TWI387591B - 有機化合物及其用途 - Google Patents

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Prakash Raman
Pascal Rigollier
Mohindra Seepersaud
Oliver Simic
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Description

有機化合物及其用途
慢性C型肝炎病毒(HCV)感染為主要全世界健康負擔，其中經估計全世界1億7千萬人受感染，且每年另外3至4百萬人受感染(參閱，例如世界衛生組織事實報導頁第164期.2000年10月)。雖然25%之新感染為徵候性，但60-80%之病患係發展慢性肝病，其中經估計20%將進展成肝硬化，伴隨著發展肝細胞癌之每年1-4%危險(參閱，例如世界衛生組織關於C型肝炎之指引.2002；Pawlotsky,J-M.(2006)C型肝炎之療法：從經驗醫術至根除.Hepatology 43：S207-S220)。整體而言，HCV在已開發世界中係負責所有肝癌病例之50-76%，及所有肝臟移植者之三分之二(參閱，例如世界衛生組織關於病毒癌症之指引.2006)。且最終，5-7%之受感染病患將死於HCV感染之結果(參閱，例如世界衛生組織關於C型肝炎之指引.2002)。
關於HCV感染之現行標準療法為經PEG化之干擾素α(IFN-α)，且併用三唑核苷。但是，僅高達50%之患有基因型1病毒之病患可成功地以此干擾素為基礎之療法治療。再者，干擾素與三唑核苷兩者可引致顯著不利作用，範圍從來自以干擾素治療之流行性感冒狀病徵(發熱與疲勞)、血液學併發症(白血球減少、血小板減少症)、神經精神病學問題(抑鬱、失眠、刺激性)、體重減輕及自身免疫機能障礙(甲狀腺機能減退症、糖尿病)至來自以三唑核苷治療之顯著溶血性貧血。因此，更有效且較佳容許之藥物仍然大為需要。
NS3，一種大約70kDa蛋白質，具有兩個獨特功能部位：180個胺基酸之N-末端絲胺酸蛋白酶功能部位(AA)與C-末端解螺旋酶/NTPase功能部位(AA 181至631)。由於蛋白質順序、整體三次元結構及催化作用機制上之類似性，故NS3蛋白酶係被認為是胰凝乳蛋白酶原族群之一個成員。HCV NS3絲胺酸蛋白酶係負責多蛋白在NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A及NS5A/NS5B接合處之蛋白分解之分裂作用(參閱，例如Bartenschlager,R.,L.等人(1993)J. Virol. 67：3835-3844；Grakoui,A.等人(1993)J. Virol. 67：2832-2843；Tomei,L. 等人(1993)J. Virol. 67：4017-4026)。NS4A，54AA之大約6kDa蛋白質，係為NS3之絲胺酸蛋白酶活性之輔因子(參閱，例如Failla,C.等人(1994)J. Virol. 68：3753-3760；Tanji,Y.等人(1995)J. Virol. 69：1575-1581)。NS3/NS4A接合處藉由NS3/NS4A絲胺酸蛋白酶之自動分裂係以分子內方式(意即順式)發生，然而其他分裂位置係以分子間方式(意即反式)進行。已証實HCV NS3蛋白酶係為病毒複製所必須，且因此表示關於抗病毒化學療法之吸引人標的。
對於HCV感染，以及HCV有關聯之病症，仍然需要新穎治療藥品與療法。對可用於治療或預防或改善一或多種HCV病徵之化合物亦有需要，以及需要治療或預防或改善一或多種HCV病徵之方法。再者，有需要能夠調制HCV-絲胺酸蛋白酶特別是HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶之活性之新穎化合物，及使用該化合物以治療、預防或改善HCV感染。
於一方面，本發明係提供式I化合物：
及其異構物以及藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。
於一項具體實施例中，本發明係提供一種治療HCV有關聯病症之方法，其包括對有需要之病患投予藥學上可接受量之本發明化合物，以致使HCV有關聯之病症係經治療。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療HIV感染之方法，其包括對有需要之病患投予藥學上可接受量之本發明化合物。
於又再另一項具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之病患中治療、抑制或預防HCV活性之方法，其包括對該病患投予藥學上可接受量之本發明化合物。於一項具體實施例中，本發明化合物係抑制NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶、NS5a蛋白質及/或NS5b聚合酶之活性。於另一項具體實施例中，在NS3蛋白酶與NS4A輔因子間之交互作用係被瓦解。於又另一項具體實施例中，本發明化合物係預防或改變HCV之一或多個NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及NS5A-NS5B接合處之斷開。於另一項具體實施例中，本發明係提供一種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法，其包括使該絲胺酸蛋白酶與本發明化合物接觸之步驟。於另一項具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之病患中治療、抑制或預防HCV活性之方法，其包括對該病患投予藥學上可接受量之本發明化合物，其中該化合物係與HCV生命期中之任何標的交互作用。於一項具體實施例中，HCV生命期之標的係選自下列組成之組群：NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶、NS5a蛋白質及NS5b聚合酶。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之病患中降低HCV RNA負載之方法，其包括對該病患投予藥學上可接受量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明化合物係顯示HCV蛋白酶活性。於一項具體實施例中，此等化合物為HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種在病患中治療HCV有關聯病症之方法，其包括對有需要之病患投予藥學上可接受量之本發明化合物，及藥學上可接受之載劑，以致使HCV有關聯之病症係經治療。
於又再另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療HCV有關聯病症之方法，其包括對有需要之病患投予藥學上有效量之本發明化合物，且併用藥學上有效量之另一種調制HCV之化合物，譬如干擾素或經衍化干擾素，或細胞色素P450單氧化酶抑制劑，以致使HCV有關聯之病症係經治療。於一項具體實施例中，另一種調制HCV之化合物係選自下列組成之組群：NIM811、ITMN191、MK-7009、TMC 435350、Sch 503034及VX-950。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種在細胞中抑制C型肝炎病毒複製之方法，其包括使該細胞與本發明之化合物接觸。
於又另一項具體實施例中，本發明係提供經包裝之HCV有關聯病症治療藥品，其包括本發明之HCV-調制化合物，裝有關於使用有效量之HCV-調制化合物以治療HCV有關聯病症之說明書。
在某些具體實施例中，HCV有關聯之病症係選自下列組成之組群：HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、肝纖維變性及經壓抑之先天胞內免疫回應。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之病患中治療HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、肝纖維變性及/或經壓抑之先天胞內免疫回應之方法，其包括對該病患投予藥學上可接受量之本發明化合物。
於一項具體實施例中，欲被治療之HCV係選自任何HCV基因型。於另一項具體實施例中，HCV係選自HCV基因型1、2及/或3。
本發明之不同具體實施例均描述於本文中。所明瞭的是，於各具體實施例中所指定之特徵可與其他所指定之特徵合併，以提供其他具體實施例。
本發明之其他方面係討論於下文。
發明詳述
本發明係針對化合物，例如肽化合物，及其中間物，以及含有此等化合物之醫藥組合物，供使用於治療HCV感染。
本發明亦針對本發明化合物或其組合物作為蛋白酶抑制劑，特別是作為絲胺酸蛋白酶抑制劑，且更特別是作為HCV NS3蛋白酶抑制劑。此等化合物係特別可用於干擾C型肝炎病毒之生命期，及治療或預防HCV感染或與其有關聯之生理學症狀。本發明亦針對關於使用本發明化合物或醫藥組合物或其套件，以抑制細胞中之HCV複製，或治療或預防病患中之HCV感染之組合治療之方法。
某些本發明化合物係包括以下之式(I)化合物：
及其藥學上可接受之鹽與立體異構物；其中R為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C3 -C7 環烷基C0 -C4 烷基；R'為氫或C1 -C6 烷基；或R與R'和彼等所連接之碳原子一起形成三至七員碳環，其係為飽和或部份不飽和，該碳環係被0,1,2或3個殘基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C4 亞烷基及C3 -C7 環烷基C0 -C4 烷基；R1 與R2 係獨立為氫或係獨立選自下列組成之組群：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基及C3 -C7 環烷基C0 -C2 烷基，其每一個係被0,1或2個選自鹵素與C1 -C4 烷基之殘基取代；或R1 與R2 和彼等所連接之N合併採用，形成飽和、不飽和或芳族雜環狀環，具有0,1或2個獨立選自N、O或S之其他環雜原子，且該雜環具有4至7個總環原子，該雜環具有0,1,2或3個取代基，其係獨立選自C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、羥基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷氧基、胺基、單-與二-C1-4 烷胺基、胺基C1 -C4 烷基C1 -C4 烷醯胺基C1 -C4 烷基；R4 為C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基或飽和5或6員雜環，具有1或2個獨立選自N、O或S之環雜原子，其每一個係被0-2個C1 -C4 烷基取代；J為鍵結或下式之二價殘基：
R5 為C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基或飽和5或6員雜環，具有1或2個獨立選自N、O或S之環雜原子，其每一個係被0-2個C1 -C4 烷基取代；R6 為氫或C1 -C4 烷基；G為式-E-R7 基團；E為鍵結、CH2 、C(O)、S(O)2 、C(R9 )2 C(O)或C(O)C(R9 )2 ，R7 係選自下列組成之組群：C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基C0 -C2 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C3 -C7 環烷基C0 -C2 烷氧基、單-與二-C1 -C6 烷胺基、-S(O)2 R10 、-N(R9 )S(O)2 R10 、單環狀或雙環狀雜環及單環狀或雙環狀芳基，其中各殘基係為未經取代或被1,2或3個R8 基團取代，各該R8 殘基係獨立選自C1 -C6 烷基與C1 -C6 烷醯基所組成之組群；或R6 與R7 和彼等所連接之N原子合併採用，形成4至7員雜環，具有0,1或2個選自N、O或S之其他環雜原子，且該環係被0,1,2或3個取代基取代，取代基係獨立選自下列組成之組群：酮基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、羥基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷氧基、胺基、單-與二-C1-4 烷胺基、胺基C1 -C4 烷基C1 -C4 烷醯胺基C1 -C4 烷基；R9 在每一存在處係獨立選自氫與C1 -C4 烷基；R10 為C1 -C6 烷基、胺基或單-與二-C1 -C6 烷胺基；及其藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。
藉由本發明所提供之某些式I化合物係包括式(II)化合物：
其中R3 為C1 -C6 烷基或C2 -C6 烯基。
藉由本發明所提供之某些其他式I或式II化合物係包括式(III)化合物：
及其藥學上可接受之鹽與立體異構物；其中X係不存在，或選自NR11a 或氧；i與k為獨立經選擇之整數，選自下列組成之組群：0,1,2,3及4；j為選自下列所組成組群之整數：1,2,3及4，其中當X係不存在時，i+j+k之總和係低於或等於5且大於或等於2，而當X為氧時，i+j+k之總和係低於或等於4且大於或等於1；R11 表示零至三個殘基，各在每一存在處獨立選自下列組成之組群：鹵素、羥基、胺基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、單-與二-C1-4 烷胺基、羥基C1-4 烷基及C1-4 烷氧基C1-4 烷基；且R11a 在每一存在處係獨立選自下列組成之組群：氫、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基C1-4 烷基及C1-4 烷氧基C1-4 烷基。
藉由本發明所提供之某些式I、II或III化合物係包括式(IV)化合物：
及其藥學上可接受之鹽與立體異構物；其中i為選自下列所組成組群之整數：0,1,2,3及4；j為選自下列所組成組群之整數：1,2,3及4，其中i+j之總和係低於或等於5且大於或等於2；R11 表示零至三個殘基，各在每一存在處獨立選自下列組成之組群：鹵素、羥基、胺基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、單-與二-C1-4 烷胺基、羥基C1-4 烷基及C1-4 烷氧基C1-4 烷基；且R11a 在每一存在處係獨立選自下列組成之組群：氫、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基C1-4 烷基及C1-4 烷氧基C1-4 烷基。
藉由本發明所提供之某些其他式I、II、III或IV化合物係包括式(V)化合物：
及其藥學上可接受之鹽與立體異構物；其中i為0或1；且R11a 為氫或C1-4 烷基。
在藉由本發明所提供之某些式I、II、III、IV或V化合物中，殘基J為下式之二價殘基：
其中R5 為C1 -C6 烷基、C4 -C7 環烷基或飽和5或6員雜環，具有1或2個獨立選自N、O或S之環雜原子，其每一個係被0-2個C1 -C4 烷基取代。
藉由本發明所提供之某些其他式I、II、III、IV或V化合物係包括式(VI)化合物：
其中R1 與R2 係獨立選自C1 C4 烷基、C3 -C6 環烷基、環丙基甲基及鹵基C1 -C4 烷基，或R1 、R2 和彼等所連接之氮原子一起形成四氫吡咯基環、六氫吡啶基環或嗎福啉基環。在某些其他式VI化合物中，R1 與R2 為乙基-d 5 ，或R1 、R2 和彼等所連接之氮原子一起形成四氫吡咯基-d 8 ；R3 為乙基或乙烯基；R4 與R5 係獨立選自下列組成之組群：第三-丁基、環己基、1-甲基-環己基、四氫哌喃-4-基及1-甲基-四氫哌喃-4-基；R11a 係選自C1 -C4 烷基，或R11a 為乙基、異丙基、乙基-d 5 或異丙基-d 5 ；且i為0或1。
在藉由本發明所提供之某些式I、II、III、IV或V化合物中，殘基R4 與R5 係獨立選自下列組成之組群：第三-丁基、環己基、1-甲基-環己基、四氫哌喃-4-基及1-甲基-四氫哌喃-4-基。
藉由本發明所提供之某些式I、II、III、IV或V化合物係包括以下之化合物，其中R1 與R2 係獨立選自下列組成之組群：氫、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基C0 -C2 烷基，或R1 與R2 和彼等所連接之N合併採用，形成飽和、不飽和或芳族雜環狀環，具有0,1或2個獨立選自N、O或S之其他環雜原子，且該雜環具有4至7個總環原子，該雜環具有0,1,2或3個取代基，其係獨立選自C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、羥基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷氧基、胺基、單-與二-C1-4 烷胺基、胺基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷醯胺基C1 -C4 烷基。
藉由本發明所提供之某些式I、II、III、IV或V化合物係包括以下之化合物，其中R1 與R2 係獨立選自下列組成之組群：C1 -C4 烷基、被一或多個氟原子取代之C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及環丙基甲基；或R1 、R2 和彼等所連接之氮原子一起形成四氫吡咯基環、六氫吡啶基環或嗎福啉基環。在某些其他式I、II、III、IV或V化合物中，R1 與R2 係獨立選自甲基、乙基、乙基-d 5 、丙基、異丙基、異丙基-d 7 或第三-丁基；或R1 、R2 和彼等所連接之氮原子一起形成四氫吡咯基環或八氘四氫吡咯基環，藉由本發明所提供之某些式I化合物係包括以下之化合物，其中R為C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基或C3 -C6 環烷基C0 -C2 烷基；R'為氫或C1 -C4 烷基；或R與R'和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基環，其係被0或1個殘基取代，取代基選自下列組成之組群：C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、亞甲基及C3 -C6 環烷基C0 -C2 烷基。
在藉由本發明所提供之某些式III、IV或V化合物中，殘基R11a 係選自C1 -C4 烷基與全氘化C1 -C4 烷基所組成之組群。又其他式III、IV或V化合物係包括其中R11a 係選自下列所組成組群之化合物：乙基、乙基-d 5 、異丙基及異丙基-d 7 。
本發明化合物(包括其藥學上可接受之鹽，以及其對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物)之較佳具體實施例係被提供在實例1-19中及在表A與表B中，且亦被認為是"本發明化合物"。本發明之某些較佳化合物係包括但不限於：(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-環己基-2-({[(2S)-1-異丙基六氫吡啶-2-基]羰基}胺基)乙醯基]胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二甲基-N-{(1R,2S)-1-[(四氫吡咯-1-基磺醯基)胺甲醯基]-2-乙烯基環丙基}-7-氮二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧醯胺；(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-環己基-2-({[(2S)-1-異丙基六氫吡啶-2-基]羰基}胺基)乙醯基]胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(四氫吡咯-1-基磺醯基)胺甲醯基]環丙基}-10,10-二甲基-7-氮二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧醯胺；(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-環己基-2-({[(2S)-1-乙基四氫吡咯-2-基]羰基}胺基)乙醯基]胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-N-[(1R,2S)-1-{[(二乙胺基)磺醯基]胺甲醯基}-2-乙烯基環丙基]-10,10-二甲基-7-氮二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧醯胺；(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-環己基-2-({[(2S)-1-乙基四氫吡咯-2-基]羰基}胺基)乙醯基]胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-N-[(1R,2R)-1-{[(二乙胺基)磺醯基]胺甲醯基}-2-乙基環丙基]-10,10-二甲基-7-氮二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧醯胺；(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-環己基-2-({[(2S)-1-乙基四氫吡咯-2-基]羰基}胺基)乙醯基]胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二甲基-N-{(1R,2S)-1-[(六氫吡啶-1-基磺醯基)胺甲醯基]-2-乙烯基環丙基}-7-氮二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧醯胺；(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-環己基-2-({[(2S)-1-乙基四氫吡咯-2-基]羰基}胺基)乙醯基]胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(四氫吡咯-1-基磺醯基)胺甲醯基]環丙基}-10,10-二甲基-7-氮二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧醯胺；(5R,8S)-7-[(2S)-2-({環己基[(吡啶-4-基乙醯基)胺基]乙醯基}胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二甲基-N-{(1R,2S)-1-[(四氫吡咯-1-基磺醯基)胺甲醯基]-2-乙烯基環丙基}-7-氮二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧醯胺；(5R)-7-[(2S)-2-[(N-{[(2S)-1-異丙基六氫吡啶-2-基]羰基}-3-甲基-L-異纈草胺醯基)胺基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基]-10,10-二甲基-N-{(1R,2S)-1-[(四氫吡咯-1-基磺醯基)胺甲醯基]-2-乙烯基環丙基}-7-氮二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧醯胺；(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-環己基-2-({[(2S)-1-乙基六氫吡啶-2-基]羰基}胺基)乙醯基]胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二甲基-N-{(1R,2S)-1-[(四氫吡咯-1-基磺醯基)胺甲醯基]-2-乙烯基環丙基}-7-氮二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧醯胺；及(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-環己基-2-({[(2S)-1-異丙基四氫吡咯-2-基]羰基}胺基)乙醯基]胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二甲基-N-{(1R,2S)-1-[(四氫吡咯-1-基磺醯基)胺甲醯基]-2-乙烯基環丙基}-7-氮二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧醯胺。
使用下文舉例段落中所述之HCV NS3-4A蛋白酶與蟲螢光素酶-HCV複製子檢測，發現本發明化合物顯示關於HCV抑制之IC50 值在0.1至大於100 nM，或0.5至30 nM之範圍內，包括例如從0.5至10 nM或較低之範圍。
在某些具體實施例中，本發明化合物之進一步特徵為HCV之調制劑，包括哺乳動物HCV，且尤其是包括人類HCV。於一項較佳具體實施例中，本發明化合物為HCV抑制劑。
"HCV有關聯之狀態"或"HCV有關聯之病症"術語包括與HCV活性有關聯之病症與狀態(例如疾病狀態)，例如在病患中之HCV感染。HCV有關聯之狀態包括HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、肝纖維變性及經壓抑之先天胞內免疫回應。
HCV有關聯之狀態係經常與HCV之NS3絲胺酸蛋白酶有關聯，其係在處理HCV多蛋白成為較小功能性蛋白質中負責數個步驟。NS3蛋白酶係形成與NS4A蛋白質之異種二聚體複合物，一種會提高酵素活性之必須輔因子，且咸認有助於錨定HCV至內質網。NS3首先自催化NS3-NS4A接合處之水解作用，然後以分子間方式在NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及NS5A-NS5B交點，使HCV多蛋白分裂。此過程係伴隨著HCV在病患中之複製。抑制或調制一或多種NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B蛋白質之活性，將抑制或調制HCV在病患中之複製，藉以預防或治療HCV有關聯之狀態。在一項特定具體實施例中，HCV有關聯之狀態係與NS3蛋白酶之活性有關聯。在另一項特定具體實施例中，HCV有關聯之狀態係與NS3-NS4A異種二聚體複合物之活性有關聯。
於一項具體實施例中，本發明化合物為NS3/NS4A蛋白酶抑制劑。於另一項具體實施例中，本發明化合物為NS2/NS3蛋白酶抑制劑。
在不受理論束縛下，咸信上述蛋白質-蛋白質交互作用藉由本發明化合物之瓦解，將干擾藉由NS3蛋白酶之病毒多蛋白處理，且因此是病毒複製。
HCV有關聯之病症亦包括HCV依賴性疾病。HVC依賴性疾病包括例如依賴或相關於HCV之至少一種菌種之活性或錯誤調節之任何疾病或病症。
本發明包括治療如上文所述之HCV有關聯病症，但本發明並非意欲受限於化合物藉其表現其所意欲治療疾病功能之方式。本發明包括以任何允許發生治療之方式治療本文中所述之疾病，例如HCV感染。
於一項相關具體實施例中，本發明化合物可用於治療相關於HIV之疾病，以及HIV感染與AIDS(後天免疫不全徵候簇)。
在某些具體實施例中，本發明係提供任何本發明化合物之醫藥組合物。於一項相關具體實施例中，本發明係提供任何本發明化合物，與任何此等化合物之藥學上可接受載劑或賦形劑之醫藥組合物。在某些具體實施例中，本發明係包括作為新穎化學個體之化合物。
於一項具體實施例中，本發明包括經包裝之HCV有關聯病症治療藥品。經包裝之治療藥品包括本發明之化合物，裝有關於使用有效量之本發明化合物於所意欲用途之說明書。
本發明化合物係適合作為醫藥組合物中之活性劑，其對於治療HCV有關聯之病症特別有效。在不同具體實施例中之醫藥組合物具有藥學上有效量之本發明活性劑，伴隨著其他藥學上可接受之賦形劑、載劑、填料、稀釋劑等。於本文中使用之"藥學上有效量"之措辭表示投予宿主或宿主之細胞、組織或器官以達成治療結果，尤其是抗-HCV作用所必須之量，例如抑制HCV病毒之增生或任何其他HCV有關聯之疾病。
於一項具體實施例中，欲藉由本發明化合物治療之疾病包括例如HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、肝纖維變性及經壓抑之先天胞內免疫回應。
在其他具體實施例中，本發明係提供一種抑制HCV活性之方法。此方法包括使細胞與任何本發明化合物接觸。於一項相關具體實施例中，此方法進一步提供的是，該化合物係以有效選擇性地抑制一或多種NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B蛋白質活性之量存在。於另一項相關具體實施例中，此方法提供的是，該化合物係以有效減縮病患中HCV RNA負載之量存在。
在其他具體實施例中，本發明係提供任何本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病患中治療HCV感染。
在其他具體實施例中，本發明係提供一種製造藥劑之方法，其包括調配任何供治療病患之本發明化合物。
定義
"治療"、"經治療"、"進行治療"或"治療作業"術語包括減少或緩和至少一種伴隨著被治療之狀態、病症或疾病或因其所造成之徵候。在某些具體實施例中，治療係包括HCV-抑制狀態之誘發，接著為HCV-調制化合物之活化作用，其依次會減少或緩和至少一種伴隨著被治療之HCV有關聯狀態、病症或疾病或因其所造成之徵候。例如，治療可為病症之一或數種徵候之減縮，或病症之完全根除。
"病患"一詞係意欲包括生物體，例如原核生物與真核生物，其係能夠遭遇或患有HCV有關聯之病症。病患之實例包括哺乳動物，例如人類、狗、母牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、老鼠、兔子、大白鼠及轉基因非人類動物。在某些具體實施例中，病患為人類，例如患有HCV有關聯之病症，處於患有該疾病之危險下，或潛在地能夠患有該疾病之人類，及對本文中所述之疾病或症狀，例如HCV感染。於另一項具體實施例中，對象為細胞。
"HCV-調制化合物"、"HCV之調制劑"或"HCV抑制劑"之語文，係指會調制，例如抑制，或以其他方式改變HCV活性之化合物。同樣地，"NS3/NS4A蛋白酶抑制劑"或"NS2/NS3蛋白酶抑制劑"係指會調制，例如抑制，或以其他方式改變此等蛋白酶與彼此之交互作用之化合物。HCV-調制化合物之實例包括式I化合物，其亞式，以及實例1-19及表A與表B之化合物(包括其藥學上可接受之鹽，以及其對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物)。
此外，此方法包括對病患投予有效量之本發明HCV-調制化合物，例如式I或式III以及表A之HCV-調制化合物(包括其鹽，例如其藥學上可接受之鹽，以及其對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物)。
除非另有指明，否則於本文中並未明確地定義之取代基之命名法，係藉由指稱官能基之末端部份，接著為朝向連接點之相鄰官能基而達到。例如，取代基"芳烷基氧基羰基"係指基團(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
應明瞭的是，在上文定義之所有經取代基團中，藉由定義取代基具有對其本身之進一步取代基所達成之聚合體，並不意欲包含於此處。在此種情況中，此種取代基之最大數目為三。例如，經取代之芳基被兩個其他經取代芳基之序列取代係被限制於-經取代之芳基-(經取代之芳基)-經取代之芳基。
同樣地，應明瞭的是，上文定義並不意欲包括不容許之取代型式(例如被5個氟基取代之甲基)。此種不容許取代型式係為熟練技師所習知。
"烷基"一詞包括飽和脂族基團，包括直鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、分枝鏈烷基(異丙基、第三-丁基、異丁基等)、環烷基(脂環族)基團(環丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基)、經烷基取代之環烷基及經環烷基取代之烷基。再者，"Cx -Cy -烷基"之措辭，其中x為1-5，且y為2-10，係表示特定碳範圍之特定烷基(直鏈或分枝鏈)。例如，C1 -C4 -烷基之措辭包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、第三-丁基、異丁基及第二-丁基。再者，C3-6 -環烷基一詞包括但不限於環丙基、環戊基及環己基。如下文所討論者，此等烷基以及環烷基可進一步經取代。"C0 -Cn 烷基"係指單一共價鍵(C0 )，或具有1至n個碳原子之烷基；例如"C0 -C4 烷基"係指單一共價鍵或C1 -C4 烷基；"C0 -C8 烷基"係指單一共價鍵或C1 -C8 烷基。於一些情況中，烷基之取代基係經明確指示。例如，"C1 -C4 羥烷基"係指具有至少一個羥基取代基之C1 -C4 烷基。
"伸烷基"係指如上文定義之二價烷基。C0 -C4 伸烷基為單一共價鍵，或具有1至4個碳原子之伸烷基；而C0 -C6 伸烷基為單一共價鍵，或具有1至6個碳原子之伸烷基。
"環烷基"為包含一或多個飽和及/或部份飽和環之基團，其中所有環員為碳，譬如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、十氫-萘基、八氫-茚基，及前述之部份飽和變型，譬如環己烯基。環烷基不包含芳族環或雜環。某些環烷基為C3 -C8 環烷基，其中此基團含有單環，具有3至8個環員。"(C3 -C8 環烷基)C0 -C4 烷基"為經由單一共價鍵或C1 -C4 伸烷基連結之C3 -C8 環烷基。
再者，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括"未經取代之烷基"與"經取代之烷基"兩者，其中後者係指烷基部份基團，其具有取代基置換烴主鏈之一或多個碳上之氫，其允許分子表現其所意欲之功能。
"經取代"一詞係意欲描述具有取代基之部份基團，該取代基係置換分子之一或多個原子例如C、O或N上之氫。此種取代基可包括例如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸鹽、膦酸基、次膦酸基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、嗎福啉基、酚、苄基、苯基、六氫吡、環戊烷、環己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、六氫吡啶或芳族或雜芳族部份基團。
本發明取代基之其他實例，其並非意欲成為限制，係包括部份基團，選自直鏈或分枝狀烷基(較佳為C1 -C5 )、環烷基(較佳為C3 -C8 )、烷氧基(較佳為C1 -C6 )、硫基烷基(較佳為C1 -C6 )、烯基(較佳為C2 -C6 )、炔基(較佳為C2 -C6 )、雜環族、碳環族、芳基(例如苯基)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯基氧基烷基)、芳基乙醯胺基、烷基芳基、雜芳烷基、烷羰基與芳基羰基，或其他此種醯基、雜芳基羰基或雜芳基，(CR'R")0-3 NR'R"(例如-NH2 )、(CR'R")0-3 CN(例如-CN)、-NO2 、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR'R")0-3 C(鹵素)3 (例如-CF3 )、(CR'R")0-3 CH(鹵素)2 、(CR'R")0-3 CH2 (鹵素)、(CR'R")0-3 CONR'R"、(CR'R")0-3 (CNH)NR'R"、(CR'R")0-3 S(O)1-2 NR'R"、(CR'R")0-3 CHO、(CR'R")0-3 O(CR'R")0-3 H、(CR'R")0-3 S(O)0-3 R'(例如-SO3 H、-OSO3 H)、(CR'R")0-3 -O(CR'R")0-3 H(例如-CH2 OCH3 與-OCH3 )、(CR'R")0-3 S(CR'R")0-3 H(例如-SH與-SCH3 )、(CR'R")0-3 OH(例如-OH)、(CR'R")0-3 COR'、(CR'R")0-3 (經取代或未經取代之苯基)、(CR'R")0-3 (C3 -C8 環烷基)、(CR'R")0-3 CO2 R'(例如-CO2 H)或(CR'R")0-3 OR'或任何天然生成胺基酸之側鏈；其中R'與R"各獨立為氫、C1 -C5 烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基或芳基。此種取代基可包括例如鹵素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸鹽、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、肟、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基或芳族或雜芳族部份基團。在某些具體實施例中，羰基部份基團(C=O)可進一步以肟部份基團衍化，例如，醛部份基團可被衍化成為其肟(-C=N-OH)類似物。熟諳此藝者應明瞭的是，於烴鏈上經取代之部份基團，若適當則本身可經取代。環烷基可例如被上述取代基進一步取代。"芳烷基"部份基團為被芳基取代之烷基(例如苯基甲基(意即苄基))。
"烯基"一詞包括在長度及可能取代上類似上述烷基之不飽和脂族基團，但其含有至少一個雙鍵。
例如，"烯基"一詞包括直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、分枝鏈烯基、環烯基(脂環族)基團(環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基)、烷基或烯基取代之環烯基，及環烷基或環烯基取代之烯基。烯基一詞進一步包括一種烯基，其包含氧、氮、硫或磷原子置換烴主鏈之一或多個碳。在某些具體實施例中，直鏈或分枝鏈烯基具有6個或較少碳原子在其主鏈中(例如對直鏈為C2 -C6 ，對分枝鏈為C3 -C6 )。同樣地，環烯基可具有3-8個碳原子在其環結構中，而更佳為具有5或6個碳在環結構中。C2 -C6 一詞包括含有2至6個碳原子之烯基。
再者，烯基一詞包括"未經取代之烯基"與"經取代之烯基''兩者，其中後者係指烯基部份基團，具有取代基置換烴主鏈之一或多個碳上之氫。此種取代基可包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。
"炔基"一詞包括在長度及可能取代上類似上述烷基之不飽和脂族基團，但其含有至少一個參鍵。
例如，"炔基"一詞包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、分枝鏈炔基及經環烷基或環烯基取代之炔基。炔基一詞進一步包括一種炔基，其包含氧、氮、硫或磷原子置換烴主鏈之一或多個碳。在某些具體實施例中，直鏈或分枝鏈炔基具有6個或較少碳原子在其主鏈中(例如對直鏈為C2 -C6 ，對分枝鏈為C3 -C6 )。C2 -C6 一詞包括含有2至6個碳原子之炔基。
再者，炔基一詞包括"未經取代之炔基"與"經取代之炔基"兩者，其中後者係指炔基部份基團，具有取代基置換烴主鏈之一或多個碳上之氫。此種取代基可包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。
應明瞭"胺"或"胺基"術語係廣義地應用於一種分子或一種部份基團或官能基兩者，如一般性地於此項技藝中所瞭解，且可為一級、二級或三級。"胺"或"胺基"術語包括其中氮原子係共價結合到至少一個碳、氫或雜原子之化合物。此等術語包括例如但不限於"烷胺基"、"芳胺基"、"二芳基胺基"、"烷基芳基胺基"、"烷胺基芳基"、"芳胺基烷基"、"烷胺基烷基"、"醯胺"、"醯胺基"及"胺基羰基"。"烷胺基"一詞包括其中氮係結合到至少一個其他烷基之基團與化合物。"二烷胺基"一詞包括其中氮原子係結合到至少兩個其他烷基之基團。"芳胺基"與"二芳基胺基"術語包括其中氮係個別結合到至少一個或兩個芳基之基團。"烷基芳基胺基"、"烷胺基芳基"或"芳胺基烷基"術語係指結合到至少一個烷基與至少一個芳基之胺基。"烷胺基烷基"一詞係指結合至氮原子之烷基、烯基或炔基，該氮原子亦結合至烷基。
"醯胺"、"醯胺基"或"胺基羰基"術語包括含有結合至羰基或硫代羰基之碳之氮原子之化合物或部份基團。此術語包括"烷胺基羰基"或"烷胺基羰基"，其包括結合至胺基之烷基、烯基、芳基或炔基，該胺基係結合至羰基。其包括芳胺基羰基與芳基羰基胺基，其包括結合至胺基之芳基或雜芳基部份基團，該胺基係結合至羰基或硫代羰基之碳。"烷胺基羰基"、"烯基胺基羰基"、"炔基胺基羰基"、"芳胺基羰基"、"烷羰基胺基"、"烯基羰基胺基"、"炔基羰基胺基"及"芳基羰基胺基"術語係被包含在"醯胺"一詞中。醯胺類亦包括脲基(胺基羰基胺基)與胺基甲酸酯類(氧基羰基胺基)。
"芳基"一詞包括芳族基團，包括5-與6-員單環芳族基團，其可包含零至四個雜原子，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、唑、異唑、吡啶、吡、嗒及嘧啶等。再者，"芳基"一詞包括多環狀芳基，例如三環狀、雙環狀，例如萘、苯并唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、蒽基、菲基、啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脫氮嘌呤或吲。具有雜原子在環結構中之芳基亦可被稱為"芳基雜環"、"雜環"、"雜芳基"或"雜芳族化合物"。芳族環可在一或多個環位置上被譬如上文所述之取代基取代，例如烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、烷胺基羰基、芳烷胺基羰基、烯基胺基羰基、烷羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。芳基亦可與不為芳族之脂環族或雜環稠合或橋接，以形成多環(例如四氫萘)。
本文所述之某些芳基為C6 -C10 芳基C0 -C8 烷基(意即，其中包含至少一個芳族環之6-至10-員碳環族基團係經由單一共價鍵或C1 -C8 伸烷基連結之基團)。此種基團包括例如苯基與氫茚基，以及其中前述之任一個係經由C1 -C8 伸烷基連結之基團，較佳係經由C1 -C4 伸烷基。經由單一共價鍵或C1 -C6 伸烷基連結之苯基係被稱為苯基C0 -C6 烷基(例如苄基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基及2-苯基-乙基)。
於本文中使用之雜芳基一詞表示具有至高7個原子於各環中之安定單環狀或雙環狀環，其中至少一個環為芳族，且含有1至4個選自O、N及S所組成組群之雜原子。在此定義範圍內之雜芳基包括但不限於：吖啶基、咔唑基、啈啉基、喹喏啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、唑基、異唑基、吲哚基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。與下文雜環之定義一樣，亦明瞭"雜芳基"包括任何含氮雜芳基之N-氧化物衍生物。在雜芳基取代基為雙環狀，且一個環為非芳族或未含有雜原子之情況中，應明瞭的是，連接係個別經由芳族環或經由含有雜原子之環。
於本文中使用之"雜環"或"雜環基"術語係意指5-至10-員芳族或非芳族雜環，含有1至4個選自O、N及S所組成組群之雜原子，且包括雙環狀基團。"雜環基"因此包括上文所指出之雜芳基，以及其二氫與四氫類似物。"雜環基"之其他實例包括但不限於下列：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并硫苯基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、啈啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘吡啶基、二唑基、唑基、唑啉、異唑啉、環氧丙烷基、哌喃基、吡基、吡基、嗒基、吡啶并吡啶基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、四氫哌喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、一氮四圜基、1,4-二氧陸圜基、六氫一氮七圜烯基、六氫吡基、六氫吡啶基、吡啶-2-酮基、四氫吡咯基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并硫苯基、二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫一氮四圜基、亞甲二氧苯甲醯基、四氫呋喃基與四氫噻吩基及其N-氧化物。雜環基取代基之連接可經由碳原子或經由雜原子發生。
"雜環C0 -C8 烷基"為經由單一共價鍵或C1 -C8 伸烷基連結之雜環族基團。(4-至7-員雜環)C0 -C8 烷基為雜環族基團(例如單環狀或雙環狀)，具有4至7個環員，經由單一共價鍵或具有1至8個碳原子之伸烷基連結。"(6-員雜芳基)C0 -C6 烷基"係指經由直接鍵結或C1 -C6 烷基連結之雜芳基。
"醯基"一詞包括含有醯基(CH3 CO-)或羰基之化合物與部份基團。"經取代之醯基"一詞包括其中一或多個氫原子係被以下基團置換之醯基，例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸鹽、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。
"醯基胺基"一詞包括其中醯基部份基團係被結合至胺基之部份基團。例如，此術語包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基。
"烷氧基"一詞包括以共價方式連結至氧原子之經取代與未經取代之烷基、烯基及炔基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基，且可包括環狀基團，譬如環戊氧基。經取代烷氧基之實例包括鹵化烷氧基。烷氧基可被基團取代，該基團譬如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。鹵素取代之烷氧基之實例包括但不限於氟基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯基甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
"羰基"或"羧基"術語包括含有以雙鍵連接至氧原子之碳之化合物與部份基團，及其互變異構形式。含有羰基之部份基團之實例，包括醛類、酮類、羧酸類、醯胺類、酯類、酐類等。"羧基部份基團"或"羰基部份基團"術語係指以下基團，譬如"烷羰基"，其中烷基係共價結合至羰基，"烯基羰基"，其中烯基係共價結合至羰基，"炔基羰基"，其中炔基係共價結合至羰基，"芳基羰基"，其中芳基係以其價方式連接至羰基。再者，此術語亦指其中一或多個雜原子共價結合至羰基部份基團之基團。例如，此術語包括部份基團，例如胺基羰基部份基團(其中氮原子係結合至羰基之碳，例如醯胺)，胺基羰基氧基部份基團，其中氧與氮原子均結合至羰基之碳(例如亦被稱為"胺基甲酸酯")。再者，胺基羰基胺基(例如脲類)亦包括經結合至雜原子(例如氮、氧、硫等，以及碳原子)之羰基之其他組合。再者，雜原子可進一步被一或多個烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、醯基等部份基團取代。
"硫代羰基"或"硫代羧基"術語包括含有以雙鍵連接至硫原子之碳之化合物與部份基團。"硫代羰基部份基團"一詞包括一種部份基團，其係類似羰基部份基團。例如，"硫代羰基"部份基團包括胺基硫代羰基，其中胺基係結合至硫代羰基之碳原子，再者，其他硫代羰基部份基團包括氧基硫代羰基(經結合至碳原子之氧)、胺基硫代羰基胺基等。
"醚"一詞包括含有經結合至兩個不同碳原子或雜原子之氧之化合物或部份基團。例如，此術語包括"烷氧烷基"，其係指烷基、烯基或炔基，經共價結合至氧原子，其係經共價結合至另一個烷基。
"酯"一詞包括含有經結合至氧原子之碳或雜原子，而其係結合至羰基之碳之化合物與部份基團。"酯"一詞包括烷氧基羧基，譬如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基等。烷基、烯基或炔基均如上文定義。
"硫醚"一詞包括含有經結合至兩個不同碳或雜原子之硫原子之化合物與部份基團。硫醚之實例包括但不限於烷硫基烷基類、烷硫基烯基類及烷硫基炔基類。"烷硫基烷基類"一詞包括具有烷基、烯基或炔基經結合至硫原子，而其係結合至烷基之化合物。同樣地，"烷硫基烯基類"與"烷硫基炔基類"術語係指其中烷基、烯基或炔基係結合至硫原子，而其係共價結合至炔基之化合物或部份基團。
"羥"或"羥基"術語包括具有-OH或-O- 之基團。
"鹵素"一詞包括氟、溴、氯、碘等。"全鹵化"一詞一般係指其中所有氫均被鹵原子置換之部份基團。
"雜原子"一詞包括碳或氫以外之任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧、硫及磷。
應明瞭的是，所有上述本發明化合物將按需要進一步包含相鄰原子及/或氫間之鍵結，以滿足各原子之價鍵。意即，雙鍵及/或氫原子係被添加，以對各下列原子類型提供下列總鍵結數目：碳：四個鍵結；氮：三個鍵結；氧：兩個鍵結；及硫：兩個鍵結。
"視情況經取代"之基團係為未經取代，或係被氫以外者，在一或多個可取用之位置處，典型上為1,2,3,4或5個位置，被一或多個適當基團(其可為相同或不同)取代。選用取代亦藉由片語"被0至X個取代基取代"表示，其中X為可能取代基之最高數目。某些視情況經取代之基團係被0至2,3或4個獨立經選擇之取代基取代(意即，係為未經取代，或被至高達所列舉最高數目之取代基取代)。
亦應注意的是，一些本發明化合物之取代基係包含異構環狀結構。因此，應明瞭特定取代基之構造異構物係被包含在本發明之範圍內，除非另有指明。例如，"四唑"一詞包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑及5H-四唑。
於本文中使用之"異構物"一詞係指不同化合物，其具有相同分子式，但在原子之排列與組態上不同。亦於本文中使用之"光學異構物"或"立體異構物"術語，係指關於本發明之特定化合物可存在之任何不同立體異構物組態，且包括幾何異構物。應明瞭的是，取代基可在碳原子之對掌中心處被連接。因此，本發明包括該化合物之對掌異構物、非對映異構物或外消旋物。"對掌異構物"為一對立體異構物，其係為彼此之不可重疊鏡像。一對對掌異構物之1:1混合物為"外消旋"混合物。此術語係在適當情況下用以指稱外消旋混合物。"非對映異構物"為立體異構物，其具有至少兩個不對稱原子，但其彼此不為鏡像。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定。當化合物為純對掌異構物時，在各對掌性碳上之立體化學可藉由R 或S 指定。其絕對組態為未知之經解析化合物可被指定為(+)或(-)，依方向(右旋或左旋)而定，其會在鈉D線之波長下旋轉平面偏極光。某些本文中所述之化合物含有一或多個不對稱中心，且因此可導致對掌異構物、非對映異構物及其他立體異構形式，其可以絕對立體化學為觀點，被定義為(R )-或(S )-。本發明係意謂包括所有此種可能之異構物，包括外消旋混合物、光學上純形式及中間物混合物。光學活性(R )-與(S )-異構物可使用對掌性合成單位或對掌性試劑製成，或使用習用技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式-或反式-組態。所有互變異構形式亦意欲被包含在內。
於本文中使用之"藥學上可接受鹽"一詞係指會保持本發明化合物之生物有效性與性質，且典型上其在生物上或在其他方面不會是不期望之鹽。在許多情況中，本發明化合物能夠形成酸及/或鹼鹽，此係由於胺基及/或羧基或其類似基團存在。
藥學上可接受之酸加成鹽類可以無機酸類與有機酸類形成，例如醋酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、重碳酸鹽/碳酸鹽、酸性硫酸鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼化物、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、醛糖酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳酸生物酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/氫磷酸鹽/二氫磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸基柳酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟醋酸鹽。
可自其衍生鹽之無機酸類，包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可自其衍生鹽之有機酸類，包括例如醋酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺酸基柳酸等。藥學上可接受之鹼加成鹽可以無機與有機鹼形成。
可自其衍生鹽之無機鹼，包括例如鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅等；特佳者為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
可自其衍生鹽之有機鹼，包括例如一級、二級及三級胺類，經取代之胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類、鹼性離子交換樹脂等，明確言之，譬如異丙胺、苄星(benzathine)、膽鹼酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡及丁三醇胺。
本發明藥學上可接受之鹽可自母體化合物、鹼性或酸性部份基團，藉習用化學方法合成。一般而言，此種鹽可經由使此等化合物之自由態酸形式，與化學計量之適當鹼(譬如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、重碳酸鹽或其類似物)反應，或經由使此等化合物之自由態鹼形式，與化學計量之適當酸反應而製成。此種反應典型上係在水中，或於有機溶劑中，或在此兩者之混合物中進行。一般而言，非水性媒質，例如在可行之情況中，醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈係為較佳。其他適當鹽之清單可參閱例如"Remington氏醫藥科學",第20版,Mack出版公司,(Easton,Pa.),(1985)；及由Stahl與Wermuth所著之"醫藥鹽手冊：性質、選擇及用途"(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本發明係包括所有藥學上可接受之以同位素方式標識之本發明化合物，意即式(I)化合物，其中(1)一或多個原子係被具有相同原子序，但原子質量或質量數不同於通常在天然中所發現之原子質量或質量數之原子置換，及/或(2)一或多個原子之同位素比例係不同於天然生成之比例。
適合加入本發明化合物中之同位素之實例，包括以下同位素，氫，譬如2 H與3 H，碳，譬如11 C、13 C及14 C，氯，譬如36 Cl，氟，譬如18 F，碘，譬如123 I與125 I，氮，譬如13 N與15 N，氧，譬如15 O、17 O及18 O，磷，譬如32 P，及硫，譬如35 S。
某些以同位素方式標識之式(I)化合物，例如併入放射性同位素者，係可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚，意即3 H，與碳-14，意即14 C，鑒於其易於併入與立即偵測裝置，故特別可用於此項目的。
以較重質同位素取代，譬如氘，意即2 H，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如增加之活體內半生期或降低之劑量需要量，且因此在一些情況中可能較佳。以陽電子發射同位素取代，譬如11 C、18 F、15 O及13 N，可用於陽電子發射表面形態(PET)研究，以檢驗受質之受體佔領。
以同位素方式標識之式(I)化合物通常可藉熟諳此藝者已知之習用技術，或藉由類似隨文所附實例與製備中所述之方法，使用適當以同位素方式標識之試劑取代先前採用之未經標識試劑而製成。
根據本發明之藥學上可接受溶劑合物包括其中結晶化作用之溶劑可以同位素方式取代者，例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO。
本發明化合物，意即式(I)化合物，其含有能夠充作關於氫鍵之供體及/或受體之基團，能夠形成與適當共晶形成劑之共晶體。此等共晶體可藉已知共晶體形成程序，製自式(I)化合物。此種程序包括研磨、加熱、共昇華、共熔解，或在溶液中，使式(I)化合物與共晶形成劑，在結晶化條件下接觸，及單離藉以形成之共晶體。適當共晶形成劑包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。
於本文中使用之"藥學上可接受之載劑"一詞包括任何及所有溶劑、分散媒質、塗層、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽類、防腐劑、藥物、藥物安定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、增甜劑、矯味劑、染料等，及其組合，如熟諳此藝者所已知者(參閱，例如Remington氏醫藥科學，第18版Mack印刷公司,1990,第1289-1329頁)。除非達到任何習用載劑係與活性成份不相容之程度，否則其在治療或醫藥組合物中之用途係意欲被涵蓋在內。
本發明化合物之"治療上有效量"一詞係指本發明化合物之量，其會引出病患之生物學或醫學回應，例如酵素或蛋白質活性之降低或抑制，或改善病徵、減輕症狀、減緩或延遲疾病進展或預防疾病等。在一項非限制性具體實施例中，"治療上有效量"一詞係指本發明化合物之量，當被投予病患時，其係有效(1)至少部份減輕、抑制、預防及/或改善症狀或病症或疾病，該症狀或病症或疾病係(i)藉由NS3/NS4絲胺酸蛋白酶活性所媒介；或(2)降低或抑制NS3絲胺酸蛋白酶之活性；或(3)降低或抑制會使NS3絲胺酸蛋白酶編碼之至少一種病毒之複製。在另一項非限制性具體實施例中，"治療上有效量"一詞係指本發明化合物之量，當被投予細胞或組織或非細胞生物物質或培養基時，其係有效達至少部份降低或抑制病毒負載及/或病毒複製。如上文具體實施例中關於NS3蛋白酶所示之"治療上有效量"一詞之意義，亦藉由相同方式，適用於任何其他有關聯之蛋白質/肽/酵素，譬如NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶、NS5a蛋白質及/或NS5b聚合酶等。
於本文中使用之"病患"一詞係指動物。動物較佳為哺乳動物。病患亦指例如靈長類動物(例如人類)、乳牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大白鼠、老鼠、魚、鳥類等。於一項較佳具體實施例中，病患為靈長類動物。在另一項較佳具體實施例中，病患為人類。
於本文中使用之"抑制"、"抑制作用"或"進行抑制"術語，係指降低或壓抑特定症狀、徵候或病症或疾病，或於生物學活性或過程之基線活性上顯著降低。
於本文中使用之任何疾病或病症之"治療"、"進行治療"或"治療作業"術語，於一項具體實施例中，係指改善該疾病或病症(意即減緩或遏制或降低該疾病或其至少一種臨床徵候之發展)。於另一項具體實施例中，"治療"、"進行治療"或"治療作業"係指減輕或改善至少一種身體參數，包括可能無法由病患識別者。於又另一項具體實施例中，"治療"、"進行治療"或"治療作業"係指調制疾病或病症，於身體上(例如可識別徵候之安定化作用)、生理學上(例如身體參數之安定化作用)或兩者。於又另一項具體實施例中，"治療"、"進行治療"或"治療作業"係指預防或延遲疾病或病症之展開或發展或進展。
於本文中使用之病患係"有需要"治療，若此種病患係於生物學上、醫學上或於生命品質上得利於此種治療時。
於本文中使用之"一種"、"一個"、"該"之術語，及在本發明之內文中(尤其是在請求項之內文中)所使用之類似術語，係欲被解釋為涵蓋單數與複數兩者，除非本文另有指出，或明顯地與內文牴觸。
本文中所述之全部方法可以任何適當順序進行，除非本文另有指出，或者於其他方面明顯地與內文牴觸。文中所提供之任何與所有實例或舉例之語文(例如"譬如")之使用，係意欲僅只是更良好地說明本發明，並非提出對於另外請求之本發明範圍之限制。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似原子)可以外消旋或對掌異構上富含之例如(R )-、(S )-或(R ,S )-組態存在。在某些具體實施例中，各不對稱原子具有至少50%對掌異構物過量、至少60%對掌異構物過量、至少70%對掌異構物過量、至少80%對掌異構物過量、至少90%對掌異構物過量、至少95%對掌異構物過量或至少99%對掌異構物過量，呈(R )-或(S )-組態。在具有不飽和鍵結之原子上之取代基，若可能，則可以順式 -(Z )-或反式 -(E )-形式存在。
因此，於本文中使用之本發明化合物可呈可能異構物、旋轉異構物、非向性異構物、互變異構物之一或其混合物之形式，例如，作為實質上純幾何(順式 或反式 )異構物、非對映異構物、光學異構物(對映體)、外消旋物或其混合物。
任何所形成異構物之混合物可以組成之物理化學差異為基礎，被分離成純或實質上純幾何或光學異構物、非對映異構物、外消旋物，例如藉層析及/或分級結晶。
任何所形成最後產物或中間物之外消旋物可藉已知方法被解析成光學對映體，例如藉由分離以光學活性酸或鹼所獲得之非對映異構鹽，並釋出光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部份基團可因此被採用，以使本發明化合物解析成其光學對映體，例如經由以光學活性酸形成之鹽之分級結晶，該酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對-甲苯甲醯基酒石酸、苯乙醇酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產物亦可藉由對掌性層析進行解析，例如高壓液相層析法(HPLC)，使用對掌性吸附劑。
本發明之化合物係以自由態形式，以其鹽，或以其前體藥物衍生物獲得。
當鹼性基團與酸性基團兩者均存在於相同分子中時，本發明化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子性分子。
本發明亦提供本發明化合物之前體藥物，其係於活體內轉化成本發明化合物。前體藥物為活性或不活性化合物，在對病患投予該前體藥物之後，其係經過活體內生理作用，譬如水解作用、新陳代謝作用等，以化學方式改質成為本發明化合物。涉及製造與使用前體藥物之適合性與技術係為熟諳此藝者所習知。前體藥物可在概念上區分成兩種非排外性種類，生物先質前體藥物與載體前體藥物。參閱醫藥化學實務，第31-32章(Wermuth編著，大學出版社,San Diego,Calif.,2001)。一般而言，生物先質前體藥物，相較於其相應之活性藥物化合物，係為不活性或具有低活性之化合物，其含有一或多個保護基，且係藉由新陳代謝作用或溶劑分解，被轉化成活性形式。活性藥物形式與任何經釋出之代謝產物兩者應具有可接受地低毒性。
載體前體藥物為含有輸送部份基團之藥物化合物，該基團例如會改善吸收及/或局部輸送至作用位置者。對此種載體前體藥物一般期望的是，在藥物部份基團與輸送部份基團間之鏈結為共價鍵，此前體藥物相較於醫藥化合物係為不活性或較不活性，且任何釋出之輸送部份基團係為可接受地無毒性。關於其中輸送部份基團係意欲加強吸收之前體藥物，典型上輸送部份基團之釋出應為快速。在其他情況中，一般期望利用會提供緩慢釋出之部份基團，例如某些聚合體或其他部份基團，譬如環糊精。載體前體藥物可例如用以改良一或多種下列性質：增加親脂性、增加藥理學作用之延續時間、增加位置專一性、減少毒性與不利反應及/或在藥物配方上之改良(例如安定性、水溶解度、不想要之功能或生理化學性質之抑制)。例如，親脂性可藉由(a)羥基以親脂性羧酸類(例如具有至少一個親脂性部份基團之羧酸)或(b)羧酸基以親脂性醇類(例如具有至少一個親脂性部份基團之醇，例如脂族醇)之酯化作用而被增加。
舉例之前體藥物為例如自由態羧酸類之酯類，與硫醇類之S -醯基衍生物，及醇類或酚類之O -醯基衍生物，其中醯基具有如本文定義之意義。較佳為可藉由溶劑分解，在生理學條件下轉化成母體羧酸之藥學上可接受酯衍生物，例如低碳烷基酯類、環烷基酯類、低碳烯基酯類、苄基酯類，單-或二-取代之低碳烷基酯類，譬如ω-(胺基單-或二-低碳烷胺基、羧基、低碳烷氧基羰基)-低碳烷基酯類，α-(低碳烷醯基氧基、低碳烷氧基羰基或二低碳烷胺基羰基)-低碳烷基酯類，譬如三甲基乙醯基氧基甲酯，及此項技藝中所習用之類似物。此外，胺類已被遮蔽為芳基羰基氧基甲基取代之衍生物，其係於活體內藉由酯酶分裂，釋出自由態藥物與甲醛(Bundgaard,J. Med. Chem . 2503(1989))。再者，含有酸性NH基團譬如咪唑、醯亞胺、吲哚等之藥物，已經以N-醯氧基甲基遮蔽(Bundgaard,前體藥物之設計 ,Elsevier(1985))。羥基已被遮蔽為酯類與醚類。EP 039,051(Sloan與Little)揭示Mannich-鹼異羥肟酸前體藥物，其製備及用途。
再者，本發明化合物，包括其鹽，亦可以其水合物形式獲得，或包含用於其結晶化作用之其他溶劑。
於另一方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物與藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可經調配，以供特定投藥途徑，譬如口服投藥、非經腸投藥及直腸投藥等。此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式構成，包括膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑，或呈液體形式，包括溶液、懸浮液或乳化液。可使醫藥組合物接受習用醫藥操作，譬如滅菌，及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，譬如防腐劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等。
典型上，醫藥組合物為片劑與明膠膠囊，包含活性成份，以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、花楸醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；關於片劑亦為c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基四氫吡咯酮；若需要時d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑及增甜劑。
片劑可根據此項技藝中已知之方法，經薄膜塗覆或腸溶性物質塗覆。
供口服投藥之適當組合物包含有效量之本發明化合物，呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式。欲供口服使用之組合物係根據此項技藝中已知關於製造醫藥組合物之任何方法製成，且此種組合物可含有一或多種作用劑，選自下列組成之組群：增甜劑、矯味劑、著色劑及防腐劑，以提供藥學上優雅且美味之製劑。片劑含有活性成份與適用於製造片劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑混合。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化與崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑係為未經塗覆或藉已知技術塗覆，以延遲在胃腸道中之分解與吸收，於是提供涵蓋較長時期之持續作用。例如，可採用時間延遲物質，譬如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。供口服使用之配方可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或作成軟明膠膠囊，其中活性成份係與水或油媒質混合，例如花生油、液態石蠟或橄欖油。
某些可注射組合物為等滲水溶液或懸浮液，而栓劑係有利地製自脂肪乳化液或懸浮液。該組合物可經滅菌及/或含有佐劑，譬如防腐、安定化、潤濕或乳化劑，溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該組合物係個別根據習用混合、粒化或塗覆方法製成，且含有約0.1-75%，或含有約1-50%之活性成份。
供經皮塗敷之適當組合物，包含有效量之本發明化合物與載劑。載劑包括可被吸收之藥理學上可接受之溶劑，以幫助通過宿主之皮膚。例如，經皮裝置係呈繃帶形式，其包含背襯構件，儲器，其含有化合物，視情況具有載劑，選用之一種速率控制障壁，以傳輸該化合物至宿主之皮膚，在受控且預定速率下，歷經長期時間，及使該裝置固定至皮膚之設置。
供局部塗敷至例如皮膚、眼睛及黏膜之適當組合物，包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或可噴霧配方，例如供藉由氣溶膠或其類似物傳輸。此種局部傳輸系統係特別適於陰道塗敷，例如用於預防HCV感染。此種可含有增溶劑、安定劑、滲透性增強劑、緩衝劑及防腐劑。
本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成份之無水醫藥組合物與劑型，因為水可促進某些化合物之降解。
本發明之無水醫藥組合物與劑型可使用無水或含有低水份之成份及低水份或低濕度條件製備。無水醫藥組合物可在致使保持其無水性質下製備與儲存。因此，無水組合物較佳係使用已知會防止曝露至水之材料包裝，以致使其可被包含在適當調配套件中。適當包裝材料之實例，包括但不限於不透氣密封箱、塑膠、單位劑量容器(例如小玻瓶)、氣泡包裝及片條包裝。
本發明進一步提供醫藥組合物與劑型，其包含一或多種會降低作為活性成份之本發明化合物將被分解之速率之作用劑。此種藥劑，其於本文中係稱為"安定劑"，包括但不限於抗氧化劑，譬如抗壞血酸、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
本發明之醫藥組合物或組合可呈單位劑量為約1-1000毫克活性成份，供約50-70公斤之病患用，或約1-500毫克，或約1-250毫克，或約1-150毫克，或約0.5-100毫克，或約1-50毫克活性成份。化合物、醫藥組合物或其組合之治療上有效劑量係視病患之物種、體重、年齡及個別狀態、被治療之病症或疾病或其嚴重性而定。一般技術之醫師、臨床家或獸醫可容易地決定為預防、治療或抑制病症或疾病之發展所必須之各活性成份之有效量。
上文引述之劑量性質可於活體外與活體內試驗中証實，有利地使用哺乳動物，例如老鼠、大白鼠、狗、猴子，或經單離之器官、組織及其製劑。本發明化合物可於活體外以溶液形式施用，例如較佳為水溶液，而於活體內以經腸方式、非經腸方式，有利地以靜脈內方式，例如作成懸浮液或在水溶液中。活體外劑量可涵蓋約10-3 莫耳濃度與10-9 莫耳濃度間之範圍。活體內治療上有效量可依投藥途徑而定，涵蓋約0.1-500毫克/公斤之間，或約1-100毫克/公斤間之範圍。
根據本發明化合物之活性可藉由活體外與活體內方法評估，包括但不限於下文所提供之方法。
於一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物與另一種治療劑。視情況，醫藥組合物可包含如上述之藥學上可接受之賦形劑。
於一項具體實施例中，本發明係提供一種套件，其包含兩種或多種個別醫藥組合物，其中至少一種含有式(I)化合物。於一項具體實施例中，該套件包含用以個別地保留該組合物之裝置，譬如容器、經區分之瓶子或經區分之箔袋。此種套件之實例為氣泡包裝，如典型上用於片劑、膠囊等之包裝者。
本發明之套件可用於投予不同劑型，例如口腔與非經腸，供投予個別組合物，在不同劑量間隔下，或供針對彼此調節個別組合物。為幫助順應性，本發明之套件典型上係包含關於投藥之指示。
在本發明之組合療法中，本發明化合物與另一種治療劑可由相同或不同製造者製造及/或調配。再者，本發明化合物與另一種治療劑可被合在一起成為組合療法：(i)對於醫師，在釋出組合產物之前(例如在包含本發明化合物與另一種治療劑之套件之情況中)；(ii)藉由醫師本身(或在醫師指導下)，於投藥之前不久；(iii)在病患本身中，例如在本發明化合物與另一種治療劑之相繼投藥期間。
因此，本發明係提供利用式(I)化合物以治療藉由NS3蛋白酶活性所媒介之疾病或症狀，包括但不限於病毒感染，選自HCV、HIV等，其中藥劑係被製備以供與另一種治療劑一起投藥。本發明亦提供利用另一種治療劑以治療藉由NS3蛋白酶活性所媒介之疾病或症狀，其中藥劑係與式(I)化合物一起投藥。
本發明亦提供式(I)化合物供使用於治療藉由NS3蛋白酶活性所媒介疾病或症狀之方法中，其中式(I)化合物係被製成以供與另一種治療劑一起投藥。本發明亦提供另一種治療劑供使用於治療藉由NS3蛋白酶活性所媒介疾病或症狀之方法中，其中另一種治療劑係被製成以供與式(I)化合物一起投藥。本發明亦提供式(I)化合物供使用於治療藉由NS3蛋白酶活性所媒介疾病或症狀之方法中，其中式(I)化合物係與另一種治療劑一起投藥。本發明亦提供另一種治療劑供使用於治療藉由NS3蛋白酶活性所媒介疾病或症狀之方法中，其中另一種治療劑係與式(I)化合物一起投藥。
本發明亦提供利用式(I)化合物以治療病毒感染，其中病患已於先前(例如在24小時內)以另一種治療劑治療。本發明亦提供利用另一種治療劑以治療病毒，其中病患已於先前(例如在24小時內)以式(I)化合物治療。
於一項具體實施例中，另一種治療劑係選自：本發明化合物亦可與其他藥劑合併使用，例如另一種HCV-調制化合物，其係為或不為式I化合物，以在病患中治療HCV有關聯之病症。
所謂"組合"一詞係意指在一種劑量單位形式中之固定組合，或供合併投藥之配件套組，其中本發明化合物與組合配對物可獨立地同時或個別投予，在尤其是允許其組合配對物顯示協力(例如增效)作用之時間間隔內，或其任何組合。
例如，WO 2005/042020，以其全文併於本文供參考，係描述不同HCV抑制劑與細胞色素P450("CYP")抑制劑之組合。任何會改進有關聯NS3/4A蛋白酶之藥物動力學之CYP抑制劑，均可與本發明化合物合併使用。此等CYP抑制劑包括但不限於利托那伯(ritonavir)(WO 94/14436，以其全文併於本文供參考)、酮康唑(ketoconazole)、搓利恩多霉素(troleandomycin)、4-甲基吡唑、環孢素、NIM811、克羅美噻唑(clomethiazole)、甲腈咪胍、依康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)、米康唑(miconazole)、氟伯斯胺(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、那發坐酮(nefazodone)、色他林(sertraline)、因地那伯(indinavir)、尼爾非那伯(nelfinavir)、安普瑞那伯(amprenavir)、弗山普那伯(fosamprenavir)、沙昆那伯(saquinavir)、洛平那伯(lopinavir)、迪拉伯汀(delavirdine)、紅霉素、VX-944及VX-497。較佳CYP抑制劑包括利托那伯(ritonavir)、酮康唑(ketoconazole)、搓利恩多霉素(troleandomycin)、4-甲基吡唑、環孢素、NIM811及克羅美噻唑(clomethiazole)。
用於度量化合物抑制CYP活性之能力之方法係為已知(參閱，例如US 6,037,157，與Yun等人，藥物代謝作用與處置，第21卷，第403-407頁(1993)；併於本文供參考)。例如，可將欲被評估之化合物於NADPH-產生系統存在下，以0.1、0..5及1.0毫克蛋白質/毫升，或其他適當濃度之人類肝微粒體(例如市購可得，經匯集之特徵性肝微粒體)，培養0、5、10、20及30分鐘，或其他適當時間。對照組培養可於肝微粒體不存在下進行，歷經0與30分鐘(三份複製)。試樣可對於化合物之存在進行分析。使用會產生化合物新陳代謝作用之線性速率之培養條件，作為指引，供進一步研究。此項技藝中已知之實驗可用以測定化合物新陳代謝作用之動力學(Km 與Vmax )。化合物之消失速率可被測得，且數據係根據Michaelis-Menten動力學，利用Lineweaver-Burk、Eadie-Hofstee或非線性回歸分析法進行分析。
接著，可進行新陳代謝實驗之抑制。例如，可將化合物(一種濃度，<Km )以匯集之人類肝微粒體，於CYP抑制劑(譬如利托那伯(ritonavir))不存在或存在下，在上文所測定之條件下培養。正如所明瞭，對照組培養應含有與使用CYP抑制劑之培養相同濃度之有機溶劑。化合物在試樣中之濃度可被定量，且母體化合物之消失速率可被測得，其中速率係按對照組活性之百分比表示。
關於評估本發明化合物與CYP抑制劑在病患中共同投藥之影響之方法亦為已知(參閱，例如US2004/0028755；併於本文供參考)。任何此種方法可伴隨著本發明使用，以測定組合之藥物動力學衝擊。可接著選擇將得利於根據本發明治療之病患。
因此，本發明之一項具體實施例係提供一種投予CYP3A4之抑制劑與本發明化合物之方法。本發明之另一項具體實施例係提供一種投予同功酶3A4("CYP3A4")、同功酶2C19("CYP2C19")、同功酶2D6("CYP2D6")、同功酶1A2("CYP1A2")、同功酶2C9("CYP2C9")或同功酶2E1("CYP2E1")之抑制劑之方法。在其中蛋白酶抑制劑為VX-950(或其立體異構物)之具體實施例中，CYP抑制劑較佳係抑制CYP3A4。
正如所明瞭，CYP3A4活性係廣泛地被發現於人類中。因此，預期涉及抑制同功酶3A4之本發明具體實施例，可適用於寬廣範圍之病患。
因此，本發明係提供其中CYP抑制劑與本發明化合物以相同劑型或以個別劑型一起投藥之方法。
本發明化合物(例如式I化合物或其亞式)可以單獨成份，或與其他抗病毒劑，尤其是具抵抗HCV活性之藥劑，以組合或交替投予。在組合療法中，有效劑量之兩種或多種藥劑係一起投藥，然而在交替或連續步驟療法中，有效劑量之各藥劑係連續性地或相繼地投予。一般而言，組合療法典型上係優於交替療法，因其會對病毒引致多重同時壓力。所給予之劑量係依藥物之吸收、失活及排泄速率，以及其他因素而定。應注意的是，劑量值亦將隨著欲被減輕症狀之嚴重性而改變。更應明瞭的是，對任何特定病患，特定劑量服用法與時間表應根據個別需求及執行或管理組合物投藥人員之專業判斷，隨著時間調整。藥物抵抗病毒感染之功效可被延長、增強或恢復，其方式是將化合物與第二種及或許第三種會引致不同基因突變之抗病毒化合物合併或交替投藥，勝過藉由主要成份藥物在抗藥性病毒中所造成者。或者，藥物之藥物動力學、生物分佈或其他參數，可藉由此種組合或交替療法而改變。
實施本發明方法所需要之每日劑量將會改變，依例如所採用之本發明化合物、宿主、投藥模式、欲被治療症狀之嚴重性而定。較佳日服劑量範圍為每天約1至50毫克/公斤，以單一劑量或呈分離劑量。對病患之適當每日劑量係在例如1至20毫克/公斤口服或靜脈內之譜。供口服投藥之適當單位劑型包含約0.25至10毫克/公斤之活性成份，例如式I化合物或任何其亞式，伴隨著供其使用之一或多種藥學上可接受之稀釋劑或載劑。共藥劑在劑型中之量可大為改變，例如0.00001至1000毫克/公斤之活性成份。
關於所使用共藥劑之每日劑量將會改變，依例如所採用之化合物、宿主、投藥模式及欲被治療症狀之嚴重性而定。例如，拉米五定(lamivudine)可在日服劑量為100毫克下投予。經PEG化之干擾素可以非經腸方式投予每週一至三次，較佳為一週一次，在總計每週劑量範圍為2至10百萬IU下，更佳為5至10百萬IU，最佳為8至10百萬IU。由於可使用各種不同類型之共藥劑，故此等量可大為改變，例如每天0.0001至5,000毫克/公斤。
關於治療C型肝炎之當前護理標準係為經PEG化之干擾素α與三唑核苷之組合，其中建議劑量為1.5微克/公斤/週之PEG干擾素α-2b或180微克/週之PEG干擾素α-2a，加上對於基因型I病患為每日1,000至1,200毫克之三唑核苷，歷經48週，或對於基因型2/3病患為每日800毫克之三唑核苷，歷經24週。
本發明化合物(例如式I化合物或其亞式)與本發明之共藥劑，可藉任何習用途徑投予，特別是以經腸方式，例如口服，例如呈供飲用之溶液、片劑或膠囊形式，或以非經腸方式，例如呈可注射溶液或懸浮液形式。某些較佳醫藥組合物可為例如以微乳化液為基礎者，如在UK 2,222,770 A中所述者。
本發明化合物(例如式I化合物或其亞式)係與其他藥物(共藥劑)一起投藥，例如具有抗病毒活性之藥物，尤其是抗黃病毒科活性，最特別是抗-HCV活性，例如干擾素，例如干擾素-α-2a或干擾素-α-2b，例如A、、、或，或經共軛至水溶性聚合體或至人類白蛋白之干擾素，例如阿布非隆(albuferon)，抗病毒劑，例如三唑核苷、拉米五定(lamivudine)，揭示於美國專利6,812,219與WO 2004/002422 A2(其揭示內容均以其全文併於本文供參考)中之化合物，HCV或其他黃病毒科病毒所編碼之因子例如NS3/4A蛋白酶、解螺旋酶或RNA聚合酶之抑制劑，或此種抑制劑之前體藥物，抗-纖維變性劑，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯(imatinib)免疫調制劑，例如霉菌酚酸、其鹽或前體藥物，例如霉菌酚鈉或分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)，或S1P受體催動劑，例如FTY720或其視情況經磷醯基化之類似物，例如按EP627406A1,EP778263A1,EP1002792A1,WO02/18395,WO02/76995,WO02/06268,JP2002316985,WO03/29184,WO03/29205,WO03/62252及WO03/62248中所揭示者，其揭示內容均以其全文併於本文供參考。
干擾素對水溶性聚合體之共軛物，係意謂包括尤其是對聚氧化烯均聚物，譬如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇，聚氧乙烯化多元醇，其共聚物及其嵌段共聚物之共軛物。作為聚氧化烯系聚合體之替代物，可使用有效地非抗原性物質，譬如右旋醣酐、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、碳水化合物為基料之聚合體等。此種干擾素-聚合體共軛物係被描述於美國專利4,766,106,4,917,888,歐洲專利申請案號0 236 987,歐洲專利申請案號0 510 356及國際申請案號WO 95/13090中，其揭示內容均以其全文併於本文供參考。由於此聚合變體足夠降低抗原回應，故外來干擾素並非必須是完全自體的。用以製備聚合體共軛物之干擾素可製自哺乳動物萃取物，譬如人類、反芻類動物或牛干擾素，或以重組方式製成。較佳為干擾素對聚乙二醇之共軛物，亦稱為經PEG化之干擾素。
尤佳之干擾素共軛物為經PEG化之α-干擾素，例如經PEG化之干擾素-α-2a、經PEG化之干擾素-α-2b；經PEG化之同感干擾素或經PEG化之純化干擾素-α產物。經PEG化之干擾素-α-2a係被描述於例如歐洲專利593,868(以其全文併於本文供參考)中，且可例如以商標名(Hoffmann-La Roche)市購而得。經PEG化之干擾素-α-2b係被描述於例如歐洲專利975,369(以其全文併於本文供參考)中，且可例如以商標名PEG-INTRON(Schering Plough)市購而得。經PEG化之同感干擾素係被描述於WO 96/11953(以其全文併於本文供參考)中。較佳經PEG化之α-干擾素為經PEG化之干擾素-α -2a與經PEG化之干擾素-α-2b。亦較佳為經PEG化之同感干擾素。
其他較佳共藥劑為干擾素之融合蛋白質，例如干擾素-α -2a、干擾素-α-2b之融合蛋白質；同感干擾素或純化干擾素-α產物，其每一個係與另一種蛋白質融合。某些較佳融合蛋白質包含干擾素(例如干擾素-α-2b)與白蛋白，如在美國專利6,973,322,與國際公報WO02/60071,WO05/003296及WO05/077042(人類基因組科學)中所述者。經共軛至人類白蛋白之較佳干擾素為阿布非隆(Albuferon)(人類基因組科學)。
強烈地結合至環菲林(cyclophilin)但並非免疫壓抑性之環孢素，包括美國專利5,767,069與5,981,479中所敘述之環孢素，且均併於本文供參考。Melle4 -環孢素(意即NIM811)與Debio-025(Debiopharm)為較佳非免疫壓抑性環孢素。某些其他環孢素衍生物係被描述於WO2006039668(Scynexis)與WO2006038088(Debiopharm SA)中，且均併於本文供參考。當環孢素在混合淋巴細胞反應(MLR)中具有不超過5%，較佳為不超過2%之環孢素A之活性時，其係被視為非免疫壓抑性。混合淋巴細胞反應係由T. Meo在"免疫學方法",L. Lefkovits與B. Peris,編著，大學出版社,N.Y.第227-239頁(1979)中描述。將得自Balb/c老鼠(雌性，8-10週)之脾臟細胞(0.5 x 106 )，與得自CBA老鼠(雌性，8-10週)之0.5 x 106 個經照射(2000瑞得)或經絲裂霉素C處理之脾臟細胞共培養5天。經照射之同種異基因細胞會在Balb c脾臟細胞中引致增生回應，其可藉由併入DNA中之經標識先質度量。由於刺激細胞係經照射(或經絲裂霉素C處理)，故其不會對具有增生之Balb/c細胞有回應，但確實會保有其抗原性。在MLR中對於待測化合物所發現之IC50 ，係與在對應實驗中關於環孢素A所發現者作比較。此外，非免疫壓抑性環孢素係缺乏抑制CN與下游NF-AT途徑之能力。[Melle]4 -環孢素為根據本發明供使用之較佳非免疫壓抑性環菲林(cyclophilin)-結合環孢素。
三唑核苷(1-β-D-呋喃核糖基-1-1,2,4-三唑-3-羧醯胺)為一種合成、非干擾素引致之廣效抗病毒核苷類似物，以商標名病毒唑(Virazole)銷售(Merk索引，第11版，編輯者：Budavar,S,Merck公司,Rahway,NJ,第1304頁,1989)。美國專利案號3,798,209與RE29,835(以其全文併於本文供參考)係揭示且請求三唑核苷。三唑核苷係於結構上類似鳥嘌呤核糖苷，且具有活體外活性以抵抗數種DNA與RNA病毒，包括黃病毒科 (Gary L. Davis,胃腸病學118：S104-S114,2000)。
三唑核苷係在40%病患中降低血清轉胺酶含量至正常，但其不會降低HCV-RNA之血清含量(Gary L. Davis,胃腸病學118：S104-S114,2000)。因此，單獨三唑核苷並未有效降低病毒RNA含量。此外，三唑核苷具有顯著毒性，且已知會引致貧血。三唑核苷並未被許可用於單一療法，以抵抗HCV；其係被許可併用干擾素α-2a或干擾素α-2b以治療HCV。
進一步較佳組合為本發明化合物(例如式I化合物或任何其亞式)與非免疫壓抑性環菲林(cyclophilin)-結合環孢素，與霉菌酚酸、其鹽或前體藥物，及/或與S1P受體催動劑例如FTY720之組合。
可被使用於組合或交替治療之化合物之其他實例包括：
(1)干擾素，包括干擾素α2a或2b，與經PEG化(PEG)之干擾素α2a或2b，例如：(a)Intron-，干擾素α-2b(Schering公司,Kenilworth,NJ)；(b)PEG-，PEG干擾素α-2b(Schering公司,Kenilworth,NJ)；(c)，重組干擾素α-2a(Hoffmann-LaRoche,Nutley,NJ)；(d)，PEG干擾素α-2a(Hoffmann-LaRoche,Nutley,NJ)；(e)，可取得之干擾素α2(Boehringer Ingelheim醫藥公司,Ridgefield,CT)；(f)，天然α干擾素之經純化摻合物(Sumitomo,Japan)(g)，類淋巴胚細胞干擾素αn1(GlaxoSmithKline)；(h)，同感α-干擾素(InterMune醫藥公司，Brisbane,CA)；(i)，天然α干擾素之混合物(干擾素科學與Purdue Frederick公司,CT)；(j)；(k)同感α-干擾素，得自Amgen公司，Newbury Park,CA，干擾素之其他形式包括：干擾素β、γ、τ及ω，譬如藉由Serono 之 Rebif(干擾素β1a)，藉由Viragen之Omniferon(天然干擾素)，藉由Ares-Serono之REBIF(干擾素β-1a)，藉由BioMedicines之ω干擾素；藉由Amarillo Biosciences之口服干擾素α；經共軛至水溶性聚合體或至人類白蛋白之干擾素，例如阿布非隆(Albuferon)(人類基因組科學)、抗病毒劑、同感干擾素、羊或牛干擾素-τ。
干擾素對水溶性聚合體之共軛物，係意謂包括尤其是對聚氧化烯均聚物，譬如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇，聚氧乙烯化多元醇，其共聚物及其嵌段共聚物之共軛物。作為聚氧化烯系聚合體之替代物，可使用有效地非抗原性物質，譬如右旋醣酐、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、碳水化合物為基料之聚合體等。由於此聚合變體足夠降低抗原回應，故外來干擾素並非必須是完全自體的。用以製備聚合體共軛物之干擾素可製自哺乳動物萃取物，譬如人類、反芻類動物或牛干擾素，或以重組方式製成。較佳為干擾素對聚乙二醇之共軛物，亦稱為經PEG化之干擾素。
(2)三唑核苷，譬如三唑核苷(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺)，得自Valeant醫藥公司,Costa Mesa,CA；，得自Schering公司,Kenilworth,NJ，與，得自Hoffmann-La Roche,Nutley,NJ；及藉由Valeant發展中之新穎三唑核苷類似物，譬如列弗維林(Levovirin)與維拉嘧啶(Viramidine)，(3)噻唑啶衍生物，其在逆相HPLC檢測中，顯示與NS3/4A融合蛋白質及NS5A/5B受質有關聯之抑制(Sudo K.等人，抗病毒研究 ,1996,32,9-18)，尤其是化合物RD-1-6250，具有被長烷基鏈取代之經稠合桂皮醯基部份基團，RD4 6205及RD4 6193；(4)噻唑啶類與苯甲醯苯胺類，經確認於Kakiuchi N.等人J. FEBS Letters 421,217-220；Takeshita N.等人,Analytical Biochemistry,1997,247,242-246 中；(5)在SDS-PAGE與放射自顯術檢測中具有抵抗蛋白酶活性之菲醌，單離自鏈霉菌屬之發酵培養物肉湯，Sch 68631(Chu M.等人,Tetrahedron Letters ,1996,37,7229-7232)，與Sch 351633，單離自真菌灰黃青霉，其係在閃爍親近檢測中展現活性(Chu M.等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9,1949-1952)；(6)蛋白酶抑制劑。
實例包括受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等人,抗病毒肽衍生物 ,PCT WO 98/22496,1998；Attwood等人，抗病毒化學與化學療法 1999,10,259-273；Attwood等人，胺基酸衍生物作為抗病毒劑之製備與用途 ，德國專利公報DE 19914474；Tung等人絲胺酸蛋白酶，特別是C型肝炎病毒NS3蛋白酶之抑制劑；PCT WO 98/17679)，包括α酮醯胺類與肼基脲類，及會在親電子劑中末端化之抑制劑，譬如二羥基硼烷或膦酸鹽(Llinas-Brunet等人,C型肝炎抑制劑肽類似物,PCT WO 99/07734)係正被研究中。
非受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，譬如2,4,6-三羥基-3-硝基-苯甲醯胺衍生物(Sudok.等人,生物化學與生物物理研究通信,1997,238643-647；Sudok.等人抗病毒化學與化學療法，1998,9,186)，包括RD3-4082與RD3-4078，於醯胺上被14個碳鏈取代之前者，與具有對-苯氧基苯基之後者，亦正被研究中。
Sch68631，一種菲醌，係為HCV蛋白酶抑制劑(ChuM等人，Tetrahedron Letters37：7229-7232，1996)。在另一項實例中，藉由相同作者，自真菌灰黃青霉單離之Sch351633，係經確認為蛋白酶抑制劑(Chu M.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9：1949-1952)。針對HCV NS3蛋白酶之毫微莫耳濃度功效已藉由以巨分子也葛林c(eglin c)為基礎之選擇性抑制劑之設計達成。經單離自水蛭之也葛林c(Eglin c)為數種絲胺酸蛋白酶之有效抑制劑，譬如灰色鏈霉菌蛋白酶A與B、-胰凝乳蛋白酶原、糜蛋白酶及枯草桿菌蛋白酶。QasimM.A.等人，Biochemistry 36：1598-1607,1997。
揭示用於治療HCV之蛋白酶抑制劑之美國專利，包括例如頒予Spruce等人之美國專利6,004,933(以其全文併於本文供參考)，其係揭示一種半胱胺酸蛋白酶抑制劑以抑制HCV內肽酶2；頒予Zhang等人之美國專利5,990,276(以其全文併於本文供參考)，其係揭示C型肝炎病毒NS3蛋白酶之合成抑制劑；頒予Reyes等人之美國專利5,538,865(以其全文併於本文供參考)。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之肽係揭示於頒予Corvas國際公司之WO 02/008251，及頒予Schering公司之WO 02/08187與WO 02/008256(以其全文併於本文供參考)中。HCV抑制劑三肽類係揭示於頒予Boehringer Ingelheim之美國專利案號6,534,523,6,410,531及6,420,380，及頒予Bristol Myers Squibb之WO 02/060926(以其全文併於本文供參考)中。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之二芳基肽類係揭示於頒予Schering公司之WO 02/48172(併於本文供參考)中。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之四氫咪唑酮類係揭示於頒予Schering公司之WO 02/18198，與頒予Bristol Myers Squibb之WO 02/48157(以其全文併於本文供參考)中。頒予Vertex醫藥之WO 98/17679，與頒予Bristol Myers Squibb之WO 02/48116亦揭示HCV蛋白酶抑制劑(以其全文併於本文供參考)。
HCV NS3-4A絲胺酸蛋白酶抑制劑包括藉由Boehringer Ingelheim之BILN 2061，藉由Vertex之VX-950，藉由Schering-Plough之SCH 6/7，TMC-435350(Tibotec/Johnson&Johnson)，及目前在臨証前發展中之其他化合物；受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，包括α酮醯胺類與肼基脲類，及會在親電子劑中末端化之抑制劑，譬如二羥基硼烷或膦酸鹽；非受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，譬如2,4,6-三羥基-3-硝基-苯甲醯胺衍生物，包括RD3-4082與RD3-4078，前者係於醯胺上被14個碳鏈取代，而後者具有對-苯氧基苯基；及Sch68631，一種菲醌，HCV蛋白酶抑制劑。
Sch 351633，自真菌灰黃青霉單離，係經確認為蛋白酶抑制劑。經單離自水蛭之也葛林c(Eglin c)為數種絲胺酸蛋白酶之有效抑制劑，譬如灰色鏈霉菌蛋白酶A與B、a-胰凝乳蛋白酶原、糜蛋白酶及枯草桿菌蛋白酶。
美國專利6004933(以其全文併於本文供參考)係揭示一種用於抑制HCV內肽酶2之半胱胺酸蛋白酶抑制劑；HCV NS3蛋白酶之合成抑制劑(pat)，HCV抑制劑三肽(pat)，二芳基肽類，譬如HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑(pat)，四氫咪唑二酮類，作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑(pat)。
噻唑啶類與苯甲醯苯胺類(ref)。在逆相HPLC檢測中，與NS3/4A融合蛋白質及NS5A/5B受質顯示有關聯抑制之噻唑啶衍生物，尤其是化合物RD-16250，其具有被長烷基鏈取代之經稠合桂皮醯基部份基團，RD4 6205及RD4 6193。
HCV NS5A抑制劑，包括藉由Bristol-Myers Squibb之BMS-790052，及目前在臨証前發展中之其他化合物。
在SDS-PAGE與放射自顯術檢測中，具有抵抗蛋白酶活性之菲醌，經單離自鏈霉菌屬 之發酵培養物肉湯，Sch68631，與Sch351633，經單離自真菌灰黃青霉 ，其係在閃爍親近檢測中展現活性。
(7)HCV NS5B RNA依賴性RNA聚合酶之核苷或非核苷抑制劑，譬如2'-C-甲基-3'-O-L-纈胺酸酯呋喃核糖基胞嘧啶核苷(Idenix)，如在WO 2004/002422 A2(以其全文併於本文供參考)中所揭示者，R803(Rigel)、JTK-003(Japan Tabacco)、HCV-086(ViroPharma/Wyeth)及目前在臨証前發展中之其他化合物；支霉黏毒素(ref)與天然產物淺藍菌素；2'-氟基核苷；其他核苷類似物，如在WO 02/057287A2,WO 02/057425A2,WO 01/90121,WO 01/92282及美國專利6,812,219中所揭示者，其揭示內容係以其全文併於本文供參考。
Idenix醫藥係揭示分枝狀核苷於治療黃病毒(包括HCV)與瘟病毒上之用途，在國際公報案號WO 01/90121與WO 01/92282(以其全文併於本文供參考)中。明確言之，一種在人類及其他宿主動物中用於治療C型肝炎感染(與黃病毒及瘟病毒)之方法，係揭示於Idenix刊物中，其包括投予有效量之生物活性1',2',3'或4'-分枝狀B-D或B-L核苷，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，單獨或併用另一種抗病毒劑投藥，視情況在藥學上可接受之載劑中。某些較佳生物活性1',2',3'或4'分枝狀B-D或B-L核苷，包括貼必五定(Telbivudine)，係被描述於美國專利6,395,716與6,875,751中，其每一件均併於本文供參考。
揭示某些核苷類似物治療C型肝炎病毒之用途之其他專利申請案，包括：PCTCA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日提出申請)與PCT/CA01/00197(WO 01/60315；2001年2月19日提出申請)，由BioChem Pharma公司(目前為Shire Biochem公.司)提出申請；PCT/US02/01531(WO 02/057425；2002年1月18日提出申請)與PCT/US02/03086(WO 02/057287；2002年1月18日提出申請)，由Merck公司提出申請，PCT/EP01/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公告)，由Roche提出申請，及PCT公報案號WO 01/79246(2001年4月13日提出申請)、WO 02/32920(2001年10月18日提出申請)及WO 02/48165，由Pharmasset公司(其揭示內容均以其全文併於本文供參考)。
頒予Emory大學之PCT公報案號WO 99/43691(以其全文併於本文供參考)，其標題為"2'-氟基核苷"，係揭示某些2'-氟基核苷治療HCV之用途。
Eldrup等人(口述會期V，C型肝炎病毒，黃病毒科；關於抗病毒研究之第16屆國際會議(2003年4月27日,Savannah,GA))係描述2'-改質核苷對於抑制HCV之結構活性關係。
Bhat等人(口述會期V，C型肝炎病毒，黃病毒科，2003(口述會期V，C型肝炎病毒，黃病毒科；關於抗病毒研究之第16屆國際會議(2003年4月27日,Savannah,GA)；pA75)係描述核苷類似物作為HCV RNA複製之可能抑制劑之合成與藥物動力學性質。作者報告2'-改質之核苷係在細胞為基礎之複製子檢測中展現有效抑制活性。
Olsen等人(口述會期V，C型肝炎病毒，黃病毒科；關於抗病毒研究之第16屆國際會議(2003年4月27日,Savannah,Ga)pA76)亦描述2'-改質核苷對於HCV RNA複製之作用。
(8)核苷酸聚合酶抑制劑與支霉黏毒素(Ferrari R.等人，病毒學期刊 ,1999,73,1649-1654)，及天然產物淺藍菌素(Lohmann V.等人，病毒學 ,1998,249,108-118)；(9)HCV NS3解螺旋酶抑制劑，譬如藉由ViroPhama之VP_50406與得自Vertex之化合物。其他解螺旋酶抑制劑(Diana G.D.等人，治療C型肝炎之化合物、組合物及方法 ，美國專利5,633,358(以其全文併於本文供參考)；Diana G.D.等人，六氫吡啶衍生物，其醫藥組合物及其在治療肝炎C上之用途 ,PCT WO 97/36554)；(10)互補至病毒之5'非編碼用區域(NCR)之順序伸長之反有意義偶磷基硫代酸酯寡脫氧核苷酸(S-ODN) (Alt M.等人,Hepatology ,1995,22,707-717)，或包含NCR之3'末端之核苷酸326-348，及位於HCV RNA之核心密碼區域中之核苷酸371-388(Alt M.等人，病毒學檔案 ,1997,142,589-599；Galderisi U.等人，細胞生理學期刊 ,199,181,251-257)；譬如藉由Isis Pharm/Elan之ISIS 14803，藉由Hybridon之反有意義劑，藉由AVI bioPharma之反有意義劑，(11) IRES依賴性轉譯之抑制劑(Ikeda N等人，預防與治療C型肝炎之藥劑 ，日本專利公報JP-08268890；KaiY等人，病毒疾病之預防與治療 ，日本專利公報JP-10101591)；譬如藉由Isis Pharm/Elan之ISIS 14803，藉由Anadys之IRES抑制劑，藉由Immusol之IRES抑制劑，藉由PTC治療劑之標的RNA化學，(12)核糖酵素，譬如核酸酶抗藥性核糖酵素(Maccjak,D.J.等人,Hepatology 1999,30,摘要995)，及在頒予Barber等人之美國專利6,043,077，及頒予Draper等人之美國專利案號5,869,253與5,610,054(以其全文併於本文供參考)中所指示者，例如藉由RPI之賀普塔酶(HEPTAZYME)，(13)經導引針對HCV基因組之siRNA，(14)任何其他機制之HCV複製抑制劑，譬如藉由VP50406ViroPharama/Wyeth，得自Achillion,Arrow之抑制劑，(15)於HCV生命期中其他標的之抑制劑，包括病毒進入、組裝及成熟，(16)免疫調制劑，譬如IMPDH抑制劑，霉菌酚酸、其鹽或前體藥物，霉菌酚鈉或分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)或Merimebodib(VX-497)；胸腺素α-1(札遲辛(Zadaxin)，藉由SciClone)；或S1P受體催動劑，例如FTY720或其類似物，視情況經磷醯基化。
(17)抗-纖維變性劑，譬如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，愛馬汀尼伯(imatinib)(Gleevac)，藉由Indevus之IP-501，及得自InterMune之干擾素γ1b，(18)藉由Intercell、Epimmune/Genecor、Merix、Tripep(Chron-VacC)之治療疫苗，藉由Avant之免疫療法(Therapore)，藉由CeppExSys之T細胞療法，藉由STL之單株抗體XTL-002，藉由Anadys之ANA246與ANA246，(19)其他種種化合物，包括1-胺基-烷基環己烷類(頒予Gold等人之美國專利6,()34,134)、烷基脂質(頒予Chojkier等人之美國專利5,922,757)、維生素E及其他抗氧化劑(頒予Chojkier等人之美國專利5,922,757)、金剛胺、膽汁酸類(頒予Ozeki等人之美國專利5,846,99964)、N-(膦酸基乙醯基)-L-天門冬胺酸)(頒予Diana等人之美國專利5,830,905)、苯二羧醯胺類(頒予Diane等人之美國專利5,633,388)、聚腺苷酸衍生物(頒予Wang等人之美國專利5,496,546)、2'3'-二去氧肌苷(頒予Yarchoan等人之美國專利5,026,687)、苯并咪唑類(頒予Colacino等人之美國專利5,891,874)、植物萃液(頒予Tsai等人之美國專利5,837,257，頒予Omer等人之美國專利5,725,859，及美國專利6,056,961)及六氫吡啶類(頒予Diana等人之美國專利5,830,905)；其揭示內容均以其全文併於本文供參考。角鯊烯、貼必五定(telbivudine)、N-(膦酸基乙醯基)-L-天門冬胺酸、苯二羧醯胺、聚腺苷酸衍生物、糖基化作用抑制劑及非專一性細胞保護劑，亦會阻斷因病毒感染所造成之細胞損傷。
(20)目前在臨証前或臨床發展中用於治療HCV之任何其.他化合物，包括間白血球活素-10(Schering-Plough)，藉由Endo Labs Solvay之金剛胺(Symmetrel)，藉由Idun Pharma之卡斯蛋白酶抑制劑IDN-6556，藉由Chiron之HCV/MF59，藉由NABI之CIVACIR(C型肝炎免疫球蛋白)，藉由Maxim之西普連(CEPLENE)(組織胺二氯化物)，藉由Idun PHARM之IDN-6556，藉由Tularik之T67，一種β-微管蛋白抑制劑，藉由Innogenetics之針對E2之治療疫苗，藉由Fujisawa Helathcare之FK788，IdB1016(Siliphos，口服水飛薊素-磷脂醯膽鹼植物染色體)，藉由Trimeris之融合抑制劑，藉由Immtech之二陽離子，藉由Aethlon醫藥之血純化劑，藉由聯合治療劑公司之UT 231B。
(21)由Anadys所發展之T1R7(通行稅似受體)之嘌呤核苷類似物拮抗劑，例如異托拉賓(Isotorabine)(ANA245)及其前體藥物(ANA975)，其係描述於歐洲申請案EP348446與EP636372，國際公報WO03/045968,WO05/121162及WO05/25583，以及美國專利6/973322中，其每一件均併於本文供參考。
(22)由Genelabs所發展之非核苷抑制劑，且經描述於國際公報WO2004/108687,WO2005/12288及WO2006/076529中，其每一件均併於本文供參考。
(23)可與本發明化合物合併使用之其他共藥劑(例如非免疫調制或免疫調制化合物)，包括但不限於WO 02/18369與WO2008021927A2(例如BMS-790052)中所指定者，該化合物之結構均併於本文供參考。
本發明方法亦可涉及投予另一種成份，包括選自免疫調制劑之另一種藥劑；抗病毒劑；HCV蛋白酶之抑制劑；於HCV生命期中另一種標的之抑制劑；CYP抑制劑；或其組合。
因此，於另一項具體實施例中，本發明係提供一種方法，其包括投予本發明之化合物與另一種抗病毒劑，較佳為抗-HCV劑。此種抗病毒劑包括但不限於免疫調制劑，譬如α、β及δ干擾素，經PEG化之衍化干擾素-a化合物及胸腺素；其他抗病毒劑，譬如三唑核苷、金剛胺及貼必五定(telbivudine)；C型肝炎蛋白酶之其他抑制劑(NS2-NS3抑制劑與NS3-NS4A抑制劑)；於HCV生命期中之其他標的之抑制劑，包括解螺旋酶、聚合酶及金屬蛋白酶抑制劑；內部核糖體進入之抑制劑；廣效病毒抑制劑，譬如IMPDH抑制劑(例如美國專利5,807,876,6,498,178,6,344,465,6,054,472,WO 97/40028,WO 98/40381,WO 00/56331之化合物，與霉菌酚酸及其衍生物，且包括但不限於VX-497、VX-148及/或VX-944)；或任何上述之組合。
根據前述，本發明於又再進一步方面係提供：
‧　醫藥組合，其包含a)第一種藥劑，其係為本發明之化合物，例如式I化合物或任何其亞式，與b)共藥劑，例如，如上文定義之第二種藥劑。
‧如上文定義之方法，其包括例如共同地或依序共同投予治療上有效量之本發明化合物，例如式I化合物或任何其亞式，與共藥劑，例如，如上文定義之第二種藥劑。
"共同投藥"或"合併之投藥"或其類似術語，當於本文中使用時，係意欲涵蓋對單一病患投予經選擇之治療劑，且係意欲包括治療服用法，其中藥劑未必藉由相同投藥途徑或同時投予。固定組合亦在本發明之範圍內。相較於只施用一種其醫藥活性成份之單一療法，本發明醫藥組合之投藥會造成有利作用，例如增效治療作用。
根據本發明組合之各成份可個別地、一起或以其任何組合投予。如熟練執業醫師所明瞭，干擾素之劑量典型上係以IU(例如約4百萬IU至約1千2百萬IU)度量。
若另一種藥劑係選自另一種CYP抑制劑，則此方法因此係採用兩種或多種CYP抑制劑。各成份可以一或多種劑型投予。各劑型可以任何順序投予病患。
本發明化合物與任何其他藥劑可被調配在個別劑型中。或者，為減少投予病患之劑型數目，本發明化合物與任何其他藥劑可以任何組合一起調配。例如，本發明化合物抑制劑可被調配在一種劑型中，而其他藥劑可一起被調配在另一種劑型中。任何個別劑型可同時或在不同時間下投予。
或者，本發明之組合物包含另一種如本文中所述之藥劑。各成份可存在於個別組合物、組合之組合物中，或在單一組合物中。
在HCV有關聯病症上之用途
本發明化合物具有有價值之藥理學性質，且可用於治療疾病。在某些具體實施例中，本發明化合物可用於治療HCV有關聯之病症，例如作為藥物以治療HCV感染。
"用途"一詞係個別包括下列本發明具體實施例之任一項或多項：治療HCV有關聯病症之用途；製造用於治療此等疾病之醫藥組合物之用途，例如於藥劑之製造上；本發明化合物治療此等疾病之使用方法；具有本發明化合物之醫藥製劑，用於治療此等疾病；及本發明化合物用於治療此等疾病；若未另外述及，則按適當與權宜方式。特定言之，欲被治療且因此對於利用本發明化合物為較佳之疾病，係選自HCV有關聯之病症，包括相應於HCV感染者，以及依賴一或多種NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B蛋白質或NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A或NS5A-NS5B複合物活性之疾病。"用途"一詞進一步包括本文組合物之具體實施例，其係充分結合至HCV蛋白質以充作示蹤劑或標識物，以致當偶合至螢光或標記，或造成放射性時，可作為研究試劑或作為診斷或成像劑使用。
在某些具體實施例中，本發明化合物係用於治療HCV有關聯之疾病，及利用本發明化合物作為任一種或多種HCV之抑制劑。可設想出一種用途可為抑制一或多種HCV菌種之治療。
檢測
當使用此項技藝中可取用之多種檢測時，可度量HCV活性之抑制。此種檢測之實例可參閱Anal Biochem. 1996 240(1)：60-7；其係以全文併入供參考。關於度量HCV活性之檢測亦描述於下文實驗段落中。
合成程序
本發明之化合物係使用熟諳此藝者已知之程序製自一般可取得之化合物，包括任一個或多個下述條件，而未受限：在本文之範圍內，只有一種可容易移除之基團，其並非本發明化合物之特定所要最終產物之成份，其係被稱為"保護基"，除非內文另有指示。官能基藉由此種保護基之保護，保護基本身，及其分裂反應，係被描述於例如標準參考著作中，譬如合成科學：Houben-Weyl分子轉變方法.Georg Thieme Verlag,Stuttgart,Germany. 2005.第41627頁(URL:http://www.Science-of-synthesis.com(電子版本,第48卷))；J.F.W. McOmie,"有機化學上之保護基",Plenum出版社,倫敦與紐約,1973，在T.W. Greene與P.G.M. Wuts,"有機合成上之保護基",第三版,Wiley,New York 1999中，在"肽",第3卷(編輯者：E. Gross與J.Meienhofer),大學出版社,倫敦與紐約,1981中,在"Methodender organischen Chemie"(有機化學方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Ver1ag,Stuttgart 1974中,在H.-D. Jakubke與H.Jeschkeit,",Peptide,Protein"(胺基酸、肽、蛋白質 ),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach與Basel 1982中,及在Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate：單醣與衍生物"(碳水化合物：單醣與衍生物之化學 ),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974中。保護基之特徵為其可容易地被移除(意即不會發生不期望副反應)，例如藉由溶劑分解、還原作用、光解作用，或者，在生理學條件下(例如藉由酵素分裂)。
可根據本發明獲得之異構物之混合物，可以本質上已知之方式被分離成個別異構物；非對映異構物可例如以下述方式分離，於多相溶劑混合物之間分配，再結晶作用及/或層析分離，例如於矽膠上，或藉由例如於逆相管柱上之中壓液相層析法，而外消旋物可以下述方式分離，例如經由以光學上純可形成鹽之試劑形成鹽，且分離可如此獲得之非對映異構物之混合物，例如利用分級結晶，或藉由於光學活性管柱物質上之層析。
中間物與最後產物可根據標準方法處理及/或純化，例如使用層析方法、分佈方法、(再-)結晶化作用等。
一般處理條件
下文係一般性地適用於整個本揭示內容中指出之所有方法。
為合成本發明化合物之處理步驟，可在本質上已知之反應條件下進行，包括特別提及者，於溶劑或稀釋劑不存在下，或習用上，於其存在下，包括例如對所使用之試劑為惰性且會使彼等溶解之溶劑或稀釋劑，於觸媒、縮合或中和劑不存在或存在下，例如離子交換劑，譬如陽離子交換劑，例如呈H+ 形式，依反應及/或反應物之性質而定，於降低、正常或經提高之溫度下，例如在溫度範圍為約-100℃至約190℃內，包括例如大約-80℃至大約150℃，例如在-80至-60℃下，於室溫下，於-20至40℃下，或在回流溫度下，在大氣壓下，或於密閉容器中，在適當情況下，於壓力下，及/或於惰性大氣中，例如在氬或氮大氣下。
在反應之所有階段下，所形成異構物之混合物可被分離成個別異構物，例如非對映異構物或對掌異構物，或成為異構物之任何所要混合物，例如外消旋物或非對映異構物之混合物，例如類似合成科學：Houben-Weyl分子轉變方法.Georg Thieme Verlag,Stuttgart,Germany. 2005中所述之方法。
從適用於任何特定反應之溶劑中可選擇之溶劑，包括特別提及者，或例如水，酯類，譬如低碳烷酸低碳烷酯類，例如醋酸乙酯，醚類，譬如脂族醚類，例如乙醚，或環狀醚類，例如四氫呋喃或二氧陸圜，液體芳族烴類，譬如苯或甲苯，醇類，譬如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇，腈類，譬如乙腈，鹵化烴類，譬如二氯甲烷或氯仿，酸醯胺類，譬如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，鹼類，譬如雜環族氮鹼，例如吡啶或N-甲基四氫吡咯-2-酮，羧酸酐類，譬如低碳烷酸酐類，例如醋酸酐，環狀、線性或分枝狀烴類，譬如環己烷、己烷或異戊烷，或此等溶劑之混合物，例如水溶液，除非在此等方法之說明中另有指出。此種溶劑混合物亦可用於處理，例如藉層析或分配。
化合物，包括其鹽，亦可以水合物形式獲得，或其結晶可例如包含用於結晶化作用之溶劑。不同結晶形式可以存在。
本發明亦關於該方法之以下形式，其中可於此方法之任何階段下以中間物獲得之化合物係作為起始物質使用，且進行其餘處理步驟，或其中起始物質係於反應條件下形成，或係以衍生物之形式使用，例如以經保護形式或以鹽形式，或可藉由根據本發明方法獲得之化合物係在此處理條件下製成，且當場進一步處理。
本發明之舉例
本發明係進一步藉下述實例說明，其不應被解釋為限制本發明之範圍。在此等檢測中功效之証實係為病患中功效之預言。
一般合成方法
用以合成本發明化合物之所有起始物質、結構單位、試劑、酸類、鹼類、脫水劑、溶劑及觸媒，係為市購可得，或可藉由一般熟諳此藝者所已知之有機合成方法製成(Houben-Weyl第4版1952,有機合成之方法,Thieme,第21卷)。再者，本發明化合物可藉由一般熟諳此藝者所已知之有機合成方法，按下述實例中所示製成。
縮寫之清單 Ac　乙醯基ACN　乙腈AcOEt/EtOAc　醋酸乙酯AcOH　醋酸aq　水溶液Ar　芳基Bn　苄基Bu　丁基(nBu=正-丁基，tBu=第三-丁基)CDI　羰基二咪唑CH3 CN　乙腈DBU　1,8-二氮雙環并[5.4.0]-十一-7-烯DCE　1,2-二氯乙烷DCM　二氯甲烷DIPEA　N-乙基二異丙基胺DMAP　二甲胺基吡啶DMF　N,N'-二甲基甲醯胺DMSO　二甲亞碸EI　電子噴霧離子化Et2 O　乙醚Et3 N　三乙胺Ether　乙醚EtOH　乙醇FC　急驟式層析h　小時HATU　六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基HBTU　六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基HCl　鹽酸HOBt　1-羥基苯并三唑HPLC．．．高性能液相層析法H2 O．．．水L．．．升LC-MS．．．液相層析法質量光譜法Me．．．甲基MeI．．．碘甲烷MeOH．．．甲醇mg．．．毫克min．．．分鐘mL．．．毫升MS．．．質量光譜法Pd/C．．．鈀/炭PG．．．保護基Ph．．．苯基Prep．．．製備型Rf．．．前方之比例RP．．．逆相Rt．．．滯留時間rt．．．室溫SiO2 ．．．矽膠TBAF．．．氟化四丁基銨TEA．．．三乙胺TFA．．．三氟醋酸THF．．．四氫呋喃TLC　薄層層析法
HPLC方法：
方法A： HPLC儀器：Agilent系統管柱：Zorbax eclipse XDB-C18，1.8微米，2.1 x 50毫米，流率1毫升/分鐘溶劑：CH3CN(0.1%CF3CO2H)、H2O(0.1%CF3CO2H)梯度液：0-0.8分鐘：10-95% CH3CN，0.8-1.2分鐘：95%CH3CN，1.2-1.6分鐘95%至10% CH3CN
方法A2： HPLC儀器：Agilent系統管柱：MN Nucleosil C18HD CC70，4微米，2.1 x 50毫米，流率1毫升/分鐘溶劑：CH3CN(0.1% CF3CO2H)、H2O(0.1% CF3CO2H)梯度液：0-6分鐘：20-100% CH3CN，6-7.5分鐘：100% CH3CN，7.5-8.0分鐘100-20% CH3CN
方法A3： HPLC儀器：Agilent系統管柱：Agilent Eclipse，1.8微米，4.6 x 50毫米，流率1毫升/分鐘溶劑：CH3CN(0.1% CF3CO2H)、H2O(0.1% CF3CO2H)梯度液：0-6分鐘：20-100% CH3CN，6-7.5分鐘：100% CH3CN，7.5-8.0分鐘100-20% CH3CN
方法A4： LCMS儀器：Agilent系統管柱：Inertsil C8-3；3.0x30毫米；3微米粒子大小，流率2毫升/分鐘溶劑：CH3CN、H2O(5 mM甲酸銨)梯度液：0-1.7分鐘：5-95% CH3CN，保持0.3分鐘，2-2.1分鐘95-5% CH3CN
方法A5： LCMS儀器：Agilent系統管柱：Inertsil ODS-3；3.0x30毫米；3微米粒子大小，流率2毫升/分鐘溶劑：CH3CN、H2O(5 mM甲酸銨)梯度液：0-1.7分鐘：20-95% CH3CN，保持0.3分鐘，2-2.1分鐘95-20% CH3CN
方法A6： LCMS儀器：Agilent系統管柱：Waters Atlantis dC18；4.6x150毫米；5微米粒子大小，流率1.41毫升/分鐘溶劑：CH3CN(0.07% TFA)、H2O(0.1% TFA)梯度液：0-19分鐘：5-95% CH3CN，保持0.8分鐘
方法B： HPLC儀器：Agilent系統管柱：Waters Symmetry C18，3.5微米，2.1 x 50毫米，流率0.6毫升/分鐘溶劑：CH3CN(0.1% CF3CO2H)、H2O(0.1% CF3CO2H)梯度液：0-3.5分鐘：20-95% CH3CN，3.5-5分鐘：95% CH3CN，5.5-5.55分鐘95%至20% CH3CN
方法C： HPLC儀器：Agilent系統管柱：MN Nucleosil C18HD CC70，4微米，流率0.6毫升/分鐘溶劑：CH3CN(0.1% CF3CO2H)、H2O(0.1% CF3CO2H)梯度液：0-3.5分鐘：20-95% CH3CN，3.5-5分鐘：95% CH3CN，5.5-5.55分鐘95%至20% CH3CN，5.55-6分鐘20% CH3CN
方法D： HPLC儀器：Agilent系統管柱：Waters SunFire，2.5微米，3 x 30毫米，流率1.4毫升/分鐘溶劑：CH3CN(0.1% CF3CO2H)、H2O(0.1% CF3CO2H)梯度液：0-2.5分鐘：10-98% CH3CN，2.5-3.2分鐘：98% CH3CN，3.2-3.21分鐘98%至10%CH3CN，3.21-3.25分鐘10%CH3CN
方法E： LCMS儀器：　Agilent系統管柱：　WatersSunFire，2.5微米，3x30毫米，流率1.4毫升/分鐘溶劑：　CH3CN(0.1%HCO2H)、H2O(0.1%HCO2H)梯度液：　0-2.5分鐘：10-98%CH3CN，2.5-3.2分鐘：　98%CH3CN，3.2-3.21分鐘98%至10%CH3CN，3.21-3.25分鐘10%CH3CN
方法F： LCMS儀器：　Agilent系統管柱：　WatersSunFire，2.1x50毫米，流率0.6毫升/分鐘溶劑：　CH3CN(0.1%HCO2H)、H2O(0.1%HCO2H)梯度液：　0-2.5分鐘：10-98%CH3CN，2.5-3.2分鐘：98%CH3CN，3.2-3.21分鐘98%至10%CH3CN，3.21-3.25分鐘10%CH3CN
方法G： LCMS儀器：　Agilent系統管柱：　HaloC18，2.7微米，2.1x30毫米，流率1.1毫升/分鐘溶劑：　CH3CN(0.1%HCO2H)、H2O(0.1%HCO2H)梯度液：　0-2分鐘：5-95%CH3CN，2-2.6分鐘：95%CH3CN，2.6-2.65分鐘95%至5%CH3CN，2.65-3分鐘5%CH3CN
方法H： LCMS儀器：Agilent系統管柱：YMC ODS，2.5微米，2.1 x 50毫米，流率0.6毫升/分鐘溶劑：CH3CN(0.1% HCO2H)、H2O(0.1% HCO2H)梯度液：0-3.5分鐘：20-95% CH3CN，3.5-5.5分鐘：95% CH3CN，5.5-5.55分鐘95%至20% CH3CN，5.55-6分鐘20% CH3CN
方法I： LCMS儀器：Agilent系統管柱：Waters Atlantis，2.1 x 30毫米，流率0.6毫升/分鐘溶劑：CH3CN(0.1% HCO2H)、H2O(0.1% HCO2H)梯度液：0-2.5分鐘：20-95% CH3CN，2.5-4.5分鐘：95% CH3CN，4.5-4.55分鐘95%至20% CH3CN，4.55-5分鐘20% CH3CN
方法I2： LCMS儀器：Agilent系統管柱：Waters Atlantis，2.1 x 30毫米，流率0.6毫升/分鐘溶劑：CH3CN(0.1% HCO2H)、H2O(0.1% HCO2H)梯度液：0-2.5分鐘：5-95% CH3CN，2.5-4.5分鐘：95% CH3CN，4.5-4.55分鐘95%至5% CH3CN，4.55-5分鐘5% CH3CN
方法I3： LCMS儀器：Agilent系統管柱：Waters Atlantis，3.0微米，2.1 x 30毫米，流率0.6毫升/分鐘溶劑：CH3CN(0.1% HCO2H)、H2O(0.1% HCO2H)梯度液：0-3.5分鐘：20-95% CH3CN，3.5-4.5分鐘：95% CH3CN，4.5-4.55分鐘95%至20% CH3CN，4.55-5分鐘20% CH3CN
方法J： MS儀器：Agilent系統方法：流動注射偵測：API-ES，正型/負型
方法K： 製備型HPLC儀器：Gilson系統管柱：waters C18 ODB，5微米，50 x 19毫米溶劑：CH3CN(0.1% HCO2H)；H2O(0.1% HCO2H)
方法L： 製備型HPLC儀器：Gilson管柱：Sun-Fire prep C18 OBD5微米，管柱19 x 50毫米(流率20毫升/分鐘)或管柱30 x 100毫米(流率40毫升/分鐘)溶劑：CH3CN(0.1% CF3CO2H)與H2O(0.1% CF3CO2H)梯度液：0-20分鐘：5-100% CH3CN
方法M： UPLC-MS儀器：Waters管柱：Waters Atlantis，2.1 x 30毫米，流率0.6毫升/分鐘溶劑：CH3CN(0.1% HCO2H)、H2O(0.1% HCO2H)梯度液：0-2.5分鐘：20-95% CH3CN，2.5-4.5分鐘：95% CH3CN，4.5-4.55分鐘95%至20% CH3CN，4.55-5分鐘20% CH3CN
中間物I之製備：
步驟1a：
將根據得自Winum等人之程序(Organic Letters2001 ,3 ,2241)所製成之氮化N-(第三-丁氧羰基)-N-[4-(二甲基亞基)-1,4-二氫吡啶-1-基磺醯](3克；9.955毫莫耳)在DCM(24毫升)中之懸浮液，以四氫吡咯(0.864毫升；10.453毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌24小時。使反應混合物於矽膠上藉由FC層析(溶離劑：CH2 Cl2 /EtOAc 100:1)，獲得[N-(第三-丁氧羰基)]-四氫吡咯-1-磺醯胺。TLC：Rf(DCM/EtOAc 100:1)=0.40。將[N-(第三-丁氧羰基)]-四氫吡咯-1-磺醯胺(57.09克；223毫莫耳)在DCM(450毫升)中之溶液，以TFA(120毫升；1.56莫耳)處理，並於室溫下攪拌7小時。使反應混合物在真空中濃縮，且將殘留油以二異丙基醚研製。以二異丙基醚洗滌所形成之粉末，及在高真空下乾燥，以提供化合物1a。TLC：Rf(DCM/EtOAc 50:1)=0.10。
步驟1b：
將根據WO2000/09558中所述程序製成之(1R,2S)-1-第三-丁氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙烷羧酸(8.24克；36.3毫莫耳)在THF(160毫升)中之溶液，以CDI(9.09克；54.4毫莫耳)處理，並加熱至回流，歷經1小時。使所形成之反應混合物冷卻至室溫，且以化合物1a(7.62克；50.8毫莫耳)，接著以DBU(8.28克；54.4毫莫耳)處理。在室溫下16小時後，使反應混合物濃縮，使殘留物溶於DCM中，並以飽和KHSO4 水溶液洗滌(3x)。將水相以DCM萃取，合併有機物質，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上層析(溶離劑：己烷/EtOAc 4:1)，獲得化合物1b。LCMS(方法F)Rt=3.21分鐘；MS(方法J)：M/z=358[M-1]
步驟1c：
於室溫下，將化合物1b(7.84克；21.81毫莫耳)以二氧陸圜中之4N HCl(84毫升)處理。1.5小時後，使反應混合物在高真空下濃縮，獲得化合物1c，為其鹽酸鹽。LCMS(方法E)Rt=1.10分鐘；MS(方法J)：M/z=260[M+1]步驟1d：
(5R,8S)-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-7,8-二羧酸7-第三-丁酯係藉由在共待審國際專利申請案PCT/EP08/063460之第113頁第12行至第114頁第7行所提供之程序製成，其章節係明白地併於本文供參考。將化合物1c鹽酸鹽(1.363克；4.01毫莫耳)與(5R,8S)-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-7,8-二羧酸7-第三-丁酯(1.24克；4.01毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液，以DIPEA(2.745毫升；16.03毫莫耳)處理，冷卻至0℃，並以HBTU(1.9克；5.01毫莫耳)處理。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，且在室溫下19小時，於水與EtOAc之間作分液處理：將有機物質相繼以飽和KHSO4 水溶液、NaCO3 及水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上層析(溶離劑：DCM/MeOH 50:1)，獲得化合物1d。TLC：Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.28；MS(方法J)：M/z=549[M-1]步驟1e：
化合物1e鹽酸鹽係根據步驟1c下所述之方法，得自化合物1d(0.296克；0.537毫莫耳)。TLC：Rf(DCM/MeOH 9:1)=0.48；MS(方法J)：M/z=451[M+1]步驟1f：
使化合物1e(0.287克；0.536毫莫耳)與BOC-L-第三-白胺酸(0.248克；1.072毫莫耳)在DCM(15毫升)中之溶液冷卻至0℃，並以DIPEA(0.46毫升；2.68毫莫耳)與HATU(0.611克；1.608毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫下攪拌20小時，在真空中濃縮，且使殘留物藉製備型HPLC純化(方法K)。於處理(處理2=將溶離份以NaHCO3 處理，及濃縮；使殘留物於水與EtOAc之間作分液處理，以EtOAc萃取；合併有機物質，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮)之後，獲得化合物1f。TLC：Rf(DCM/MeOH 96:4)=0.70；MS(方法J)：M/z=662[M-1]步驟1g：
化合物1g鹽酸鹽係根據步驟1c下所述之方法，得自化合物1f(0.204克；0.307毫莫耳)。TLC：Rf(DCM/MeOH 9:1)=0.39；MS(方法J)：M/z=564[M+1]步驟1h：
使化合物1g(1.845克；3.07毫莫耳)與BOC-L-環己基甘胺酸(1.582克；6.15毫莫耳)在DCM(65毫升)中之溶液冷卻至0℃，並以DIPEA(2.68毫升；15.37毫莫耳)，接著以HATU(3.51克；9.22毫莫耳)處理。在室溫下16小時後，使反應混合物於DCM與1N HCl之間作分液處理，將有機物質以飽和NaHCO3 水溶液萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。藉製備型HPLC純化(方法K)，接著為處理(處理2)，獲得化合物1h。LC-MS(方法E)：Rt=3.18分鐘；M/z=826[M+Na]步驟1i：
中間物I鹽酸鹽係根據步驟1c下所述之方法，得自化合物1h(1.64克；2.042毫莫耳)。LC-MS(方法E)：Rt=1.95分鐘；M/z=703[M+1]中間物II之製備：
步驟2a：
將DMF(1升)中之(5R,8S)-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-7,8-二羧酸7-第三-丁酯(32.84克；106毫莫耳)以K2 CO3 (22.00克；159毫莫耳)，接著以碘化甲烷(9.93毫升；159毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，在真空中濃縮。使所形成之殘留物於水與EtOAc之間作分液處理，並以EtOAc萃取。合併有機物質，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於矽膠上層析(溶離劑DCM/乙醚120:1)，獲得化合物2a。TLC：Rf(DCM/乙醚120:1)=0.22；MS(方法J)：M/z=346[M+Na]步驟2b：
化合物2b鹽酸鹽係根據步驟1c下所述之方法，得自化合物2a(6.3克；19.48毫莫耳)。MS(方法J)：M/z=224[M+1]步驟2c：
化合物2c係根據步驟1f下所述之方法，自化合物2b鹽酸鹽(7.33克；27.93毫莫耳)，接著於矽膠上層析(溶離劑環己烷/EtOAc 1:1)而獲得。TLC：Rf(己烷/EtOAc 4:1)=0.37；MS(方法J)：M/z=437[M+1]步驟2d：
化合物2d鹽酸鹽係根據步驟1c下所述之方法，得自化合物2c(10.55克；24.16毫莫耳)。TLC：Rf(DCM/MeOH 95:5)=0.39；MS(方法J)：Mz=337[M+1]步驟2e：
化合物2e係根據步驟1h下所述之方法，得自化合物2d(0.2克；0.456毫莫耳)。LC-MS(方法G)：Rt=2.21分鐘；M/z=598[M+Na]步驟2f：
將化合物2e(1.136克；1.973毫莫耳)與LiOH.H2 O(0.09克；2.17毫莫耳)在THF/MeOH/水(6毫升；2:1:1)中之混合物，於室溫下攪拌16小時。使反應混合物於水與EtOAc之間作分液處理。以1N HCl使水相酸化，並以EtOAc萃取。合併有機物質，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮成殘留物，使其在矽膠上層析(DCM/MeOH 100%至9:1)，而得化合物2f。LC-MS(方法G)：Rt=1.99分鐘；M/z=562[M+1]步驟2g：
使化合物2f(0.050克；0.089毫莫耳)與四氫吡咯-1-磺酸((1R,2R)-1-胺基-2-乙基-環丙烷羰基)-醯胺(0.030克；0.093毫莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液冷卻至0℃，並以DIPEA(0.078毫升；0.445毫莫耳)與HATU(0.102克；0.267毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，於DCM與1N HCl之間作分液處理。將有機物質以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮成殘留物，使其藉製備型HPLC純化。於處理(處理2)後，獲得化合物2g。LC-MS(方法G)：Rt=2.25分鐘；M/z=828[M+Na]步驟2h：
中間物II鹽酸鹽係根據步驟1c下所述之方法，得自化合物2g(0.02克；0.025毫莫耳)。LC-MS(方法G)：Rt=1.59分鐘；M/z=706[M+1]中間物III之製備：四氫吡咯-1-磺酸((1R,2R)-1-胺基-2-乙基-環丙烷羰基)-醯胺：
步驟3a：
使根據WO20009558中所述程序製成之(1R,2S)-1-第三-丁氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙烷羧酸甲酯(60.16克；249毫莫耳)在2升EtOH中之溶液，於室溫及H2 下氫化，藉Rh-Al2 O3 (5克)催化。在完成下，濾出觸媒，並使溶液在高真空下濃縮，而得化合物3a。MS(方法J)：M/z=266[M+Na]步驟3b：
將化合物3a(10克；41.1毫莫耳)與LiOH.H2 O(5.17克；123毫莫耳)在THF/MeOH/水(440毫升；2:1:1)中之混合物，於室溫下攪拌20小時。使反應混合物濃縮。將所形成之水相以EtOAc洗滌，冷卻至5℃，以6N HCl酸化，並以EtOAc萃取。合併有機物質，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮成殘留物，使其自環己烷結晶，而得化合物3b。LC-MS(方法G)：Rt=1.40分鐘；M/z=252[M+Na]步驟3c：
化合物3c係根據步驟1b下所述之方法，得自化合物3b(5克；21.81毫莫耳)。LC-MS(方法D)：Rt=1.91分鐘；M/z=360[M-1]步驟3d：
四氫吡咯-1-磺酸((1R,2R)-1-胺基-2-乙基-環丙烷羰基)-醯胺鹽酸鹽係根據步驟1c下所述之方法，得自化合物3c(4.602克；12.73毫莫耳)。LC-MS(方法E)：Rt=1.06分鐘；M/z=262[M+1]實例1：化合物13
將(S)-1-異丙基-六氫吡啶-2-羧酸(1.39克；8.11毫莫耳)在DMF(150毫升)中之懸浮液，以HATU(3.86克；10.14毫莫耳)與DIPEA(3.54毫升；20.29毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌。將所形成之溶液以中間物1鹽酸鹽(5克；6.76毫莫耳)處理，且在室溫及氬氣下攪拌1小時。使反應混合物溶於EtOAc中，以水洗滌。將水相以EtOAc萃取。合併有機物質，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以Na2SO4 脫水乾燥，及濃縮成褐色油。於矽膠上藉由FC純化(溶離劑：環己烷至環己烷/丙酮3:2)，獲得化合物1，為泡沫物TLC：Rf(環己烷/丙酮3:2)=0.23；LC-MS(方法E)：M/z=856[M+1]；HPLC(方法D)：Rt=2.13分鐘；1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)=10.2(s,1H),9.6(bs,1H),8.9(d,1H),8.8(s,1H),8.0(d,1H),5.5(dt,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),4.55(d,1H),4.35(t,1H),4.15(t,1H),4.05(t,1H),3.4-3.65(m,5H),3.3(m,4H),3.1(m,2H),2.85(bs,1H),2.5(t,1H),2.15(m,1H),0.9-2.0(m,42H),0.85(s,3H),0.8(s,3H)。實例2：化合物34
化合物2鹽酸鹽係根據關於化合物1製備所述之方法，得自中間物II(0.28克；0.378毫莫耳)。HPLC(方法B)：Rt=3.70分鐘；MS(方法J)M/z=858[M+1]1H-NMR(400 MHz,甲醇-d4)：δ(ppm)=8.4(d,1H),4.75(d,1H),4.3(d,1H),4.2(t,1H),3.95(bs,1H),3.4-3.7(m,9H),3.0(m,1H),2.15(m,1H),1.05-2.1(m,43H),1.05(s,9H),0.9(s,3H),0.95(s,3H)。下列化合物係以類似方式製成：
實例3：化合物15
1H-NM R(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.1(s,1H),9.15(bs,1H),8.75(s,1H),8.65(d,1H),8.0(d,1H),5.5(m,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),4.55(d,1H),4.4(t,1H),4.25(m,1H),4.1(t,1H),3.4-3.6(m,4H),3.2(m,1H),2.3(m,1H),2.1(m,1H),1.2(d,3H),1.15(d,3H),0.9-2.0(m,32H),0.95(s,9H),0.85(s,3H),0.8(s,3H)。實例4：化合物37
1H-NMR(400 MHz,甲醇-d4)：δ(ppm)=8.4(d,1H),5.75(dt,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),4.7(d,1H),4.3(d,1H),4.2(t,1H),3.8(bs,1H),3.35-3.7(m,7H),2.9-3.3(m,3H),2.2(m,1H),1.1-2.1(m,35H),1.05(s,9H),0.9(s,3H),0.95(s,3H)。
實例5：化合物63
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.2(s,1H),8.8(s,1H),8.05(d,1H),7.75(d,1H),5.55(m,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),4.5(d,1H),4.4(t,1H),4.1(t,1H),3.5(m,2H),3.2(m,4H),3.1(bs,1H),2.8(m,1H),2.4(m,2H),2.2(m,1H),2.1(m,2H),1.5-1.95(m,17H),1.25(t,1H),0.9-1.15(m,24H),0.85(s,3H),0.8(s,3H)。實例6：化合物65
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.15(s,1H),9.5(t,1H),8.8(m,2H),8.0(d,1H),5.55(dt,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),4.55(d,1H),4.35(t,1H),4.1(t,1H),4.0(m,1H),3.6(d,1H),3.5(d,1H),3.3(m,5H),2.9(bs,1H),2.1(m,1H),1.0-2.0(m,34H),1.1(t,6H),1.0(s,9H),0.9(s,3H),0.85(s,3H)。實例7：化合物93
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.2(s,1H),9.5(bs,1H),8.75(s,1H),8.65(d,1H),8.0(d,1H),5.55(m,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),4.5(d,1H),4.4(t,1H),4.1(t,1H),3.75(t,1H),3.5(m,2H),3.15(m,2H),3.0(m,1H),2.75(m,3H),2.65(m,3H),2.1(m,1H),1.05-2.0(m,28H),1.05(t,3H),0.9(s,9H),0.85(s,3H),0.8(s,3H)。實例8：化合物95
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.2(s,1H),9.56(bs,1H),8.7(m,2H),8.05(d,1H),5.55(m,1H),5.25(d,1H),5.1(d,1H),4.55(d,1H),4.4(t,1H),4.15(t,1H),3.5(m,2H),3.0-3.5(m,8H),0.75-2.5(m,28H),0.95(s,9H),0.85(s,3H),0.8(s,3H)。實例9：化合物108
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.1(s,1H),9.5(bs,1H),8.8(s,1H),8.75(d,1H),8.05(d,1H),6.0(dt,1H),5.25(d,1H),5.1(d,1H),4.55(m,1H),4.4(m,1H),4.1(t,1H),4.0(m,2H),3.55(m,3H),2.9(m,1H),2.7(s,3H),2.1(m,1H),1.0-2.0(m,34H),1.05(t,6H),1.0(s,9H),0.9(s,3H),0.85(s,3H)。實例10：化合物120
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.1(s,1H),9.4(bs,1H),8.8(s,1H),8.75(d,1H),8.05(d,1H),5.6(dt,1H),5.2(d,1H),5.05(d,1H),4.55(d,1H),4.35(t,1H),4.1(t,1H),3.95(t,1H),3.5(m,2H),3.35-3.4(m,4H),3.2(m,2H),2.85(bs,1H),2.1(m,1H),0.9-2.0(m,50H),0.85(s,3H),0.8(s,3H)。實例11：化合物142
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.15(s,1H),9.5(bs,1H),8.75(d,1H),8.65(s,1H),8.05(d,1H),4.55(d,1H),4.4(t,1H),4.1(t,1H),4.0(t,1H),3.55(m,2H),3.45(m,1H),3.15(m,1H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.77(s,3H),0.75-2.0(m,45H),0.95(s,9H),0.85(s,3H),0.8(s,3H)。實例12：化合物99
將100毫克(0.14毫莫耳)(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯基]胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(四氫吡咯-1-基磺醯基)胺甲醯基]環丙基}-10,10-二甲基-7-氮二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧醯胺(鹽酸鹽)、20毫克(0.14毫莫耳)(S)-1-乙基-四氫吡咯-2-羧酸(鋰鹽)、77毫克(0.20毫莫耳) HATU及0.1毫升(0.61毫莫耳)DIPEA在4毫升DMF中之混合物，於室溫下攪拌1小時。以DCM稀釋反應混合物，並以10% KHSO4 水溶液洗滌。以DCM萃取(3x)水層，且將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物藉製備型HPLC純化，產生標題化合物。LC-MS(方法E)：Rt=1.862分鐘；M/z=830.5[M+H]；HPLC(方法D)：Rt=2.093分鐘. 1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：d=0.83(s,3H),0.86(s,3H),0.88-0.91(m,5H),0.93(s,9H),1.28-1.44(m,6H),1.52-1.80(m,22H),1.83-1.90(m,5H),2.04-2.07(m,1H),2.23-2.26(m,1H),2.40-2.47(m,2H),2.84-2.85(m,1H),3.11-3.13(m,1H),3.31-3.34(m,4H),3.49-3.54(m,2H),4.11(dd,1H),4.41(dd,1H),4.53(d,1H),7.78(d,1H),8.04(d,1H),8.55(bs,1H)。實例13：化合物100
將100毫克(0.14毫莫耳)(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯基]胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-N-[(1R,2R)-1-{[(二乙胺基)磺醯基]胺甲醯基}-2-乙基環丙基]-10,10-二甲基-7-氮二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧醯胺(鹽酸鹽)(類似如關於中間物I所述，以二乙胺代替四氫吡咯開始而製成)、29毫克(0.20毫莫耳)(S)-1-乙基-四氫吡咯-2-羧酸(鋰鹽)、102毫克(0.27毫莫耳)HATU及0.1毫升(0.60毫莫耳)DIPEA在3毫升DCM中之混合物，於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，並使粗製物藉製備型HPLC純化，產生標題化合物。LC-MS(方法E)：Rt=2.636分鐘；M/z=830.5[M-H]；HPLC(方法B)：Rt=3.813分鐘.1H-NMR(500 MHz,CDCl3)：d=0.91(s,3H),0.94(s,3H),1.00(t,3H),1.02(s,9H),1.06-1.13(m,7H),1.22(t,6H),1.71-2.00(m,15H),2.12-2.23(m,2H),2.32-2.41(m,1H),2.51-2.58(m,1H),2.61-2.69(m,1H),3.10-3.13(m,1H),3.21-3.24(m,1H),3.35-3.46(m,4H),3.52-3.62(m,2H),4.28-4.35(m,2H),4.76(d,1H),7.03(bs,1H),8.08(d,1H),9.90(bs,1H)。實例14：化合物174
類似實例100製成。
1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 0.82(d,9H)0.88-1.03(m,7H)1.04-1.22(m,3H)1.09(t,12H)1.26(寬廣s.,2H)1.65(寬廣s.,8H)1.83(寬廣s.,8H)1.97(寬廣s.,2H)2.10(寬廣s.,2H)2.37(寬廣s.,1H)2.55(寬廣s.,1H) 2.72(寬廣s.,1H) 3.19-3.36(m,1H) 3.29(ddd,3H) 3.39(寬廣s.,1H) 3.45(寬廣s.,2H) 3.58(s,1H) 3.94(寬廣s.,1H) 4.20(寬廣s.,1H) 4.58(寬廣s.,1H) 5.05(s,1H) 5.19(s,1H) 5.61(s,1H) 6.62(寬廣s.,1H) 6.94(d,1H) 9.36(寬廣s.,1H) 9.74(寬廣s.,1H) 11.97(寬廣s.,1H)實例15：化合物203
步驟a
2係藉由文獻(J. Org. Chem .,2005,70 ,5869)上所發表程序之修正而製成。使1(1.004克，4.40毫莫耳)溶於TBME(25毫升)中，並於20% Pd(OH)2 /C(150毫克)上氫化(1大氣壓氫氣)3小時。然後，使此懸浮液於矽藻土上過濾，且在減壓下濃縮粗製物。使粗製物自水-乙醇結晶。使粗製物溶於100毫升水中，並加熱至70℃，且逐滴添加乙醇，直到溶液變得透明為止。使溶液留置過夜至冷卻，並將固體過濾，以獲得純產物2(494毫克，2.155毫莫耳，49%產率)。使純產物在真空下乾燥。
步驟b
於DMF(2毫升)中之2(100毫克，0.436毫莫耳)內，添加CDI(150毫克，0.925毫莫耳)，並攪拌，且加熱至100℃，歷經1小時。於經攪拌溶液中，添加3(100毫克，0.657毫莫耳)與DBU(0.5毫升，3.32毫莫耳)，並攪拌至室溫過夜。將粗製物以醋酸乙酯(25毫升)稀釋，且以1M硫酸(3 x 100毫升)與飽和鹽水(3 x 100微升)連續洗滌。接著，使含有產物之醋酸乙酯層在減壓下濃縮，且於矽膠管柱上純化，使用庚烷中之0-50%醋酸乙酯作為溶離劑，以獲得純產物4(64毫克，0.176毫莫耳，40%)。1H NMR(400 MHz,氯仿-d) 1.00(t,J=7.20 Hz,3H) 1.05-1.13(m,1H) 1.22(t,J=7.20 Hz,6H) 1.36-1.43(m,1H) 1.48(s,9H) 1.56(寬廣s.,4H) 3.42(dd,4H) 4.67-5.59(m,1H)步驟c
使4(64毫克，0.176毫莫耳)溶於DCM(1毫升)中，並添加二氧陸圜中之4M HCl(1毫升)，且於32℃下攪拌1小時，直到完成去除保護為止，而產生粗製5。使粗製物在減壓下濃縮，並取至下一步驟無需進一步純化。步驟d
於DMF(1毫升)中之(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-環己基-2-[((S)-1-異丙基-六氫吡啶-2-羰基)-胺基]-乙醯胺基}-3,3-二甲基-丁醯基)-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸(參閱實例150步驟c)(90毫克，0.146毫莫耳)與5(55毫克，0.210毫莫耳)內，添加DIPEA(0.5毫升，2.86毫莫耳)，接著為HATU(80毫克，0.210莫耳)，並將反應物攪拌至完成。以醋酸乙酯稀釋粗製物，且以飽和鹽水洗滌，以移除DMF。使粗製醋酸乙酯層在減壓下濃縮，及採用，以供純化。使用乙腈-水中之氨(0.1%)之HPLC純化，產生產物(4毫克，0.0046毫莫耳，3%產率)。
1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 0.83(d,8H)0.98(寬廣s.,1H) 1.00(s,9H) 1.09-1.26(m,11H) 1.54(d,10H) 1.63(寬廣s.,2H) 1.68(寬廣s.,4H) 1.87(d,8H) 2.09(寬廣s.,1H) 2.26(s,1H) 2.40(寬廣s.,1H) 2.61(寬廣s.,1H) 3.22(d,1H) 3.24(s,1H) 3.33(s,1H) 3.31(d,2H) 3.44(s,2H) 3.53(s,2H) 3.95(寬廣s.,1H) 4.23(s,2H) 4.58(s,1H) 6.64(寬廣s.,1H) 6.93(s,1H) 9.42(寬廣s.,1H) 9.69(s,1H) 12.00(寬廣s.,1H)實例16：化合物145
將(S)-1-D7 -異丙基-六氫吡啶-2-羧酸(0.039克；0.108毫莫耳)、DIPEA(0.047毫升；0.27毫莫耳)及HATU(0.041克；0.108毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液，於環境溫度下攪拌15分鐘。於添加(5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-胺基-2-環己基-乙醯胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-醯胺(0.040克；0.054毫莫耳)後，將反應混合物攪拌過夜，並藉製備型HPLC純化(方法L)，無需處理，產生標題化合物。
HPLC(方法A3)Rt=5.69分鐘；MS(方法E)：M/z=863[M+1]；1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：0.84(s,3H),0.86(s,3H),0.95(s,9H),0.96-1.23(m,7H),1.23-1.27(m,2H),1.35-1.50(m,2H),1.55-2.00(m,19H),2.09-2.17(m,1H),2.81-2.88(m,1H),3.23-3.36(m,6H),3.54(dd,2H),3.99(dd,1H),4.13(dd,1H),4.41(dd,1H),4.55(d,1H),5.10(dd,2H),5.51(ddd,1H),8.04(d,1H),8.72(d,1H),9.49(bs,1H),10.17(bs,1H)。實例17：化合物135
步驟a[(S)-((S)-1-{(5R,8S)-10,10-二甲基-8-[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基]-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-7-羰基}-2,2-二甲基-丙基胺甲醯基)-(1-甲基-環己基)-甲基]-胺甲基酸第三-丁酯
將(S)-第三-丁氧羰基胺基-(1-甲基-環己基)-醋酸(0.217克；0.80毫莫耳)(根據Tetrahedron Let. 2007 ,48 ,6343-6347製成)與HATU(0.38克；1.00毫莫耳)在DCM(10毫升)中之溶液，於環境溫度下攪拌20分鐘。於添加DCM(10毫升)中之DIPEA(0.698毫升；4.00毫莫耳)與(5R,8S)-7-((S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基)-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-醯胺(0.400克；0.67毫莫耳)後，將反應混合物攪拌15小時，於真空中移除溶劑，且使殘留物藉製備型HPLC純化(方法L)，產生標題化合物。LC-MS(方法E)：Rt=2.91分鐘；M/z=818[M+H],HPLC(方法A3)Rt=7.18分鐘
步驟b(5R,8S)-7-{(S)-2-[(S)-2-胺基-2-(1-甲基-環己基)-乙醯胺基]-3,3-二甲基-丁醯基}-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-醯胺
將[(S)-((S)-1-{(5R,8S)-10,10-二甲基-8-[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基]-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-7-羰基}-2,2-二甲基-丙基胺甲醯基)-(1-甲基-環己基)-甲基]-胺甲基酸第三-丁酯(0.219克；0.27毫莫耳)與2.0毫升HCl(4M，在二氧陸圜中)在2毫升二氧陸圜中之混合物，於環境溫度下攪拌2小時。使混合物在減壓下濃縮，並與DCM共蒸發2次，產生標題化合物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。LC-MS(方法E)：Rt=1.64分鐘；M/z=717[M+]；HPLC(方法A3)：Rt=4.82分鐘
步驟c
將(S)-1-異丙基-六氫吡啶-2-羧酸(0.014克；0.080毫莫耳)與HATU(0.038克；0.100毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液，於環境溫度下攪拌30分鐘。於添加DIPEA(0.070毫升；0.398毫莫耳)與((5R,8S)-7-{(S)-2-[(S)-2-胺基-2-(1-甲基-環己基)-乙醯胺基]-3,3-二甲基-丁醯基}-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基-胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-醯胺(0.050克；0.066毫莫耳)後,將反應混合物攪拌3小時，並藉製備型HPLC純化(方法L)，無需處理，產生標題化合物。HPLC(方法A3)Rt=5.40分鐘；MS(方法E)：M/z=870[M+]；1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：0.82(s,3H),0.83(s,3H),0.91(s,3H),0.94(s,9H),1.15-1.35(m,11H),1.39-1.55(m,6H),1.65-1.85(m,12H),2.09-2.17(m,1H),2.79-2.86(m,1H),3.24-3.36(m,6H),3.23-3.36(m,6H),3.40-3.51(m,3H),3.53-3.55(m,2H),4.52-4.58(m,2H),5.15(dd,2H),5.50(ddd,1H),8.00(d,1H),8.62(d,1H),9.50(bs,1H),10.19(bs,1H)。
實例18：化合物147
步驟a[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-二甲基-8-[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基-胺甲醯基]-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸-7-基}-1-(4-甲基-四氫-哌喃-4-基)-2-酮基-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯
將(S)-第三-丁氧羰基胺基-(4-甲基-四氫-哌喃-4-基)-醋酸(0.306克；1.12毫莫耳)(根據Tetrahedron Let. 2007 ,48 ,6343-6347製成)與HATU(0.581克；1.53毫莫耳)在DCM(20毫升)中之溶液，於環境溫度下攪拌10分鐘。添加DIPEA(1.05毫升；6.11毫莫耳)與(5R,8S)-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-醯胺(0.57克；1.02毫莫耳)，將反應混合物攪拌過夜，並藉製備型HPLC純化(方法L)，無需處理，產生標題化合物。LC-MS(方法E)：Rt=2.55分鐘；M/z=706[M+]；HPLC(方法A3)：Rt=6.16分鐘
步驟b(5R，8S)-7-[(S)-2-胺基-2-(4-甲基-四氫- 喃-4-基)-乙醯基]-10,10-二甲基-7-氮-二螺-[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1磺醯基胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-醯胺
將[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-二甲基-8-[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基-胺甲醯基]-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸-7-基}-1-(4-甲基-四氫-哌喃-4-基)-2-酮基-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯(0.415克；0.588毫莫耳)與13.0毫升HCl(4M，在二氧陸圜中)在10毫升二氧陸圜中之混合物,於環境溫度下攪拌過夜。使混合物在減壓下濃縮,產生標題化合物,將其使用於下一步驟，無需進一步純化。LC-MS(方法E)：Rt=1.45分鐘；M/z=606[M+]；HPLC(方法A3)：Rt=4.01分鐘
步驟c[(S)-[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-二甲基-8-[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基]-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸-7-基}-2-酮基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基胺甲醯基]-(1-甲基-環己基)-甲基]-胺甲基酸第三-丁酯
將(S)-第三-丁氧羰基胺基-(1-甲基-環己基)-醋酸(0.15克；0.55毫莫耳)(根據Tetrahedron Let . 2007 ,48 ,6343-6347製成)與HATU(0.31克；0.82毫莫耳)在DCM(15毫升)中之溶液，於環境溫度下攪拌30分鐘。於添加DCM(5毫升)中之DIPEA(0.56毫升；3.27毫莫耳)與(5R,8S)-7-[(S)-2-胺基-2-(4-甲基-四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-10,10-二甲基-7-氮-二螺-[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-醯胺(0.412克；0.55毫莫耳)後，將反應混合物攪拌3小時，於真空中移除溶劑，並使殘留物藉製備型HPLC純化(方法L)，產生標題化合物。LC-MS(方法E)：Rt=2.78分鐘；M/z=859[M+],HPLC(方法A3) Rt=6.81分鐘
步驟d(5R,8S)-7-[(S)-2-[(S)-2-胺基-2-(1-甲基-環己基)-乙醯胺基]-2-(4-甲基-四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基胺
將[(S)-[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-二甲基-8-[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基]-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸-7-基}-2-酮基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基胺甲醯基]-(1-甲基-環己基)-甲基]-胺甲基酸第三-丁酯(0.227克；0.264毫莫耳)與1.3毫升HCl(4M，在二氧陸圜中)在2毫升二氧陸圜中之混合物，於環境溫度下攪拌過夜。使混合物在減壓下濃縮，產生標題化合物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。LC-MS(方法E)：Rt=1.59分鐘；M/z=759[M+]；HPLC(方法A3)：Rt=4.58分鐘
步驟e
將(S)-1-異丙基-六氫吡喀-2-羧酸(0.011克；0.053毫莫耳)與HATU(0.031克；0.080毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液，於環境溫度下攪拌30分鐘。添加DIPEA(0.055毫升；0.32毫莫耳)與(5R,8S)-7-[(S)-2-[(S)-2-胺基-2-(1-甲基-環己基)-乙醯胺基]-2-(4-甲基-四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸[(1R,2S)-1-(四氫吡咯-1-磺醯基胺基-羰基)-2-乙烯基-環丙基]-醯胺(0.050克；0.053毫莫耳)，將反應混合物攪拌過夜，並藉製備型HPLC純化(方法L)，無需處理，產生標題化合物。LC-MS(方法E)：Rt=1.71分鐘；M/z=913[M+H]；HPLC(方法A3)：Rt=5.11分鐘實例19：化合物149
步驟a(5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-胺基-2-環己基-乙醯胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸甲酯
將(5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基-2-環己基-乙醯胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸甲酯(0.755克；1.31毫莫耳)與4.9毫升HCl(4M，在二氧陸圜中)在10毫升二氧陸圜中之混合物，於環境溫度下攪拌過夜。使混合物在減壓下濃縮，產生標題化合物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。LC-MS(方法E)：Rt=1.47分鐘；M/z=476[M+]；HPLC(方法A3)：Rt=4.27分鐘
步驟b(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-環己基-2-[((S)-1-異丙基-六氫吡啶-2-羰基)-胺基]-乙醯胺基}-3,3-二甲基-丁醯基)-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸甲酯
使(S)-1-異丙基-六氫吡啶-2-羧酸(0.497克；2.90毫莫耳)與HATU(1.65克；4.35毫莫耳)在DCM(100毫升)中之溶液冷卻至0℃，並添加(5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-胺基-2-環己基-乙醯胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸甲酯(1.65克；2.90毫莫耳)與DIPEA(2.98毫升；17.4毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，以飽和重碳酸鹽水溶液使反應淬滅。將水相以DCM萃取兩次，使合併之有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使產物藉製備型HPLC純化(方法L)，產生標題化合物。LC-MS(方法E)：Rt=1.62分鐘；M/z=629[M+]；HPLC(方法A3)：Rt=5.01分鐘
步驟c(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-環己基-2-[((S)-1-異丙基-六氫吡啶-2-羰基)-胺基]-乙醯胺基}-3,3-二甲基-丁醯基)-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸
於(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-環己基-2-[((S)-1-異丙基-六氫吡啶-2-羰基)-胺基]-乙醯胺基}-3,3-二甲基-丁醯基)-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸甲酯(0.69克；1.10毫莫耳)在THF/甲醇/水(2:1:1；20毫升)中之溶液內，添加LiOH單水合物(0.138克；3.3毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，添加水，使產物在液態氮中冷凍，及凍乾過夜，產生標題化合物。LC-MS(方法E)：Rt=1.50分鐘；M/z=615[M+]；HPLC(方法A3)：Rt=4.38分鐘步驟d
將(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-環己基-2-[((S)-1-異丙基-六氫吡啶-2-羰基)-胺基]-乙醯胺基}-3,3-二甲基-丁醯基)-10,10-二甲基-7-氮-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-羧酸(0.040克；0.065毫莫耳)與HATU(0.050克；0.130毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液，於環境溫度下攪拌30分鐘。於添加DMF(2毫升)中之DIPEA(0.057毫升；0.325毫莫耳)與(D10)-二乙胺基-1-磺酸((1R,2S)-1-胺基-2-乙烯基-環丙烷羰基)-醯胺(0.040克；0.130毫莫耳)(類似如關於中間物III所述，自市購可得之氘化d10-二乙胺開始而製成)後，將反應混合物攪拌過夜，並藉製備型HPLC純化(方法L)，無需處理，產生標題化合物。LC-MS(方法E)：Rt=1.76分鐘；M/z=869[M+H],HPLC(方法A3)Rt=5.78分鐘；1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：0.79-0.87(m,9H),0.92-0.96(m,9H),1.00-1.18(m,6H),1.22-1.29(m,1H),1.32-1.39(m,1H),1.43-1.51(m,2H),1.53-1.73(m,11H),1.74-1.93(m,8H),2.05-2.14(m,2H),2.66-2.74(m,1H),2.77(dd,1H),2.66-1.74(m,1H),2.89(dd,1H),3.53(dd,2H),4.11(dd,1H),4.36(dd,1H),4.50(d,1H),5.15(dd,2H),5.54(ddd,1H),7.40(d,1H),7.92(d,1H),8.76(s,1H),10.15(s,1H)。
本發明之其他化合物係提供在表A中。化合物1-203已藉由實例1至19之方法，或藉由類似實例1至19中所使用程序之合成程序製成。關於表A之各化合物之物理特徵數據與生物學數據係提供在表C中。
表B中所列示之化合物亦為本發明之具體實施例。
生物學活性
實例20：HCV NS3-4A蛋白酶檢測
表A之某些化合物抵抗HCV NS3-4A絲胺酸蛋白酶之抑制活性，係在均質檢測中，使用全長NS3-4A蛋白質(基因型1a，菌種HCV-1)與市購可得之內部淬滅螢光原肽受質，按Taliani,M.等人1996 Anal. Biochem. 240：60-67所述進行測定，其係以全文併於本文供參考。
實例21：蟲螢光素酶為基礎之HCV複製子檢測
表A之某些化合物之抗病毒活性與細胞毒性係使用含有蟲螢光素酶報告子基因之亞基因組基因型1b HCV複製子細胞系(Huh-Luc/neo-ET)測定，其中表現係於HCV RNA複製與轉譯之控制下。簡言之，係將5,000個複製子細胞接種於96-井組織培養板之各井中，並允許其在未具有G418之完全培養基中連附過夜。於隔天，將培養基以含有連續性地稀釋之表A化合物，於10% FBS與0.5% DMSO存在下之培養基置換。在以表A化合物48-小時處理後，於細胞中之殘留蟲螢光素酶活性係使用BriteLite試劑(Perkin Elmer,Wellesley,Massachusetts)，以LMaxII板讀取器(分子探測物,Invitrogen)測定。各數據點係表示細胞培養物中四份複製之平均。IC50 為複製子細胞中蟲螢光素酶活性被降低達50%下之濃度。表A化合物之細胞毒性係使用MTS為基礎之細胞存活力檢測進行評估。
在前文所述表A中之化合物已在實例20之蛋白酶檢測中經測試。關於各化合物之IC50 值係提供在表C中。前文所述表A之化合物亦可在實例21之複製子檢測中測試，且顯示IC50 為低於約100nM或較少。
熟諳此藝者將明瞭或能夠使用不超過例行實驗術，確定對本文中所述特殊具體實施例與方法之許多等效事物。此種等效事物係意欲被下文請求項之範圍所涵蓋。

Claims (17)

  1. 一種化合物或其藥學上可接受之鹽，其選自下列組成之組群：
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其以下式表示：
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其以下式表示：
  4. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其以下式表示：
  5. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其以下式表示：
  6. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其以下式表示：
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中該藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
  8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及藥學上可接受之賦形劑。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項2之化合物及藥學上可接受之賦形劑。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項3之化合物及藥學上可接受之賦形劑。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項4之化合物及藥學上可接受之賦形劑。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項5之化合物及藥學上可接受之賦形劑。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項6之化合物及藥學上可接受之賦形劑。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項7之化合物及藥學上可接受之賦形劑。
  15. 一種如請求項1至7中任一項之化合物或如請求項8至14中任一項之醫藥組合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV有關聯之病症。
  16. 如請求項15之用途，其中HCV有關聯之病症係選自下列組成之組群：HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、肝纖維變性及經壓抑之先天胞內免疫回應。
  17. 一種如請求項1至7中任一項之化合物或如請求項8至14中任一項之醫藥組合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之病患中治療、抑制或預防HCV之活性。
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