполнитель (носитель) включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностноактивные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, разрыхлители, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, аналогичные материалы и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники (см., например, публикацию ВепипдЮп'х Рйагтасеибса1 8с1епсе8, 18* Еб. Маек Рттбпд Сотрапу, 1990, р. 12891329). За исключением случаев, когда обычный наполнитель (носитель) несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, или облегчает симптомы, замедляет или задерживает прогрессирование заболевания, или предупреждает заболевание и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно (1) по меньшей мере, для частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния, или нарушения, или (ί) заболевания, опосредуемого активностью Ν83/Ν84 серинпро- 5 021554 теазы; или (2) для уменьшения или ингибирования активности Νδ3/Νδ4 серинпротеазы; или (3) для уменьшения или ингибирования репликации по меньшей мере одного вируса, который кодирует N83 серинпротеазу. В другом неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку или ткань или в неклеточный биологический материал или среду эффективно, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования вирусной нагрузки и/или репликации вируса. Значение термина терапевтически эффективное количество, проиллюстрированное в приведенном выше варианте осуществления для N83 протеазы, является таким же применительно к любым другим относящимся к этому белкам/пептидам/ферментам, таким как N82 протеаза, N83 протеаза, N83 геликаза, белок N853 и/или N856 полимераза и т.п.
При использовании в настоящем изобретении термин субъект означает животное. Предпочтительно, если животным является млекопитающее. Субъект также означает, например, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является примат. В другом предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.
При использовании в настоящем изобретении термин ингибирование или подавление означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса.
При использовании в настоящем изобретении термин лечение любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. замедление или остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечение означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления лечение означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома) или физиологическое (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления лечение означает предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.
При использовании в настоящем изобретении субъект нуждается в лечении, если лечение окажет на такой субъект благоприятное биологическое или медицинское воздействие или улучшит качество его жизни.
При использовании в настоящем изобретении (в особенности в формуле изобретения) термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту.
Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, такой как) в настоящем изобретении предназначено просто для лучшего описания настоящего изобретения и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения, определяющийся формулой изобретения.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме или в виде его соли, предпочтительно в форме гидрохлорида.
Если в одной молекуле содержатся и основная группа, и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтическую композицию можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме, включая капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, включая растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.п.
Обычно фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а также:
a) разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин;
b) смазывающие агенты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также
c) связующие, например алюмосиликат магния, крахмальную пасту, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимости
- 6 021554
ά) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/или
е) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.
На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное или энтеросолюбильное покрытие.
Композиции, подходящие для перорального введения, включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в эффективном количестве в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике, известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекций представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий, и они содержат примерно 0,1-75% или содержат примерно 1-50% активного ингредиента.
Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже.
Композиции, подходящие для местного введения, например на кожу, или в глаза, или слизистые оболочки, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для вагинального введения, например для предупреждения инфекции НСУ. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты.
Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, включающим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно готовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции предпочтительно упаковывать в материалы, для которых известно, что они защищают от воздействия воды, так чтобы их можно было включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки.
Фармацевтические композиции могут находиться в дозированных формах, которые включают один или большее количество агентов, которые уменьшают скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в на- 7 021554 стоящем изобретении называют стабилизаторами, включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные агенты, регулирующие рН, и солевые буферные агенты и т.п.
Фармацевтическая композиция или комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать в разовой дозе примерно 1-1000 мг активного ингредиента (ингредиентов) для субъекта массой примерно 50-70 кг, примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергающегося лечению, и его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой должен легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.
Указанные выше характеристики доз можно определить с помощью проводимых ίη νίίτο и ίη νίνο исследований, предпочтительно с использованием млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать ίη νίίτο в виде растворов, например предпочтительно водных растворов, и ίη νίνο энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например в виде суспензии или водного раствора. Доза ίη νίίτο может находиться в диапазоне примерно от 10-3 до 10-9 М. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне примерно 0,1-500 или примерно 1-100 мг/кг.
Активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно оценить с помощью ίη νί1го и ίη νίνο методик, включая, но не ограничиваясь только ими, методики, приведенные выше.
Фармацевтическая композиция может включать соединение формул (Ι)-(ΐν) и другое терапевтическое средство (средства). Фармацевтическая композиция необязательно может включать фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, описанный выше.
Соединения настоящего изобретения могут входить в состав набора, включающего две или большее количество отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формул (Ι)-(Ιν)). Набор включает приспособление для раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которую обычно используют для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор можно применять для введения различных дозированных форм, например перорально и парентерально, для введения отдельных композиций с разными интервалами или для предохранения отдельных композиций друг от друга. Чтобы содействовать соблюдение пациентом режима лечения, набор, предлагаемый в настоящем изобретении, обычно включает руководства по введению.
В комбинированной терапии соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или приготовлены одним и тем же или разными изготовителями. Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированном средстве: (ί) до передачи комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, включающего соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство); (ίί) самими врачами (или под руководством врача) незадолго до введения; (ίίί) в самом пациенте, например, во время последовательного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и другого терапевтического средства.
В соответствии с этим лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью N83 протеазы, включая, но не ограничиваясь только ими, вирусные инфекции, выбранные из группы, включающей НСУ, ВИЧ и т.п., где лекарственное средство приготовлено для введения вместе с другим терапевтическим средством. Соединения формул (Ι)-(Ιν)) могут предназначаться для применения в лечении заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью N83 протеазы, в котором соединение формул (Ι)-(Ιν)) приготовлено для введения вместе с другим терапевтическим средством. Ссоединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения вирусной инфекции, когда пациента ранее (например, за 24 ч) лечили другим терапевтическим средством. Соединение может быть применяться с другим терапевтическим средством для лечения вирусной инфекции, когда пациента ранее (например, за 24 ч) лечили соединением формул (Ι)-(Ιν)).
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно использовать в комбинации с другими средствами, например с дополнительным модулирующим НСУ соединением, которое является или не является соединением формулы (I), для лечения и связанного с ΗΟν нарушения у субъекта.
Термин комбинация означает фиксированную комбинацию в одной разовой дозированной форме или набор компонентов, предназначенный для комбинированного введения, с помощью которого соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и компонент комбинации можно вводить независимо одновременно или по отдельности через промежутки времени, которые позволяют компонентам комбинации проявить совместный, например синергетический, эффект, или любую их комбинацию.
- 8 021554
Например, в νθ 2005/042020, во всей своей полноте включенной в настоящее изобретение в качестве ссылки, описана комбинация различных ингибиторов НСУ с ингибитором цитохрома Р450 (СУР). Любой ингибитор СУР, который улучшает фармакокинетические характеристики соответствующей Ν33/4Λ протеазы, можно применять в комбинации с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Эти ингибиторы СУР включают, но не ограничиваются только ими, ритонавир (νθ 94/14436, во всей своей полноте включенная в настоящее изобретение в качестве ссылки), кетоконазол, тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин, ΝΙΜ811, клометиазол, циметидин, итраконазол, флуконазол, миконазол, флувоксамин, флуоксетин, нефазодон, сертралин, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, саквинавир, лопинавир, делавирдин, эритромицин, УХ-944 и УХ-497. Предпочтительные ингибиторы СУР включают ритонавир, кетоконазол, тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин, ΝΙΜ811 и клометиазол.
Методики определения способности соединения ингибировать активность СУР являются известными (см., например, И8 6037157 и Уии, е! а1. Эгид Ме1аЬо1|5т & Όίδροδίίίοη, νοί. 21, р. 403-407 (1993); включенный в настоящее изобретение в качестве ссылки). Например, исследуемое соединение можно инкубировать с 0,1, 0,5 и 1,0 мг белка/мл или с использованием другой подходящей концентрации микросом печени человека (например, имеющаяся в продаже охарактеризованная смесь микросом печени) в течение 0, 5, 10, 20 и 30 мин или другого подходящего времени в присутствии системы, генерирующей NА^РН. Контрольное инкубирование можно провести при отсутствии микросом печени в течение 0 и 30 мин (с трехкратным повторением). Образцы можно исследовать на наличие соединения. Для последующих исследований, как правило, используют условия инкубации, которые обеспечивают линейную кинетику метаболизма соединения. Для изучения кинетики метаболизма соединения (Кт и Утах) можно использовать методики, известные в данной области техники. Можно определить скорость исчезновения соединения и данные обработать в соответствии с кинетикой Михаэлиса-Ментена по методикам Лайнвивера-Берка, Эди-Ховсти или с помощью нелинейного регрессионного анализа.
Можно исследовать ингибирование метаболизма. Например, соединение (одна концентрация, <Кт) можно инкубировать со смесью микросом печени человека при отсутствии или в присутствии ингибитора СУР (такого как ритонавир) при указанных выше условиях. Понятно, что контрольное инкубирование следует проводить при такой же концентрации органического растворителя, как и при инкубировании с ингибитором СУР. Можно определить концентрации соединения в образцах и скорость исчезновения исходного соединения, скорости представить в виде активности, выраженной в процентах от контрольной.
Также известны методики оценки влияния совместного введения субъекту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и ингибитора СУР (см., например, И82004/0028755; включенный в настоящее изобретение в качестве ссылки). Любые такие методики можно использовать в контексте настоящего изобретения для определения фармакокинетических характеристик комбинации. Затем можно отобрать субъектов, которым будет полезно лечение, предлагаемое в настоящем изобретении.
Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу введения ингибитора СУР3А4 и соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу введения ингибитора изофермента 3А4 (СУР3А4), изофермента 2С19 (СУР2С19), изофермента 2Ό6 (СУР2Э6), изофермента 1А2 (СУР1А2), изофермента 2С9 (СУР2С9) или изофермента 2Е1 (СУР2Е1). В вариантах осуществления, в которых ингибитором протеазы является УХ-950 (или его стереоизомер), ингибитор СУР предпочтительно ингибирует СУР3А4.
Также следует учитывать, что активность СУР3А4 у людей наблюдалась во многих случаях. Соответственно, можно ожидать, что варианты осуществления настоящего изобретения, включающие ингибирование изофермента 3А4, будут применимы для самых разных пациентов.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в качестве единственного ингредиента или в комбинации или поочередно с другими противовирусными средствами, предпочтительно средствами, активными по отношению к НСУ. При комбинированной терапии эффективные дозы двух или большего количества средств вводят совместно, а при поочередной или последовательной терапии эффективные дозы каждого средства вводят последовательно или одну за другой. Обычно комбинированная терапия предпочтительнее поочередной терапии, поскольку она приводит к нескольким одновременным воздействиям на вирус. Вводимые дозы зависят от скорости всасывания, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от других факторов. Следует отметить, что дозы меняются в зависимости от тяжести патологического состояния, которое необходимо облегчить. Также следует понимать, что для каждого конкретного субъекта конкретные режимы дозировки следует регулировать во времени в соответствии с индивидуальной потребностью и решением лица, назначающего или контролирующего назначение композиций. Эффективность соединения для борьбы с вирусной инфекцией можно пролонгировать, дополнить или восстановить путем введения соединения в комбинации или поочередно со вторым и, возможно, третьим противовирусным соединением, которое у резистентного к лекарственному средству вируса приводит к мутации гена, отличающейся от вызываемой основным лекарственным средством. Альтернативно, с помощью такой комбинированной терапии или поочередной
- 9 021554 терапии можно менять фармакокинетику, биологическое распределение или другие параметры лекарственного средства.
Суточные дозы, необходимые для осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, меняются в зависимости, например, от использующегося соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, реципиента, пути введения, тяжести подвергающегося лечению патологического состояния. Предпочтительный диапазон суточных доз составляет примерно от 1 до 50 мг/кг в сутки в виде разовой дозы или разделенных доз. Для пациентов подходящие суточные дозы составляют примерно от 1 до 20 мг/кг перорально или внутривенно. Для перорального введения подходящая разовая доза составляет примерно от 0,25 до 10 мг/кг активного ингредиента, например, соединения формул (1)-(1У)) вместе с одним или большим количеством его фармацевтически приемлемых разбавителей или наполнителей (носителей). Количество вспомогательного средства в дозированной форме может меняться значительнее, например от 0,00001 до 1000 мг/кг активного ингредиента.
Суточные дозы использующегося вспомогательного средства могут меняться, например, в зависимости от использующегося соединения, реципиента, пути введения и тяжести подвергающегося лечению патологического состояния. Например, ламивудин можно вводить в суточной дозе, равной 100 мг. Пэгилированный интерферон можно вводить парентерально от 1 до 3 раз в неделю, предпочтительно 1 раз в неделю при полной недельной дозе, составляющей от 2 до 10 млн МЕ, более предпочтительно от 5 до 10 млн МЕ, наиболее предпочтительно от 8 до 10 млн МЕ. Поскольку можно применять разные типы вспомогательных средств, их количества могут меняться значительнее, например от 0,0001 до 5000 мг/кг в сутки.
Современным стандартом лечения гепатита С является комбинация пэгилированного интерферона альфа с рибавирином, и рекомендованные дозы составляют 1,5 мкг/кг/неделя пэгилированного интерферона альфа-2Ъ или 180 мкг/неделя пэгилированного интерферона альфа-2а, с прибавлением от 1000 до 1200 мг/сутки рибавирина в течение 48 недель для пациентов с генотипом I или 800 мг/сутки рибавирина в течение 24 недель для пациентов с генотипом 2/3.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и вспомогательные средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым обычным путем, предпочтительно энтерально, например перорально, например в виде растворов для питья, таблеток или капсул, или парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекции. Некоторые предпочтительные фармацевтические композиции, например, могут быть основаны на микроэмульсиях, как это описано в ϋΚ 2222770 А.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят вместе с другими лекарственными средствами (вспомогательными средствами), например лекарственным средством, которое обладает противовирусной активностью, предпочтительно активностью против Р1ау1ушбае, наиболее предпочтительно активностью против НСУ, например интерфероном, например интерфероном-а-2а или интерфероном-а-2Ъ, например нитроном® А, рофероном®, авонексом®, ребифом® или бетафероном®, или интерфероном, конъюгированным с растворимым в воде полимером или с альбумином человека, например альбуфероном, противовирусным средством, например рибавирином, ламивудином, соединениями, раскрытыми в патенте И8 № 6812219 и АО 2004/002422 А2 (раскрытия которых во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки), ингибитором НСУ или другими факторами, кодирующими вирус Иаущтбае, такими как Ν83/4Α протеаза, геликаза или РНК полимераза, или пролекарство такого ингибитора, противофиброзным средством, например производным Ν-фенил^пиримидинамина, например иматинибом, иммуномодулирующим средством, например микофеноловой кислотой, ее солью или пролекарством, например микофенолятом натрия или микофенолятом микофенолятом мотефила, или агонистом рецептора 81Р, например ΡΤΥ720 или его аналогом, необязательно фосфорилированным, например, как раскрыто в ЕР 627406 А1, ЕР 778263 А1, ЕР 1002792 А1, АО 02/18395, АО 02/76995, АО 02/06268, ,1Р 2002316985, АО 03/29184, АО 03/29205, АО 03/62252 и АО 03/62248, раскрытия которых во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Конъюгаты интерферона с растворимым в воде полимером предпочтительно включают конъюгаты с гомополимерами алкиленоксида, такими как полиэтиленгликоль (ПЭГ) или полипропиленгликоли, полиоксиэтиленированные полиолы, их сополимеры и их блок-сополимеры. В качестве альтернативы полимерам на основе полиалкиленоксидов можно эффективно использовать неантигенные вещества, такие как декстран, поливинилпирролидоны, полиакриламиды, поливиниловые спирты, полимеры на основе углеводов и т.п. Такие конъюгаты интерферон-полимер описаны в патентах И8 № 4766106, 4917888, европейской заявке № 0236987, европейской заявке № 0510356 и международной заявке № АО 95/13090, раскрытия которых во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Поскольку модификация полимера значительно снижает антигенный ответ, чужеродный интерферон не должен быть полностью аутологичным. Интерферон, использующийся для приготовления конъюгатов с полимерами, можно приготовить из экстракта интерферона млекопитающего, такого как человек, жвачное животное или крупный рогатый скот, или полученного рекомбинантно. Предпочтительными являются конъюгаты интерферона с полиэтиленгликолем, также известные под названием пэгилированные
- 10 021554 интерфероны.
Особенно предпочтительными конъюгатами интерферона являются пэгилированные альфаинтерфероны, например пэгилированный интерферон-а-2а, пэгилированный интерферон-а-2Ъ; пэгилированный консенсусный интерферон или пэгилированный очищенный интерферон-α. Пэгилированный интерферон-а-2а описан, например, в Европейском патенте 593868 (во всей своей полноте включенном в настоящее изобретение в качестве ссылки) и имеется в продаже, например, под торговым названием ПЕГАСИС® (НоГГтапп-Ьа Косйе). Пэгилированный интерферон-а-2Ъ описан, например, в Европейском патенте 975369 (во всей своей полноте включенном в настоящее изобретение в качестве ссылки) и имеется в продаже, например, под торговым названием ПЭГ-Интрон-А® (8сйебид Р1оидй). Пэгилированный консенсусный интерферон описан в \УО 96/11953 (во всей своей полноте включенной в настоящее изобретение в качестве ссылки). Предпочтительными пэгилированными α-интерферонами являются пэгилированный интерферон-а-2а и пэгилированный интерферон-а-2Ъ. Также предпочтительным является пэгилированный консенсусный интерферон.
Другими предпочтительными вспомогательными средствами являются белки слияния интерферона, например белки слияния интерферона-а-2а, интерферона-а-2Ъ; консенсусного интерферона или очищенного интерферона-α, каждый из которых слит с другим белком. Некоторые предпочтительные белки слияния включают интерферон (например, интерферон-а-2Ъ) и альбумин, как описано в патенте И8 6973322 и заявках \УО 02/60071, \УО 05/003296 и \УО 05/077042 (Нитап Сеиоте 8с1еисек). Предпочтительным интерфероном, конъюгированным с альбумином человека, является альбуферон (Нитаи Сеиоте 8с1еисек).
Циклоспорины, которые прочно связываются с циклофилином, но являются неиммуносупрессорными, включают циклоспорины, указанные в патентах И8 5767069 и 5981479, и включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. [Ме11е]4-циклоспорин является предпочтительным неиммуносупрессорным циклоспорином. Некоторые другие производные циклоспорина описаны в \УО 2006/039668 (8суиех1к) и \УО 2006/038088 (ПеЪюрйатт 8А) и включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Циклоспорин считается неиммуносупрессорным, если в реакции смешанной культуры лимфоцитов (РСЛ) он обладает активностью, равной не более 5%, предпочтительно не более 2% от активности циклоспорина А. Реакция смешанной культуры лимфоцитов описана в публикации Т. Мео ш 1ттиио1одюа1 Мебюбк. Ь. ЬеГкоуйк аиб В. Ребк, Ебк., Асабетю Ргекк, Ν.Υ. р. 227-239 (1979). Клетки селезенки (0,5х106) мышей линии Ва1Ъ/с (самки, 8-10 недель) в течение 5 дней инкубируют вместе с 0,5х106, облученными (2000 рад) или обработанными митомицином С клетками селезенки мышей линии СВА (самки, 8-10 недель). Облученные аллогенные клетки индуцируют пролиферативный ответ в клетках селезенки Ва1Ъ/с, который можно измерить путем включения в ДНК меченого предшественника. Поскольку стимулирующие клетки облучены (или обработаны митомицином С), они не реагируют на клетки Ва1Ъ/с с возникновением пролиферации, но сохраняют свою антигенность. Значение 1С50, полученное для исследуемого соединения с помощью РСЛ, сопоставляют с полученным для циклоспорина А в параллельном эксперименте. Кроме того, неиммуносупрессорные циклоспорины не способны ингибировать ΟΝ и находящийся в прямом направлении путь ΝΡ-АТ. [Ме11е]4-циклоспорин является предпочтительным неиммуносупрессорным связывающим циклофилин циклоспорином для применения в контексте настоящего изобретения.
Рибавирин (1-в-Э-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид) является синтетическим не индуцирующим интерферон противовирусным аналогом нуклеозида, продающимся под торговым названием виразол (Тйе Мегск 1ибех, 11* ебШои, Ебйот: Вибауат, 8., Мегск & Со., 1ис., Кайтау, N1, р. 1304, 1989). В патентах И8 № 3798209 и КЕ29835 (во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки) раскрыт и заявлен рибавирин. Рибавирин структурно сходен с гуанозином и щ уйго обладает активностью по отношению к различным ДНК и РНК вирусам, включая Р1ау1У1ббае (Сагу Ь. Пау18, Са8боеи(ето1оду, 118:8104-8114, 2000).
Рибавирин снижает содержание аминотрансферазы в сыворотке до нормального у 40% пациентов, но не содержание НСУ-РНК в сыворотке (Сагу Ь. Пау18, Сак1гоеи1его1оду, 118:8104-8114, 2000). Таким образом, по отдельности рибавирин неэффективен для снижения содержания вирусной РНК. Кроме того, рибавирин обладает значительной токсичностью и известно, что он вызывает анемию. Рибавирин не утвержден к применению в монотерапии НСУ; он утвержден к применению в комбинации с интерфероном-а-2а или интерфероном-а-2Ъ для борьбы с НСУ.
Другой предпочтительной комбинацией является комбинация соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (например, соединения формулы (I) или любых ее субформул), с неиммуносупрессорным связывающим циклофилин циклоспорином, с микофеноловой кислотой, ее солью или пролекарством и/или агонистом рецептора 81Р, например ΡΤΥ720.
- 11 021554
Дополнительные примеры соединений, которые можно использовать в комбинированном или поочередном лечении, включают следующие.
(1) Интерфероны, например интерферон-а-2а или -2Ь и пэгилированный (ПЭГ) интерферон-а-2а или -2Ь, например:
(a) Интрон-А®, интерферон-а-2Ь (8скеппд Согрогайоп, Кеийуойк, N1);
(b) ПЭГ-интрон®, пэгилированный интерферон-а-2Ь (8скеппд Согрогайоп, Кеийуойк, N1);
(c) Роферон®, рекомбинантный интерферон-а-2а (НойГтаии-Ьа Коске, №!1еу, N1);
(б) Пегасис®, пэгилированный интерферон-а-2а (Нойтаии-Ьа Коске, №!1еу, N1);
(е) Берефор®, имеющийся интерферон-а-2 (Воекппдег 1пде1кеип Ркагтасеийса1, 1пс., Кьбдейе1б,
СТ);
(Г) Сумиферон®, очищенная смесь натуральных α-интерферонов (8итйото, 1арап);
(д) Веллферон®, лимфобластный интерферон-а-п1(О1ахо8тйкК1ше);
(П) 1пГегдеп®, консенсусный α-интерферон (1п!егМипе Ркагтасеийса1з, 1пс., ВпзЬапе, СА);
(ί) Алферон®, смесь натуральных α-интерферонов (1п!егГегоп 8сьепсез, апб Ригбие Ргебейск Со.,
СТ);
(ί) Вираферон®;
(к) Консенсусный α-интерферон, выпускающийся фирмой Атдеп, 1пс., №уЬигу Рагк, СА.
Другие формы интерферона включают интерферон-β, γ, τ и ω, такие как ребиф (интерферон-в-1а), выпускающийся фирмой 8егопо, омниферон (натуральный интерферон), выпускающийся фирмой Уйадеп, РЕБИФ (интерферон-в-1а), выпускающийся фирмой Агез-8егопо, ω-интерферон, выпускающийся фирмой ВюМебюшез; предназначенный для перорального введения интерферон-α, выпускающийся фирмой АтагШо Вюзсьепсез; интерферон, конъюгированный с растворимым в воде полимером или с альбумином человека, например альбуферон (Нитап Оепоте 8аепсез), противовирусное средство, консенсусный интерферон, интерферон-τ овец или крупного рогатого скота.
Конъюгаты интерферона с растворимым в воде полимером предпочтительно включают конъюгаты с гомополимерами алкиленоксида, такими как полиэтиленгликоль (ПЭГ) или полипропиленгликоли, полиоксиэтиленированные полиолы, их сополимеры и их блок-сополимеры. В качестве альтернативы полимерам на основе полиалкиленоксидов можно эффективно использовать неантигенные вещества, такие как декстран, поливинилпирролидоны, полиакриламиды, поливиниловые спирты, полимеры на основе углеводов и т.п. Поскольку модификация полимера значительно снижает антигенный ответ, чужеродный интерферон не должен быть полностью аутологичным. Интерферон, использующийся для приготовления конъюгатов с полимерами, можно приготовить из экстракта интерферона млекопитающего, такого как человек, жвачное животное или крупный рогатый скот, или полученного рекомбинантно. Предпочтительными являются конъюгаты интерферона с полиэтиленгликолем, также известные под названием пэгилированные интерфероны.
(2) Рибавирин, такой как рибавирин (1-в-Э-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид), выпускающийся фирмой Уа1еап! Ркагтасеийса1з, 1пс., Соз!а Меза, СА); ребетол®, выпускающийся фирмой 8скеппд Согрогайоп, Кепйуойк, N1, и копегус®, выпускающийся фирмой НоГГтапп-Ьа Коске, №Йеу, N1; и новые разрабатывающиеся аналоги рибавирина, такие как левовирин и вирамидин, выпускающиеся фирмой Уа1еап1.
(3) Производные тиазолидина, которые при исследовании с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой обнаруживают соответствующее ингибирование с белком слияния Х83/4А и субстратом К85А/5В (8ибо К. е! а1., Апйуйа1 Кезеагск, 1996, 32, 9-18), предпочтительно соединение КЭ-1-6250, содержащее конденсированный циннамоильный фрагмент, замещенный длинной алкильной цепью, КЭ4 6205 и КЭ4 6193.
(4) Тиазолидины и бензанилиды, идентифицированные в публикациях КакшсЫ N. е! а1. 1. РЕВ8 Ьейегз, 421, 217-220; Такезкйа N. е! а1. Апа1укса1 Вюскетьзйу, 1997, 247, 242-246.
(5) Фенантренхинон, обладающий активностью по отношению к протеазе при исследовании с помощью электрофореза в полиамидном геле с использованием додецилсульфата натрия и при ауторадиографическом исследовании, выделенный из ферментативного культурального бульона 81гер1ошусез зр., 8ск 68631 (Ски М. е! а1., Тейакебгоп Ьейегз, 1996, 37, 7229-7232) и 8ск 351633, выделенный из грибов РетсШшт дйзеоГи1уит, который обнаруживает активность при изучении с помощью сцинтилляционнопроксимального анализа (Ски М. е! а1., Вюогдатс апб Мебюша1 Скетьзйу Ьейегз, 9, 1949-1952).
(6) Ингибиторы протеазы.
Изученные примеры включают связанные с субстратом ингибиторы N83 протеазы (Айуооб е! а1., Апйуйа1рерйбе бейуайуез, РСТ \УО 98/22496, 1998; Айуооб е! а1., Апйуиа1 Скетьзйу апб Скето!кегару, 1999, 10, 259-273; Айуооб е! а1., Ргерагайоп апб изе оГ атшоааб бейуайуез аз апй-у1га1 адеп!з, Оегтап Ра!еп! РиЬ. ΌΕ 19914474; Типд е! а1. 1пЫЬйогз оГ зеппе рго!еазез, рагйси1аг1у кераййз С упиз N83 рго!еазе; РСТ \УО 98/17679), включая альфа-кетоамиды и гидразиномочевины, и ингибиторы, на концах которых расположены электрофилы, такие как бороновая кислота или фосфонат (Ькпаз-Вгипе! е! а1. Нераййз С
- 12 021554 йбйЬйог рерббе апа1одиез, РСТ νθ 99/07734).
Также исследованы несвязанные с субстратом ингибиторы N83 протеазы, такие как производные 2,4,6-тригидрокси-3-нитробензамида (8ибо К. е1 а1., Вюсбетюа1 апб ΒίορΗνδίοαΙ Кезеатсб Соттишсабопз, 1997, 238:643-647; 8ибо К. е1 а1. Αηΐίνίτηΐ СНеткйу апб СбетоШегару, 1998, 9, 186), включая ΡΌ3-4082 и ΡΌ3-4078, первый замещен по амидной группе цепью, содержащей 14 атомов углерода, и последний подвергает процессингу парафеноксифенильную группу.
8сН 68631, фенантренхинон, является ингибитором НСУ протеазы (СНи М е1 а1., Тейабебтоп Ьейетз, 37:7229-7232, 1996). В другом примере тех же авторов 8сН 351633, выделенный из грибов РешсШшт дпеоГикит, идентифицирован в качестве ингибитора протеазы (СНи М. е1 а1., Вюотдашс апб Мебюша1 СНеткйу Ьейетз, 9:1949-1952). Активность по отношению к ферменту НСУ N83 протеазе при наномолярной концентрации обеспечена путем выбора селективных ингибиторов, основанных на макромолекуле эглин с. Эглин с, выделенный из пиявок, является активным ингибитором различных серинпротеаз, таких как протеазы А и В 8.дт1зеиз, У-химотрипсин, химаза и субтилизин. ОаШп М.А. е1 а1., Вюсбет1зйу, 36:1598-1607, 1997.
Патенты И8, в которых раскрыты ингибиторы протеазы, предназначенные для борьбы с НСУ, включают, например, патент И8 № 6004933, выданный 8ргисе е1 а1. (во всей своей полноте включенный в настоящее изобретение в качестве ссылки), в котором раскрыт класс ингибиторов цистеинпротеазы для ингибирования НСУ эндопептидазы 2; патент И8 № 5990276, выданный Ζ1ι;·ιπ§ е1 а1. (во всей своей полноте включенный в настоящее изобретение в качестве ссылки), в котором раскрыты синтетические ингибиторы N83 протеазы вируса гепатита С; патент И8 № 5538865, выданный Кеуез е1 а1. (во всей своей полноте включенный в настоящее изобретение в качестве ссылки). Пептиды в качестве ингибиторов N83 серинпротеазы НСУ раскрыты в νθ 02/008251, выданном Согтаз 1п1етпайопа1, 1пс., и νθ 02/08187 и νθ 02/008256, выданных 8сНег1пд Сотротабоп (во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки). Трипептиды-ингибиторы НСУ раскрыты в патентах И8 № 6534523, 6410531 и 6420380, выданных Воебтшдет 1п§е1Ье1т, и νθ 02/060926, выданном Вгк1о1 Муегз 8цн1ЬЬ (во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки). Диарилпептиды в качестве ингибиторов N83 серинпротеазы НСУ раскрыты в νθ 02/48172, выданном 8сНег1пд Сотротабоп (включен в настоящее изобретение в качестве ссылки). Имидазолиндиноны, как ингибиторы N83 серинпротеазы НСУ, раскрыты в νθ 02/18198, выданном 8сбегш§ Сотротабоп, и νθ 02/48157, выданном Вгк1о1 Муегз 8цн1ЬЬ (во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки). В νθ 98/17679, выданном Уейех Рбаттасеибса1з, и νθ 02/48116, выданном Вгк1о1 Муегз 8цн|ЬЬ, также раскрыты ингибиторы НСУ протеазы (во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки).
Ингибиторы Х83-4А серинпротеазы НСУ включают В1бХ 2061, выпускающийся фирмой Воебтшдет ШдеШеш, УХ-950, выпускающийся фирмой Уейех, 8сб 6/7, выпускающийся фирмой 8сбегш§Р1оидН, и другие соединения, в настоящее время находящиеся на стадии доклинической разработки.
Связанные с субстратом ингибиторы N83 протеазы, включая альфа-кетоамиды и гидразиномочевины, и ингибиторы, на концах которых расположены электрофилы, такие как бороновая кислота или фосфонат; не связанные с субстратом ингибиторы N83 протеазы, такие как производные 2,4,6-тригидрокси3-нитробензамида, включают ΚΌ3-4082 и ΡΌ3-4078, первый замещен по амидной группе цепью, содержащей 14 атомов углерода, и последний подвергает процессингу парафеноксифенильную группу; и 8с1 68631, фенантренхинон, ингибитор НСУ протеазы.
8сб 351633, выделенный из грибов РешсШшт дйеоГикит, идентифицирован в качестве ингибитора протеазы. Эглин с, выделенный из пиявок, является активным ингибитором различных серинпротеаз, таких как протеазы А и В 8.дт1зеиз, а-химотрипсин, химаза и субтилизин.
В патенте И8 № 6004933 (во всей своей полноте включенном в настоящее изобретение в качестве ссылки) раскрыт класс ингибиторов цистеинпротеазы для ингибирования НСУ эндопептидазы 2; синтетические ингибиторы N83 протеазы вируса гепатита С (патент), трипептиды-ингибиторы НСУ (патент), диарилпептиды, такие как ингибиторы N83 серинпротеазы НСУ (патент), имидазолиндиноны, как ингибиторы N83 серинпротеазы НСУ (патент).
Тиазолидины и бензанилиды (КакшсЫ N. е1 а1. 1. РЕВ8 Ьейетз, 421, 217-220; Такезбйа N. е1 а1. Апа1убса1 Вюсбет1збу, 1997, 247, 242-246). Производные тиазолидина, которые при исследовании с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой обнаруживают соответствующее ингибирование с белком слияния К83/4А и субстратом Х85А/5В, предпочтительно соединение ΚΌ-1-6250, содержащее конденсированный циннамоильный фрагмент, замещенный длинной алкильной цепью, ΚΌ4 6205 и ΡΌ4 6193.
Ингибиторы НСУ К85А, включая ВМ8-790052, выпускающийся фирмой Вйз1о1-Муегз 8цн|ЬЬ, и другие соединения, в настоящее время находящиеся в доклинической разработке.
Фенантренхинон, обладающий активностью по отношению к протеазе при исследовании с помощью электрофореза в полиамидном геле с использованием додецилсульфата натрия и при ауторадиографическом исследовании, выделенный из ферментативного культурального бульона 81тер1отусез зр., 8сб 68631 и 8сб 351633, выделенный из грибов РешсШшт дйзеоГикит, который обнаруживает активность при изучении с помощью сцинтилляционно-проксимального анализа.
(7) Нуклеозидные или ненуклеозидные ингибиторы Х85В РНК-зависимой РНК полимеразы НСУ,
- 13 021554 такие как 2'-С-метил-3'-О-Ь-валиновый эфир рибофуранозилцитидина (1йетх), раскрытый в \νϋ 2004/002422 А2 (во всей своей полноте включенной в настоящее изобретение в качестве ссылки), К803 (КТде1), 1ТК-003 (.Гараи ТаЬассо), НСУ-086 (У1гоРНагта/4уе1Н) и соединения, в настоящее время находящиеся на стадии доклинической разработки; глиотоксин (Реггап К. еГ а1. 1оитиа1 οί Уио1оду, 1999, 73, 1649-1654) и натуральный продукт церуленин; 2'-фторнуклеозиды; другие аналоги нуклеозидов, раскрытые в νθ 02/057287 А2, νθ 02/057425 А2, νθ 01/90121, νθ 01/92282 и патенте И8 № 6812219, раскрытие которых во всей своей полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
В Иешх РНагтасеиНса1к описано применение разветвленных нуклеозидов для борьбы с флавивирусами (включая НСУ) и пестивирусами, раскрытыми в заявках νθ 01/90121 и νθ 01/92282 (во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки). Точнее, в Иешх риЬНсаГюпк описан способ борьбы с инфицированием гепатитом С (и флавивирусами, и пестивирусами) людей и других животных, который включает введение эффективного количества биологически активных 1'-, 2'-, 3'- или 4'-разветвленных Β-Ό или В-Ь нуклеозидов или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, по отдельности или в комбинации с другим противовирусным средством, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. Некоторые предпочтительные биологически активные 1'-, 2'-, 3'-, или 4'-разветвленные Β-Ό или В-Ь нуклеозиды, включая телбивудин, описаны в патентах И8 № 6395716 и 6875751, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Другие заявки, в которых раскрыто применение некоторых аналогов нуклеозидов для борьбы с инфицированием вирусом гепатита С, включают РСТ СА00/01316 (νθ 01/32153; поданную 3 ноября
2000 г.) и РСТ/СА01/00197 (νθ 01/60315; поданную 19 февраля 2001 г.), поданную фирмой ВюСНет Рйатта, 1пс. (в настоящее время 8Ыте ВюсНет, 1пс.); РСТ/И802/01531 (νθ 02/057425; поданную 18 января 2002 г.) и РСТ/И802/03086 (νθ 02/057287; поданную 18 января 2002 г.), поданную фирмой Мегск & Со., 1пс., РСТ/ЕР01/09633 (νθ 02/18404; опубликованную 21 августа 2001 г.), поданную фирмой КосНе, и публикации РСТ № νθ 01/79246 (поданную 13 апреля 2001 г.), νθ 02/32920 (поданную 18 октября
2001 г.) и νθ 02/48165, выданную РНагтаккеГ, ЬН. (раскрытие которых во всей своей полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки).
В публикации РСТ № νθ 99/43691, выданной Етогу Ишуегейу (во всей своей полноте включенной в настоящее изобретение в качестве ссылки), под названием 2'-Р1иогошс1еок1йек раскрыто применение некоторых 2'-фторнуклеозидов для борьбы с НСУ.
В публикации ЕИтир еГ а1. (Ога1 8еккюп У, НераННк С У1гик, Р1ау1утйае; 16* 1пГегпаГюпа1 СопГегепсе оп Ап0уНа1 КекеагсН (Аргй 27, 2003, 8ауаппаН, СА)) описано соотношение структура-активность для 2'-модифицированных нуклеозидов применительно к ингибированию НСУ.
В публикации ВНаГ еГ а1. (Ога1 8еккюп У, НераННк С У1гик, Р1ау1утйае, 2003 (Ога1 8еккюп У, НераННк С У1гик, Р1ау1утйае; 16* IиГе^иаί^οиа1 сопГегепсе оп Ап0уНа1 КекеагсН (Аргй 27, 2003, 8ауаппаН, СА); р А75) описаны синтез и фармакокинетические характеристики аналогов нуклеозидов, как возможных ингибиторов репликации НСУ РНК. Авторы сообщают, что 2'-модифицированные нуклеозиды проявляют высокую ингибирующую активность при исследовании репликонов с использованием клеток.
В публикации О1кеп еГ а1. (Ога1 8еккюп У, НераННк С Уник, Р1ау1утйае; 16* О'ПегпаОопа1 СопГегепсе оп Ап0уНа1 КекеагсН (Аргй 27, 2003, 8ауаппаН, Сар); А76) также описано влияние 2'-модифицированных нуклеозидов на репликацию НСУ РНК.
(8) Ингибиторы нуклеотидполимеразы и глиотоксин (Реггап К. еГ а1. 1оита1 оГ Уио1оду, 1999, 73, 1649-1654) и натуральный продукт церуленин (РоНтапп У. еГ а1. Уио1оду, 1998, 249, 108-118).
(9) Ингибиторы N83 геликазы НСУ, такие как УР 50406, выпускающийся фирмой УпоРНата, и соединения, выпускающиеся фирмой Уейех. Другие ингибиторы геликазы (ИГапа С.И. еГ а1., Сотроипйк, сотрокйюпк апй теГНойк Гог ГтеаГтепГ оГ НераННк С, патент И8 № 5633358 (во всей своей полноте включенный в настоящее изобретение в качестве ссылки); ИГапа С.Э. еГ а1., Р1реНйте йепуаОуек, рНаттасеиНса1 сотрокйюпк (Неге оГ апй (Ней ике ш ГНе ГгеаГтепГ оГ НераННк С, РСТ VО 97/36554).
(10) Антисмысловые фосфоротиоатолигодезоксинуклеотиды (8-ОП№), комплементарные к последовательности участков в 5'-некодирующем регионе (ΝΟΉ) вируса (А1Г М. еГ а1., НераГо1оду, 1995, 22, 707-717), или нуклеотиды 326-348, включающие 3'-конец NСК, и нуклеотиды 371-388, расположенные в области кодирования ядра НСУ РНК (А1Г М. еГ а1., АтсИуек оГ У1го1оду, 1997, 142, 589-599; Са1йеНк1 и. еГ а1., Гоита1 оГ Се11и1аг РНукю1оду, 199, 181, 251-257); такие как 1818 14803, выпускающийся фирмой Ικίκ РНапп/ЕНит антисмысловые системы, выпускающиеся фирмой НуЬпйоп, антисмысловые системы, выпускающиеся фирмой АУ1 ЬюРНатта.
(11) Ингибиторы 1КЕ8-зависимой трансляции (1кейа Ν. еГ а1., АдепГ Гог (Не ргеуепОоп апй ГгеаГтепГ оГ НераННк С, 1арапеке РаГепГ РиЬ. ГР-08268890; Ка1 Υ. еГ а1. РгеуепОоп апй ГгеаГтепГ оГ уйа1 ййеакек, Нщапеке РаГепГ РиЬ. ГР-10101591); такие как Ι8Ι8 14803, выпускающийся фирмой Ικίκ РНагт/Е1ап, ингибитор 1КЕ8, выпускающийся фирмой Апайук, ингибиторы 1КЕ8, выпускающиеся фирмой 1ттико1, воздействующие на РНК химические вещества, выпускающиеся фирмой РТС ТНетареиНск.
(12) Рибозимы, такие как стойкие к нуклеазе рибозимы (Масфак, Ό.Ι. еГ а1., НераГо1оду, 1999, 30, аЬкГтасГ 995) и указанные в патенте И8 № 6043077, выданном ВагЬег еГ а1., и в патентах И8 № 5869253 и 5610054, выданных Итарет еГ а1. (во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве
- 14 021554 ссылки), например, ΗΕΡΤΑΖΥΜΕ, выпускающийся фирмой КРР (13) δι-РНК (малые интерферирующие РНК), воздействующие на геном ΗΟν.
(14) Ингибиторы репликации Ηί'ν, действующие по любым другим механизмам, такие как выпускающиеся фирмой νΡ50406νίΓθΡΗαΓαα/^νοΐΗ, ингибиторы, выпускающиеся фирмой Αοίιίΐΐίοη, Лгго\у.
(15) Ингибиторы других мишеней цикла жизни Ηί'ν, включая вхождение вируса, сборку и мейоз.
(16) Иммуномодулирующее средство, такое как ингибитор ГМРПИ, микофеноловая кислота, ее соль или пролекарство, микофенолят натрия или микофенолят мотефила или меримебодиб (νΧ-497); тимозин альфа-1 (Хайа.хйг, выпускающийся фирмой 8аС1опе); или агонист рецептора 81Р, например ΡΤΥ720 или его аналог, необязательно фосфорилированный.
(17) Противофиброзное средство, такое как производное Юфенил-2-пиримидинамина, иматиниб (глеевек), ГР-501, выпускающийся фирмой Шбеуик, и интерферон гамма 1Ь, выпускающийся фирмой ШГегМипе.
(18) Терапевтическая вакцина, выпускающаяся фирмой [пТегсеП- Ерштипе/Оепесог, Мепх, Тпрер (СНгоп^асС), иммунотерапевтическое средство (терапор), выпускающееся фирмой Αναη!, средство для терапии Т-клеток, выпускающееся фирмой Се11Ех8у8, моноклональные антитела ХТЬ-002, выпускающиеся фирмой 8ТЬ, ΑΝΑ 246 и ΑΝΑ 246, выпускающиеся фирмой Лηаάу8.
(19) Различные другие соединения включают 1-аминоалкилциклогексаны (патент И8 № 6034134, выданный Со1<Г еГ а1.), алкиллипиды (патент И8 № 5922757, выданный СНо(к1ег еГ а1.), витамин Е и другие антиоксиданты (патент И8 № 5922757, выданный СНо|к1ег еГ а1.), амантадин, желчные кислоты (патент и8 № 584699964, выданный О/ек| еГ а1.), Х-(фосфоноацетил)-Ь-аспарагиновая кислота), патент И8 № 5830905, выданный Ωίαηα еГ а1.), бензолдикарбоксамиды (патент И8 № 5633388, выданный Э|апе еГ а1.), производные полиадениловой кислоты (патент И8 № 5496546, выданный \Уапд еГ а1.), 2',3'-дидезоксиинозин (патент И8 № 5026687, выданный Υαΐΐΐιοαη еГ а1.), бензимидазолы (патент И8 № 5891874, выданный Со1ас1ио еГ а1.), экстракты растений (патент И8 № 5837257, выданный Τδαί еГ а1., патент И8 № 5725859, выданный Отег еГ а1., и патент И8 № 6056961) и пиперидины (патент И8 № 5830905, выданный Э|апа еГ а1.); раскрытия которых во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, а также сквален, телбивудин, ^(фосфоноацетил)-Ь-аспарагиновая кислота, бензолдикарбоксамиды, производные полиадениловой кислоты, ингибиторы гликозилирования и неспецифические цитопротекторные средства, которые блокируют повреждение клетки, вызванное вирусной инфекцией.
(20) Любое другое соединение, в настоящее время находящееся на стадии доклинической или клинической разработки, предназначенное для борьбы с ΗСV, включая интерлейкин-10 (8сНегш§-Р1оидН), амантадин (симметрел), выпускающийся фирмой Епйо ЬаЬ8 8о1уау, ингибитор каспазы !ΩΝ-6556, выпускающийся фирмой Иип РНагта, Ηί’ν/ΜΡ59, выпускающийся фирмой СЫгоп, цивацир (иммуноглобулин гепатита С), выпускающийся фирмой ΝΑΒφ цеплен (гистаминдихлорид), выпускающийся фирмой Мах1т, !ΩΝ-6556, выпускающийся фирмой Иип ΡΗΑКΜ, Т67, ингибитор β-тубулина, выпускающийся фирмой Ти1апк, терапевтическая вакцина для Е2, выпускающаяся фирмой Нгподепейсх, РК788, выпускающийся фирмой Рир8а\уа Ие1аГНсаге, ΜΒ1016 (силифос, силубинфосфатидилхолинфитосома для перорального введения), ингибитор слияния, выпускающийся фирмой Тптеп8, дикатион, выпускающийся фирмой ^тксН, средство для очистки крови, выпускающееся фирмой ЛеГН1οη МеШса1, ИТ 231В, выпускающийся фирмой ИтГеб ТНегареиГюк.
(21) Пуриннуклеоизидный аналог антагониста Т1К7 (Го11-подобные рецепторы), разработанные фирмой Αηаάу8, например изоторабин (ΑΝΑ245) и его пролекарство (ΑΝΑ975), которые описаны в европейских заявках ЕР348446 и ЕР636372, международных заявках \УО 03/045968, \УО 05/121162 и \УО 05/25583 и патенте И8 6/973322, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
(21) Ненуклеозидные ингибиторы, разработанные фирмой Сепе1аЬ8 и описанные в международных заявках \УО 2004/108687, \УО 2005/12288 и \УО 2006/076529, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
(22) Другие вспомогательные средства (например, неиммуномодулирующие или иммуномодулирующие соединения), которые можно применять в комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, указанные в \УО 02/18369, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут вводиться с другим компонентом, включающим дополнительное средство, выбранное из группы, включающей иммуномодулирующее средство; противовирусное средство; ингибитор протеазы ИСХ; ингибитор другой мишени цикла жизни Ηί','ν; ингибитор СΥΡ или их комбинации.
Соответственно, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть введены с другим противовирусным средством, предпочтительно средством против ΗΠν. Такие противовирусные средства включают, но не ограничиваются только ими, иммуномодулирующие средства, такие как α-, β-, и δ-интерфероны, пэгилированные производные интерферона-α и тимозин; другие противовирусные средства, такие как рибаривин, амантадин и телбувидин; другие ингибиторы протеаз гепатита С (ингиби- 15 021554 торы Ν82-Ν83 и ингибиторы Ν83-Ν84Ά); ингибиторы других мишеней цикла жизни НСУ, включая ингибиторы геликазы, полимеразы и металлопротеазы; внутренние ингибиторы входа рибосомы; ингибиторы вирусов широкого спектра действия, такие как ингибиторы ΙΜΡΌΗ (например, соединения, приведенные в патентах США № 5807876, 6498178, 6344465, 6054472, ТОО 97/40028, ТОО 98/40381, ТОО 00/56331, и микофеноловая кислота и ее производные, включая, но не ограничиваясь только ими, УХ-497, УХ-148, и/или УХ-944); или комбинации любых из приведенных выше соединений.
Соединения могут быть введены совместно, например одновременно или последовательно, в терапевтически эффективном количестве вместе со вспомогательным средством, например второе лекарственное средство, определенное выше.
Термины совместное введение или комбинированное введение и т.п. при использовании в настоящем изобретении означают введение выбранных терапевтических средств одному пациенту и включают режимы лечения, при которых средства вводятся необязательно по одному и тому же пути введения или в одно и то же время. Введение фармацевтической комбинации приводит к благоприятному эффекту, например синергетическому терапевтическому эффекту, в отличие от монотерапии с использованием только одного из входящих в нее фармацевтически активных ингредиентов.
Каждый компонент комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности, совместно или в любой их комбинации. Как известно опытным лечащим врачам, дозы интерферона обычно выражают в Международных единицах (ΜΕ) (например, от примерно 4 до примерно 12 млн ΜΕ).
Если дополнительное средство выбрано из числа других ингибиторов СУР, то способ будет включать применение двух или большего количества ингибиторов СУР. Каждый компонент можно вводить в одной или большем количестве дозированных форм. Дозированные формы можно вводить пациенту в любой последовательности.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и любое дополнительное средство можно включить в разные дозированные формы. Альтернативно, для уменьшения количества дозированных форм, вводимых пациенту, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и любое дополнительное средство можно приготовить совместно в любой комбинации. Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, являющееся ингибитором, можно включить в одну дозированную форму и дополнительное средство можно включить совместно в другую дозированную форму. Любые отдельные дозированные формы можно вводить в одно и то же время или в разные моменты времени.
Альтернативно, композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает дополнительное средство, описанное в настоящем изобретении. Каждый компонент может содержаться в отдельных композициях, комбинациях композиций или в одной композиции.
Применение для связанных с НСУ нарушений.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими характеристиками и применимы для лечения заболеваний. В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения связанных с НСУ нарушений, например, в качестве лекарственных средств для лечения инфицирования посредством НСУ.
Термин применение включает любой один или большее количество следующих вариантов осуществления настоящего изобретения: применение для лечения связанных с НСУ нарушений; применение для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для применения для лечения этих заболеваний, например для приготовления лекарственного средства; способы применения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для лечения этих заболеваний; фармацевтическим препараты, содержащие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для лечения этих заболеваний; и соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для применения для лечения этих заболеваний; если это является целесообразным и подходящим, если не указано иное. В частности, подвергающиеся лечению заболевания и, таким образом, являющиеся предпочтительными для применения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, выбраны из числа связанных с НСУ нарушений, включая соответствующие инфицированию посредством НСУ, а также заболевания, которые зависят от активности одного или большего количества из белков N83, Ν84Ά, Ν84Β, Ν85Ά и Ν85Β или комплекса Ν83-Ν84Ά, Ν84Ά-Ν84Β, Ν84Β-Ν85Ά или Ν85Ά-Ν85Β. Термин применение также включает варианты осуществления композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, которые эффективно связывают белок НСУ, так что они могут выступать в качестве маркировки или метки, так что при связывании с флуоресцентной или обычной меткой или при приобретении радиоактивности их можно использовать в качестве реагента для научных исследований или в качестве диагностирующего или визуализирующего реагента.
В некоторых вариантах осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, применяют для лечения связанных с НСУ заболеваний, и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, применяют в качестве ингибитора любого одного или большего количества НСУ. Подразумевается, что применение может представлять собой борьбу с одним или большим количеством штаммов НСУ или их подавление.
Анализы.
- 16 021554
Подавление активности НСУ можно исследовать с помощью целого ряда анализов, использующихся в данной области техники. Пример такого анализа приведен в публикации Апа1 ВюсНет. 1996, 240(1): 60-7; которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Исследования по определению активности НСУ также описаны в представленном ниже экспериментальном разделе.
Методика синтеза.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают из общедоступных соединений по методикам, известным специалистам в данной области техники, включая любое одно или большее количество указанных ниже условий, но не ограничиваются только ими.
В объеме настоящего описания только легко удаляющаяся группа, которая не является компонентом конкретных конечных искомых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, называется защитной группой, если из контекста не следует иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции для их отщепления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как, например, 8с1епсе οί 8уЫНе515: НоиЬеп-Уеу1 Мебюб5 οί Мо1еси1аг Тгаи5Гогтайоп. Оеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдай, Оегтапу. 2005. 41627 р. (ИКЬ: Нйр://ууу.5с1епсе-оГ8уп(Ъе818.сот (Е1ес1гоп1с Уегаоп, 48 Уо1ите5)); 1Р.У. МсОтъе, Рго1есйуе Огоир5 ш ОгдаЫс СНет15йу, Р1епит Рге55, Ьопбоп апб №\у Уогк 1973, ш Т.У. Огеепе апб Р.О.М. ХУиК Рго1есйуе Огоир5 ш ОгдаЫс 8уЫНе515, ТЫгб ебйоп, УПеу, №у Уогк 1999, ш ТНе Рерйбе5; Уо1ите 3 (ебйог5: Е. Ого55 апб 1. Ме1епНоГег), Асабенис Рге55, Ьопбоп апб №у Уогк 1981, т Мебюбеп бег ог§ат5сНеп СНет1е (Ме1Ноб5 οί ОгдаЫс СНет151гу), НоиЬеп \Уеу1, 4|Н ебйюп, Уо1ите 15/1, Оеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдай 1974, ш Н.-Ό. 1акиЬке апб Н. 1е5сНкеИ, Ат1по5аигеп, Рерйбе, Рго1ете (Атто ас1б5, Рерйбе5, Рго1е1п5), Уег1ад СИепие, УешНеш, ОеегПе1б ВеасН, апб Ва5е1 1982, апб ш 1осНеп ЬеНтапп, СИение бег КоЫепНубга1е: Мопо5ассНапбе ипб Оепуа1е (СНет151гу оГ СагЬоНубга1е5: Мопо5ассНапбе5 апб Пепуайуе5), Оеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдаг1 1974. Характеристикой защитных групп является то, что их можно удалить легко (т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций), например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, при физиологических условиях (например, путем ферментативного отщепления).
Смеси изомеров, получаемые в контексте настоящего изобретения, по стандартной методике можно разделить на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, путем распределения в многофазной смеси растворителей, перекристаллизацией и/или с помощью хроматографического разделения, например, на силикагеле или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой; и рацематы можно разделить, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами, и получаемую таким образом смесь диастереоизомеров разделить, например, с помощью фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонках с оптически активными веществами.
Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам, например, с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере)кристаллизации и т.п.
Общие условия осуществления способа.
Приведенные ниже положения применимы в целом ко всем способам, указанным в настоящем изобретении.
Стадии способа синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно выполнить при условиях проведения реакций, которые сами по себе известны, предпочтительно при специально указанных, при отсутствии или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих реагентов, например ионообменников, таких как катионообменники, например, в Н+ форме; в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например при температуре от примерно -100 до примерно 190°С; включая, например, от примерно -80 до примерно 150°С, например от -80 до -60°С, при комнатной температуре, от -20 до 40°С или при температуре кипения; при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, когда это целесообразно, под давлением и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота.
На всех стадиях реакций образующиеся смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры; или на любую необходимую смесь изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, по методикам, аналогичным описанным в публикации §аепсе оГ 8уЫНе515: НоиЬеп-Уеу1 Ме1Ноб5 оГ Мо1еси1аг ТгатаГогтабоп. Оеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдай, Оегтапу. 2005.
Растворители, из числа которых можно выбрать растворители, которые являются подходящими для любой конкретной реакции, включают указанные специально или, например, воду, сложные эфиры, такие как (низш.) алкил-(низш.) алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол, спирты, такие как мета- 17 021554 нол, этанол и 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид и диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например пиридин или Ы-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды (низш.) алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и изопентан, или смеси этих растворителей, например водные растворы, если в описании способов не указано иное. Такие смеси растворителей также можно использовать при обработке, например, с помощью хроматографии или распределения.
Соединения, включая их соли, также можно получить в виде гидратов или их кристаллы могут, например, включать растворитель, применяющийся для кристаллизации. Могут содержаться разные кристаллические формы.
Настоящее изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в которых получаемое на любой стадии в качестве промежуточного продукта соединение применяется в качестве исходного вещества, а затем выполняются остальные стадии способа или в которых исходное вещество образуется при условиях проведения реакции или применяется в виде производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом, предлагаемым в настоящем изобретении, получается при условиях проведения реакции и затем обрабатывается ίη Ши.
Примеры осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется приведенными ниже примерами, которые не следует рассматривать, в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения. Методики анализа, применяющиеся в примерах, являются общепринятыми. Демонстрирование эффективности этих анализов рассматривается в качестве предсказания эффективности для субъектов.
Общие методики синтеза.
Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники (НоиЬеп-\Уеу1. 4'1' Εά. 1952, МеПюШ о£ Отдашс 8уйЬе515, ТЫете, Уо1ите 21). Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам органического синтеза, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники, приведенным в представленных ниже примерах.
Перечень аббревиатур:
Ас - ацетил;
АЦН - ацетонитрил;
ЛсОЕЕЕЮЛс - этилацетат;
АсОН - уксусная кислота;
Аг - арил;
Βη - бензил;
Ви - бутил (пВи = н-бутил, ΐΒιι = трет-бутил);
КДИ - карбонилдиимидазол;
СН3СЫ - ацетонитрил;
ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен;
ДХЭ - 1,2-дихлорэтан;
ДХМ - дихлорметан;
ДИПЭА - Ν-этилдиизопропиламин;
ДМАП - диметиламинопиридин;
ДМФ - Ν,Ν'-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ИЭ - ионизация электрораспылением;
ЕьО - диэтиловый эфир;
Εΐ3Ν - триэтиламин; эфир - диэтиловый эфир;
ЕЮН - этанол;
ФХ - флэш-хроматография; ч - час(ы);
НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х,^№№-тетраметилуронийгексафторфосфат;
НВТи - О-(бензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат;
НС1 - хлористо-водородная кислота;
НОВ1: - 1-гидроксибензотриазол;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
Н2О - вода; л - литр (литры);
ЖХ-МС - жидкостная хроматография - масс-спектрометрия;
- 18 021554
Ме - метил;
Ме1 - йодметан;
МеОН - метанол; мг - миллиграмм; мин - минута (минуты); мл - миллилитр;
МС - масс-спектрометрия;
Ρά/С - палладий на древесном угле;
ΡΟ - защитная группа;
РЬ - фенил;
Κί - соотношение фронтов;
ОФ - обращенная фаза;
К! - время удерживания;
КТ - комнатная температура;
8ίΘ2 - силикагель;
ТБАФ - тетрабутиламмонийфторид;
ТЭА - триэтиламин;
ТФК - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография,
Методики ВЭЖХ.
Методика А:
ВЭЖХ.
Прибор: АдПеШ 5У51ет.
Колонка: 2огЬах есБрке ХОВ-С18, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, скорость потока 1 мл/мин.
Растворитель: СΗзСN (0,1% СР3СО2Н), Н2О (0,1% СР3СО2Н).
Градиентный режим: 0-0,8 мин: 10-95% СН3С^ 0,8-1,2 мин: 95% СН3С^ 1,2-1,6 мин от 95 до 10% СН3СК
Методика А2:
ВЭЖХ.
Прибор: АдПеШ 5У51ет.
Колонка: МN №с1ео811 С18НО СС70, 4 мкм, 2,1x50 мм, скорость потока 1 мл/мин.
Растворитель: СНзСN (0,1% СР3СО2Н), Н2О (0,1% СР3СО2Н).
Градиентный режим: 0-6 мин: 20-100% СН3С^ 6-7,5 мин: 100% СН3С^ 7,5-8,0 мин 100-20% СН3СК
Методика А3:
ВЭЖХ.
Прибор: АдПеШ 5У51ет.
Колонка: АдПеШ ЕсБрке, 1,8 мкм, 4,6x50 мм, скорость потока 1 мл/мин.
Растворитель: СНзСN (0,1% СР3СО2Н), Н2О (0,1% СР3СО2Н).
Градиентный режим: 0-6 мин: 20-100% СН3С^ 6-7,5 мин: 100% СН3С^ 7,5-8,0 мин 100-20% СН3СК
Методика А4:
ЖХМС.
Прибор: АдПеШ 5У51ет.
Колонка: 1пег1М1 С8-3; 3,0x30 мм; размер частиц 3 мкм, скорость потока 2 мл/мин.
Растворитель: СН3С^ Н2О (5 мМ формиат аммония).
Градиентный режим: 0-1,7 мин: 5-95% СН3С^ выдерживание в течение 0,3 мин, 2-2,1 мин 95-5% СН3СК
Методика А5:
ЖХМС.
Прибор: АдПеШ 5У51ет.
Колонка: 1пег1М1 ОЭ8-3; 3,0x30 мм; размер частиц 3 мкм, скорость потока 2 мл/мин.
Растворитель: СН3С^ Н2О (5 мМ формиат аммония).
Градиентный режим: 0-1,7 мин: 20-95% СН3С^ выдерживание в течение 0,3 мин, 2-2,1 мин 95-20% СН3СК
Методика А6:
ЖХМС.
Прибор: АдПеШ 5У51ет.
Колонка: \Уа1ег5 АИаиШ ДС18; 4,6x150 мм; размер частиц 5 мкм, скорость потока 1,41 мл/мин. Растворитель: СНзСN (0,07% ТФК), Н2О (0,1% ТФК).
- 19 021554
Градиентный режим: 0-19 мин: 5-95% СН3СН выдерживание в течение 0,8 мин.
Методика В:
ВЭЖХ.
Прибор: Λβίΐοηΐ 5ух1ет.
Колонка: \Уа1егх 8уттс1гу С18, 3,5 мкм, 2,1x50 мм, скорость потока 0,6 мл/мин.
Растворитель: СН^ (0,1% СР3СО2Н), Н2О (0,1% СР3СО2Н).
Градиентный режим: 0-3,5 мин: 20-95% СН3СК 3,5-5 мин: 95% СН3СК 5,5-5,55 мин от 95 до 20% СН3СК
Методика С:
ВЭЖХ.
Прибор: Λβίΐοηΐ 5ух1ет.
Колонка: ΜΝ ΝιιαΕοχίΙ С18НЭ СС70, 4 мкм, скорость потока 0,6 мл/мин.
Растворитель: СΗзСN (0,1% СР3СО2Н), Н2О (0,1% СР3СО2Н).
Градиентный режим: 0-3,5 мин: 20-95% СН3СК 3,5-5 мин: 95% СН3СК 5,5-5,55 мин от 95 до 20% СН3СЦ 5,55-6 мин 20% СН3СК
Методика Ό:
ВЭЖХ.
Прибор: Λβίΐοηΐ 5ух1ет.
Колонка: \Уа1егх διιηΡίΐΌ, 2,5 мкм, 3x30 мм, скорость потока 1,4 мл/мин.
Растворитель: СΗзСN (0,1% СР3СО2Н), Н2О (0,1% СР3СО2Н).
Градиентный режим: 0-2,5 мин: 10-98% СН3СК 2,5-3,2 мин: 98% СН3СК 3,2-3,21 мин от 98 до 10% СН3СЦ 3,21-3,25 мин 10% СН3СК
Методика Е:
ЖХМС.
Прибор: ЛдЛей хух1ет
Колонка: \Уа1егх διιηΡίΐΌ, 2,5 мкм, 3x30 мм, скорость потока 1,4 мл/мин.
Растворитель: СΗзСN (0,1% НСО2Н), Н2О (0,1% НСО2Н).
Градиентный режим: 0-2,5 мин: 10-98% СН3СК 2,5-3,2 мин: 98% СН3СК 3,2-3,21 мин от 98 до 10% СН3СЦ 3,21-3,25 мин 10% СН3СК
Методика Р:
ЖХМС.
Прибор: ЛдПей хух1ет.
Колонка: \Уа1егх διιηΡίΐΌ, 2,1x50 мм, скорость потока 0,6 мл/мин.
Растворитель: СΗзСN (0,1% НСО2Н), Н2О (0,1% НСО2Н).
Градиентный режим: 0-2,5 мин: 10-98% СН3СК 2,5-3,2 мин: 98% СН3СК 3,2-3,21 мин от 98 до 10% СН3СЦ 3,21-3,25 мин 10% СН3СК
Методика С:
ЖХМС.
Прибор: ЛдПей хух1ет.
Колонка: Н-ιΙο С18, 2,7 мкм, 2,1x30 мм, скорость потока 1,1 мл/мин.
Растворитель: СΗзСN (0,1% НСО2Н), Н2О (0,1% НСО2Н).
Градиентный режим: 0-2 мин: 5-95% СН3СК 2-2,6 мин: 95% СН3СК 2,6-2,65 мин от 95 до 5% СН3СЦ 2,65-3 мин 5% СН3СК
Методика Н:
ЖХМС.
Прибор: ЛдПей хух1ет.
Колонка: УМС ОЭ8, 2,5 мкм, 2,1x50 мм, скорость потока 0,6 мл/мин.
Растворитель: СΗзСN (0,1% НСО2Н), Н2О (0,1% НСО2Н).
Градиентный режим: 0-3,5 мин: 20-95% СН3СК 3,5-5,5 мин: 95% СН3СК 5,5-5,55 мин от 95 до 20% СН3СЦ 5,55-6 мин 20% СН3СК
Методика I:
ЖХМС.
Прибор: ЛдПей хух1ет.
Колонка: \Уа1егх Λΐΐαηΐίχ, 2,1x30 мм, скорость потока 0,6 мл/мин.
Растворитель: СΗзСN (0,1% НСО2Н), Н2О (0,1% НСО2Н).
Градиентный режим: 0-2,5 мин: 20-95% СН3СК 2,5-4,5 мин: 95% СН3СК 4,5-4,55 мин от 95 до 20% СН3СК 4,55-5 мин 20% СН3СК
- 20 021554
Методика Ι2:
ЖХМС.
Прибор: АдПеп! зуз!ет.
Колонка: ^а!егз А!1апйз, 2,1x30 мм, скорость потока 0,6 мл/мин.
Растворитель: СНзСN (0,1% НСО2Н), Н2О (0,1% НСО2Н).
Градиентный режим: 0-2,5 мин: 5-95% СН3СН 2,5-4,5 мин: 95% СН3СН 4,5-4,55 мин от 95 до 5% СН3С^ 4,55-5 мин 5% СН3СК
Методика Ι3:
ЖХМС.
Прибор: АдПеп! зуз!ет.
Колонка: ^а!егз А!1апйз, 3,0 мкм, 2,1x30 мм, скорость потока 0,6 мл/мин.
Растворитель: СН^ (0,1% НСО2Н), Н2О (0,1% НСО2Н).
Градиентный режим: 0-3,5 мин: 20-95% СН3СН 3,5-4,5 мин: 95% СН3СН 4,5-4,55 мин от 95 до 20% СН3С^ 4,55-5 мин 20% СН3СК
Методика I:
МС.
Прибор: Адйеп! зуз!ет.
Методика: проточно-инжекционная.
Детектирование: ΑΡΙ-Ε8, положительный/отрицательный.
Методика К:
Препаративная ВЭЖХ.
Прибор: Ойзоп зуз!ет.
Колонка: ^а!егз С18 ОЭВ, 5 мкм, 50x19 мм.
Растворитель: СН^ (0,1% НСО2Н); Н2О (0,1% НСО2Н).
Методика Ь:
Препаративная ВЭЖХ.
Прибор: Ойзоп.
Колонка: 8ип-р1ге ргер С18 ОВЭ 5 мкм, колонка 19x50 мм (скорость потока 20 мл/мин) или колонка 30x100 мм (скорость потока 40 мл/мин).
Растворитель: СНзСN (0,1% СР3СО2Н) и Н2О (0,1% СР3СО2Н).
Градиентный режим: 0-20 мин: 5-100% СН3СМ Методика М.
ЖХСД-МС (ЖХСД - жидкостная хроматография сверхвысокого давления).
Прибор: \\ Шегк.
Колонка: ^а!егз А!1апйз, 2,1x30 мм, скорость потока 0,6 мл/мин.
Растворитель: СН^ (0,1% НСО2Н), Н2О (0,1% НСО2Н).
Градиентный режим: 0-2,5 мин: 20-95% СН3СН 2,5-4,5 мин: 95% СН3СН 4,5-4,55 мин от 95 до 20% СН3С^ 4,55-5 мин 20% СН3СК
Получение промежуточного продукта I:
Стадия 1а.
Суспензию №(трет-бутоксикарбонил)-М-[4-(диметилазанийилиден)-1,4-дигидропиридин-1илсульфонил]азанида (3 г; 9,955 ммоль) получали в соответствии с процедурой, описанной в публикации Мпит е! а1. (Огдатс Ре!!егз, 2001, 3, 2241) в ДХМ (24 мл) обрабатывали пирролидином (0,864 мл; 10,453 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 24 ч. Реакционную смесь хроматографировали с помощью ФХ на силикагеле (элюент: СН2С12/Е!ОАс 100:1) и получали амид [М-(трет-бутоксикарбонил)]пирролидин-1-сульфоновой кислоты. ТСХ: КГ (ДХМ/Е!ОАс 100:1) = 0,40. Раствор амида [Щтрет-бутоксикарбонил)]пирролидин-1-сульфоновой кислоты (57,09 г; 223 ммоль) в
- 21 021554
ДХМ (450 мл) обрабатывали с помощью ТФК (120 мл; 1,56 моль) и перемешивали при КТ в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и оставшееся масло растирали с диизопропиловым эфиром. Полученный порошок промывали диизопропиловым эфиром, сушили в высоком вакууме и получали соединение 1а.
ТСХ: Ρί (ДХМ/ЕЮАс 50:1) = 0,10.
Стадия 1Ь.
Раствор (1Р,28)-1-трет-бутоксикарбониламино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты, полученной в соответствии с процедурой, описанной в \УО 2000/09558 (8,24 г; 36,3 ммоль), в ТГФ (160 мл) обрабатывали с помощью КДИ (9,09 г; 54,4 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до КТ и обрабатывали соединением 1а (7,62 г; 50,8 ммоль), затем с помощью ДБУ (8,28 г; 54,4 ммоль). Через 16 ч при КТ реакционную смесь концентрировали, остаток переносили в ДХМ и промывали с помощью насыщенным водным раствором КН8О4 (3х). Водные фазы экстрагировали с помощью ДХМ, органические вещества объединяли, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: гексан/ЕЮАс 4:1) и получали соединение 1Ь.
ЖХМС (методика Ρ) Ρΐ = 3,21 мин;
МС (методика 1): т/ζ = 358 [М-1].
Стадия 1с.
Соединение 1Ь (7,84 г; 21,81 ммоль) обрабатывали с помощью 4н. НС1 в диоксане (84 мл) при КТ. Через 1,5 ч реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме и получали соединение 1с в виде гидрохлорида.
ЖХМС (методика Е) Ρΐ = 1,10 мин;
МС (методика ΐ): т/ζ = 260 [М+1].
Стадия 1б.
Соединение 14
7-трет-Бутиловый эфир (5Р,88)-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-7,8-дикарбоновой кислоты получали в соответствии с процедурой, приведенной на стр. 113, строка 12 - стр. 114, строка 7 в находящейся одновременно на рассмотрении заявке на международный патент РСТ/ЕР08/063460, которая явно включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Раствор гидрохлорида соединения 1с (1,363 г; 4,01 ммоль) и 7-трет-бутилового эфира (5Р,88)-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-7,8дикарбоновой кислоты (1,24 г; 4,01 ммоль) в ДМФ (20 мл) обрабатывали с помощью ДИПЭА (2,745 мл; 16,03 ммоль), охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью НВТИ (1,9 г; 5,01 ммоль). Реакционную
- 22 021554 смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при КТ в течение 19 ч, подвергали распределению между водой и ЕЮАс. Органические вещества последовательно промывали насыщенным водным раствором КН§04, Ν;·ιίΌ3 и водой, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН 50:1) и получали соединение И.
ТСХ: Κί (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,28;
МС (методика 1): т/ζ = 549 [М-1].
Стадия 1е.
Гидрохлорид соединения 1е получали из соединения Ы (0,296 г; 0,537 ммоль) по методике, описанной на стадии 1с.
ТСХ: Κί (ДХМ/МеОН 9:1) = 0,48;
МС (методика 1): т/ζ = 451 [М+1].
Стадия 1£.
Соединение И
Раствор соединения 1е (0,287 г; 0,536 ммоль) и ВОС-Ь-трет-лейцина (0,248 г; 1,072 ммоль) в ДХМ (15 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью ДИПЭА (0,46 мл; 2,68 ммоль) и НАТИ (0,611 г; 1,608 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч, концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика К). После обработки (обработка 2 = фракции обрабатывали с помощью NаНСОз и концентрировали; остаток подвергали распределению между водой и ЕЮАс, экстрагировали с помощью ЕЮАс; органические вещества объединяли, сушили над Ν;·ι2δ04 и концентрировали) получали соединение 1ί
ТСХ: Κί (ДХМ/МеОН 96:4) = 0,70;
МС (методика ί): т/ζ = 662 [М-1].
Стадия 1д.
Гидрохлорид соединения 1д получали из соединения Ιί (0,204 г; 0,307 ммоль) по методике, описанной на стадии 1с.
ТСХ: Κί (ДХМ/МеОН 9:1) = 0,39;
МС (методика ί): т/ζ = 564 [М+1].
Стадия 11ι.
Соединение 1П
- 23 021554
Раствор соединения 1д (1,845 г; 3,07 ммоль) и ВОС-Ь-циклогексилглицина (1,582 г; 6,15 ммоль) в ДХМ (65 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью ДИПЭА (2,68 мл; 15,37 ммоль), затем с помощью НАТи (3,51 г; 9,22 ммоль). Через 16 ч при КТ реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ и 1н. НС1, органические вещества экстрагировали насыщенным водным раствором №11СО3, сушили над №28О| и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Κ) и последующая обработка (обработка 2) давали соединение 1й.
ЖХ-МС (методика Е): Κι = 3,18 мин; М/ζ = 826 [М+№].
Стадия 1ΐ.
Промежуточный гидрохлорид I получали из соединения 1й (1,64 г; 2,042 ммоль) по методике, описанной на стадии 1с
ЖХ-МС (методика Е): Κι = 1,95 мин; М/ζ = 703 [М+1].
Получение промежуточного продукта II.
Стадия 2а.
Промежуточный продукт II
7-трет-Бутиловый эфир (5К,88)-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-7,8-дикарбоновой кислоты (32,84 г; 106 ммоль) в ДМФ (1 л) обрабатывали с помощью К2СО3 (22,00 г; 159 ммоль), затем метилйодидом (9,93 мл; 159 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали распределению между водой и ЕЮАс и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические вещества объединяли, промывали рассолом, сушили над №28О2 и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент ДХМ/этиловый эфир 120:1) и получали соединение 2а.
ТСХ: ΚΤ (ДХМ/этиловый эфир 120:1) = 0,22;
МС (методика I): т/ζ = 346 [М+№].
Стадия 2Ъ.
Соединение 2Ь
Гидрохлорид соединения 2Ъ получали из соединения 2а (6,3 г; 19,48 ммоль) по методике, описанной на стадии 1с.
МС (методика I): т/ζ = 224 [М+1].
- 24 021554
Стадия 2с.
Соединение 2с
Соединение 2с получали из гидрохлорида соединения 2Ь (7,33 г; 27,93 ммоль) по методике, описанной на стадии 1£, затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан/ЕЮАс 1:1).
ТСХ: Κί (гексан/ЕЮАс 4:1) = 0,37; МС (методика ί): т/ζ = 437 [М+1]. Стадия 2Ф
Соединение 2<3
Гидрохлорид соединения 2ά получали из соединения 2с (10,55 г; 24,16 ммоль) по методике, описанной на стадии 1с.
ТСХ: Κί (ДХМ/МеОН 95:5) = 0,39;
МС (методика ί): т/ζ = 337 [М+1].
Стадия 2е.
Соединение 2е
Соединение 2е получали из соединения 2ά (0,2 г; 0,456 ммоль) по методике, описанной на стадии 11ι.
ЖХ-МС (методика С): Κΐ = 2,21 мин; Μ/ζ = 598 [Μ+№].
Стадия 2£.
Смесь соединения 2е (1,136 г; 1,973 ммоль) и ЫОН-Н2О (0,09 г; 2,17 ммоль) в ТГФ/МеОН/вода (6 мл; 2:1:1) перемешивали при КТ 16 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между водой и ЕЮАс. Водную фазу подкисляли с помощью 1н. НС1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические вещества объединяли, сушили над Ν;·ι2δ0.·|. концентрировали и получали остаток, который хроматографировали на силикагеле (ДХМ/МеОН 100 до 9:1) и получали соединение 2ί
- 25 021554
ЖХ-МС (методика С): К = 1,99 мин; М/ζ = 562 [М+1]. Стадия 2д.
Раствор соединения 2Г (0,050 г; 0,089 ммоль) и ((1К,2К)-1-амино-2этилциклопропанкарбонил)амида пирролидин-1-сульфоновой кислоты (0,030 г; 0,093 ммоль) в ДХМ (2 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью ДИПЭА (0,078 мл; 0,445 ммоль) и НАТИ (0,102 г; 0,267 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, подвергали распределению между ДХМ и 1н. НС1. Органические вещества промывали насыщенным водным раствором №НСХК сушили над №28О4, концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. После обработки (обработка 2) получали соединение 2д.
ЖХ-МС (методика С): К = 2,25 мин; М/ζ = 828 [М+Νβ].
Стадия 2й.
Промежуточный гидрохлорид II получали из соединения 2д (0,02 г; 0,025 ммоль) по методике, описанной на стадии 1с.
ЖХ-МС (методика С): К = 1,59 мин; М/ζ = 706 [М+1].
Получение промежуточного продукта III.
((1К,2К)-1-Амино-2-этилциклопропанкарбонил)амида пирролидин-1-сульфоновой кислоты:
Стадия 3а.
метиловый эфир (1Р,23)-1 -трет-бутоксикарбониламино2-винилциклопропанкарбоновой кислоты
Раствор метилового эфира (1К,28)-1-трет-бутоксикарбониламино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты получали в соответствии с процедурой, описанной в ^О 2000|9558, (60,16 г; 249 ммоль) в 2 л ЕЮН гидрировали при КТ в атмосфере Н2 при катализе с помощью Кй-А12О3 (5 г). После завершения катализатор отфильтровывали, раствор концентрировали в высоком вакууме и получали соединение 3а.
МС (методика I): т/ζ = 266 [М+Ж].
Стадия 3Ъ.
Смесь соединения 3а (10 г; 41,1 ммоль) и ЬЮН-Н2О (5,17 г; 123 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (440 мл; 2:1:1) перемешивали при КТ в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали. Полученную водную фазу промывали с помощью ЕЮАс, охлаждали до 5°С, подкисляли с помощью 6н. НС1 и экстра- 26 021554 гировали с помощью ЕЮАс. Органические вещества объединяли, сушили над №28О4, и концентрировали и получали остаток, который кристаллизовали из циклогексана, и получали соединение 3Ь.
ЖХ-МС (методика О): Ρΐ = 1,40 мин; М/ζ = 252 [М+№].
Стадия 3с.
Соединение 3с получали из соединения 3Ь (5 г; 21,81 ммоль) по методике, описанной на стадии 1Ь. ЖХ-МС (методика Ό): Ρΐ = 1,91 мин; М/ζ = 360 [М-1].
Стадия 3б.
пиррол идин-1-сульфоновой кислоты ((1Ρ,2Ρ)-1 -Амино-2-этилциклопропанкарбонил)амидгидрохлорид пирролидин-1-сульфоновой слоты получали из соединения 3с (4,602 г; 12,73 ммоль) по методике, описанной на стадии 1с.
ЖХ-МС (методика Е): Ρΐ = 1,06 мин; М/ζ = 262 [М+1].
Пример 1. Соединение 13 ки-
Суспензию (8)-1-изопропилпиперидин-2-карбоновой кислоты (1,39 г; 8,11 ммоль) в ДМФ (150 мл) обрабатывали с помощью НАТИ (3,86 г; 10,14 ммоль) и ДИПЭА (3,54 мл; 20,29 ммоль) и перемешивали при КТ. Полученный раствор обрабатывали гидрохлоридом промежуточного продукта I (5 г; 6,76 ммоль) и перемешивали при КТ в атмосфере аргона в течение 1 ч. Реакционную смесь переносили в ЕЮАс, промывали водой. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические вещества объединяли, промывали насыщенным водным раствором NаНСОз, сушили над №28О4, и концентрировали и получали коричневое масло. Очистка с помощью ФХ на силикагеле (элюент: от циклогексана до смеси циклогексан/ацетон 3:2) давало соединение 1 в виде вспененного вещества.
ТСХ: Ρί (циклогексан/ацетон 3:2) = 0,23;
ЖХ-МС (методика Е): т/ζ = 856 [М+1];
ВЭЖХ (методика Ό): Ρΐ = 2,13 мин;
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ (част./млн) = 10,2 (5, 1Н), 9,6 (Ьз, 1Н), 8,9 (б, 1Н), 8,8 (5, 1Н), 8,0 (б, 1Н), 5,5 (6ΐ, 1Н), 5,2 (б, 1Н), 5,1 (б, 1Н), 4,55 (б, 1Н), 4,35 (ΐ, 1Н), 4,15 (ΐ, 1Н), 4,05 (ΐ, 1Н), 3,4-3,65 (т, 5Н), 3,3 (т, 4Н), 3,1 (т, 2Н), 2,85 (Ьз, 1Н), 2,5 (ΐ, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 0,9-2,0 (т, 42Н), 0,85 (5, 3Н), 0,8 (5, 3Н).
Пример 2. Соединение 34
Промежуточный продую· и
- 27 021554
Гидрохлорид соединения 2 получали из промежуточного продукта II (0,28 г; 0,378 ммоль) по методике, описанной для получения соединения 1.
ВЭЖХ (методика В): Κΐ = 3,70 мин;
МС (методика I): т/ζ = 858 [М+1];
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-04): δ (част./млн) = 8,4 (ά, 1Н), 4,75 (ά, 1Н), 4,3 (ά, 1Н), 4,2 (ΐ, 1Н), 3,95 (Ь8, 1Н), 3,4-3,7 (т, 9Н), 3,0 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,05-2,1 (т, 43Н), 1,05 (8, 9Н), 0,9 (8, 3Н), 0,95 (8, 3Н).
Следующие соединения получали аналогичным образом.
Пример 3. Соединение 99
Смесь 100 мг (0,14 ммоль) (5К,88)-7-[(28)-2-{[(28)-2-амино-2-циклогексилацетил]амино}-3,3диметилбутаноил] -Ν- {(1 К,2К)-2-этил-1 - [(пирролидин-1 -илсульфонил)карбамоил] циклопропил} -10,10диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (гидрохлорид), 20 мг (0,14 ммоль) (8)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (литиевая соль), 77 мг (0,20 ммоль) НАТИ и 0,1 мл (0,61 ммоль) ДИПЭА в 4 мл ДМФ перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и промывали 10% водным раствором КН8О4. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3х) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №НСОэ, сушили над Να28Ο| и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение.
ЖХ-МС (методика Е): Κΐ = 1,862 мин;
Μ/ζ = 830,5 [М+Н];
ВЭЖХ (методика Ώ): Κΐ = 2,093 мин;
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО^6): δ = 0,83 (8, 3Н), 0,86 (8, 3Н), 0,88-0,91 (т, 5Н), 0,93 (8, 9Н), 1,28-1,44 (т, 6Н), 1,52-1,80 (т, 22Н), 1,83-1,90 (т, 5Н), 2,04-2,07 (т, 1Н), 2,23-2,26 (т, 1Н), 2,40-2,47 (т, 2Н), 2,842,85 (т, 1Н), 3,11-3,13 (т, 1Н), 3,31-3,34 (т, 4Н), 3,49-3,54 (т, 2Н), 4,11 (άά, 1Н), 4,41 (άά, 1Н), 4,53 (ά, 1Н), 7,78 (ά, 1Н), 8,04 (ά, 1Н), 8,55 (Ь8, 1Н).
Пример 4. Соединение 135
Стадия а.
трет-Бутиловый эфир[(8)-((8)-1-{(5К,88)-10,10-диметил-8-[(1К,28)-1-(пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-2-винилциклопропилкарбамоил]-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-7-карбонил}-2,2диметилпропилкарбамоил)-(1-метилциклогексил)метил]карбаминовой кислоты
- 28 021554
Раствор (8)-трет-бутоксикарбониламино(1-метилциклогексил)уксусной кислоты (0,217 г; 0,80 ммоль) (получали в соответствии с ТеЫайейгоп Ье£ 2007, 48, 6343-6347) и НАТИ (0,38 г; 1,00 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали в течение 20 мин при температуре окружающей среды. После добавления ДИПЭА (0,698 мл; 4,00 ммоль) и [(1К,2§)-1-(пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-2винилциклопропил]амида (5К,8§)-7-((8)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты (0,400 г; 0,67 ммоль) в ДХМ (10 мл) реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч, растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ь) и получали искомое соединение.
ЖХ-МС (методика Е): Κΐ = 2,91 мин; Μ/ζ = 818 [М+Н];
ВЭЖХ (методика А3) Κΐ = 7,18 мин.
Стадия Ь.
[(1К,2§)-1-(Пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-2-винилциклопропил]амид (5Κ,8δ)-7-{(δ)-2[(8)-2-амино-2-(1-метилциклогексил)ацетиламино]-3,3-диметилбутирил}-10,10-диметил-7азадиспиро [3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира [(8)-((8)-1-{(5К,8§)-10,10-диметил-8-[(1К,2§)-1-(пирролидин-1сульфониламинокарбонил)-2-винилциклопропилкарбамоил]-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-7-карбонил}-2,2диметилпропилкарбамоил)-(1-метилциклогексил)метил]карбаминовой кислоты (0,219 г; 0,27 ммоль) и 2,0 мл НС1 (4 Μ в диоксане) в 2 мл диоксана перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, 2 раза выпаривали вместе с ДХМ и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС (методика Е): Κΐ = 1,64 мин; Μ/ζ = 717 [М+];
ВЭЖХ (методика А3): Κΐ = 4,82 мин.
Стадия с.
Раствор (8)-1-изопропилпиперидин-2-карбоновой кислоты (0,014 г; 0,080 ммоль) и НАТИ (0,038 г; 0,100 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. После добавления ДИПЭА (0,070 мл; 0,398 ммоль) и [(1К,2§)-1-(пирролидин-1-сульфониламинокарбонил)-2винилциклопропил]амида ((5К,8§)-7-{(§)-2-[(§)-2-амино-2-( 1 -метилциклогексил)ацетиламино] -3,3диметилбутирил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоновой кислоты (0,050 г; 0,066 ммоль) реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, без обработки очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ь) и получали искомое соединение.
ВЭЖХ (методика А3) Κΐ = 5,40 мин;
МС (методика Е): т/ζ = 870 [М+];
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6): 0,82 (5, 3Н), 0,83 (5, 3Н), 0,91 (5, 3Н), 0,94 (5, 9Н), 1,15-1,35 (т, 11Н), 1,39-1,55 (т, 6Н), 1,65-1,85 (т, 12Н), 2,09-2,17 (т, 1Н), 2,79-2,86 (т, 1Н), 3,24-3,36 (т, 6Н), 3,23-3,36 (т, 6Н), 3,40-3,51 (т, 3Н), 3,53-3,55 (т, 2Н), 4,52-4,58 (т, 2Н), 5,15 (άά, 2Н), 5,50 (άάά, 1Н), 8,00 (ά, 1Н), 8,62 (ά, 1Н), 9,50 (Ь5, 1Н), 10,19 (Ь5, 1Н).
Биологическая активность.
Пример 5. Исследование №3-4А протеазы НСУ.
Ингибирующую активность некоторых соединений, приведенных в табл. А, по отношению к №3-4А серинпротеазе НСУ определяют с помощью однородного исследования с использованием полноразмерного белка №3-4А (генотип 1а, штамм НСУ-1) и имеющегося в продаже пептидного субстрата с потушенной собственной флуоресценцией, описанного в публикации ТаНат, Μ., еΐ а1. 1996, Апа1. ΒίοсНет. 240:60-67, которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Пример 6. Основанное на люциферазе исследование репликонов НСУ.
Противовирусную активность и цитотоксичность некоторых соединений, приведенных в табл. А, исследуют с использованием субгеномного генотипа 1Ь НСУ репликонной линии клеток (НиЬ-Ьис/пеоЕТ), содержащих репортерный ген люциферазы, экспрессирование которых происходит под контролем
- 29 021554 репликации и трансляции НСУ РНК. Вкратце, методика заключается в следующем: по 5000 репликонных клеток высевают в каждую лунку 96-луночных культуральных планшетов для тканей и после прибавления полной культуральной среды без 0418 их выдерживают в течение ночи для слияния. На следующий день культуральную среду заменяют средами, содержащими серийно разведенное соединение, приведенное в табл. А, в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки и 0,5% ДМСО. После обработки соединением, приведенным в табл. А, в течение 48 ч остаточную активность люциферазы в клетках определяют с помощью реагента ВгйеЬйе (Регкш Е1тег, ^е11ек1еУ, МаккаскикеНк) с использованием устройства считывания планшетов ЬМахП (Мо1еси1аг РгоЬе, 1иукгодеи). Каждое значение представляет собой среднее значение четырех повторных исследований в клеточной культуре. Значение 1С50 представляет собой концентрацию, при которой активность люциферазы в репликонных клетках уменьшается на 50%. Цитотоксичность соединений, приведенных в табл. А, оценивают с помощью исследования жизнеспособности клеток, основанном на МТ8.
Соединения, приведенные выше в примерах, изучены с помощью исследования протеазы, описанного в примере 6. Значения 1С50 для каждого соединения приведены в табл. А. Соединения, приведенные выше в примерах, также можно было изучить с помощью исследования репликонов, описанного в примере 7, и они обладают значениями 1С50, равными примерно 100 нМ или менее.
Таблица А
Соед. № Исследо- вание протеазы, пример 6 1С5о (мкМ) Методика ЖХ Время удержи- вания Методика МС Наблюдающаяся масса Ион
1 0,4 13 3,73 13 664,3 М+Н
2 0,75 13 3,75 13 777,4 М+Н
3 0,04 В 3,54 1 802,5 М+Н
0,0025
3,63
828,4
М+Н
Специалисты в данной области техники должны установить или с помощью исследований, не выходящих за пределы стандартных, определить многочисленные эквиваленты предпочтительных вариантов осуществления и способов, описанных в настоящем изобретении. Такие эквиваленты входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формул (1)-(1У), или его фармацевтически приемлемая соль
  2. 2. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы (III)
    - 31 021554 или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения НСУ инфекции, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, включающая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.7, включающая соединение формулы (II) и фармацевтически приемлемый наполнитель.
EA201101477A 2009-04-10 2010-04-09 Органические соединения и их применение для лечения hcv инфекции EA021554B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16840809P 2009-04-10 2009-04-10
US18103809P 2009-05-26 2009-05-26
PCT/IB2010/000784 WO2010116248A1 (en) 2009-04-10 2010-04-09 Organic compounds and their uses

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201101477A1 EA201101477A1 (ru) 2012-05-30
EA021554B1 true EA021554B1 (ru) 2015-07-30
EA021554B9 EA021554B9 (ru) 2018-06-29

Family

ID=42332382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101477A EA021554B9 (ru) 2009-04-10 2010-04-09 Органические соединения и их применение для лечения hcv инфекции

Country Status (30)

Country Link
US (4) US8512690B2 (ru)
EP (1) EP2417108B1 (ru)
JP (1) JP5528537B2 (ru)
KR (2) KR20140048342A (ru)
CN (1) CN102388023B (ru)
AR (1) AR076236A1 (ru)
AU (1) AU2010233472B2 (ru)
BR (1) BRPI1015308A2 (ru)
CA (1) CA2758146C (ru)
CL (1) CL2011002494A1 (ru)
CO (1) CO6440597A2 (ru)
CR (1) CR20110505A (ru)
CU (1) CU24046B1 (ru)
EA (1) EA021554B9 (ru)
EC (1) ECSP11011389A (ru)
ES (1) ES2603744T3 (ru)
HN (1) HN2011002635A (ru)
IL (1) IL215310A (ru)
MA (1) MA33155B1 (ru)
MX (1) MX340733B (ru)
MY (1) MY153766A (ru)
NZ (1) NZ595458A (ru)
PE (1) PE20120557A1 (ru)
SG (1) SG174474A1 (ru)
TN (1) TN2011000482A1 (ru)
TW (2) TW201321368A (ru)
UA (1) UA106367C2 (ru)
UY (1) UY32551A (ru)
WO (1) WO2010116248A1 (ru)
ZA (1) ZA201106787B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2543840T3 (es) * 2006-04-11 2015-08-24 Novartis Ag Inhibidores espirocíclicos del VHC/VIH y sus usos
CN101557819A (zh) * 2006-10-12 2009-10-14 诺瓦提斯公司 修饰的环孢素的用途
EA201170441A1 (ru) * 2008-10-15 2012-05-30 Интермьюн, Инк. Терапевтические противовирусные пептиды
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8512690B2 (en) * 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
BR112013008510A2 (pt) * 2010-10-08 2016-07-05 Novartis Ag vitamina e formulações de inibidores de sulfamida ns3
EA022606B1 (ru) * 2010-10-08 2016-01-29 Новартис Аг Соли и полиморфы сульфамидных ингибиторов ns3
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX360452B (es) 2012-10-19 2018-11-01 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del virus de la hepatitis c.
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP3413922A1 (en) * 2016-02-08 2018-12-19 SynAffix B.V. Improved sulfamide linkers for use in bioconjugates
CN109069658B (zh) 2016-02-08 2022-10-14 西纳福克斯股份有限公司 用于靶向her2肿瘤的具有改善的治疗指数的抗体-缀合物以及用于改善抗体-缀合物的治疗指数的方法
EP3413920A1 (en) 2016-02-08 2018-12-19 Synaffix B.V. Bioconjugates containing sulfamide linkers for use in treatment
JP2021507906A (ja) 2017-12-20 2021-02-25 ノバルティス アーゲー 抗ウイルス剤としての融合三環式ピラゾロ−ジヒドロピラジニル−ピリドン化合物
CN114469952B (zh) * 2022-03-02 2023-09-19 中南大学湘雅三医院 特拉匹韦在制备malt1抑制剂、抗malt1依赖性肿瘤的药物中的应用及抗肿瘤药物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070286842A1 (en) * 2006-04-11 2007-12-13 Trixi Brandl Organic Compounds and Their Uses

Family Cites Families (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4766106A (en) 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4917888A (en) 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
JP2514950B2 (ja) 1986-03-10 1996-07-10 エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー 化学修飾蛋白質，その製造法および中間体
US5041426A (en) 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
DE3803225A1 (de) 1988-02-04 1989-08-17 Hoechst Ag Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
GB2222770B (en) 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
DK0527815T3 (da) 1990-04-06 2000-11-06 Genelabs Tech Inc Hepatitis C-virus-epitop
EP0484281B2 (en) 1990-11-02 2000-11-22 Novartis AG Cyclosporins
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5382657A (en) 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
KR0155015B1 (ko) 1992-10-21 1998-12-01 고우야 마사시 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 면역 억제제
DK0727419T3 (da) 1992-12-29 2002-06-10 Abbott Lab Mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, som inhiberer retroviral protease
AU6247594A (en) 1993-02-24 1994-09-14 Jui H. Wang Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers
EP0773029A4 (en) 1993-07-19 1997-09-03 Tokyo Tanabe Co HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR
DK0730470T3 (da) 1993-11-10 2002-06-03 Enzon Inc Forbedrede interferonpolymerkonjugater
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
PT778263E (pt) 1994-08-22 2002-06-28 Mitsubishi Pharma Corp Composto de benzeno e sua utilizacao farmaceutica
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5824784A (en) 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JP2000506010A (ja) 1996-02-29 2000-05-23 イミューソル インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスリボザイム
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
CN1116288C (zh) 1996-04-23 2003-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 用作肌苷－5'－一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
JP4080541B2 (ja) 1996-10-18 2008-04-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
DE69816280T2 (de) 1997-03-14 2004-05-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren des impdh-enzyms
ATE298740T1 (de) 1997-04-04 2005-07-15 Mitsubishi Pharma Corp 2-aminopropan-1,3-diol-verbindungen, ihre medizinische anwendung und zwischenprodukte zu ihrer synthese
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
CA2292558C (en) 1997-06-30 2006-09-19 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
ATE344271T1 (de) 1998-02-25 2006-11-15 Univ Emory 2'-fluoronukleoside
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
WO2000009531A2 (en) 1998-08-10 2000-02-24 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-DEOXY-NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B
AR022061A1 (es) * 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
IL145475A0 (en) 1999-03-19 2002-06-30 Vertex Pharma Compounds that inhibit impdh enzyme and pharmaceutical compositions containing the same
AP2001002290A0 (en) 1999-04-07 2001-12-31 Pfizer Prod Inc Use of CYP2D6 inhibitors in combination therapies.
EP1225899A2 (en) 1999-11-04 2002-07-31 Virochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
ES2319732T3 (es) 2000-04-13 2009-05-12 Pharmasset, Inc. Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales.
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA200601591A1 (ru) 2000-05-26 2007-02-27 Айденикс (Кайман) Лимитед Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций
US6875751B2 (en) 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
MXPA03000397A (es) 2000-07-13 2003-05-27 Sankyo Co Derivados de aminoalcohol.
WO2002008251A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
CZ2003195A3 (cs) 2000-07-21 2003-04-16 Schering Corporation Peptidové inhibitory serinové proteázy NS3 a farmaceutický prostředek
US7012066B2 (en) 2000-07-21 2006-03-14 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
WO2002018198A1 (en) 2000-08-28 2002-03-07 Roe Jae Ick Generator of two-wheeled vehicle and lighting system thereby
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
CA2421893A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Merck And Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
BR0114837A (pt) 2000-10-18 2006-05-09 Pharmasset Ltd nucleosìdeos modificados para tratamento de infecções viróticas e proliferação celular anormal
HUP0500456A3 (en) 2000-11-20 2012-05-02 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c tripeptide inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
MXPA03005219A (es) 2000-12-12 2003-09-25 Schering Corp Peptidos diarilicos como inhibidores de ns3-serina proteasa en hepatitis de virus c.
WO2002048116A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6727366B2 (en) 2000-12-13 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
KR20030081343A (ko) 2000-12-15 2003-10-17 파마셋, 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 항바이러스제
WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
DE10102928B4 (de) 2001-01-23 2004-03-04 Infineon Technologies Ag Viterbi-Decoder und Verfahren zur Decodierung
ATE314383T1 (de) 2001-03-26 2006-01-15 Novartis Pharma Gmbh 2-amino-propanol derivate
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
MXPA04002679A (es) 2001-09-27 2004-07-30 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de sulfuro de diarilo, sales de los mismos y agentes inmunosupresores que utilizan los mismos.
JP4152884B2 (ja) 2001-09-27 2008-09-17 杏林製薬株式会社 ジアリールエーテル誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
KR100718371B1 (ko) 2001-11-27 2007-05-14 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 ３-β-Ｄ-리보푸라노실티아졸로[４,５-ｄ]피리디민누클레오시드 및 이의 용도
US6973322B2 (en) 2001-12-22 2005-12-06 International Business Machines Corporation Personal travel agent using push services
WO2003062248A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
US7479504B2 (en) 2002-01-18 2009-01-20 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
PE20030857A1 (es) 2002-01-23 2003-10-25 Schering Corp Compuestos como inhibidores de la proteasa serina ns3 del virus de la hepatitis c
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
BR0312278A (pt) 2002-06-28 2007-06-19 Idenix Cayman Ltd éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae
CA2513213C (en) 2003-01-22 2013-07-30 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
KR20060015742A (ko) 2003-06-04 2006-02-20 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ 감염의 치료를 위한 질소 함유 헤테로아릴 유도체
CN1805931B (zh) 2003-06-17 2010-06-23 先灵公司 制备(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-羧酸酯或其盐的方法和中间体
GB0316521D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Corus Uk Ltd Improvements in or relating to damping of rail tracks
EP1646642A2 (en) 2003-07-18 2006-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
CA2534649A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
CA2536570A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Schering Corporation Novel peptidomimetic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
EA200600540A1 (ru) 2003-09-05 2006-08-25 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Введение лигандов tlr7 и их пролекарств для лечения инфекции вируса гепатита с
TW201127828A (en) 2003-09-05 2011-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
EP1664091A1 (en) 2003-09-18 2006-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
CA2541634A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
KR20060120162A (ko) 2003-10-27 2006-11-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ 치료용 배합물
AU2004298498B2 (en) 2003-12-11 2008-09-11 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis C virus NS3/NS4a serine protease
AU2005212257A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
MXPA06009072A (es) 2004-02-09 2007-03-29 Human Genome Sciences Inc Proteinas de fusion de albumina.
ATE438622T1 (de) 2004-02-27 2009-08-15 Schering Corp 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
TW200536528A (en) 2004-02-27 2005-11-16 Schering Corp Novel inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
WO2005087721A2 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
TWI314927B (en) 2004-02-27 2009-09-21 Schering Corporatio Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
WO2005085242A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Schering Corporation Novel ketoamides with cyclic p4's as inhibitors of ns3 serine protease of hepatitis c virus
US20050249702A1 (en) 2004-05-06 2005-11-10 Schering Corporation (1R,2S,5S)-N-[(1S)-3-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]-3-[(2S)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide as inhibitor of hepatitis C virus NS3/NS4a serine protease
AU2004320625B2 (en) 2004-06-07 2009-08-27 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-beta-D-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimidine nucleosides and uses thereof
BRPI0511900A (pt) 2004-06-08 2008-01-22 Vertex Pharma composições farmacêuticas
WO2006017295A2 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tetrapeptide analogs
US7550559B2 (en) 2004-08-27 2009-06-23 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
RU2399628C2 (ru) 2004-10-01 2010-09-20 Скайнексис, Инк. Производные циклоспорина, замещенные 3-эфиром и 3-тиоэфиром, для лечения и профилактики инфекционного гепатита с
CN102160891A (zh) 2004-10-01 2011-08-24 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制
ES2357587T3 (es) 2004-10-01 2011-04-27 Debiopharm S.A. Uso de (d-meala)3-(etval)4-ciclosporina para el tratamiento de infección por hepatitis c.
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
JP2008526980A (ja) 2005-01-14 2008-07-24 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染症を治療するためのインドール誘導体
US20070004635A1 (en) 2005-06-02 2007-01-04 Schering Corporation Method of treating interferon non-responders using HCV protease inhibitor
US20060276404A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
US8119602B2 (en) 2005-06-02 2012-02-21 Schering Corporation Administration of HCV protease inhibitors in combination with food to improve bioavailability
US20070021351A1 (en) 2005-06-02 2007-01-25 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis C virus protease inhibitor
US20060281689A1 (en) 2005-06-02 2006-12-14 Schering Corporation Method for modulating activity of HCV protease through use of a novel HCV protease inhibitor to reduce duration of treatment period
US7608592B2 (en) 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
AU2006275413B2 (en) 2005-08-02 2012-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
WO2007120595A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Novartis Ag Amines for the treatment of hcv
CA2648298A1 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Novartis Ag Organic compounds and their uses
BRPI0710183A2 (pt) 2006-04-11 2011-08-09 Novartis Ag compostos orgánicos e seus usos
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN104016970A (zh) 2007-10-10 2014-09-03 诺华股份有限公司 螺环吡咯烷类与其对抗hcv和hiv感染的应用
US8512690B2 (en) * 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070286842A1 (en) * 2006-04-11 2007-12-13 Trixi Brandl Organic Compounds and Their Uses

Also Published As

Publication number Publication date
MA33155B1 (fr) 2012-03-01
SG174474A1 (en) 2011-10-28
US20130022572A1 (en) 2013-01-24
US20140357551A1 (en) 2014-12-04
TWI387591B (zh) 2013-03-01
PE20120557A1 (es) 2012-05-23
US9206232B2 (en) 2015-12-08
US20130034519A1 (en) 2013-02-07
MY153766A (en) 2015-03-13
CO6440597A2 (es) 2012-05-15
CR20110505A (es) 2011-10-28
AU2010233472A1 (en) 2011-10-20
KR20120004521A (ko) 2012-01-12
CL2011002494A1 (es) 2012-02-24
AU2010233472B2 (en) 2013-08-15
UA106367C2 (ru) 2014-08-26
CU24046B1 (es) 2014-12-26
EA201101477A1 (ru) 2012-05-30
EP2417108B1 (en) 2016-08-17
TW201321368A (zh) 2013-06-01
MX340733B (es) 2016-07-22
BRPI1015308A2 (pt) 2020-12-01
ECSP11011389A (es) 2011-11-30
CN102388023A (zh) 2012-03-21
NZ595458A (en) 2013-08-30
IL215310A (en) 2015-03-31
TW201040157A (en) 2010-11-16
MX2011010655A (es) 2011-10-21
HN2011002635A (es) 2014-08-25
IL215310A0 (en) 2011-12-29
US8512690B2 (en) 2013-08-20
UY32551A (es) 2010-11-30
CA2758146A1 (en) 2010-10-14
KR101412309B1 (ko) 2014-06-27
CN102388023B (zh) 2014-05-28
AR076236A1 (es) 2011-05-26
ZA201106787B (en) 2012-08-28
KR20140048342A (ko) 2014-04-23
WO2010116248A1 (en) 2010-10-14
ES2603744T3 (es) 2017-03-01
EP2417108A1 (en) 2012-02-15
US8840878B2 (en) 2014-09-23
JP2012523404A (ja) 2012-10-04
US20100260709A1 (en) 2010-10-14
JP5528537B2 (ja) 2014-06-25
EA021554B9 (ru) 2018-06-29
TN2011000482A1 (en) 2013-03-27
US8613914B2 (en) 2013-12-24
CU20110191A7 (es) 2012-04-15
CA2758146C (en) 2017-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021554B1 (ru) Органические соединения и их применение для лечения hcv инфекции
US8703938B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
US9060971B2 (en) Combination pharmaceutical agents as inhibitors of HCV replication
US8426458B2 (en) Hepatitis C Virus inhibitors
JP5095824B2 (ja) スピロピロリジン類およびｈｃｖおよびｈｉｖ感染に対するその使用
US20110182850A1 (en) Organic compounds and their uses
TW201216979A (en) Macrocyclic proline derived HCV serine protease inhibitors
JP2011506329A (ja) キノキサリニル誘導体
JP2010519266A (ja) Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤としての大員環化合物
MX2008013136A (es) Inhibidores del virus de hepatitis que comprenden beta-aminoacidos y sus usos.
MX2009002688A (es) Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c y sus usos.
JPH05501879A (ja) Ｈｉｖおよび他のレトロウイルスを処理する方法およびそれに有用な化合物
AU2011311880B2 (en) Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU