ES2603744T3 - Compuestos orgánicos y sus usos - Google Patents

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ES2603744T3 ES10722776.1T ES10722776T ES2603744T3 ES 2603744 T3 ES2603744 T3 ES 2603744T3 ES 10722776 T ES10722776 T ES 10722776T ES 2603744 T3 ES2603744 T3 ES 2603744T3
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Pascal Rigollier
Mohindra Seepersaud
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II):**Fórmula** y estereoisómeros del mismo; en la que R3 es alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6 R1 y R2 son independientemente hidrógeno o se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y cicloalquil C3-C7 alquilo C0-C2, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 restos seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C4; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S y dicho anillo heterocíclico tiene de 4 a 7 átomos totales en el anillo, teniendo dicho heterociclo 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, amino, mono- y dialquil C1-4amino, aminoalquilo C1-C4, alcanoil C1- C4aminoalquilo C1-C4; R4 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8 o un anillo heterocíclico de 5 o 6 saturado que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O o S, cada uno de los cuales está sustituido con 0-2 grupos alquilo C1-C4; J es un resto divalente de la fórmula:**Fórmula** R5 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, o un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O o S, cada uno de los cuales está sustituido con 0-2 grupos alquilo C1-C4; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C4; G es un grupo de la fórmula -E-R7; E es un enlace, CH2, C(O), S(O)2, C(R9)2C(O) o C(O)C(R9)2, R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquil C3-C7alquilo C0-C2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquil C3-C7alcoxi C0-C2, mono- y dialquil-C1-C6amino, -S(O)2R10, -N(R9)S(O)2R10 heterociclo monocíclico o bicíclico, y arilo monocíclico o bicíclico, en la que cada resto está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R8, cada uno de los restos R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y alcanoílo C1-C6; o R6 y R7, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forma un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados entre N, O o S, y dicho anillo está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, amino, mono- y dialquil C1-4amino, aminoalquilo C1-C4, alcanoil C1-C4aminoalquilo 1-C4; R9 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno y alquilo C1-C4; R10 es alquilo C1-C6, amino o mono- y dialquil-C1-C6amino; y sales, hidratos y solvatos del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos organicos y sus usos Antecedentes
La infeccion cronica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una importante carga para la salud global, se estima que hay 170 millones de personas infectadas en todo el planeta, y cada ano se infectan de 3 a 4 millones mas (vease, por ejemplo, la Hoja informativa de la Organizacion Mundial de la salud N.° 164. octubre de 2000). Aunque el 25 % de las nuevas infecciones son sintomaticas, el 60-80 % de los pacientes desarrollan la enfermedad hepatica cronica, de los que se estima que un 20 % evolucionaran a cirrosis, con un 1-4 % de riesgo anual de riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular (vease, por ejemplo, Organizacion Mundial de la Salud, Guide on Hepatitis C. 2002; Pawlotsky, J-M. (2006) Therapy of Hepatitis C: From Empiricism to Eradication. Hepatology 43:S207-S220). En su conjunto, el VHC es responsable del 50-76 % de todos los casos de cancer de hlgado, y dos tercios de todos los trasplantes de hlgado que se realizan en el mundo desarrollado (vease, por ejemplo, Organizacion Mundial de la Salud, Guide on Viral Cancers. 2006). Y finalmente, el 5-7 % de los pacientes infectados moriran debido a las consecuencias de la infeccion por el VHC (vease, por ejemplo, Organizacion Mundial de la Salud, Guide on Hepatitis C. 2002).
El tratamiento actual convencional para la infeccion por el VHC es el interferon alfa (IFN-a) pegilado combinado con ribavirina. Sin embargo, solamente un maximo del 50 % de los pacientes con genotipo 1 del virus se puede tratar correctamente con este tratamiento basado en interferon. Ademas, tanto el interferon como la ribavirina pueden inducir efectos adversos significativos, que van desde slntomas similares a la gripe (fiebre y fatiga), complicaciones hematologicas (leucopenia, trombocitopenia), problemas neuropsiquiatricos (depresion, insomnio, irritabilidad), perdida de peso, y disfuncion autoinmunitaria (hipotiroidismo, diabetes) debido al tratamiento con interferon a una anemia hemolltica significativa debido al tratamiento con ribavirina. Por lo tanto, siguen siendo necesarios farmacos mas eficaces y menor tolerados.
NS3, una protelna de aproximadamente 70 kDa, tiene dos dominios diferentes: un dominio de serina proteasa en el extremo N de 180 aminoacidos (AA) y un dominio helicasa/NTPasa en el extremo C (AA 181 a 631). La proteasa NS3 se considera un miembro de la familia de la quimiotripsina debido a sus similitudes en la secuencia proteica, estructura tridimensional general y mecanismo de catalisis. La serina proteasa NS3 del VHC es responsable de la escision proteolltica de la poliprotelna en las uniones NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A y NS5A/NS5B (vease, por ejemplo, Bartenschlager, R., L. et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Grakoui, A. et al. (1993) J. Virol. 67:28322843; Tomei, L. et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026). NS4A, una protelna de aproximadamente 6 kDa y 54 AA, es un cofactor de la actividad de la serina proteasa de NS3 (vease, por ejemplo, Failla, C. et al. (1994) J. Virol. 68:37533760; Tanji, Y. et al. (1995) J. Virol. 69:1575-1581). La autoescision de la union NS3/NS4A por la serina proteasa NS3/NS4A se produce intramolecularmente (es decir, cis) mientras que los otros sitios de escision se procesan intermolecularmente (es decir, trans). Se ha demostrado que la proteasa NS3 del VHC es esencial para la replicacion del virus y representa por tanto una diana atractiva para la quimioterapia antivlrica.
Sigue existiendo necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infeccion por el VHC, as! como para los trastornos asociados con el VHC. Tambien existe una necesidad de compuestos utiles en el tratamiento o prevencion o mejora de uno o mas slntomas de VHC, as! como una necesidad de metodos de tratamiento o prevencion o mejora de uno o mas slntomas de VHC. Adicionalmente, existe una necesidad de nuevos compuestos que puedan modular la actividad de las serina proteasas del VHC, especialmente la serina proteasa NS3/NS4a del VHC y el uso de dichos compuestos para tratar, prevenir o mejorar la infeccion por VHC.
Sumario de la invencion
En un aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (II):
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y estereoisomeros y sales, hidratos, y solvatos de los mismos.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para tratar un trastorno asociado con el VHC.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para tratar una infeccion por VHC.
En otra realizacion adicional mas, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para tratar, inhibir o evitar la actividad del vHc. En una realizacion, los compuestos de la invencion inhiben la actividad de la proteasa NS2, la proteasa NS3, la helicasa NS3, la protelna NS5a, y/o la polimerasa NS5b. En otra realizacion, la interaccion entre la proteasa NS3 y el cofactor NS4A se perturba. En otra realizacion adicional, los compuestos de la invencion previenen o alteran la gravedad de una o mas de las uniones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B del VHC. En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para inhibir la actividad de una serina proteasa. En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para tratar, inhibir o evitar la actividad del VHC, en el que el compuesto interactua con cualquier diana del ciclo de vida del VHC. En una realizacion, la diana del ciclo de vida del VHC se selecciona entre el grupo que consiste en la proteasa NS2, proteasa NS3, helicasa NS3, protelna NS5a y polimerasa NS5b.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para disminuir la carga de A del VHC.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion presentan una actividad proteasa del VHC. En una realizacion, los compuestos son un inhibidor de la proteasa NS3-4A del VHC.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la invencion y un transportador farmaceuticamente aceptable para su uso en un metodo para tratar un trastorno asociado con el VHC en un sujeto.
En otra realizacion adicional mas, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para tratar un trastorno asociado con el VHC, junto con una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto modulador del VHC adicional, tal como un interferon o interferon derivatizado, o un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa. En una realizacion, el compuesto modulador del VHC adicional se selecciona entre el grupo que consiste en NIM811, ITMN191, MK-7009, TMC 435350, Sch 503034 y VX-950.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para inhibir la replicacion del virus de la hepatitis C en una celula.
En otra realizacion adicional, la invencion proporciona un tratamiento envasado para un trastorno asociado con el VHC, que comprende un compuesto modulador del VHC de la invencion, envasado con instrucciones para utilizar una cantidad eficaz del compuesto modulador del VHC para tratar un trastorno asociado con al VHC.
En determinadas realizaciones, el trastorno asociado con el VHC se selecciona entre el grupo que consiste en infeccion por VHC, cirrosis hepatica, enfermedad hepatica cronica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, fibrosis hepatica y supresion de la respuesta inmune innata intracelular.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para tratar una infeccion por VHC, cirrosis hepatica, enfermedad hepatica cronica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia,
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linfoma no de Hodgkin, fibrosis hepatica y/o supresion de la respuesta inmune innata intracelular.
En una realizacion, el VHC a tratar se selecciona entre cualquier genotipo de VHC. En otra realizacion, el VHC se selecciona entre VHC genotipo 1, 2 y/o 3.
En el presente documento se describen varias realizaciones. Se reconocera que las caracterlsticas especificadas en cada realizacion se pueden combinar con otras caracterlsticas especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.
Otros aspectos de la invention se describen infra.
Description detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos, por ejemplo, compuestos peptldicos, y a los compuestos intermedios de los mismos, as! como a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos para su uso en el tratamiento de la infection por VHC. La presente invencion tambien se dirige a los compuestos de la invencion o composiciones de los mismos como inhibidores de la proteasa, especialmente como inhibidoras de la serina proteasa, y mas particularmente como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC. Los compuestos son especialmente utiles para interferir con el ciclo de vida del virus de la hepatitis C y en el tratamiento o prevention de una infeccion por VHC o de las dolencias fisiologicas asociadas con el mismo. La presente invencion tambien se dirige a compuestos de la invencion para su uso en un tratamiento combinado para inhibir la replication del VHC en celulas, o para tratar o prevenir una infeccion por VHC en pacientes que utilizan los compuestos de la invencion o las composiciones farmaceuticas, o kits de los mismos.
Los compuestos de la presente invencion incluyen aquellos compuestos de Formula (II):
imagen2
y estereoisomeros de los mismos; en la que R3 es alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6;
R1 y R2 son independientemente hidrogeno o se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C-i-C6 y cicloalquil C3-C7 alquilo C0-C2, cada uno de los cuales esta sustituido con 0, 1, o 2 restos seleccionados entre halogeno y alquilo C1-C4; o
R1 y R2, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico saturado, insaturado o aromatico que tiene 0, 1, o 2 heteroatomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, 0, o S y dicho anillo heteroclclico tiene de 4 a 7 atomos totales en el anillo, teniendo dicho heterociclo 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1- C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, amino, mono- y dialquil C^amino, aminoalquilo C1-C4, alcanoil C1-C4aminoalquilo 1-C4; R4 es alquilo C1-Cs, cicloalquilo C3-C8, o un anillo
heteroclclico de 5 o 6 saturado que tiene 1 o 2 heteroatomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O o S, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-2 grupo alquilo C1-C4 ;
J es un resto divalente de formula:
imagen3
R5 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, o un anillo heteroclclico de 5 o 6 saturado que tiene 1 o 2 heteroatomos en el
anillo independientemente seleccionados entre N, O o S, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-2 grupo alquilo C1-C4;
R6 es hidrogeno o alquilo C1-C4;
G es un grupo de formula -E-R7;
5 E es un enlace, CH2, C(O), S(O)2, C(Rg)2C(O), o C(O)C(Rg)2,
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci-Cs, haloalquilo C1-C6, cicloalquil C3-C7alquilo C0-C2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquil C3-C7alcoxi C0-C2, mono- y dialquil-C1-C6amino, -S(O)2R10, -N(Rg)S(O)2R10, heterociclo monoclclico o biclclico, y arilo monoclclico o biclclico, en la que cada resto esta sin sustituir o sustituido con 1, 2, o 3 grupos Re, cada uno de los restos Re se selecciona, independientemente del grupo que consiste en 10 alquilo C1-C8, y alcanollo C1-C6; o
R6 y R7, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forma un anillo heteroclclico de 4 a 7 miembros que tiene 0, 1, o 2 heteroatomos adicionales en el anillo seleccionados entre N, O o S y dicho anillo esta sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, amino,
15 mono- y dialquil C1-4amino, aminoalquilo C1-C4, alcanoil C1-C4aminoalquilo 1-C4;
Rg se selecciona independientemente en cada caso entre hidrogeno y alquilo C1-C4;
R10 es alquilo C1-Ce, amino o mono- y dialquil-C1-C6amino; y sales, hidratos, y solvatos de los mismos.
Algunos compuestos de Formula II proporcionados mediante la invencion incluyen compuestos de Formula (III):
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20 y las sales farmaceuticamente aceptables y estereoisomeros de los mismos; en la que
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X esta ausente o se selecciona entre NR u oxigeno;
i y k son numeros enteros independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;
j es un numero entero seleccionado entre el grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4, en el que la suma de i + j + k es 25 menor o igual a 5 y mayor o igual a 2 cuando X esta ausente, y la suma de i + j + k es menor o igual a 4 y mayor o igual a 1 cuando X es oxigeno;
R11 representa de cero a tres restos, cada uno independientemente seleccionado en cada caso entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, amino, alquilo C1-4, cicloalquilo C3_6, alcoxi C1-4, mono- y dialquil C1-4amino, hidroxialquilo C1-4, y alcoxialquil C1-4alquilo C1-4; y
30 R11a se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4,
haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4, y alcoxialquil C^alquilo C1-4.
Algunos compuestos de Formula II o III proporcionados mediante la invencion incluyen compuestos de Formula (IV):
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y las sales farmaceuticamente aceptables y estereoisomeros de los mismos; en la que
i es un numero entero seleccionado entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;
5 j es un numero entero seleccionado entre el grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4, en el que la suma de i + j + k es menor o igual a 5 y mayor o igual a 2;
R11 representa de cero a tres restos, cada uno independientemente seleccionado en cada caso entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, amino, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, mono- y dialquil C^amino, hidroxialquilo C1-4, y alcoxialquil C1-4alquilo C1-4;
10 y R11a se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4, y alcoxialquil C1-4alquilo C1-4.
Algunos otros compuestos de Formula II, III, IV proporcionados mediante la invencion incluyen compuestos de Formula (V):
imagen6
15 y las sales farmaceuticamente aceptables y estereoisomeros de los mismos; en la que
i es 0 o 1; y
R11a es hidrogeno o alquilo C1-4.
En determinados compuestos de Formula II, III, IV, o V proporcionados mediante la invencion, el resto J es un resto 20 divalente de formula:
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en la que R5 es alquilo Ci-Cs, cicloalquilo C4-C7, o un anillo heterociclico de 5 o 6 saturado que tiene 1 o 2 heteroatomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O o S, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-2 grupo alquilo C1-C4.
Algunos otros compuestos de Formula II, III, IV o V proporcionados mediante la invencion incluyen compuestos de
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R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1C4, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, y haloalquilo C1- C4, o R1, R2 y el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo pirrolidinilo, un anillo piperidinilo o un anillo morfolinilo. En algunos otros compuestos de Formula VI, R1 y R2 son etil-cfe, o R1, R2 y el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman pirrolidinil-cfe;
R3 es etilo o vinilo;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en ferc-butilo, ciclohexilo, 1-metil-ciclohexilo, tetrahidropiran-4-ilo y 1-metil-tetrahidropi ran-4-ilo;
R11a se selecciona entre alquilo C1-C4, o R11a es etilo, isopropilo, etil-d5, o isopropil-d5; e i es 0 o 1.
En determinados compuestos de Formula II, III, IV, o V proporcionados mediante la invencion, los restos R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en ferc-butilo, ciclohexilo, 1-metilciclohexilo, tetrahidropiran-4-ilo y 1-metil-tetrahidropi ran-4-ilo.
Algunos compuestos de Formula II, III, IV, o V proporcionados mediante la invencion, incluyen aquellos compuestos en los que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6, y cicloalquil C3-C7alquilo C0-C2, o R1 y R2, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado, insaturado o aromatico que tiene 0, 1, o 2 heteroatomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, 0, o S y dicho anillo heterociclico tiene de 4 a 7 atomos totales en el anillo, teniendo dicho heterociclo 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, amino, mono- y dialquil C1-4amino, aminoalquilo C1-C4, alcanoil C1-C4aminoalquilo 1-C4.
Algunos compuestos de Formula II, III, IV, o V proporcionados mediante la invencion, incluyen aquellos compuestos en los que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alquilo C1-C3 sustituido con uno o mas atomos de fluor, cicloalquilo C3-C6 y ciclopropilmetilo; o R1, R2 y el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo pirrolidinilo, un anillo piperidinilo o un anillo morfolinilo. En algunos otros compuestos de Formula II, III, IV o V, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, etil-d5, propilo, isopropilo, isopropil-d7, o terc-butilo; o R1, R2 y el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo pirrolidinilo o un anillo octa-deutero-pirrolidinilo,
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En determinados compuestos de Formula III, IV, o V proporcionados mediante la invencion, el resto R11a se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4 y perdeuteroalquilo C1-C4. Otros compuestos adicionales de Formula III, IV o V incluyen aquellos compuestos en los que Rna se selecciona entre el grupo que consiste en etilo, etil-ds, isopropilo e isopropil-d7.
Las realizaciones preferidas de los compuestos de la invencion (incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, as! como los enantiomeros, estereoisomeros, rotamero, tautomeros, diastereomeros, o racematos de los mismos) se proporcionan en los Ejemplos 1-19 y en las Tablas A y Tabla B, y tambien se consideran como "compuestos de la invencion". Algunos compuestos preferidos de la invencion incluyen, pero no se limitan a:
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3- dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1 R,2S)-1-[(pirrolidin-1 -ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadis- piro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3dimetilbutanoil]- N-{(1 R,2R)-2-etil-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]ciclopropil}-10,10-dimetil-7-azadispi ro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-
[(1R,2S)-1-{[(dietilamino)sulfonil]carbamoil}-2-vinilciclopropil]-10,10-dimetil-7-azadis-piro[3.0.4.1]decano-8-
carboxamida;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N- [(1 R,2R)-1-{[(dietilamino)sulfonil]carbamoil}-2-etilciclopropil]-10,10-dimetil-7-azadis-pi ro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-
10.10- dimetil-N-{(1R,2S)-1-[(piperidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadis-piro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N- {(1 R,2R)-2-etil-1-[(pirrolidin-1 -ilsulfonil)carbamoil]ciclopropil}-10,10-dimetil-7-azadis-pi ro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({ciclohexil[(piridin-4-ilacetil)amino]acetil}amino)-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetilN-{(1R,2S)-1-
[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida;
(5R)-7-[(2S)-2-[(N-{[(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]carbonil}-3-metil-L-valil)amino]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil]-
10.10- dimetil-N-{(1 R,2S)-1-[(pirrolidi n-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadis-piro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida;
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etilpiperidin-2-il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-
10.10- dimetil-N-{(1 R,2S)-1-[(pirrolidi n-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadis-piro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida; y
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpirrolidin-2-il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3dimetilbutanoil]-
10.10- dimetil-N-{(1 R,2S)-1-[(pirrolidi n-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida.
Usando la proteasa NS3-4A del VHC y los ensayos del replicon luciferasa-VHC descritos en la seccion de ilustracion, mas adelante, se ha descubierto que los compuestos de la invencion muestran valores de CI50 para la inhibicion del VHC en el intervalo de 0,1 a mas de 100 nM, o de 0,5 a 30 nM, incluyendo, por ejemplo, el intervalo de 0,5 a 10 nM o menos.
En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente invencion se caracteriza adicionalmente como modulador del VHC, incluido un VHC mamlfero, e incluyendo especialmente un VHC humano. En una realizacion preferida, el compuesto de la invencion es un inhibidor del VHC.
Los terminos "estado asociado al VHC" o "trastorno asociado al VHC" incluye trastornos y estados (por ejemplo, una patologla) que esta asociada con la actividad del VHC, por ejemplo, la infeccion por VHC en un sujeto. Los estados asociados al VHC incluyen la infeccion por VHC, cirrosis hepatica, enfermedad hepatica cronica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, fibrosis hepatica y supresion de la respuesta inmune innata intracelular.
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los estados asociados al VHC frecuentemente estan asociados a la serina proteasa NS3 del VHC, que es responsable de varias etapas del procesamiento de la poliproteina del VHC en proteinas funcionales mas pequenas. La proteasa NS3 forma un complejo heterodimerico con la proteina NS4A, un cofactor esencial que potencia la actividad enzimatica, y se cree que ayuda a anclar el VHC al reticulo endoplasmatico. NS3 autocataliza en primer lugar la hidrolisis de la union NS3-NS4A, y a continuacion escinde la poliproteina del VHC intermolecularmente en las intersecciones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B. Este proceso esta asociado con la replicacion del VHC en un sujeto. La inhibicion o modulation de la actividad de una o mas de las proteinas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B inhibira o modulara la replicacion del V en un sujeto, evitando o tratando de esta forma el estado asociado al VHC. En una realization particular, el estado asociado al VHC esta asociado con la actividad de la proteasa NS3. En otra realizacion particular, el estado asociado al VHC esta asociado con la actividad del complejo heterodimerico NS3-NS4A.
En una realizacion, los compuestos de la invention son inhibidores de la proteasa NS3/NS4A. En otra realizacion, los compuestos de la invencion son inhibidores de la proteasa NS2/NS3.
Sin pretender quedar vinculado por teoria alguna, se cree que la perturbation de las interacciones entre proteinas anteriores mediante los compuestos de la invencion interferira con el procesamiento de la poliproteina virica mediante la proteasa NS3 y por tanto la replicacion virica.
Los trastornos asociados al VHC tambien incluyen enfermedades dependientes del VHC. Las enfermedades dependientes del VHC incluyen, por ejemplo, cualquier enfermedad o trastorno que depende o esta relacionado con la actividad o la regulation incorrecta de la menos una cepa de VHC.
La presente invencion incluye el tratamiento de trastornos asociados con el VHC como se ha descrito anteriormente, pero no se pretende que la invencion este limitada a la forma en la que el compuesto realiza su funcion prevista de tratamiento de una enfermedad. La presente invencion incluye el tratamiento de enfermedades descritas en el presente documento en cualquier forma que permita que tenga lugar el tratamiento, por ejemplo, infection por VHC.
En una realizacion relacionada, los compuestos de la invencion pueden ser utiles para tratar enfermedades relacionadas con el VHC, asi como la infeccion por VIH y SIDA (sindrome de inmunodeficiencia adquirida).
En determinadas realizaciones, la invencion proporciona una composition farmaceutica de cualquiera de los compuestos de la presente invencion. En una realizacion relacionada, la invencion proporciona una composicion farmaceutica de cualquiera de los compuestos de la presente invencion y un transportador o excipiente farmaceuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. En determinadas realizaciones, la invencion incluye los compuestos como entidades quimicas novedosas.
En una realizacion, la invencion incluye un tratamiento envasado para un trastorno asociado con el VHC. El tratamiento envasado incluye un compuesto de la invencion envasado junto con instrucciones para usar una cantidad eficaz del compuesto de la invencion para un uso previsto.
Los compuestos de la presente invencion son adecuados como principios activos en composiciones farmaceuticas que son eficaces especialmente para tratar trastornos asociados al VHC. La composicion farmaceutica en varias realizaciones tiene una cantidad farmaceuticamente eficaz del presente principio activo junto con otros excipientes farmaceuticamente aceptables, transportadores, cargas, diluyentes y similares. La expresion, "cantidad farmaceuticamente eficaz" tal como se usa en el presente documento indica una cantidad necesaria para administrar a un hospedador, o a una celula, aspecto, u organo de un hospedador, para conseguir un resultado terapeutico, especialmente un efecto anti-VHC, por ejemplo, inhibicion de la proliferation del virus VHC, o de cualquier otra enfermedad asociada al VHC.
En una realizacion, las enfermedades a tratar mediante los compuestos de la invencion incluyen, por ejemplo, infeccion por VHC, cirrosis hepatica, enfermedad hepatica cronica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, fibrosis hepatica y supresion de la respuesta inmune innata intracelular.
En otras realizaciones, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para inhibir la actividad del VHC. En una realizacion relacionada, el compuesto de la invencion para su uso en dicho metodo proporciona ademas que el compuesto esta presente en una cantidad eficaz para inhibir selectivamente la actividad de una o mas de las proteinas NS3, NS4a, NS4B, NS5A y NS5B. En otra realizacion especifica, el compuesto de la invencion para su uso en dicho metodo proporciona que el compuesto esta presente en una cantidad eficaz para disminuir la carga de ARN del VHC.
Definiciones
Los terminos "tratar", "tratado", "tratando" o "tratamiento" incluye la disminucion o el alivio de al menos un sintoma
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asociado o causado por el estado, trastorno o enfermedad que se esta tratando. En determinadas realizaciones, el tratamiento comprende la induccion de un estado de VHC inhibido, seguido por la activacion del compuesto modulador del VHC, que a su vez disminuirla o aliviarla al menos un slntoma asociado o causado mediante el estado asociado al VHC, trastorno o enfermedad que se esta tratando. Por ejemplo, el tratamiento puede disminuir uno o varios slntomas de un trastorno o la completa erradicacion de un trastorno.
Se pretende que el termino "sujeto" incluya microorganismos, por ejemplo, procariotas y eucariotas, que pueden sufrir o padecer un trastorno asociado al VHC. Los ejemplos del os sujetos incluyen mamlferos, por ejemplo, seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas, y animales transgenicos no humanos. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un ser humano que padece, en riesgo de padecer, o potencialmente capaz de padecer un trastorno asociado al VHC, y enfermedades o dolencias descritas en el presente documento, por ejemplo, infeccion por VHC. En otra realizacion, el sujeto es una celula.
La expresion "compuesto que modula el VHC", "modulador del VHC" o "inhibidor del VHC" se refiera a compuestos que modulan, por ejemplo, inhiben, o alteran de otra forma, la actividad del VHC. De manera similar, un "inhibidor de la proteasa NS3/NS4A", o un "inhibidor de la proteasa NS2/NS3" se refiere a un compuesto que modula, por ejemplo, inhibe, o altera de otra forma, la interaccion entre dichas proteasas entre si. Los ejemplos de compuestos moduladores del VHC incluyen compuestos de Formula II, subformulas de la misma, as! como los compuestos de los Ejemplos 1-19 y las Tablas A y B (incluidas las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, as! como los enantiomeros, estereoisomeros, rotamero, tautomeros, diastereomeros, o racematos de los mismos).
Ademas, el metodo incluye administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto modulador del VHC de la invencion, por ejemplo, compuestos moduladores del VHC de Formula III, as! como de la Tabla A (incluidas las sales de los mismos, por ejemplo, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, as! como los enantiomeros, estereoisomeros, rotamero, tautomeros, diastereomeros, o racematos de los mismos).
Salvo que se indique otra cosa, la nomenclatura de los sustituyentes que no se define expllcitamente en el presente documento se consigue nombrando la porcion terminal de la funcionalidad seguido por la funcionalidad adyacente en direccion al punto de union. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicarbonilo" se refiere al grupo (aril)-(alquil)-O- C(O)-.
Se entiende que, en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los pollmeros obtenidos definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales a ellos mismos no estan previstos para su inclusion en el presente documento. En esos casos, el numero maximo de estas sustituciones es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupo arilo sustituidos con dos grupos arilo sustituidos adicionales esta limitada a -arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
De manera similar, se entiende que no esta previsto que las definiciones anteriores incluyen modelos de sustitucion no permisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos fluor). Dichos modelos de sustitucion no permisibles son bien conocidos del experto en la materia.
El termino "alquilo" incluye grupos alifaticos saturados, incluidos los grupos alquilos de cadena lineal (por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), grupo alquilo ramificados (isopropilo, terc-butilo, isobutilo, etc.), grupos cicloalquilo (aliclclico) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupo alquilo sustituidos con cicloalquilo. Adicionalmente, la expresion "alquilo Cx-Cy", en la que x es 1-5 e y es 2-10 indica un grupo alquilo concreto (de cadena lineal o ramificada) de un intervalo concreto de atomos de carbono. Por ejemplo, la expresion alquilo C1-C4 incluye, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo y sec-butilo. Ademas, el termino cicloalquilo C3-6 incluye, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Tal como se analiza mas adelante, estos grupos alquilo, as! como los grupos cicloalquilo, pueden estar adicionalmente sustituidos. "Alquilo C0-Cn" se refiere a un enlace covalente simple (C0) o aun grupo alquilo que tiene de 1 a n atomos de carbono; por ejemplo, "alquilo C0-C4" se refiere a un enlace covalente simple o a un grupo alquilo C1-C4; "alquilo C0-C8" se refiere a un enlace covalente simple o a un grupo alquilo Ci-C8. En algunos casos, se indica especlficamente un sustituyente de un grupo alquilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo C1-C4" se refiere a un grupo alquilo C1-C4 que tiene al menos un sustituyente hidroxi.
"Alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente, como se ha definido anteriormente. Alquileno C0-C4 es un enlace covalente simple o un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 atomos de carbono; y alquileno C0-C6 es un enlace covalente simple o un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
Un "cicloalquilo" es un grupo que comprende uno o mas anillos saturados o parcialmente saturados en los que todos los miembros del anillo son carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, decahidronaftenilo, octahidroindenilo, y variantes parcialmente saturadas de los anteriores, tales como ciclohexenilo. Los grupos cicloalquilo no comprenden un anillo aromatico o un anillo heteroclclico. Algunos grupos cicloalquilo son cicloalquilo C3-C8, en los que el grupo contiene un solo anillo con de 3 a 8 miembros del anillo. Un
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"cicloalquil (C3-C8) alquilo C0-C4" es un grupo cicloalquilo C3-C8 unido mediante un enlace covalente simple o un grupo alquileno C1-C4.
Ademas, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, etc.) incluye tanto "alquilo no sustituido" como "alquilo sustituido", el ultimo de estos se refiere a restos alquilo que tienen sustituyentes que sustituyen uno o mas atomos de hidrogeno en uno o mas atomos de carbono de la estructura principal del hidrocarburo, lo que permite que la molecula realice su funcion prevista.
El termino "sustituido" esta previsto para describir restos que tienen sustituyentes que sustituyen un hidrogeno en uno o mas atomos, por ejemplo, C, O o N, de una molecula. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, morfolino, fenol, bencilo, fenilo, piperazina, ciclopentano, ciclohexano, piridina, 5H-tetrazol, triazol, piperidina, o un resto aromatico o heteroaromatico.
Otros ejemplos de sustituyentes de la invencion, que no se pretende que sean limitantes, incluyen restos seleccionados entre alquilo lineal o ramificado (preferentemente C1-C5), cicloalquilo (preferentemente C3-C8), alcoxi (preferentemente C1-Ca), tioalquilo (preferentemente C1-C6), alquenilo (preferentemente C2-C6), alquinilo (preferentemente C2-Ca), heteroclclico, carbociclo, arilo (por ejemplo, fenilo), ariloxi (por ejemplo, fenoxi), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, feniloxialquilo), arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo u otro grupo acilo de ese tipo, heteroarilcarbonilo, o grupo heteroarilo, (CR'R")0-3NR'R" (por ejemplo, -NH2), (CR'R")0-3CN (por ejemplo, -CN), -NO2, halogeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, o -I), (CR'R'V 3C(halogeno)3 (por ejemplo -CF3), (CR'R")0.3CH(halogeno)2, (CR'R")0.3CH2(halogeno), (CR'R")0.3CONR'R", (CR'R")0. 3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R' (por ejemplo - SO3H, -OSO3H), (CR'R")0.3O(CR'R")0.3H (por ejemplo, -CH2OCH3 y -OCH3), (CR'R")0.3S(CR'R")0.3H (por ejemplo, - SH y -SCH3), (Cr'R")0-3Oh (por ejemplo, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(fenilo sustituido o no sustituido), (CR'R")0. 3(cicloalquilo C3-C8), (CR'R")0-3CO2R' (por ejemplo, -CO2H), o el grupo (CR'R")0-3OR', o la cadena secundaria de cualquier aminoacido natural; en el que R' and R" son cada uno independientemente hidrogeno, un alquilo C1-C5, alquinilo C2-C5,, alquinilo C2C5, o un grupo arilo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, oxima, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, o un resto aromatico o heteroaromatico. En determinadas realizaciones, un resto carbonilo (C=O) se puede derivatizar adicionalmente con un resto oxima, por ejemplo, un resto aldehldo se puede derivatizar como su analogo de oxima (-C=N-OH). El experto en la tecnica entendera que los restos sustituidos en la cadena de hidrocarburo pueden a su vez estar sustituidos, si es adecuado. Los cicloalquilos se pueden sustituir adicionalmente, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente. Un resto "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (es decir, bencilo)).
El termino "alquenilo" incluye grupos alifaticos insaturados analogos en longitud y las sustituciones posibles para los alquilos descritos anteriormente, pero que contiene al menos un doble enlace.
Por ejemplo, el termino "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc.), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (aliclclico) (ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El termino alquenilo incluye ademas grupos alquenilo que incluyen atomos de oxlgeno, nitrogeno, azufre o fosforo que sustituyen uno o mas atomos de carbono en la estructura del hidrocarburo. En determinadas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada tiene 6 o menos atomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C2-C6 para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada). Del mismo modo, los grupos cicloalquenilo pueden tener 3-8 atomos de carbono en su estructura de anillo, y tienen mas preferentemente 5 o 6 atomos de carbono en la estructura del anillo. El termino C2-C6 incluye grupos alquenilo que contienen de 2 a 6 atomos de carbono.
Ademas, el termino alquenilo incluye tanto "alquenilos no sustituidos" como "alquenilos sustituidos", el ultimo de estos se refiere a restos alquenilo que tienen sustituyentes que sustituyen uno o mas atomos de hidrogeno en uno o mas atomos de carbono de la estructura principal del hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halogenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluido alquilamino,
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dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
El termino "alquinilo" incluye grupos alifaticos insaturados analogos en longitud y las sustituciones posibles para los alquilos descritos anteriormente, pero que contiene al menos un triple enlace.
Por ejemplo, el termino "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc.), grupos alquinilo de cadena ramificada, y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El termino alquinilo incluye ademas grupos alquinilo que incluyen atomos de oxlgeno, nitrogeno, azufre o fosforo que sustituyen uno o mas atomos de carbono en la estructura del hidrocarburo. En determinadas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada tiene 6 o menos atomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C2-C6 para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada). El termino C2-C6 incluye grupos alquinilo que contienen de 2 a 6 atomos de carbono.
Ademas, el termino alquinilo incluye tanto "alquinilos no sustituidos" como "alquinilos sustituidos", el ultimo de estos se refiere a restos alquinilo que tienen sustituyentes que sustituyen uno o mas atomos de hidrogeno en uno o mas atomos de carbono de la estructura principal del hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halogenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
El termino "amina" o "amino" debera entenderse como ampliamente aplicado tanto a una molecula, como a un resto o grupo funcional, como es bien sabido en la tecnica, y puede ser primaria, secundaria, o terciaria. El termino "amina" o "amino" incluye compuestos en los que un atomo de nitrogeno esta unido covalentemente a al menos un atomo de carbono, hidrogeno o a un heteroatomo. Los terminos incluyen, por ejemplo, pero no de forma limitativa, "alquilamino", "arilamino", "diarilamino", "alquilarilamino", "alquilaminoarilo", "arilaminoalquilo", "alcaminoalquilo", "amida", "amido", y "aminocarbonilo". El termino "alquilamino" comprende grupos y compuestos en los que el nitrogeno esta unido a al menos un grupo alquilo adicional. dialquilamino" incluye grupos en los que el atomo de nitrogeno esta unido a al menos dos grupos alquilo adicionales. El termino "arilamino" y "diarilamino" incluye grupos en los que el atomo de nitrogeno esta unido a al menos uno o dos grupos arilo, respectivamente. El termino "alquilarilamino", "alquilaminoarilo" o "arilaminoalquilo" se refiere a un grupo amino que esta unido a al menos un grupo alquilo y al menos un grupo arilo. El termino "alcaminoalquilo" se refiere a un alquilo, alquenilo, o alquinilo unido a un atomo de nitrogeno que esta tambien unido a un grupo alquilo.
El termino "amida", "amido" o "aminocarboxi" incluye compuestos o restos que contienen un atomo de nitrogeno que esta unido al atomo de carbono de un grupo carbonilo o un grupo tiocarbonilo. El termino incluye grupos "alcaminocarbonilo" o "alquilaminocarbonilo" que incluyen grupos alquilo, alquenilo, arilo o alquinilo unidos a un grupo amino que esta unido a un grupo carbonilo. Incluye grupos arialaminocarbonilo y arilcarbonilamino que incluyen restos arilo o heteroarilo unidos a un grupo amino que esta unido al atomo de carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los terminos "alquilaminocarbonilo," "alquenilaminocarbonilo," "alquinilaminocarbonilo," "arilaminocarbonilo," "alquilcarbonilamino", "alquenilcarbonilamino", "alquinilcarbonilamino", y "arilcarbonilamino" estan incluidos en el termino "amida" Las amidas tambien incluyen grupos urea (aminocarbonilamino) y carbamatos (oxicarbonilamino).
El termino "arilo" incluye grupos aromaticos, incluidos grupos aromaticos de 5 o 6 miembros en un solo anillo que pueden incluir de cero a 4 heteroatomos, por ejemplo, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Adicionalmente, el termino "arilo" incluye grupos arilo multiclclicos, por ejemplo, triclclicos, biclclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, antrilo, fenantrilo, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, o indolizina. Estos grupos arilo que tienen heteroatomos en la estructura del anillo tambien se pueden denominar como "aril heterociclos", "heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromaticos". El anillo aromatico puede estar sustituido en una o mas posiciones del anillo con los mencionados sustituyentes tal como se ha descrito anteriormente, como por ejemplo, alquilo, halogeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminoacarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo,
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o un resto aromatico o heteroaromatico. Los grupos arilo tambien pueden estar condensados o formando un puente con anillos aliclclicos o heteroclclicos que no sean aromaticos para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina).
Algunos grupos arilo indicados en el presente documento son grupos aril C6-Ci0alquilo C0-C8 (es decir, grupos que tienen un grupo carboclclico de 6 a 10 miembros que comprende al menos un anillo aromatico unido mediante un enlace covalente simple o un grupo alquileno C1-C8). Dichos grupos incluyen, por ejemplo, fenilo e indanilo, as! como grupos en los que cualquiera de los anteriores esta unido mediante un alquileno C1-C8, preferentemente mediante un alquileno C1-C4. Los grupos fenilo unidos mediante un enlace covalente simple o un grupo alquileno C1-C6 se designan como fenilalquilo C0-C6 (por ejemplo, bencilo, 1 -fenil-etilo, 1 -fenil-propilo y 2-fenil-etilo).
El termino heteroarilo, tal como se usa en el presente documento, representa un anillo monoclclico o biclclico estable de hasta 7 atomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromatico y contiene entre 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. Los grupos heteroarilo comprendidos en el alcance de esta definicion incluyen, pero no se limitan a; acrinidilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina. Como con la definicion del heterociclo a continuation, "heteroarilo" se entiende tambien que incluye el derivado de N-oxido de cualquier heteroarilo que contiene nitrogeno. En los casos donde el sustituyente de heteroarilo es biclclico y un anillo es no aromatico o no contiene heteroatomos, se entiende que la union es mediante el anillo aromatico o mediante el anillo que contiene el heteroatomo, respectivamente.
Se pretende que el termino "heterociclo" o "heterociclilo" tal como se usa en el presente documento signifique un heterociclo aromatico o no aromatico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S, e incluye grupos biclclicos. "heterociclilo" incluye por tanto los heteroarilos anteriormente mencionados, as! como sus analogos dihidro y tetrahidro. Los ejemplos adicionales de "heterociclilo" incluyen, incluyendo, pero sin limitation, los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzollo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, y sus N-oxidos. La union de un sustituyente de heterociclo puede producirse mediante un atomo de carbono o mediante un heteroatomo.
Un "heterocicloalquilo C1-C8" es un grupo heteroclclico unido mediante un enlace covalente simple o un grupo alquileno C1-C8. Un (heterociclo de 4 a 7 miembros)alquilo C0-C8 es un grupo heteroclclico (por ejemplo, monoclclico o biclclico) que tiene de 4 a 7 miembros del anillo unidos mediante un enlace covalente simple o un grupo alquileno que tiene de 1 a 8 atomos de carbono. Un "heteroarilo de 6 miembros)alquilo C0-C6" se refiere a un grupo heteroarilo unido mediante un enlace directo o un grupo alquilo C1-C6.
El termino "acilo" incluye compuestos y restos que contienen el radical acilo (CH3CO-) o un grupo carbonilo. El termino "acilo sustituido" incluye grupos acilo en los que uno o mas de los atomos de hidrogeno estan sustituidos por, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halogenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
El termino "acilamino" incluye restos en los que un resto acilo esta unido a un grupo amino. Por ejemplo, el termino incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido.
El termino "alcoxi" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos y no sustituidos unidos covalentemente a un atomo de oxlgeno. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y grupos pentoxi y pueden incluir grupos clclicos tales como ciclopentoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y
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alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o unos restos aromaticos o heteroaromaticos. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halogeno incluyen, pero no de forma limitativa, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, etc.
El termino "carbonilo" o "carboxi" incluye compuestos y restos que contienen un atomo de carbono conectado mediante un doble enlace a un atomo de oxlgeno, y formas tautomericas de los mismos. Los ejemplos de restos que contienen un carbonilo incluyen aldehldos, cetonas, acidos carboxllicos, amidas, esteres, anhldridos, etc. El termino "resto carboxi" o "resto carbonilo" se refiere a grupos tales como grupos "alquilcarbonilo" en los que un grupo alquilo esta unido covalentemente a un grupo carbonilo, grupos "alquenilcarbonilo" en los que un grupo alquenilo esta unido covalentemente a un grupo carbonilo, grupos "alquinilcarbonilo" en los que un grupo alquinilo esta unido covalentemente a un grupo carbonilo, grupos "arilcarbonilo" en los que un grupo arilo esta unido covalentemente al grupo carbonilo. Adicionalmente, el termino tambien se refiere a grupos en los que uno o mas heteroatomos estan unidos covalentemente al resto carbonilo. Por ejemplo, el termino incluye restos tales como, por ejemplo, restos aminocarbonilo, (en los que un atomo de nitrogeno esta unido al atomo de carbono del grupo carbonilo, por ejemplo, una amida), restos aminocarboniloxi, en los que un atomo de oxlgeno y un atomo de nitrogeno estan ambos unidos al atomo de carbono del grupo carbonilo (por ejemplo, tambien denominado como a "carbamato"). Adicionalmente, los grupos aminocarbonilamino (por ejemplo, ureas) tambien estan incluidos, as! como otras combinaciones de grupos carbonilo unidos a heteroatomos (por ejemplo, nitrogeno, oxlgeno, azufre, etc. as! como atomos de carbono). Adicionalmente, el heteroatomo puede estar adicionalmente sustituido con uno o mas restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, acilo, etc.
El termino "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluye compuestos y restos que contienen un atomo de carbono conectado mediante un doble enlace a un atomo de azufre. El termino "resto tiocarbonilo" incluye restos que son analogos a los restos carbonilo. Por ejemplo, los restos "tiocarbonilo" incluyen aminotiocarbonilo, en los que un grupo amino esta unido al atomo de carbono del grupo tiocarbonilo, ademas, otros restos tiocarbonilo incluyen, oxitiocarbonilos (atomo de oxlgeno unido al atomo de carbono), grupos aminotiocarbonilamino, etc.
El termino "eter" incluye compuestos o restos que contienen un atomo de oxlgeno unido a dos atomos o heteroatomos de carbono. Por ejemplo, el termino incluye "alcoxialquilo" que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo unido covalentemente a un atomo de oxlgeno que esta unido covalentemente a otro grupo alquilo.
El termino "ester" incluye compuestos y restos que contienen un atomo de carbono o un heteroatomo de carbono unido a un atomo de oxlgeno que esta unido al atomo de carbono de un grupo carbonilo. El termino "ester" incluye grupos alcoxicarboxi tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son como se han definido anteriormente.
El termino "tioeter" incluye compuestos y restos que contienen un atomo de azufre unido a dos atomos de carbono o heteroatomos diferentes. Los ejemplos de tioeteres incluyen, pero no se limitan a alc(q)tioalquilos, alc(q)tioalquenilos, y alc(q)tioalquinilos. El termino "alc(q)tioalquilos" incluye compuestos con un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo unido a un atomo de azufre que esta unido a un grupo alquilo. De manera similar, el termino "alc(q)tioalquenilos" y "alc(q)tioalquinilos" se refiere a compuestos o restos en los que un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo esta unido a un atomo de azufre que esta unido covalentemente a un grupo alquinilo.
El termino "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH u -O'.
El termino "halogeno" incluye fluor, bromo, cloro, yodo, etc. El termino "perhalogenado" se refiere generalmente a un resto donde todos los atomos de hidrogeno estan sustituidos por atomos de halogeno.
El termino "heteroatomo" incluye atomos de cualquier elemento que no sea carbono ni hidrogeno. Los heteroatomos preferidos son nitrogeno, oxlgeno, azufre y fosforo.
Debe entenderse que todos los compuestos de la invencion descritos anteriormente incluyen adicionalmente enlaces entre atomos y/o atomos de hidrogeno adyacentes, segun sea necesario para satisfacer la valencia de cada atomo. Es decir, los enlaces y/o los atomos de hidrogeno se anaden para proporcionar el siguiente numero de enlaces totales a cada uno de los siguientes tipos de atomos: carbono, cuatro enlaces; nitrogeno; tres enlaces; oxlgeno: dos enlaces; y azufre: dos enlaces.
Los grupos que estan "opcionalmente sustituidos" estan no sustituidos o estan sustituidos por algo que no se hidrogeno en una o mas posiciones disponibles, de forma tlpica 1, 2, 3, 4 o 5 posiciones, por uno o mas grupos adecuados (que pueden ser iguales o diferentes). La sustitucion opcional tambien se indica mediante la expresion "sustituido con de 0 a X sustituyentes", donde X es el numero maximo de posibles sustituyentes. Algunos grupos opcionalmente sustituidos estan sustituidos con de 0 a 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados (es
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decir, estan no sustituidos o sustituidos con hasta el numero maximo citado de sustituyentes).
Tambien se indicara que los sustituyentes de algunos de los compuestos de la presente invencion incluyen estructuras clclicas isomericas. Debe entenderse, de acuerdo con ello, que los isomeros constituyentes de sustituyentes concretos estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion, salvo que se indique otra cosa. Por ejemplo, el termino "tetrazol" incluye tetrazol, 2H-tetrazol, 3H-tetrazol, 4H-tetrazol y 5H-tetrazol.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "isomeros" se refiere a compuestos diferentes que tienen la misma formula molecular, pero se diferencian en la orientacion y configuracion de los atomos. Tambien como se usa en el presente documento, la expresion "un isomero optico" o "un estereoisomero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones que pueden existir para un compuesto de la presente invencion dado, e incluye isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un atomo de carbono. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. Los "enantiomeros" son una pareja de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles de cada uno. Una mezcla 1:1 de una pareja de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino se utiliza para designar una mezcla racemica cuando sea adecuado. Los "diastereoisomeros" son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos simetricos, pero que no son imagenes especulares entre si. La estereoqulmica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de CahnIngold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiomero, la estereoqulmica de cada carbono quiral se puede especificar mediante uno de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta es desconocida se designan como (+) o (-) dependiendo de la direccion (dextrorrotatoria o levorrotatorio) en la que hacen girar el plano de la luz polarizada a la longitud de onda de la llnea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o mas centros asimetricos y dan lugar, por lo tanto, a enantiomeros, diastereomeros, y otras formas estereoisomericas que se puedan definir, en funcion de su estereoqulmica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invencion pretende incluir todos esos posibles isomeros, incluyendo las mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas de compuestos intermedios. los isomeros opticamente activos (R)- y (S)- se pueden preparar con sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse mediante tecnicas convencionales. Si el compuesto incluye un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis- o trans-. Tambien se pretende incluir todas las formas tautomericas.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la eficacia y propiedades biologicas de los compuestos de la presente invencion y, que de forma tlpica son biologicamente o de otro modo indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion pueden formar sales de acido y/o base debido a la presencia de aminoacido y/o grupos carboxilo o grupos similares al citado.
Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables se pueden formar con acidos organicos e inorganicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromohidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los acidos inorganicos a partir de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico, y similares.
Los acidos organicos a partir de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succlnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido sulfosalicllico, y similares. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables se pueden formar con bases organicas e inorganicas.
Las bases inorganicas a partir de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc, cobre y similares; se prefieren especialmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases organicas a partir de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundaria, y aminas terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas clclicas, resinas de intercambio ionico basicas, y similares, especlficamente tales como, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, un resto basico o acido, mediante metodos qulmicos convencionales. En general, dichas sales se
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pueden preparar haciendo reaccionar formas de acido libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base adecuada (tal como hidroxido de Na, Ca, Mg o K, carbonato, bicarbonato o similares), o haciendo reaccionar formas de base libre de dichos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido adecuado. Dichas reacciones tlpicamente se llevan a cabo en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos. En general, los medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son preferidos, cuando es practico. Se puede encontrar una lista de sales adicionales, por ejemplo, en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
La presente invencion incluye todos los compuestos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceptables de la invencion, es decir, los compuestos de formula (II), en el que (1) uno o mas atomos se han sustituido con atomos que tienen el mismo numero atomico, pero una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico que se encuentra habitualmente en la naturaleza, y/o (2) la relacion isotopica de uno o mas atomos en una relacion diferente de la natural.
Los ejemplos de isotopos adecuados para la inclusion en los compuestos de la invencion comprenden isotopos de
J 1 12 3 1 11 13 14 1 36 1 18 1
hidrogeno, tales como H y H, carbono, tales como C, C y C, cloro, tal como Cl, fluor, tal como F, yodo, tal como 123I e 125I, nitrogeno, tal como 13N y 15N, oxlgeno, tal como 15O, 17O y 18O, fosforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.
Determinados compuestos marcados isotopicamente de la formula (I), por ejemplo, los que incorporan un isotopo radioactivo, son utiles en estudios de la distribucion en tejidos del farmaco o sustrato. Los isotopos de tritio radioactivo, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente utiles para este proposito a la vista de su facilidad de incorporacion y medios de deteccion disponibles.
La sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o una disminucion de las necesidades de dosificacion, y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. La sustitucion con isotopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser util en estudios de Tomografla de Emision de Positrones (PET) para examinar la ocupacion del receptor de sustrato.
Generalmente, pueden prepararse compuestos marcados isotopicamente de Formula (I) por tecnicas convencionales conocidas para los expertos en la materia o por procesos analogos a los descritos en los Ejemplos y preparaciones adjuntos usando reactivos marcados isotopicamente adecuados en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalizacion puede estar sustituido isotopicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invencion, es decir, los compuestos de formula (II) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces de hidrogeno puede ser capaz de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de formula (II) mediante procedimientos de formacion de cocristales. Dichos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, cosublimacion, cofusion, o poner en contacto en solucion compuestos de formula (II) con el cocristal formado en condiciones de cristalizacion y aislamiento cocristales formados de esta forma. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Asl, la invencion proporciona ademas cocristales que comprenden un compuesto de formula (II).
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "transportador farmaceuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes retardantes de la absorcion, sales, conservantes, farmacos, estabilizantes de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes, y similares y combinaciones de los mismos, como serla conocido de los expertos en la materia (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pags. 1289-1329). Excepto en el caso de que cualquier vehlculo convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
La expresion "una cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que desencadenan una respuesta biologica o medica en un sujeto, por ejemplo, reduccion o inhibicion de una enzima o una actividad proteica, o mejorar los slntomas, aliviar dolencias, ralentizar o retrasar la evolucion de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etc. En una realizacion no limitativa, la expresion "una cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la invencion que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) al menos aliviar parcialmente, inhibir, prevenir y/o mejorar una dolencia, o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por la actividad de una serina proteasa NS3/NS4; o (2)
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reducir o inhibir la actividad de la serina proteasa NS3; o (3) reducir o inhibir la replicacion de al menos un virus que codifica una serina proteasa NS3. En otra realizacion no limitativa, la expresion "una cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la invencion que, cuando se administra a una celula, o un tejido, o un material biologico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la carga vlrica y/o la replicacion vlrica. El significado de la expresion "una cantidad terapeuticamente eficaz" como se ilustra en las realizaciones anteriores de la proteasa NS3 tambien se aplica por los mismos medios que cualesquiera otras protelnas/peptidos/enzimas adecuadas, tales como la proteasa NS2, la proteasa NS3, la helicasa NS3, la protelna NS5a, y/o la polimerasa NS5b, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "sujeto" se refiere a un animal. Preferentemente, el animal es un mamlfero. Un sujeto tambien se refiere a, por ejemplo, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, pescado, aves y similares. En una realizacion preferida, el sujeto es un primate. En otra realizacion preferida, el sujeto es un ser humano.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "inhibir", "inhibicion" o "que inhibe" se refiere a la reduccion o supresion de una dolencia, slntoma o trastorno, o enfermedad particular, o una disminucion significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biologico.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realizacion, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus slntomas cllnicos). En otra realizacion, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parametro flsico incluidos aquellos que no pueden ser discernibles por el paciente. En otra realizacion adicional, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, tanto flsicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un slntoma discernible), fisiologicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un parametro flsico), o ambos. En otra realizacion adicional, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar el inicio o la evolucion de la enfermedad o trastorno.
Tal como se usa en el presente documento, un sujeto "necesita" un tratamiento si dicho sujeto se beneficia biologicamente, medicamente o en su calidad de vida de dicho tratamiento.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "un", "uno", "el" y terminos similares en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben tomarse para incluir el singular y el plural salvo que se indique otra cosa o claramente se contradiga en el contexto.
Todos los metodos descritos en el presente documento se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado a no ser que se indique de otra manera en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. Se pretende que el uso de cualquiera y de todos los ejemplos, o del lenguaje ilustrativo (por ejemplo "tal como") proporcionado en el presente documento sea meramente para discernir mejor la invencion y no plantee una limitation en el alcance de la divulgation por otra parte reivindicada.
Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono o similar) del compuesto o compuestos de la presente invencion puede estar presente en forma racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo, la configuration (R)-, (S)- o (R,S)-. En determinadas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene un exceso enantiomero de al menos un 50 %, un exceso enantiomero de al menos un 60 %, un exceso enantiomero de al menos un 70 %, un exceso enantiomero de al menos un 80 %, un exceso enantiomero de al menos un 90 %, un exceso enantiomero de al menos un 95 %, o un exceso enantiomero de al menos un 99 % en la configuracion (R)- o (S)-. Los sustituyentes de los atomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis-(Z)- o trans-(E)-.
De acuerdo con ello, tal como se usa en el presente documento, un compuesto de la presente invencion puede estar en la forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, en forma de isomeros geometricos puros (cis o trans), diastereomeros, isomeros opticos (antlpodos), racematos o mezclas de los mismos.
Cualquier mezcla de isomeros se puede separar sobre la base de sus diferencias fisicoqulmicas entre los componentes en sus isomeros opticos geometricos u opticos, diastereomeros, racematos, sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografla y/o cristalizacion fraccionada.
Cualquier racemato resultante de los productos finales o compuestos intermedios se puede resolver en antlpodos opticos por metodos conocidos, por ejemplo, mediante la separation de sales diastereomericas de los mismos, obtenidas con acidos o bases opticamente activos, y liberando el compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, se puede emplear de esta forma un resto basico para resolver los compuestos de la presente invencion en sus antlpodos opticos, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccionada o una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibenzoil tartarico, acido diacetil tartarico, acido di-0,0'-p- toluoil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido alcanfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien se
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pueden resolver mediante cromatografla quiral, por ejemplo, cromatografla llquida de alta presion (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Los compuestos de la presente invencion bien se obtienen en la forma libre, en forma de una sal del mismo, o como derivados profarmacos de los mismos.
Cuando esta presente tanto un grupo basico como un grupo acido en la misma molecula, los compuestos de la presente invencion pueden estar tambien en forma de sales internas, por ejemplo, moleculas de ion hlbrido.
La presente invencion tambien proporciona profarmacos de los compuestos de la presente invencion que se convierten in vivo en los compuestos de la presente invencion. Un profarmaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica qulmicamente mediante la accion fisiologica in vivo, tal como hidrolisis, metabolismo y similares, en un compuesto de la presente invencion tras la administration del profarmaco a un sujeto. La idoneidad y tecnicas implicadas en la preparation y uso de profarmacos son bien conocidas de los expertos en la materia. Los profarmacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorlas no excluyentes, profarmacos bioprecursores y profarmacos transportadores. Vease The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). En general, los farmacos bioprecursores son compuestos, que son inactivos o tienen baja actividad en comparacion con el correspondiente compuesto de principio activo, que contiene uno o mas grupos protectores y que se convierte en una forma activa mediante metabolismo o solvolisis. Tanto la forma de principio activo y cualesquiera productos metabolicos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente basica.
Los profarmacos transportadores son compuestos de farmaco que incluyen un resto transportador, por ejemplo, que mejoran la captation y/o realizan el suministro de forma localizada en un sitio o sitios de accion. De forma deseable para un profarmaco transportador de este tipo, la union entre el resto de farmaco y el resto transportador es un enlace covalente, el profarmaco es inactivo o es menos activo que el compuesto de farmaco, y cualquier resto transportador liberado es aceptablemente no toxico. Para los profarmacos cuyo resto transportador esta previsto para potenciar la captacion, tlpicamente la liberation del resto transportador debe ser rapida. En otros casos, es deseable utilizar un resto que proporcione una liberacion lenta, por ejemplo, algunos pollmeros u otros restos, tales como ciclodextrinas. Los profarmacos transportador pueden, por ejemplo, utilizarse para mejorar una o mas de las siguientes propiedades: mayor lipofilia, mayor duration de los efectos farmacologicos, mayor especificidad del sitio, disminucion de la toxicidad y de las reacciones adversas, y/o mejora en la formulation del farmaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresion de una propiedad organoleptica o fisicoqulmica indeseable). Por ejemplo, la lipofilia se puede aumentar mediante la esterification de (a) grupos hidroxilo con acidos carboxllicos lipofilos (por ejemplo, un acido carboxllico que tenga al menos un resto lipofilo), o (b) grupos acido carboxllico con alcoholes lipofilos (por ejemplo, un alcohol que tenga al menos un resto lipofilo, por ejemplo, alcoholes alifaticos).
Los profarmacos ilustrativos son, por ejemplo, esteres de acidos carboxllicos libres y derivados de S-acilo de tioles y derivados de O-acilo de alcoholes o fenoles, en los que el acilo tiene el significado que se define en el presente documento. Se prefieren los derivados de ester farmaceuticamente aceptables que se pueden convertir mediante solvolisis en condiciones fisiologicas en el acido carboxllico precursor, por ejemplo, esteres de alquilo inferior, esteres de cicloalquilo, esteres de alquenilo inferior, esteres de bencilo, esteres de alquilo inferior mono o disustituidos, tales como los esteres de alquilo inferior (amino, mono o dialquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior), los esteres de alquilo inferior -(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o dialquilaminocarbonilo inferior), tales como el ester metllico de pivalollo y similares utilizados convencionalmente en la tecnica. Ademas, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que se han escindido mediante esterasas in vivo liberando el farmaco libre y formaldehido (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Ademas, los farmacos que contienen un grupo NH acido, como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N- aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como esteres y eteres. El documento EP 039.051 (Sloan y Little) divulgan profarmacos de acido hidroxamico que son bases de Manichj, su preparacion y uso.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion, incluidas sus sales, tambien se pueden obtener en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalizacion.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion y al menos un transportador farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica se puede formular para vlas de administracion especlficas tales como la administracion oral, administracion parenteral, y administracion rectal, etc. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden preparar en una forma solida incluidas capsulas, comprimidos, plldoras, granulos, polvos o supositorios, o en forma llquida incluidas las disoluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmaceuticas se pueden someter a operaciones farmaceuticas convencionales tales como esterilizacion y/o pueden incluir diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes, o agentes tamponadores, as! como adyuvantes, tal como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
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Normalmente, las composiciones farmaceuticas son comprimidos y capsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sllice, talco, acido estearico, sus sales de calcio o magnesio y/o polietilenglicol; para
comprimidos tambien
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea,
d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, acido alglnico o su sal sodica, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes.
Los comprimidos pueden estar revestidos con pellcula o un revestimiento enterico de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica.
Las composiciones adecuadas para administracion oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsion, capsulas duras o blandas, o jarabes o ellxires. Se preparan composiciones previstas para uso oral de acuerdo con cualquier metodo conocido en la materia para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes endulzantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones sabrosas y farmaceuticamente elegantes. Los comprimidos contienen el principio activo en una premezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidon de malz, o acido alglnico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidon, gelatina o goma arabiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos estan sin revestir o revestidos mediante tecnicas conocidas para retrasar la desintegracion y la adsorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar por tanto una accion sostenida durante un periodo mas largo. Por ejemplo, se puede emplear un material con retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Se pueden presentar formulaciones para uso oral como capsulas de gelatina dura donde el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolln, o como capsulas de gelatina blanda, donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina llquida o aceite de oliva.
Algunas composiciones inyectables son soluciones o suspension acuosas isotonicas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o incluir adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la disolucion, sales para regular la presion osmotica y/o tampones. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con mezclado convencional, metodos de granulacion o revestimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1-75 %, o contienen aproximadamente 1-50 %, del principio activo.
Las composiciones adecuadas para aplicacion transdermica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion con un transportador. Los transportadores incluyen disolventes farmaceuticamente aceptables para ayudar al paso a traves de la piel del hospedador. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos tienen forma de una venda que comprende un elemento de soporte, un deposito que contienen el compuesto opcionalmente junto con portadores, opcionalmente una barrera de control de velocidad para administrar el compuesto a la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado de tiempo, e implica asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicacion topica, por ejemplo, a la piel, ojos y membranas mucosas, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, pomadas, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para su administracion mediante aerosol o similar. Dichos sistemas de administracion tlpica seran especialmente adecuados para aplicacion vaginal, por ejemplo, para la prevencion de una infeccion por VHC. Estas pueden incluir solubilizantes, estabilizantes, agentes de ajuste de la tonicidad, tampones y conservantes.
La presente invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas anhidras y formas farmaceuticas que comprenden los compuestos de la presente invencion como principios activos, ya que el agua puede facilitar la degradation de algunos compuestos.
Las composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas anhidras de la invencion se pueden preparar usando ingredientes anhidros o de bajo contenido en humedad en condiciones de baja humedad o bajo contenido en agua.
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Una composicion farmaceutica anhidra se puede preparar y almacenar de forma que se mantenga dicha naturaleza anhidra. De acuerdo con ello, las composiciones anhidras se envasan preferente usando materiales conocidos por evitar la exposicion al agua de manera que se puedan incluir en kits de formulario adecuados. Los ejemplos de envasado adecuado incluyen, pero no de forma limitativa, laminas hermeticamente precintadas, plastico, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, viales), envases blister, y envases en tiras.
La invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas que comprenden uno o mas principios que reducen la velocidad a la que se descompone el compuesto de la presente invencion como principio activo. Dichos agentes, que se denominan en el presente documento como "estabilizantes", incluyen, pero no de forma limitativa, antioxidantes tales como acido ascorbico, tampones de pH, o tampones salinos, etc.
La composicion o combinacion farmaceutica de la presente invencion puede estar en una dosis unitaria de aproximadamente 1-1000 mg del principio o principios activos para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o de aproximadamente 1-500 mg o de aproximadamente 1-250 mg o de aproximadamente 1-150 mg o de aproximadamente 0,5-100 mg, o de aproximadamente 1-50 mg de principios activos. La dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto, la composicion farmaceutica, o las combinaciones de las mismas, depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y la dolencia individual, el trastorno o enfermedad o la gravedad de la misma que se esta tratando. Un medico, especialista medico o veterinario normalmente expertos pueden determinar facilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificacion anteriormente citadas se demuestran mediante ensayos in vitro e in vivo usando ventajosamente mamlferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u organos aislados, tejidos o preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invencion se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, preferentemente soluciones acuosas, e in vivo bien por via enteral, parenteral, ventajosamente por via intravenosa, por ejemplo, en forma de suspension o en solucion acuosa. La dosis in vitro puede estar comprendida entre aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapeuticamente eficaz in vivo puede comprender, dependiendo de la via de administration, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1100 mg/kg.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invencion se puede evaluar por metodos in vitro e in vivo que incluyen, pero sin limitation los metodos proporcionados infra.
En una realization, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) y otro(s) agente(s) terapeutico(s). Opcionalmente, la composicion farmaceutica puede comprender un excipiente farmaceuticamente aceptable, tal como se ha descrito anteriormente.
En una realizacion, la invencion proporciona un kit que comprende dos o mas composiciones farmaceuticas independientes, al menos uno de los que contiene un compuesto de formula (I). En una realizacion, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, un frasco dividido, o un envase plegado dividido. Un ejemplo de dicho kit es un envase de tipo blister, que se utiliza normalmente para el envasado de comprimidos, capsulas y similares.
El kit de la invencion puede usarse para administrar diferentes formas farmaceuticas, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones independientes en diferentes intervalos de dosificacion, o para valorar las composiciones independientes con otra diferente. Para ayudar en el cumplimiento terapeutico, el kit de la invencion comprende tipicamente directrices de administracion.
En los tratamientos combinados de la invencion, el compuesto de la invencion y el resto de agentes terapeuticos se pueden fabricar y/o formular por los mismos fabricantes o por otros diferentes. Ademas, el compuesto de la invencion y el resto de agentes terapeuticos se pueden reunir en un tratamiento combinado: (i) antes de entregar el producto de combinacion a los medicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invencion y el resto de agentes terapeuticos); (ii) por el propio medico (o bajo la direction del medico) poco antes de la administracion; (iii) por el propio paciente, por ejemplo, durante la administracion secuencial del compuesto de la invencion y el resto de agentes terapeuticos.
De acuerdo con ello, la invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (II) para tratar una enfermedad o dolencia mediada por la actividad de la proteasa NS3, incluyendo, pero sin limitacion las infecciones viricas seleccionadas entre VHC, VIH y similares, en el que el medicamento se prepara para su administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona el uso de otro agente terapeutico para tratar una enfermedad o dolencia mediada por la actividad de la proteasa NS3, en el que el medicamento se administra con un compuesto de formula (II).
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (II) para su uso en un metodo para tratar una
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enfermedad o dolencia mediada por la actividad de la proteasa NS3, en el que el compuesto de formula (II) se prepara para su administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona otro agente terapeutico para su uso en un metodo para tratar una enfermedad o dolencia mediada por la actividad de la proteasa NS3, en el que el otro agente terapeutico se prepara para su administracion con un compuesto de formula (II). La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (II) para su uso en un metodo para tratar una enfermedad o dolencia mediada por la actividad de la proteasa NS3, en el que el compuesto de formula (II) se administra con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona otro agente terapeutico para su uso en un metodo para tratar una enfermedad o dolencia mediada por la actividad de la proteasa NS3, en el que el otro agente terapeutico se administra con un compuesto de formula (II).
La invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de formula (II) para su uso en el tratamiento de una infeccion vlrica, en el que el paciente se ha tratado anteriormente (por ejemplo, en un plazo de 24 horas) con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona el uso de otro agente terapeutico para tratar un virus, en el que el paciente se ha tratado anteriormente (por ejemplo, en un plazo de 24 horas) con un compuesto de formula (II).
En una realizacion, el otro agente terapeutico se selecciona entre:
Un compuesto de la presente invencion tambien se puede usar junto con otros agentes, por ejemplo, un compuesto modulador del VHC que tenga o no la formula II, para el tratamiento de y un trastorno asociado con el VHC en un sujeto.
Por el termino "combinacion", se entiende bien una combinacion fija en una forma farmaceutica unitaria, o un kit de partes para la administracion combinada donde un compuesto de la presente invencion y un companero de combinacion se pueden administrar por separado al mismo tiempo o independientemente en un intervalo de tiempo que permita especlficamente que los companeros de combinacion muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinergico, o cualquier combinacion de los mismos.
Por ejemplo, el documento WO 2005/042020, que se incorpora en este documento por referencia en su totalidad, describe la combinacion de varios inhibidores de VHC con un inhibidor del citocromo P450 ("CYP"). Cualquier inhibidor CYP que mejore la farmacocinetica de la proteasa NS3/4A relevante se puede usar junto con los compuestos de la presente invencion. Estos inhibidores CYP incluyen, pero no de forma limitativa, ritonavir (documento WO 94/14436, que se incorpora en este documento por referencia en su totalidad), ketoconazol, troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina, NIM811, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromicina, VX-944, y VX-497. Los inhibidores CYP preferidos incluyen ritonavir, ketoconazol, troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina, NIM811, y clometiazol.
Se conocen metodos para medir la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad CYP (vease, por ejemplo, US 6.037.157 y Yun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993); que se ha incorporado por referencia en el presente documento). Por ejemplo, un compuesto a evaluar se puede incubar con 0,1, 0,5, y 1,0 mg de protelna/ml, u otra concentration adecuada de microsomas hepaticos humanos (por ejemplo, microsomas hepaticos combinados caracterizados comercialmente disponibles) para 0, 5, 10, 20, y 30 minutos, u otros tiempos adecuados, en presencia de un sistema generador de NADPH. Las incubaciones de control se pueden llevar a cabo en ausencia de microsomas hepaticos durante 0 y 30 minutos (por triplicado). Las muestras se pueden analizar para determinar la presencia del compuesto. Las condiciones de incubation que producen una tasa lineal de metabolismo del compuesto se utilizan como gula para estudios adicionales. Se pueden usar experimentos conocidos en la tecnica para determinar la cinetica del metabolismo del compuesto (Km y Vmax). La tasa de desaparicion del compuesto se puede determinar, y los datos se pueden analizar segun una cinetica de Michaeil-Menten usando Lineweaver-Burk, Eadie-Hofstee, o un analisis de regresion no lineal.
A continuation, se pueden llevar a cabo experimentos de inhibition del metabolismo. Por ejemplo, un compuesto (una concentracion, < Km) se puede incubar con los microsomas hepaticos combinados humanos en ausencia o presencia de un inhibidor CYP (tal como ritonavir) en las condiciones anteriormente determinadas. Como se reconocera, las incubaciones de control deberan incluir la misma concentracion de disolvente organico que las incubaciones con el inhibidor CYP. Las concentraciones del compuesto en las muestras se pueden cuantificar, y se puede determinar la tasa de desaparicion del compuesto precursor, donde las tasas se expresan como porcentaje de la actividad de control.
Los metodos para evaluar la influencia de la administracion simultanea de un compuesto de la invencion y un inhibidor en un sujeto tambien se conocen (vease, por ejemplo, el documento US 2004/0028755; que se ha incorporado por referencia en el presente documento). Cualquiera de dichos metodos se puede usar junto con la presente invencion para determinar el impacto farmacocinetico de una combinacion. Se podrlan seleccionar sujetos que se beneficiarlan del tratamiento de acuerdo con la presente invencion.
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De acuerdo con ello, una realizacion de la presente invencion proporciona un metodo para administrar un inhibidor de CYP3A4 y un compuesto de la invencion. Otra realizacion de la presente invencion proporciona un metodo para administrar un inhibidor de la isozima 3A4 ("CYP3A4"), isozima 2C19 ("CYP2C19"), isozima 2D6 ("CYP2D6"), isozima 1A2 ("CYP1A2"), isozima 2C9 ("CYP2C9"), o isozima 2E1 ("CYP2E1"). En realizaciones en las que el inhibidor de la proteasa es VX-950 (o un estereoisomero del mismo), el inhibidor de CYP inhibe preferentemente CYP3A4.
Como se apreciara, la actividad de CYP3A4 se observa ampliamente en seres humanos. De acuerdo con ello, se espera que las realizaciones de la presente invencion que implican la inhibicion de la isozima 3A4 sean de aplicacion a una amplia gama de pacientes.
De acuerdo con ello, la presente invencion proporciona metodos en los que el inhibidor de CYP se administra junto con el compuesto de la invencion en la misma forma farmaceutica o en formas farmaceuticas independientes.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar como ingrediente individual o combinado o alterado con otros agentes antivlricos, especialmente principios activos contra el VHC. En tratamiento combinado, las dosificaciones eficaces de dos o mas principios activos se administran juntas, mientras que un tratamiento alternante o de etapas sucesivas, la dosificacion eficaz de cada principio se administra en serie o secuencia. En general, el tratamiento combinado se prefiere de forma tlpica sobre el tratamiento alternante porque induce multiples tensiones simultaneas sobre el virus. Las dosis proporcionadas dependeran de las tasas de absorcion, inactivacion y excrecion del farmaco, as! como de otros factores. Se debe indicar que los valores de la dosis tambien variaran con la gravedad de la dolencia a aliviar. Debe entenderse ademas que, para cualquier sujeto particular, los reglmenes y calendarios de dosificacion se pueden ajustar con el tiempo segun la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administracion de las composiciones. La eficacia de un farmaco contra la infeccion vlrica se puede prolongar, aumentar, o restaurar administrando el compuesto de forma combinada o alterada con un segundo, y quizas tercer compuesto antivlrico que induce una mutacion genica diferente a la causada por el farmaco principal en un virus resistente a farmacos. Como alternativa, la farmacocinetica, biodistribucion, u otros parametros del farmaco se pueden alterar por dicho tratamiento combinado o alternante.
Las dosificaciones diarias necesarias para llevar a la practica el metodo de la presente invencion dependeran segun, por ejemplo, el compuesto de la invencion utilizado, el hospedador, el modo de administracion, la gravedad de la dolencia que se va a tratar. Un intervalo de dosis diaria preferida es de aproximadamente 1 a 50 mg/kg al dla como dosis unica o en dosis divididas. Las dosificaciones diarias adecuadas para pacientes son de aproximadamente, por ejemplo, de 1 a 20 mg/kg por via oral o i.v. Las formas farmaceuticas unitarias adecuadas para administracion oral comprenden desde aproximadamente 0,25 a 10 mg/kg de principio activo, junto con uno o mas diluyentes o transportadores farmaceuticamente aceptables del mismo. La cantidad de coagente en la forma farmaceutica puede variar ampliamente, por ejemplo, de 0,00001 a 1000 mg/kg de principio activo.
Las dosificaciones diarias con respecto al coagente utilizado variaran dependiendo de, por ejemplo, el compuesto utilizado, el hospedador, el modo de administracion y la gravedad de la dolencia que se va a tratar. Por ejemplo, lamivudina se puede administrar a una dosificacion diaria de 100 mg. El interferon pegilado se puede administrar por via parenteral de una a tres veces a la semana, preferentemente una vez a la semana, a una dosis semanal total comprendida entre 2 y 10 millones de UI, mas preferentemente de 5 a 10 millones de UI, lo mas preferentemente de 8 a 10 millones de UI. Debido a los diferentes tipos de coagente que se puede utilizar, las cantidades pueden variar ampliamente, por ejemplo, de 0,0001 a 5.000 mg/kg por dla.
El tratamiento actual de referencia para tratar pacientes de hepatitis C es la combinacion de interferon pegilado con ribavirina, cuyas dosis recomendadas son 1,5 pg/kg/sem de peginterferon alfa-2b o 180 pg/sem de peginterferon alfa-2a, junto con 1.000 a 1.200 mg al dla de ribavirina durante 48 semanas para pacientes con el genotipo I, o 800 mg al dla de ribavirina durante 24 semanas para pacientes con el genotipo 2/3.
El compuesto de la invencion y los coagentes de la invencion se pueden administrar por cualquier ruta convencional, en concreto por via enteral, por ejemplo, por via oral, por ejemplo, en forma de soluciones para beber, comprimidos o capsulas o por via parenteral, por ejemplo, en forma de disoluciones o suspensiones inyectables. Algunas composiciones farmaceuticas preferidas pueden ser, por ejemplo, las basadas en microemulsiones como se describe en el documento UK 2.222.770 A.
Los compuestos de la invencion se administran conjuntamente con otros farmacos (coagentes) por ejemplo, un farmaco que tiene actividad antivlrica, especialmente actividad anti-Flaviviridae, mas especialmente actividad anti- VHC, por ejemplo, un interferon, por ejemplo, interferon-a-2a o interferon-a-2b, por ejemplo, IntronR A, RoferonR, AvonexR, RebifR o BetaferonR, o un interferon conjugado con un pollmero soluble en agua o con albumina humana, por ejemplo, albuferon, y agentes antivirales, por ejemplo, ribavirina, lamivudina, los compuestos divulgados en la patente de Estados Unidos n.° 6.812.219 y en el documento WO 2004/002422 A2 (cuyas divulgaciones se han incorporado como referencia al presente documento en su totalidad), un inhibidor del VHC o de otros factores codificados por virus Flaviviridae tales como la proteasa NS3/4A, helicasa o ARN polimerasa o un profarmaco de
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dicho inhibidor, un agente antifibrotico, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo, imatinib, un agente inmunomodulador, por ejemplo, acido micofenolico, una sal o profarmaco del mismo, por ejemplo, micofenolato sodico o micofenolato de mofetilo, o un agonista del receptor S1 P, por ejemplo, FTY720 o un analogo del mismo opcionalmente fosforilado, por ejemplo, como se divulga en los documentos EP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, WO 0218395, WO 0276995, WO 02/06268, JP2002316985, WO 03/29184, WO 03/29205, WO 03/62252 y WO 03/62248, cuya divulgacion se ha incorporado por referencia en su totalidad al presente documento.
Se entiende que los conjugados de interferon con un pollmero soluble en agua incluyen especialmente conjugados con homopollmeros de poli(oxido de alquileno) tal como polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copollmeros de los mismos y copollmeros de bloques de los mismos. Como pollmeros alternativos a los basados en poli(oxido de alquileno), se pueden usar materiales eficazmente no antigenicos tales como dextrano, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, poli(alcoholes vinllicos), pollmeros basados en carbohidratos y similares. Dichos conjugados de interferon-pollmero se describen en las patentes de Estados Unidos numeros 4.766.106, 4.917.888, publicacion de patente europea EP 0 236 987, solicitud de patente europea n.° 0 510 356 y publicacion de solicitud internacional n.° WO 95/13090, cuya divulgacion se ha incorporado por referencia en su totalidad al presente documento. Como la modificacion polimerica reduce suficientemente las respuestas antigenicas, no es necesario que el interferon extrano sea completamente autologo. El interferon utilizado para preparar los conjugados polimericos se puede preparar a partir de un extracto de mamlfero, tal como un interferon de ser humano, rumiante o bovino, o producido de forma recombinante. Se prefieren conjugados de interferon con polietilenglicol, tambien conocidos como interferones pegilados.
Los conjugados de interferon especialmente preferidos son interferones alfa pegilados, por ejemplo, el interferon-a- 2a pegilado, el interferon-a-2b pegilado, el interferon consenso pegilado o el producto de interferon a purificado y pegilado. El interferon-a-2a pegilado se describe, por ejemplo, en la patente europea 593.868 (incorporada por referencia al presente documento en su totalidad) y comercialmente disponible, por ejemplo, con el nombre comercial PEGASYS® (Hoffmann-La Roche). El interferon-a-2b pegilado se describe, por ejemplo, en la patente europea 975.369 (incorporada por referencia al presente documento en su totalidad) y comercialmente disponible, por ejemplo, con el nombre comercial PEG-INTRON A® (Schering Plough). El interferon consenso pegilado se describe en el documento WO 96/11953 (incorporado al presente documento por referencia en su totalidad). Los interferones a pegilados preferidos son el interferon-a-2a pegilado y el interferon-a-2b pegilado. Tambien se prefiere el interferon consenso pegilado.
Otros agentes simultaneos son protelnas de fusion de un interferon, por ejemplo, protelnas de fusion del interferon- a-2a, interferon-a-2b; interferon consenso o un producto de interferon a purificado, cada uno de estos se fusiona con otra protelna. Algunas protelnas de fusion preferidas comprenden un interferon (por ejemplo, interferon-a-2b) y una albumina como se describe en las patentes de Estados Unidos 6.973.322 y en las publicaciones internacionales WO 02/60071, WO 05/003296 y WO 05/077042 (Human Genome Sciences). Un interferon preferido conjugado con una albumina humana es Albuferon (Human Genome Sciences).
Las ciclosporinas que se unen fuertemente a la ciclofilina pero que no son inmunosupresoras incluye las ciclosporinas citadas en las patentes de Estados Unidos 5.767.069 y 5.981.479, que se han incorporado al presente documento por referencia. Melle4-ciclosporina (es decir, NIM811) y Debio-025 (Debiopharm) son ciclosporinas no inmunosupresoras preferidas. Algunos otros derivados de ciclosporina se describen en el documento WO 2006039668 (Scynexis) y en el documento WO 2006038088 (Debiopharm SA) que se han incorporado al presente documento por referencia. Se considera que una ciclosporina es no inmunosupresora cuando tiene una actividad en la reaccion de linfocitos mixtos (MLR) no superior al 5 %, preferentemente no superior al 2 %, de la ciclosporina A. T. Meo describe la reaccion de linfocitos mixtos en "Immunological Methods", L. Lefkovits y B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227 - 239 (1979). Esplenocitos (0,5 x 106) de ratones Balb/c (hembras, 8 - 10 semanas) se incuban simultaneamente durante 5 dlas con 0,5 x 106 de esplenocitos irradiados (2000 rads) o tratados con mitomicina C procedentes de bazos de ratones CBA (hembras, 8 - 10 semanas). Las celulas alogenicas irradiadas inducen una respuesta proliferativa en los esplenocitos de Balb c que se puede medir mediante la incorporacion del precursor marcado al ADN. Como las celulas estimuladoras estan irradiadas (o tratadas con mitomicina C) no responden a las celulas Balb/c con proliferation, sino que retienen su antigenicidad. La CI50 encontrada para el compuesto experimental en el ensayo MLR se compara con el de la ciclosporina A en un experimento paralelo. Ademas, las ciclosporinas no inmunosupresoras carecen de la capacidad de inhibir el CN y la ruta NF-At posterior. [Melle]4- ciclosporina es una ciclosporina no inmunosupresora de union a ciclofilina preferida para su uso de acuerdo con la invencion.
Ribavirina (1-p-D-ribofuranosil-1-1,2,4-triazol-3-caroxamida) es un analogo de nucleosido antivlrico sintetico de amplio espectro no inductor de interferon comercializado con el nombre comercial Virazol (The Merck Index, 11a edition, Editor: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304, 1989). patente de Estados Unidos n.° 3.798.209 y RE29.835 (incorporado al presente documento por referencia en su totalidad), divulga y reivindica la ribavirina. La ribavirina es estructuralmente similar a la guanosina, y tiene actividad in vitro contra varios virus de ADN y ARN que incluyen Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000).
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Ribavirina reduce los niveles de aminotransferasa serica a la normalidad en el 40 % de los pacientes, pero no disminuye los niveles sericos de ARN del VHC (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). Por tanto, la ribavirina sola no es eficaz para reducir los niveles de ARN vlricos. Ademas, ribavirina tiene una toxicidad significativa y se sabe que induce anemia. Ribavirina no esta autorizada para monoterapia contra el VHC; esta autorizada junto con el interferon a-2a o el interferon a-2b para el tratamiento del VHC.
Una combinacion adicionalmente preferida es una combinacion de un compuesto de la invencion con una ciclosporina no inmunosupresora que se une a ciclofilina, con acido micofenolico, una sal o profarmaco del mismo, y/o un agonista del receptor S1 P, por ejemplo, FTY720.
Los ejemplos adicionales de compuestos que se puede utilizar en tratamientos combinados o alternantes incluyen:
(1) Interferones, incluidos el interferon alfa 2a o 2b y el interferon alfa 2a o 2b pegilado (PEG), por ejemplo:
(a) Intron-A®, interferon alfa-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ);
(b) PEG-Intron®, peginterferon alfa-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ);
(c) Roferon®, interferon alfa-2a recombinante (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ);
(d) Pegasys®, peginterferon alfa-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ);
(e) Berefor®, interferon alfa 2 disponible (Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT);
(f) Sumiferon®, una mezcla purificada de interferones alfa naturales (Sumitomo, Japon)
(g) Wellferon®, interferon alfa n1 linfoblastoide (GlaxoSmithKline);
(h) Infergen®, interferon alfa consenso (InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA);
(i) Alferon®, una mezcla de interferones alfa naturales (Interferon Sciences, y Purdue Frederick Co., CT);
(j) Viraferon®;
(k) interferon alfa consenso de Amgen, Inc., Newbury Park, CA,
Otras formas de interferon incluyen: interferon beta, gamma, tau y omega, tales como Rebif (Interferon beta 1a) de Serono, Omniferon (interferon natural) de Viragen, REBIF (interferon beta-1a) de Ares-Serono, Interferon omega de BioMedicines; interferon alfa oral de Amarillo Biosciences; un interferon conjugado con un pollmero soluble en agua o con albumina humana, por ejemplo, Albuferon (Human Genome Sciences Inc.), un agente antivlrico, un interferon consenso, interferon-tau ovino o bovino.
Se entiende que los conjugados de interferon con un pollmero soluble en agua incluyen especialmente conjugados con homopollmeros de poli(oxido de alquileno) tal como polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copollmeros de los mismos y copollmeros de bloques de los mismos. Como pollmeros alternativos a los basados en poli(oxido de alquileno), se pueden usar materiales eficazmente no antigenicos tales como dextrano, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, poli(alcoholes vinllicos), pollmeros basados en carbohidratos y similares. Como la modificacion polimerica reduce suficientemente la respuesta antigenica, no es necesario que el interferon extrano sea completamente autologo. El interferon utilizado para preparar los conjugados polimericos se puede preparar a partir de un extracto de mamlfero, tal como un interferon de ser humano, rumiante o bovino, o producido de forma recombinante. Se prefieren conjugados de interferon con polietilenglicol, tambien conocidos como interferones pegilados.
(2) Ribavirina, tal como ribavirina (1-beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida) de Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA); Rebetol® de Schering Corporation, Kenilworth, NJ, y Copegus® de Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; y los nuevos analogos de ribavirina en desarrollo tales como levovirina y viramidina de Valeant,
(3) derivados de tiazolidina que muestran una inhibicion relevante en un ensayo de HPLC en fase inversa con una protelna de fusion NS3/4A y un sustrato NS5A/5B (Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), especialmente el compuesto RD-1-6250, que tiene un resto cinamollo condensado sustituido con un alquilo de cadena larga, RD4 6205 y RD4 6193;
(4) tiazolidinas y benzanilidas identificadas en Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246;
(5) una fenantrenoquinona que tiene actividad contra la proteasa en un ensayo SDS-PAGE de autorradiografla asilado del caldo de cultivo de fermentacion de Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), y Sch 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, que demuestra actividad en un ensayo de centelleo por proximidad (Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952); 6
(6) Inhibidores de proteasa.
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Los ejemplos incluyen inhibidores de la proteasa basados en el sustrato NS3 (Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, publicacion de patente alemana DE 19914474; Tung et al. Inhibidores de serina proteasas, especialmente la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C; PCT WO 98/17679), incluidas alfacetoamidas e hidrazinoureas, e inhibidores que terminan en un electrofilo tal como el acido boronico o el fosfonato (Llinas-Brunet et al. Los analogos peptldicos del inhibidor de la hepatitis C, PCT WO 99/07734) estan en investigacion.
Los inhibidores de la proteasa no basados en el sustrato NS3 tal como los derivados de la 2,4,6-trihidroxi-3-nitro- benzamida (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), incluidos RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido en la amida con una cadena de 14 atomos de carbono y procesando el segundo un grupo para-fenoxifenilo tambien estan en investigacion.
Sch 68631, una fenantrenoquinona, es un inhibidor de proteasa del VHC (Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:72297232, 1996). En otro ejemplo de los mismos autores, Sch 351633, aislada del hongo Penicillium grieofulvum, se identifico como un inhibidor de proteasa (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). La potencia nanomolar contra la enzima proteasa NS3 del VHC se ha conseguido mediante el diseno de inhibidores selectivos basados en la macromolecula eglina c La eglina c, aislada de sanguijuelas, es un potente inhibidor de varias serina proteasas tal como las proteasas de S. griseus A y B, V-quimiotripsina, quimasa y subtilisina. Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997.
Las patentes de Estados Unidos que divulgan inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VHC incluyen, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 6.004.933 de Zhang et al (incorporada al presente documento por referencia en su totalidad) que divulga una clase de inhibidores de la cistelna proteasa para inhibir la endopeptidasa 2 del VHC; la patente de Estados Unidos n.° 5.990.276 de Spruce et al (incorporada al presente documento por referencia en su totalidad) que divulga una clase de inhibidores sinteticos de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C; la patente de Estados Unidos n.° 5.538.865 de Reyes et al.(incorporada al presente documento por referencia en su totalidad). Los peptidos tales como los inhibidores de la serina proteasa NS3 del VHC se divulgan en los documentos WO 02/008251 de Corvas International, Inc., y WO 02/08187 y WO 02/008256 de Schering Corporation (incorporadas al presente documento por referencia en su totalidad). Los tripeptidos del inhibidor del VHC se divulgan en las patentes de Estados Unidos 6.534.523, 6.410.531 y 6.420.380 de Boehringer Ingelheim y el documento WO 02/060926 de Bristol Myers Squibb (incorporadas al presente documento por referencia en su totalidad). Los peptidos de diarilo tales como los inhibidores de la serina proteasa NS3 del VHC se divulgan en los documentos WO 02/48172 de Schering Corporation (incorporada al presente documento por referencia). Las imidazolidinonas tales como los inhibidores de la serina proteasa NS3 del VHC se divulgan en los documentos WO 02/18198 de Schering Corporation y WO 02/48157 de Bristol Myers Squibb (incorporadas al presente documento por referencia en su totalidad). El documento WO 98/17679 de Vertex Pharmaceuticals y el documento WO 02/48116 de Bristol Myers Squibb tambien divulgan inhibidores de la proteasa del VHC (incorporadas al presente documento por referencia en su totalidad).
Los inhibidores de la serina proteasa NS3-4A del VHC incluidos BILN 2061 de Boehringer Ingelheim, VX-950 de Vertex, SCH 6/7 de Schering-Plough, TMC-435350 (Tibotec / Johnson & Johnson) y otros compuestos actualmente en desarrollo precllnico;
Los inhibidores de proteasa basados en el sustrato NS3, incluidas alfacetoamidas e hidrazinoureas, e inhibidores que terminan en un electrofilo tal como el acido boronico o el fosfonato; Los inhibidores de la proteasa no basados en el sustrato NS3 tal como los derivados de la 2,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida incluidos RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido en la amida con una cadena de 14 atomos de carbono y procesando el segundo un grupo para- fenoxifenilo; y Sch68631, una fenantrenoquinona, un inhibidor de la proteasa del VHC.
Sch 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum se identifico como un inhibidor de proteasa. Eglina c, aislada de sanguijuela es un potente inhibidor de varias serina proteasas tal como las proteasas de S. griseus A y B, a- quimiotripsina, quimasa y subtilisina.
La patente de Estados Unidos n.° 6004933 (incorporada al presente documento por referencia en su totalidad) divulga una clase de inhibidores de la cistelna proteasa que inhibe la endopeptidasa 2 del VHC; inhibidores sinteticos de la proteasa NS3 del VHC (pat), tripeptidos del inhibidor del VHC (pat), peptidos de diarilo tales como los inhibidores de la serina proteasa NS3 del vHc (pat), imidazolidindionas tales como los inhibidores de la serina proteasa NS3 del VHC (pat).
Tiazolidinas y benzanilidas (ref). Los derivados de tiazolidina que muestran una inhibicion relevante en un ensayo de HPLC en fase inversa con una protelna de fusion NS3/4A y un sustrato NS5A/5B, especialmente el compuesto RD- 16250, tienen un resto cinamoilo condensado sustituido con una cadena de alquilo larga, RD4 6205 y RD4 6193.
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Inhibidores de NS5A del VHC incluidos BMS-790052 de Bristol-Myers Squibb y otros compuestos actualmente en desarrollo precllnico.
La fenantrenoquinona que tiene actividad contra la proteasa en un ensayo SDS-PAGE de autorradiografla aislado del caldo de cultivo de fermentacion de Streptomyces sp., Sch68631 y Sch351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, que demuestra actividad en un ensayo de centelleo por proximidad.
(7) Inhibidores nucleosldicos o no nucleotldicos de la ARN polimerasa dependiente del ARN de NS5B del VHC, tal como un ester de 2'-C-metil-3'-O-L-valina de ribofuranosil citidina (Idenix) tal como se divulga en el documento WO 2004/002422 A2 (incorporada al presente documento por referencia en su totalidad), R803 (Rigel), JTK-003 (Japan Tabacco), HCV-086 (ViroPharma/Wyeth) u otros compuestos actualmente en desarrollo precllnico;
gliotoxina (ref) y el producto natural cerlenina;
2'-fluoronucleosidos;
otros nucleosidos analogos de nucleosido tal como se divulgados en los documentos WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282, y la patente de los Estados Unidos n° 6.812.219, cuya divulgacion se ha incorporado por referencia en su totalidad al presente documento.
Idenix Pharmaceuticals divulga el uso de nucleosidos ramificados en el tratamiento de flaviviruses (incluido el VHC) y pestivirus en las publicaciones internacionales con numeros WO 01/90121 y WO 01/92282 (incorporadas al presente documento por referencia en su totalidad). Especlficamente, un metodo para el tratamiento de la infeccion por hepatitis C (y los flavivirus y pestivirus) en seres humanos y otros animales hospedadores se divulgan en las publicaciones de Idenix que incluyen administrar una cantidad eficaz de un principio activo 1', 2', 3' o 4'-branced B-D o B-L nucleosidos o una sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo, administrado tanto solo o en combinacion con otro agente antivlrico, opcionalmente en un transportador farmaceuticamente aceptable. algunos principios biologicamente activos preferidos B-D o B-L nucleosidos ramificados en 1', 2', 3' o 4', incluido Telbivudine, se describe en las patentes de Estados Unidos numeros 6.395.716 y 6.875.751, que se han incorporado por referencia en el presente documento.
Otras solicitudes de patente que divulgan el uso de determinados analogos de nucleosido para tratar el virus de la hepatitis C incluyen: PCTCA 00/01316 (WO 01/32153; presentada el 3 de noviembre de 2000) y PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; presentada el 19 de febrero de 2001) presentada por BioChem Pharma, Inc., (ahora Shire Biochem, Inc.); PCT/USO2/01531 (WO 02/057425; presentada el 18 de enero de 2002) y PCT/USO2/03086 (WO 02/057287; presentada el 18 de enero de 2002) presentada por Merck & Co., Inc., PCT/Ep 01/09633 (WO 02/18404; publicada el 21 de agosto de 2001) presentada por Roche, y las publicaciones PCT con numeros WO 01/79246 (presentada el 13 de abril de 2001), WO 02/32920 (presentada el 18 de octubre de 2001) y WO 02/48165 de Pharmasset, Ltd. (cuya divulgacion se ha incorporado por referencia en su totalidad al presente documento),
la publicacion PCT numero WO 99/43691 de Emory University (incorporada al presente documento por referencia en su totalidad), titulada "2'-Fluoronucleosides" divulga el uso de determinados 2'-fluoronucleosidos para tratar el VHC.
Eldrup et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, Ga)) descrito en la relacion entre estructura y actividad de los nucleosidos 2'- modificados para la inhibicion del VHC.
Bhat et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, GA); p A75) describe la slntesis y las propiedades farmacocineticas de los analogos de nucleosidos como posibles inhibidores de la replicacion del ARN del VHC. Los autores informan que los nucleosidos 2'-modificados demostraron potente actividad inhibidora en ensayos celulares con replicones.
Olsen et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (27 de abril de 2003, Savannah, Ga)p A76) tambien describieron los efectos de los nucleosidos 2'-modificados sobre la replicacion del ARN del VHC.
(8) Los inhibidores de la polimerasa de nucleosidos y la gliotoxina (Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654), y el producto natural cerulenina (Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118);
(9) los inhibidores de la helicasa NS3 del VHC, tal como VP_50406 de ViroPhama y los compuestos de Vertex. Otros inhibidores de la helicasa (Diana G.D. et al., Los compuestos, composicion y metodos para el tratamiento de la hepatitis C, la patente de Estados Unidos n.° 5.633.358 (incorporada al presente documento por referencia en su totalidad); Diana G.D. et al., derivados de piperidina, composiciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento de la
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hepatitis C, PCT WO 97/36554);
(10) oligodesoxirribonucleotidos de fosforotioato de sentido contrario (S-ODN) complementarios de los tramos de secuencia en la region no codificante 5' (NCR) del virus (Alt M. et al., Hepatology,1995, 22, 707-717), o los nucleotidos 326-348 que comprenden el extremo 3' del NCR y los nucleotidos 371-388 situados en la region codificadora principal del ARN del VHC (Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257); tal como ISIS 14803 de Isis Pharm/Elan, de sentido contrario de Hybridon, de sentido contrario de AVI bioPharma,
(11) Inhibidores de la traduccion dependiente de IRES (Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, publicacion de patente japonesa JP-08268890; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, publicacion de patente japonesa JP-10101591); tal como ISIS 14803 de Isis Pharm/Elan, inhibidor de IRES de Anadys, inhibidores de IRES de Immusol, qulmica dirigida al ARN de PTC Therapeutics
(12) Ribozimas, tales como ribozimas resistentes a nucleasas (Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, resumen 995) y las citadas en la patente de Estados Unidos 6.043.077 de Barber et al., y en las patentes de Estados Unidos numeros 5.869.253 y 5.610.054 de Draper et al.(incorporadas al presente documento por referencia en su totalidad), por ejemplo, HEPTAZYME de RPI
(13) ARNip dirigido contra el genoma del VHC
(14) inhibidor de la replicacion de cualquier otro mecanismo tal como mediante VP50406 ViroPharama/Wyeth, inhibidores de Achillion, Arrow
(15) Un inhibidor de otras dianas del ciclo de vida del VHC incluidas la entrada del virus, el ensamblaje y la maduracion
(16) Un agente inmunomodulador tal como un inhibidor de IMPDH, acido micofenolico, una sal o profarmaco del mismo, micofenolato de sodio o micofenolato de mofetilo, o Merimebodib (VX-497); timosina alfa-1 (Zadaxin, de SciClone); o un agonista del receptor S1 P, por ejemplo, FTY720 o un analogo del mismo opcionalmente fosforilado.
(17) Un agente antifibrotico, tal como un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, imatinib (Gleevac), IP-501 de Indevus, e Interferon gamma 1b de InterMune
(18) Vacuna terapeutica de Intercell, Epimmune/Genecor, Merix, Tripep (Chron-VacC), inmunoterapia (Therapore) de Avant, terapia con linfocitos T de CellExSys, anticuerpo monoclonal XTL-002 de STL, ANA 246 y ANA 246 de Anadys,
(19) Otros compuestos variados que incluyen 1-amino-alquilciclohexanos (patente de Estados Unidos n.° 6.034.134 de Gold et al.), alquillpidos (patente de Estados Unidos n.° 5.922.757 de Chojkier et al.), vitamina E y otros antioxidantes (patente de Estados Unidos n.° 5.922.757 de Chojkier et al.), amantadina, acidos biliares (patente de Estados Unidos n.° 5.846.99964 de Ozekiet al.), acido N-(fosfonoacetil)-L aspartico, patente de Estados Unidos n.° 5.830.905 de Diana et al.), bencenodicarboxamidas (patente de Estados Unidos n.° 5.633.388 de Diana et al.), derivados del acido poliadenllico (patente de Estados Unidos n.° 5.496.546 de Wang et al.), 2'3'-didesoxiinosina (patente de Estados Unidos n.° 5.026.687 de Yarchoan et al.), bencimidazoles (patente de Estados Unidos n.° 5.891.874 de Colacino et al.), extractos vegetales (patente de Estados Unidos n.° 5.837.257 de Tsai et al.), patente de Estados Unidos n.° 5.725.859 de Omer et al.), y las patentes de Estados Unidos n.° 6.056.961) y piperidinas (patente de Estados Unidos n.° 5.830.905 de Diana et al.); cuya divulgacion se ha incorporado por referencia en su totalidad al presente documento. Asimismo, escualeno, telbivudina, acido N-(fosfonoacetil)-L-aspartico, bencenodicarboxamidas, derivados del acido poliadenllico, inhibidores de la glicosilacion, y agentes citoprotectores no especlficos que bloquean el dano celular causado por la infeccion por el virus.
(20) Cualquier otro compuesto actualmente en desarrollo cllnico o precllnico para el tratamiento del VHC, incluida la interleucina-10 (Schering-Plough), AMANTADINE (Symmetrel) de Endo Labs Solvay, inhibidor de la caspasa IDN- 6556 de Idun Pharma, VHC/MF59 de Chiron, CiVaCIR (inmunoglobulina de la hepatitis C) de NABI, CEPLENE (dicloruro de histamina) de Maxim, IDN-6556 de Idun PHARM, T67, un inhibidor de la beta-tubulina, de Tularik, una vacuna terapeutica dirigida a E2 de Innogenetics, FK788 de Fujisawa Helathcare, IdB1016 (Siliphos, silibin-fosfatidil colina fitosoma oral), inhibidor de la fusion de Trimeris, Dication de Immtech, hemopurificador de Aethlon Medical, UT 231 B de United Therapeutics.
(21) antagonistas del analogo del nucleosido purina de TIR7 (receptores de tipo toll) desarrollados por Anadys, por ejemplo, isotorabina (ANA245) y su profarmaco (ANA975), que se describen en las solicitudes europeas EP348446 y EP636372, las solicitudes internacionales WO 03/045968, WO 05/121162 y WO 05/25583, y en la patente de Estados Unidos 6/973322, todos incorporados por referencia.
(22) Inhibidores no nucleosldicos desarrollados por Genelabs y descritos en las publicaciones internacionales WO2004/108687, WO 200512288, y WO 2006/076529, todos incorporados por referencia.
(23) Otros coagentes (por ejemplo, compuestos no inmunomoduladores o inmunomoduladores) que se pueden usar junto con un compuesto de la presente invention incluyen, pero no de forma limitativa, los especificados en los documentos WO 02/18369 y WO2008021927A2 (por ejemplo, BMS-790052), las estructuras de dichos compuestos se han incorporado al presente documento por referencia.
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Los compuestos para su uso en la invencion pueden implicar tambien la administracion de otro componente que comprende un agente adicional seleccionado entre un agente inmunomodulador; un agente antivirico; un inhibidor de la proteasa del VHC; un inhibidor de otro agente diana en el ciclo de vida del VHC; un inhibidor de CYP; o combinaciones de los mismos.
De acuerdo con ello, en otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo que comprende administrar un compuesto de la invencion y otro agente antivirico, preferentemente un agente anti-VHC. Dichos agentes antiviricos incluyen, pero no de forma limitativa, agentes inmunomoduladores, tales como, interferones a, p y y, compuestos derivatizados de interferon-alfa pegilados, y timosina; otros agente antiviricos, tales como ribavirina, amantadina, y telbivudina; otros inhibidores de las proteasas de la hepatitis C (inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3-NS4A); inhibidores de otras dianas del ciclo de vida del VHC, incluidos inhibidores de helicasa, polimerasa, y metaloproteasa; inhibidores de la entrada en ribosomas internos; inhibidores viricos de amplio espectro, tales como inhibidores de IMPDH (por ejemplo, los compuestos de la patente de los Estados Unidos 5.807. 876,6, 498.178, 6.344, 465,6, 054.472, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, y acido micofenolico y derivados de los mismos, y que incluyen, pero no se limitan a VX-497, VX-148, y/o VX-944); o combinaciones de cualquiera de los anteriores.
De acuerdo con lo anterior, la presente invencion proporciona en un aspecto o aspectos adicionales:
• Una combinacion farmaceutica que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invencion, y b) un coagente, por ejemplo, un segundo agente farmacologico como se ha descrito anteriormente.
• Un compuesto de la invencion para su uso en un metodo tal como se ha definido anteriormente que comprende la administracion simultanea, por ejemplo, concomitante o sucesiva, de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, y un coagente, por ejemplo, un segundo agente farmacologico como se ha descrito anteriormente.
Se entiende que los terminos "administracion simultanea" o "administracion combinada" o similares utilizados en el presente documento abarcan la administracion de agentes terapeuticos seleccionados a un unico paciente, y estan previstos para incluir pautas de tratamiento donde los agentes no se administran necesariamente por la misma via de administracion o al mismo tiempo. Las combinaciones fijas tambien estan incluidas en el alcance de la presente invencion. La administracion de una combinacion farmaceutica de la invencion da como resultado un efecto beneficioso, por ejemplo, un efecto terapeutico sinergico, comparado con una monoterapia que aplica solamente uno de estos principios activos farmaceuticos.
Cada componente de una combinacion de acuerdo con la presente invencion se puede administrar por separado, juntos, o en cualquier combinacion de los mismos. Como reconoceran los expertos en la materia, las dosificaciones de interferon se miden de forma tipica en UI (por ejemplo, de aproximadamente 4 millones de UI a aproximadamente 12 millones de UI).
Si se selecciona un agente adicional entre otro inhibidor de CYP, el metodo comprenderia, por tanto, el uso de dos o mas inhibidores de CYP. Cada componente se puede administrar en una o mas formas farmaceuticas. Cada forma farmaceutica se puede administrar al paciente en cualquier orden.
El compuesto de la invencion y cualquier agente adicional se puede formular en formas farmaceuticas independientes. Como alternativa, para disminuir el numero de formas farmaceuticas administradas a un paciente, el compuesto de la invencion y cualquier agente adicional se pueden formular conjuntamente en cualquier combinacion. Por ejemplo, el compuesto inhibidor de la invencion se puede formular en una forma farmaceutica y el agente adicional se puede formular conjuntamente en otra forma farmaceutica. Cualesquiera formas farmaceuticas se pueden administrar al mismo tiempo o en momentos diferentes.
Como alternativa, una composicion de la presente invencion comprende un agente adicional tal como se describe en el presente documento. Cada componente puede estar presente en composiciones individuales, composiciones en combinacion, o en una sola composicion.
Uso en trastornos asociados con el VHC
Los compuestos de la presente invencion tienen propiedades farmacologicas valiosas y son utiles en el tratamiento de enfermedades. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de trastornos asociados con el VHC, por ejemplo, como farmacos para tratar la infeccion por el VHC.
El termino "uso" incluye uno cualquiera o mas de las siguientes realizaciones de la invencion, respectivamente: el uso en el tratamiento de trastornos asociados con el VHC; el uso en la fabrication de composiciones farmaceuticas para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades, por ejemplo, en la fabricacion de un medicamento; metodos
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para usar los compuestos de la invention en el tratamiento de dichas enfermedades; preparaciones farmaceuticas que tienen los compuestos de la invencion para el tratamiento de dichas enfermedades; y los compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades; tal como sea adecuado y apropiado, si no se indica otra cosa. En particular, las enfermedades a tratar y que por tanto son preferidas para el uso de un compuesto de la presente invencion se seleccionan entre trastornos asociados con el VHC, incluidas las correspondientes a la infection por VHC, as! como otras enfermedades que dependen de la activad de una o mas de las protelnas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, o un complejo NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A o NS5A-NS5B. El termino "uso" incluye ademas realizaciones de composiciones del presente documento que se unen a una protelna del VHC lo suficiente como para servir de trazadores o marcas, de forma que cuando se acoplan a un fluor o marca, o se hacen radioactivos, se pueden usar como reactivo de investigation o como agente diagnostico o para la obtencion de imagenes.
En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente invencion se usa para tratar enfermedades asociadas con el VHC, y el uso del compuesto de la presente invencion como inhibidor de uno o mas VHC. Se pretende que dicho uso pueda ser un tratamiento para inhibir una o mas cepas del VHC.
Ensayos
La inhibition de la actividad del VHC se puede medir usando los numerosos ensayos disponible en la tecnica. Un ejemplo de dicho ensayo se puede encontrar en Anal Biochem. 1996 240(1): 60-7; que se ha incorporado por referencia en su totalidad. Los ensayos para medir la actividad del VHC tambien se describen en la section experimental, mas adelante.
Procedimiento sintetico
Los compuestos de la presente invencion se preparar a partir de compuestos normalmente disponibles usando procedimientos conocidos por el experto en la tecnica, incluidas una o mas de las siguientes condiciones, sin limitacion:
Dentro del alcance de este texto, solo se designa como "grupo protector" un grupo que se puede eliminar de forma sencilla que no es un componente del producto final concreto deseado de los compuestos de la presente invencion, a no ser que el contexto indique otra cosa. La protection de los grupos funcionales mediante dichos grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de escision se describen, por ejemplo, en las obras de referencia habituales, tales como por ejemplo, Science of Synthesis:
Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania. 2005. 41627 pp. (URL:
http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y New York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edition, Wiley, Nueva York 1999 en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Metodos de qulmica organica), Houben Weilo, 4a edicion, Volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Aminoacidos, peptidos, protelnas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Qulmica de los carbohidratos: monosacaridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una caracterlstica de los grupos protectores es que se pueden eliminar con facilidad (es decir, sin la aparicion de reacciones secundarias no deseada), por ejemplo, mediante solvolisis, reduction, fotolisis o alternativamente en condiciones fisiologicas (por ejemplo, mediante escision enzimatica).
Las mezclas de isomeros que se pueden obtener de acuerdo con la invencion se pueden separar de una forma conocida por si misma en los isomeros individuales; los diastereoisomero se pueden separar, por ejemplo, mediante reparto entre mezclas polifasicas de disolventes, recristalizacion y/o separation cromatografica, por ejemplo, sobre gel de sllice o mediante, por ejemplo, cromatografla llquida de media presion en una columna de fase invertida, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formation de sales con reactivos formadores de sal opticamente puros y la separacion de los diastereoisomeros as! obtenidos, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccionada, o mediante cromatografla sobre materiales de columna opticamente activos.
Los compuestos intermedios y los productos finales se pueden elaborar y/o purificar de acuerdo con metodos convencionales, por ejemplo, usando metodos cromatograficos, metodos de distribution, (re)cristalizacion, y similares.
Condiciones generales de proceso
Lo siguiente se aplica de forma general a todos los procesos mencionados en la presente divulgation.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Las etapas del proceso para sintetizar los compuestos de la invencion se pueden llevar a cabo en condiciones de reaccion que son conocidas por si mismas, incluidas las especlficamente mencionadas, en ausencia o, normalmente, en presencia de disolventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, disolventes o diluyentes que son inertes frente a los reactivos utilizados y que los disuelven, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensacion o neutralizacion, por ejemplo, intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma H+, dependiendo de la naturaleza de la reaccion y/o de los reactivos a una temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100 °C a aproximadamente 190 °C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 150 °C, por ejemplo, de -80 a -60 °C, a temperatura ambiente, de -20 a 40 °C o a temperatura de reflujo, bajo presion atmosferica o en un recipiente cerrado, bajo presion cuando sea adecuado, y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo, bajo atmosfera de argon o de nitrogeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de los isomeros que se puedan formar se pueden separar en los isomeros individuales, por ejemplo diastereoisomeros o enantiomeros, o en cualquier mezcla deseada de isomeros, por ejemplo, racematos o mezclas de diastereoisomeros, por ejemplo, de forma analoga a los metodos descritos en Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania. 2005.
Los disolventes entre aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reaccion en particular que se pueden seleccionar incluyen los mencionado especlficamente o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos de alquilo inferior, por ejemplo, acetato de etilo, eteres, tales como eteres alifaticos, por ejemplo dietil eter, o eteres clclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos llquidos aromaticos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1-propanol o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de acido, tales como dimetilformamida y dimetilacetamida, bases, tales como bases de nitrogeno heteroclclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhldridos de acidos carboxllicos, tales como anhldridos de acidos alcanoicos inferiores, por ejemplo anhldrido acetico, hidrocarburos clclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de dichos disolventes, por ejemplo soluciones acuosas, salvo que se indique otra cosa en la descripcion de los procesos. Dichas mezclas disolventes tambien se pueden utilizar en la elaboracion, por ejemplo, mediante cromatografla o reparto.
Los compuestos, incluidas sus sales, tambien se pueden obtener en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para su cristalizacion. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.
La invencion tambien se refiere a aquellas formas del proceso en las que se utiliza como material de partida un compuesto que se puede obtener como un compuesto intermedio y las restantes etapas del proceso se llevan a cabo, o en el que un material de partida se forma en las condiciones de reaccion o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo, en una forma protegida o en forma de una sal, o un compuesto que se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la invencion se produce en las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in situ.
Ejemplificacion de la invencion
La invencion se ilustra ademas mediante los siguientes ejemplos, que no deben tomarse como limitantes del alcance de la invencion. La demostracion de la eficacia de estos ensayos es predictiva de la eficacia en sujetos.
METODOS SINTETICOS GENERALES
Todos los materiales de partida, bloques de construccion, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes, y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion bien estan comercialmente disponibles o bien se pueden producir por metodos de slntesis organica conocidos de un experto en la materia (Houben-Weyl 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Ademas, los compuestos de la presente invencion se pueden producir por metodos de slntesis qulmica conocidos de la persona normalmente experta como se muestra en los siguientes ejemplos.
LISTA DE ABREVIATURAS
Ac
ACN
AcOEt / EtOAc
AcOH
ac.
Ar
Bn
Acetilo
Acetonitrilo
Acetato de etilo
Acido acetico
Acuoso
Arilo
Bencilo
Bu
CDI
CH3CN
DBU
DCE
DCM
DIPEA
DMAP
DMF
DMSO
IE
Et2O
Et3N
Eter
EtOH
FC
h
HATU
HBTU
HCl
HOBt
HPLC
H2O
l
CL-EM
Me
Mel
MeOH
mg
min
ml
EM
Pd/C
PG
Ph
Prep
Fr
RP
Tr
ta
SiO2
TBAF
TEA
TFA
THF
TLC
Metodos de HPLC:
HPLC
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
Butilo (nbu = n-butilo, tbu: terc-butilo)
Carbonildiimidazol
Acetonitrilo
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
1,2-dicloroetano
Diclorometano
N-etildiisopropilamina
Dimetilaminopiridina
N,N'-dimetilformamida
Dimetilsulfoxido
lonizacion por electropulverizacion
Dietil eter
Trietilamina
Dieti eter
Etanol
Cromatografla ultrarrapida Hora(s)
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio Acido clorhldrico 1-hidroxibenzotriazol
Cromatografla llquida de alto rendimiento
Agua
Litro(s)
Cromatografla llquida - espectrometrla de masas Metilo
Yodometano
Metanol
Miligramo
Minuto(s)
Mililitro
Espectrometrla de masas
Paladio sobre carbon activo
Grupo protector
Fenilo
Preparativa
Relacion de frentes
Fase invertida
Tiempo de retencion
Temperatura ambiente
Gel de sllice
Fluoruro de tetrabutilamonio
Trietilamina
Acido trifluoroacetico
Tetrahidrofurano
Cromatografla en capa fina
Metodo A:
Sistema Agilent
Zorbax eclipse XDB-C18, 1,8 microm., 2,1 x 50 mm, caudal 1 ml/min CH3CN (0,1 % de CF3CO2H), H2O (0,1 % de CF3CO2H)
0-0,8 min: CH3CN al 10-95 %, 0,8-1,2 min: CH3CN al 95 %, 1,2-1,6 min CH3CN del 95 % al 10 %
HPLC
Instrumento: Sistema Agilent
Columna: MN Nucleosil C18HD CC70, 4 microm., 2,1 x 50 mm, caudal 1 ml/min
Disolvente: CH3CN (0,1 % de CF3CO2H), H20 (0,1 % de CF3CO2H)
Gradiente: 0-6 min: CH3CN al 20-100 %, 6-7,5 min: CH3CN al 100 %, 7,5-8,0 min CH3CN del
100 % al 20 %
Metodo A3:
HPLC
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
Sistema Agilent
Agilent Eclipse, 1,8 microm., 4,6 x 50 mm, caudal 1 ml/min CH3CN (0,1 % de CF3CO2H), H20 (0,1 % de CF3CO2H) 0-6 min: CH3CN al 20-100 %, 6-7,5 min: 100 % de CH3CN
5
Metodo A4:
HPLC
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
Sistema Agilent
Inertsil C8-3; 3,0 x 30 mm; 3 |jm de tamano de partlculas, caudal 2 ml/min CH3CN, H2O (formiato de amonio 5 mM)
0-1,7 min: CH3CN al 5-95 %, mantener durante 0,3 min, 2-2,1 min CH3CN del 95 % al 5 %
Metodo A5:
HPLC
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
Sistema Agilent
I nertsil ODS-3; 3,0 x 30 mm; 3 jm de tamano de partlculas, caudal 2 ml/min CH3CN, H2O (formiato de amonio 5 mM)
0-1,7 min: CH3CN al 20-95 %, mantener durante 0,3 min, 2-2,1 min CH3CN del 95 % al 20 %
Metodo A6:
HPLC
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
10
Sistema Agilent
Waters Atlantis dC18; 4,6 x 150 mm; 5 mm de tamano de partlculas, caudal CH3CN (0,07 % de TFA), H2O (0,1 % de TFA)
0-19 min: CH3CN al 5-95 %, mantener durante 0,8 min
Metodo B:
HPLC
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
Sistema Agilent
Waters Symmetry C18, 3,5 microm., 2,1 x 50 mm, caudal 0,6 ml/min CH3CN (0,1 % de CF3CO2H), H20 (0,1 % de CF3CO2H)
0-3,5 min: CH3CN al 20-95 %, 3,5-5 min: CH3CN al 95 %, 5,5-5,55 min CH3CN del 95 % al 20 %
HPLC
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
Sistema Agilent
MN Nucleosil C18HD CC70, 4 microm., caudal 0,6 ml/min CH3CN (0,1 % de CF3CO2H), H20 (0,1 % de CF3CO2H)
0-3,5 min: CH3CN al 20-95 %, 3,5-5 min: CH3CN al 95 %, 5,5-5,55 min CH3CN del 95 % al 20 %, 5,55-6 min CH3CN al 20 %
Metodo D:
HPLC
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
Sistema Agilent
Waters SunFire, 2,5 microm., 3 x 30 mm, caudal 1,4 ml/min CH3CN (0,1 % de CF3CO2H), H20 (0,1 % de CF3CO2H)
0-2,5 min: CH3CN al 10-98 %, 2,5-3,2 min: CH3CN al 98 %, 3,2-3,21 min CH3CN del 98 % al 10 %, 3,21-3,25 min CH3CN al 10 %
CLEM
Metodo E:
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
Sistema Agilent
Waters SunFire, 2,5 microm., 3 x 30 mm, caudal 1,4 ml/min CH3CN (0,1 % de HCO2H), H2O (0,1 % de HCO2H)
0-2,5 min: CH3CN al 10-98 %, 2,5-3,2 min: CH3CN al 98 %, 3,2-3,21 min CH3CN del 98 % al 10 %, 3,21-3,25 min CH3CN al 10 %
CLEM
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
5
Metodo F:
Sistema Agilent
Waters SunFire, 2,1 x 50 mm, caudal 0,6 ml/min CH3CN (0,1 % de HCO2H), H2O (0,1 % de HCO2H)
0-2,5 min: CH3CN al 10-98 %, 2,5-3,2 min: CH3CN al 98 %, 3,2-3,21 min CH3CN del 98 % al 10 %, 3,21-3,25 min CH3CN al 10 %
CLEM
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
Metodo G:
Sistema Agilent
Halo C18, 2,7 microm., 2,1 x 30 mm, caudal 1,1 ml/min CH3CN (0,1 % de HCO2H), H2O (0,1 % de HCO2H)
0-2 min: CH3CN al 5-95 %, 2-2,6 min: CH3CN al 95 %, 2,6-2,65 min CH3CN del 95 % al 5 %, 2,65-3 min CH3CN al 5 %
Metodo H:
CLEM
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
Sistema Agilent
YMC ODS, 2,5 microm., 2,1 x 50 mm, caudal 0,6 ml/min CH3CN (0,1 % de HCO2H), H2O (0,1 % de HCO2H)
0-3,5 min: CH3CN al 20-95 %, 3,5-5,5 min: CH3CN al 95 %, 5,5-5,55 min CH3CN del 95 % al 20 %, 5,55-6 min CH3CN al 20 %
CLEM
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
Sistema Agilent
Waters Atlantis, 2,1 x 30 mm, caudal 0,6 ml/min CH3CN (0,1 % de HCO2H), H2O (0,1 % de HCO2H)
Columna: Disolvente: Gradiente: 0-2,5 min: CH3CN al 20-95 %, 2,5-4,5 min: CH3CN al 95 %, 4,5-4,55 min CH3CN del 95 % al 20 %, 4,55-5 min CH3CN al 20 %
Metodo I2
CLEM
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
Sistema Agilent
Waters Atlantis, 2,1 x 30 mm, caudal 0,6 ml/min CH3CN (0,1 % de HCO2H), H2O (0,1 % de HCO2H)
0-2,5 min: CH3CN al 5-95 %, 2,5-4,5 min: CH3CN al 95 %, 4,5-4,55 min CH3CN del 95 % al 5 %, 4,55-5 min CH3CN al 5 %
5
Metodo I3:
CLEM
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gradiente:
Sistema Agilent
Waters Atlantis, 3,0 microm., 2,1 x 30 mm, caudal 0,6 ml/min CH3CN (0,1 % de HCO2H), H2O (0,1 % de HCO2H)
0-3,5 min: CH3CN al 20-95 %, 3,5-4,5 min: CH3CN al 95 %, 4,5-4,55 min CH3CN del 95 % al 20 %, 4,55-5 min CH3CN al 20 %
Metodo J:
EM
Instrumento:
Metodo
Deteccion
Sistema Agilent Inyeccion de flujo API-ES, positivo/negativo
Metodo K:
HPLC preparativa
Instrumento:
Columna:
Disolvente:
Gilson system
Waters C18 0DB, 5 microm., 50 x 19 mm CH3CN (0,1 % de HCO2H); H2O (0,1 % de HCO2H)
5
10
HPLC preparativa Instrumento: Gilson
Columna: Sun-Fire prep C18 0BD 5 microm, Columna 19 x 50 mm (caudal 20 ml/min) o
columna 30 x 100 mm (caudal 40 ml/min)
Disolvente: CH3CN (0,1 % de CF3CO2H) y H2O (0,1 % de CF3CO2H)
Gradiente: 0-20 min: CH3CN al 5-100 %
Metodo M:
UPLC-EM
Instrumento: Waters
Columna: Waters Atlantis, 2,1 x 30 mm, caudal 0,6 ml/min
Disolvente: CH3CN (0,1 % de HCO2H), H2O (0,1 % de HCO2H)
Gradiente: 0-2,5 min: CH3CN al 20-95 %, 2,5-4,5 min: CH3CN al 95 %, 4,5-4,55 min
CH3CN del 95 % al 20 %, 4,55-5 min CH3CN al 20 %
Preparacion del compuesto intermedio I:
imagen9
Etapa 1a:
imagen10
Compuesto 1a
Una suspension de N-(terc-butoxicarbonil)-N-[4-(dimetilazanioilideno)-1,4-dihidropiridin-1-ilsulfonil]azanida (3 g; 9,955 mmol) preparada de acuerdo con el procedimiento de Winum et al (Organic Letters 2001, 3, 2241) en DCM (24 ml) se trato con pirrolidina (0,864 ml; 10,453 mmol) y se agito a ta durante 24 h. La mezcla de reaccion se sometio a cromatografla mediante FC sobre gel de sllice (eluyente: CH2Ch/EtOAc 100:1) para dar la amida del acido [N-(terc-butoxicarbonil)]-pirrolidina-1-sulfonico. TLC: Rf (DCM/EtOAc 100:1) = 0,40. Una solucion de amida del acido
10
15
20
[N-(terc-butoxicarbonil)]-pirrolidina-1 -sulfonico (57,09 g; 223 mmol) en DCM (450 ml) se trato con TFA (120 ml; 1,56 mol) y se agito a ta durante 7 h. La mezcla de reaccion se concentro al vacio y el aceite residual se trituro con diisopropileter. El polvo resultante se lavo con diisopropileter y se seco con alto vacio para proporcionar el Compuesto 1a. TLC: Rf (DCM/EtOAc 50:1) = 0,10.
Etapa 1b:
Una solucion de acido (1R,2S)-1-terc-butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropanocarboxnico preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 2000/09558 (8,24 g; 36,3 mmol) en THF (160 ml) se trato con CDI (9,09 g; 54,4 mmol) y se calento a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla de reaccion resultante se enfrio a ta y se trato con el Compuesto 1a (7,62 g; 50,8 mmol) seguido por DBU (8,28 g; 54,4 mmol). Despues de 16 h a ta la mezcla de reaccion se concentro, el residuo se capturo en DCM y se lavo con una solucion acuosa saturada de KHSO4 (3x). Las fases acuosas se extrajeron con DCM, los extractos organicos se combinaron, la combination se secon con Na2SO4 y se concentro al vacio. El residuo se sometio a cromatografia en gel de silice (eluyente: hexano/EtOAc 4:1) para dar el Compuesto 1b. lCMS (metodo F) Tr = 3,21 min; EM (metodo J): M/z = 358 [M-1]
Etapa 1c:
imagen11
El Compuesto 1b (7,84 g; 21.81 mmol) se trato con HCl 4 en dioxano (84 ml) a ta. Tras 1,5 h, la mezcla de reaccion se concentro con alto vacio para dar el Compuesto 1c en forma de su sal de clorhidrato. lCMS (metodo E) Tr = 1,10 min; EM (metodo J): M/z = 260 [M+1]
Etapa 1d:
imagen12
El ester 7-terc-butilico del acido (5R,8S)-10,10-dimetil-7-aza-dispiro[3.0.4.1]decano-7,8-dicarboxilico se preparo mediante el procedimiento proporcionado en la pagina 113, linea 12 a la pagina 114, linea 7 de la solicitud de patente internacional pendiente de tramitacion con la presente PCT/EP08/063460, cuyo pasaje se ha incorporado como referencia al presente documento de forma especifica. Una solucion del clorhidrato del Compuesto 1c (1,363 g; 4,01 mmol) y ester 7-terc-butilico del acido (5R,8S)-10,10-dimetil-7-aza-dispiro[3.0.4.1]decano-7,8- dicarboxilico (1,24 g; 4,01 mmol) en DMF (20 ml) se trato con DIPEA (2,745 ml; 16,03 mmol), se enfrio a 0 °C y se trato con HBTU (1,9 g; 5,01 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h y a ta durante 19 h, se repartio
10
15
20
entre agua y EtOAc. Las capas organicas se lavaron sucesivamente con una solucion acuosa saturada de KHSO4, NaCO3 y agua, la combinacion se secon con Na2SO4 y se concentro al vaclo. El residuo se sometio a cromatografla sobre gel de sllice (eluyente: DCM/MeOH 50:1) para dar el Compuesto 1d. TlC: Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,28; EM (metodo J): M/z = 549 [M-1]
Etapa 1e:
imagen13
Compuesto 1e
El clorhidrato del Compuesto 1e se obtuvo a partir del Compuesto 1d (0,296 g; 0,537 mmol) de acuerdo con el metodo descrito en la etapa 1c. TLC: Rf (DCM/MeOH 9:1) = 0,48; EM (metodo J): M/z = 451 [M+1]
Etapa 1f:
imagen14
Compuesto 1f
Una solucion del Compuesto 1e (0,287 g; 0,536 mmol) y BOC-L-terc-leucina (0,248 g; 1,072 mmol) en DCM (15 ml) se enfrio a 0 °C y se trato con DIPEA (0,46 ml; 2,68 mmol) y HATU (0,611 g; 1,608 mmol). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 20 h, se concentro al vaclo y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (metodo K). Tras la elaboracion (Elaboracion 2 = las fracciones se trataron con NaHCO3 y se concentraron; el residuo se repartio entre agua y EtOAc, se extrajo con EtOAc; los extractos organicos se combinaron, la combinacion se seco con Na2SO4 y se concentro). Se obtuvo el Compuesto 1f. TLC: Rf (DCM/MeOH 96:4) = 0,70; EM (metodo J): M/z = 662 [M-1]
Etapa 1g:
imagen15
El clorhidrato del Compuesto 1g se obtuvo a partir del Compuesto 1f (0,204 g; 0,307 mmol) de acuerdo con el metodo descrito en la etapa 1c. TLC: Rf (DCM/MeOH 9:1) = 0,39; EM (metodo J): M/z = 564 [M+1]
Etapa 1h:
imagen16
5 Compuesto 1h
Una solucion del Compuesto 1g (1,845 g; 3,07 mmol) y BOC-L-ciclohexilglicina (1,582 g; 6,15 mmol) en DCM (65 ml) se enfrio a 0 °C y se trato con DIPEA (2,68 ml; 15,37 mmol) seguido de HATU (3,51 g; 9,22 mmol). Despues de 16 h a ta, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y HCl 1 N, las capas organicas se extrajeron con una solucion acuosa saturada de KHSO3, la combinacion se secon con Na2SO4 y se concentro. La purification por HPLC 10 preparativa (metodo K) seguido por elaboration (Elaboration 2) da como resultado el Compuesto 1h. CL-EM (metodo E): Tr = 3,18 min; M/z = 826 [M+Na]
Etapa 1i:
imagen17
compuesto intermedio I
15 El clorhidrato del compuesto intermedio I se obtuvo a partir del Compuesto 1h (1,64 g; 2,042 mmol) de acuerdo con el metodo descrito en la etapa 1c. CL-EM (metodo E): Tr = 1,95 min; M/z = 703 [M+1]
Preparation del compuesto intermedio II:
imagen18
Compuesto intermedio II
imagen19
ester 7-terc-butilico del acido (5R,8S)-
10,10-dimetil-7-aza-
Compuesto2a
dispiro[3.0.4.1ldecano-7,8-dicarboxilico
El ester 7-terc-butllico del acido (5R,8S)-10,10-dimetil-7-aza-dispiro[3.0.4.1]decano-7,8-dicarboxllico (32,84 g; 106 mmol) en DMF (1 l) se trato con K2CO3 (22,00 g; 159 mmol) seguido por yoduro de metilo (9,93 ml; 159 mmol). La 5 mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 18 h, se concentraron a vaclo. El residuo resultante se repartio entre agua y EtOAc y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos se combinaron, se lavo con salmuera, la combinacion se secon con Na2SO4 y se concentro. El residuo se sometio a cromatografla en gel de sllice (eluyente: DCM/eter etllico 120:1) para dar el Compuesto 2a. TlC: Rf (DCM/Eter etllico 120:1) = 0,22; EM (metodo J): M/z = 346 [M+Na]
Etapa 2b:
10
imagen20
Compuesto 2b
El clorhidrato del Compuesto 2b se obtuvo a partir del Compuesto 2a (6,3 g; 19,48 mmol) de acuerdo con el metodo descrito en la etapa 1c. EM (metodo J): M/z = 224 [M+1]
Etapa 2c:
15
Compuesto 2c
imagen21
El Compuesto 2c se obtuvo a partir del clorhidrato del Compuesto 2b (7,33 g; 27.93 mmol) de acuerdo con el metodo descrito en la etapa 1f seguido por cromatografla sobre gel de sllice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 1:1). TLC: Rf
5
10
(hexano/EtOAc 4:1) = 0.37; EM (metodo J): M/z = 437 [M+1] Etapa 2d:
imagen22
El clorhidrato del Compuesto 2d se obtuvo a partir del Compuesto 2c (10,55 g; 24,16 mmol) de acuerdo con el metodo descrito en la etapa 1c. TLC: Rf (DCM/MeOH 95:5) = 0,39; EM (metodo J): M/z = 337 [M+1]
Etapa 2e:
imagen23
El Compuesto 2e se obtuvo a partir del Compuesto 2d (0,2 g; 0.456 mmol) de acuerdo con el metodo descrito en la etapa 1h. CL-EM (metodo G): Tr = 2,21 min; M/z = 598 [M+Na]
Etapa 2f:
imagen24
Compuesto 2f
10
15
20
Una mezcla del Compuesto 2e (1,136 g; 1,973 mmol) y UOH.H2O (0,09 g; 2.17 mmol) en THF/MeOH/agua (6 ml; 2:1:1) se agito a ta 16 h. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y EtOAc. La fase acuosa se acidifico con HCl 1 N y se extrajo con EtOAC. Los extractos organicos se combinaron, la combinacion se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un residuo que se sometio a cromatografla sobre gel de sllice (DCM/MeOH 100 % a 9:1) para dar el Compuesto 2f. CL-EM (metodo G): Tr = 1,99 min; M/z = 562 [M+1]
Etapa 2g:
imagen25
Una solucion de Compuesto 2f (0.050 g; 0,089 mmol) y ((1R,2R)-1-amino-2-etil-ciclopropanocarbonil)-amida del acido pirrolidina-1-sulfonico (0,030 g; 0,093 mmol) en DCM (2 ml) se enfrio a 0 °C y se trato con DIPeA (0,078 ml; 0,445 mmol) y HATU (0,102 g; 0,267 mmol). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 2 h, se repartio entre DCM y HCl 1 N. Las capas organicas se lavaron con una solucion acuosa saturada de KHSO3, la combinacion se seco con Na2SO4 y se concentro al vaclo para dar un residuo que se purifico mediante HPLC preparativa. Tras la elaboration (Elaboration) 2, se obtuvo el Compuesto 2g. CL-EM (metodo G): TR = 2,25 min; M/z = 828 [M+Na]
Etapa 2h:
imagen26
El clorhidrato del compuesto intermedio II se obtuvo a partir del Compuesto 2g (0,02 g; 0,025 mmol) de acuerdo con el metodo descrito en la etapa 1c. CL-EM (metodo G): TR = 1,59 min; M/z = 706 [M+1]
Preparation del Compuesto intermedio Ill: ((1R,2R)-1-amino-2-etil-ciclopropanocarbonil)-amida del acido pirrolidina- 1-sulfonico:
imagen27
imagen28
ester metilico del acido (1 R,2S)-1 -terc
Compuesto3a
butoxicarbom ammo-2-vmi -
ciclopropanocarboxilico
Una solucion de ester metilico del acido (1R,2S)-1-terc-butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropanocarboxllico preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 2000/09558 (60,16 g; 249 mmol) en 2 l de 5 EtOH se hidrogeno a TA bajo atmosfera de H2, catalizado por Rh-AhO3 (5 g). Tras finalizar, el catalizador se elimino por filtracion y la solucion se concentro con alto vaclo para proporcionar el Compuesto 3a. EM (metodo J): M/z = 266 [M+Na]
Etapa 3b:
10
imagen29
Compuesto 3b
Una mezcla del Compuesto 3a (10 g; 41,1 mmol) y UOH.H2O (5,17 g; 123 mmol) en THF/MeOH/agua (440 ml; 2:1:1) se agito a ta durante 20 h. La mezcla de reaccion se concentro. La fase acuosa resultante se lavo con EtOAc, se enfrio a 5 °C, se acidifico con HCl 6 N y se extrajo con EtOAC. Los extractos organicos se combinaron, la 15 combinacion se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un residuo que se cristalizo en ciclohexano para dar el Compuesto 3b. CL-EM (metodo G): TR = 1,40 min; M/z = 252 [M+Na]
Etapa 3c:
imagen30
20 El Compuesto 3c se obtuvo a partir del Compuesto 3b (5 g; 21.81 mmol) de acuerdo con el metodo descrito en la etapa 1b. CL-EM (metodo G): Tr = 1,91 min; M/z = 360 [M-1]
imagen31
1 R,2R)-1 -ammo-2-etil-
ciclopropanocarbonin-amida
del acido pirrolidina-1 -sulfonico
El clorhidrato de la ((1R,2R)-1-amino-2-etil-ciclopropanocarbonil)-amida del acido pirrolidina-l-sulfonico se obtuvo a partir del Compuesto 3c (4,602 g; 12,73 mmol) de acuerdo con el metodo descrito en la etapa 1c. CL-EM (metodo 5 E): Tr = 1,06 min; M/z = 262 [M+1]
Ejemplo 1: Compuesto 13
imagen32
Una suspension de acido (S)-1-isopropil-piperidina-2-carboxllico (1,39 g; 8,11 mmol) en DMF (150 ml) se trato con CDI (3,86 g; 10,14 mmol) y DIPEA (3,54 ml; 20,29 mmol) y se agito a TA. La solucion resultante se trato con el 10 clorhidrato del Compuesto intermedio I (5 g; 6,76 mmol) y se agito a TA bajo atmosfera de argon durante 1 h. La mezcla de reaccion se capturo en EtOAc, se lavo con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos se combinaron, la combinacion se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3, se seco con Na2SO4 y se concentro para dar un aceite de color marron. La purificacion mediante FC sobre gel de sllice (eluyente: ciclohexano a ciclohexano/acetona 3:2) dio como resultado el Compuesto 1 en forma de espuma. TLC: Rf 15 (ciclohexano/acetona 3:2) = 0,23; CL-EM (metodo E): EM m/z 856 [M+1]; HPLC (metodo D): Tr = 2,13 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 10,2 (s, 1H), 9,6 (s a, 1H), 8,9 (d, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,0 (d, 1 H), 5,5 (dt, 1 H), 5,2 (d, 1 H), 5,1 (d, 1 H), 4,55 (d, 1 H), 4,35 (t, 1 H), 4,15 (t, 1 H), 4,05 (t, 1 H), 3,4-3,65 (m, 5H), 3,3 (m, 4H), 3,1 (m, 2H), 2,85 (s a, 1 H), 2,5 (t, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 0,9-2,0 (m, 42H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H).
imagen33
Compuesto intermedio II
El clorhidrato del Compuesto 2 se obtuvo a partir del Compuesto intermedio II (0,28 g; 0,378 mmol) de acuerdo con 5 el metodo descrito para la preparation del Compuesto 1. HPLC (metodo B): Tr = 3,70 min; EM (metodo J) M/z = 858 [M+1] RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 5 (ppm) = 8,4 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,2 (t, 1H), 3,95 (s a, 1H), 3,4-3,7 (m, 9H), 3,0 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,05-2,1 (m, 43H), 1,05 (s, 9H), 0,9 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma analoga:
Ejemplo 3: Compuesto 15
10
imagen34
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 5 (ppm) = 10,1 (s, 1H), 9,15 (s a, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,4 (t, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,1 (t, 1H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,2 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 0,9-2,0 (m, 32H), 0,95 (s, 9H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H).
Ejemplo 4: Compuesto 37
15
imagen35
RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 5 (ppm) = 8,4 (d, 1H), 5,75 (dt, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,2 (t, 1H), 3,8 (s a, 1H), 3,35-3,7 (m, 7H), 2,9-3,3 (m, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,1-2,1 (m, 35H), 1,05 (s, 9H), 0,9 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
imagen36
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 5 (ppm) = 10,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,4 (t, 1H), 4,1 (t, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,2 (m, 4H), 3,1 (s a, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 5 2,2 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,5-1,95 (m, 17H), 1,25 (t, 1H), 0,9-1,15 (m, 24H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H).
Ejemplo 6: Compuesto 65
imagen37
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 5 (ppm) = 10,15 (s, 1H), 9,5 (t, 1H), 8,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 5,55 (dt, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,1 (t, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,3 (m, 5H), 2,9 (s a, 1H), 10 2,1 (m, 1H), 1,0-2,0 (m, 34H), 1,1 (t, 6H), 1,0 (s, 9H), 0,9 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
Ejemplo 7: Compuesto 93
imagen38
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 10,2 (s, 1H), 9,5 (s a, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,4 (t, 1H), 4,1 (t, 1H), 3,75 (t, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 15 2,75 (m, 3H), 2,65 (m, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,05-2,0 (m, 28H), 1,05 (t, 3H), 0,9 (s, 9H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H).
imagen39
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 5 (ppm) = 10,2 (s, 1H), 9,56 (s a, 1H), 8,7 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,4 (t, 1H), 4,15 (t, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,0-3,5 (m, 8H), 0,75-2,5 (m, 28H), 0,95 (s, 5 9H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H).
Ejemplo 9: Compuesto 108
imagen40
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 10,1 (s, 1H), 9,5 (s a, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,0 (dt, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,1 (t, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,55 (m, 3H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (s, 10 3H), 2,1 (m, 1H), 1,0-2,0 (m, 34H), 1,05 (t, 6H), 1,0 (s, 9H), 0,9 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
Ejemplo 10: Compuesto 120
imagen41
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 10,1 (s, 1H), 9,4 (s a, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 5,6 (dt, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,1 (t, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,35-3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 15 2H), 2,85 (s a, 1H), 2,1 (m, 1H), 0,9-2,0 (m, 50H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H).
imagen42
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 5 (ppm) = 10,15 (s, 1H), 9,5 (s a, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,4 (t, 1H), 4,1 (t, 1H), 4,0 (t, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,77 (s, 5 3H), 0,75-2,0 (m, 45H), 0,95 (s, 9H), 0,85 (s, 3H), 0,8 (s, 3H).
Ejemplo 12: Compuesto 99
imagen43
imagen44
Una mezcla de 100 mg (0,14 mmol) de (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-amino-2-ciclohexilacetil]amino}-3,3- 10 dimetilbutanoil]-N-{( 1 R,2R)-2-etil-1-[(pi rrolidin-1 -ilsulfonil)carbamoil]ciclopropil}-10,10-dimetil-7-
azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida (sal de clorhidrato), 20 mg (0,14 mmol) de acido (S)-1-etil-pirrolidina-2- carboxllico (sal de litio), 77 mg (0,20 mmol) de HATU y 0,1 ml (0,61 mmol) de DIPEA en 4 ml de DMF se agito a TA durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con una solucion acuosa al 10 % de KHSO4. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3) y la combinacion de capas organicas se lavo con una solucion acuosa 15 saturada de NaHCO3, se seco con Na2SO4 y se concentro al vaclo. El producto bruto se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tltulo. CL-EM (metodo E): Tr = 1,862 min; M/z = 830,5 [M+H]; HPLC (metodo D): Tr = 2.093 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,83 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 0,88-0,91 (m, 5 H),
0,93 (s, 9 H), 1,28-1,44 (m, 6 H), 1,52-1,80 (m, 22 H), 1,83-1,90 (m, 5 H), 2,04-2,07 (m, 1 H), 2,23-2,26 (m, 1 H), 2,40-2,47 (m, 2 H), 2,84-2,85 (m, 1 H), 3,11-3,13 (m, 1 H), 3,31-3,34 (m, 4 H), 3,49-3,54 (m, 2 H), 4,11 (dd, 1 H), 4,41 (dd, 1 H), 4,53 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 8,55 (s a, 1H).
Ejemplo 13: Compuesto 100
5
imagen45
imagen46
Una mezcla de 100 mg (0,14 mmol) de (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-amino-2-ciclohexilacetil]amino}-3,3- dimetilbutanoil]-N-[(1R,2R)-1-{[(dietilamino)sulfonil]carbamoil}-2-etilciclopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida (sal de clorhidrato) (preparada de forma analoga a lo que se ha descrito 10 para el compuesto intermedio 1 a partir de dietil amina en lugar de pirrolidina), 29 mg (0,20 mmol) de acido (S)-1-etil- pirrolidina-2-carboxllico (sal de litio), 102 mg (0,27 mmol) de HATU y 0,1 ml (0,60 mmol) de DIPEA en 3 ml de DCM se agitaron durante toda la noche a TA. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo y el producto bruto se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tltulo. CL-EM (metodo E): Tr = 2,636 min; M/z = 830,5 [M-H]; HPLC (metodo B): Tr = 3.813 min. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 5 = 0,91 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,00 (t, 3 H), 15 1,02 (s, 9 H), 1,06-1,13 (m, 7 H), 1,22 (t, 6 H), 1,71-2,00 (m, 15 H), 2,12-2,23 (m, 2 H), 2,32-2,41 (m, 1 H), 2,51-2,58
(m, 1 H), 2,61-2,69 (m, 1 H), 3,10-3,13 (m, 1 H), 3,21-3,24 (m, 1 H), 3,35-3,46 (m, 4 H), 3,52-3,62 (m, 2 H), 4,28-4,35 (m, 2 H), 4,76 (d, 1 H), 7,03 (s a, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 9,90 (s a, 1H).
imagen47
Preparado analogamente al ejemplo 100
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,82 (s, 9 H) 0,88 - 1,03 (m, 7 H) 1,04 - 1,22 (m, 3 H) 1,09 (t, 12 H) 5 1,26 (a s., 2 H) 1,65 (a s., 8 H) 1,83 (a s., 8 H) 1,97 (a s., 2 H) 2,10 (a s., 2 H) 2,37 (a s., 1 H) 2,55 (a s., 1 H) 2,72 (a
s., 1 H) 3,19 - 3,36 (m, 1 H) 3,29 (ddd, 3 H) 3,39 (a s., 1 H) 3,45 (a s., 2 H) 3,58 (s, 1 H) 3,94 (a s., 1 H) 4,20 (a s., 1 H) 4,58 (a s., 1 H) 5,05 (s, 1 H) 5,19 (s, 1 H) 5,61 (s, 1 H) 6,62 (a s., 1 H) 6,94 (d, 1 H) 9,36 (a s., 1 H) 9,74 (a s., 1 H) 11,97 (a s., 1 H)
Ejemplo 15: Compuesto 203
10
imagen48
Etapa a
imagen49
2 se prepare mediante una modification del procedimiento publicado en la bibliografla (J. Org. Chem., 2005, 70, 5869).1 (1.004 g, 4,40 mmol) se disolvio en TBME (25 ml) y se hidrogeno (1 atm gas hidrogeno) con Pd(OH)2 al 15 20 % / C (150 mg) durante 3 horas. La suspension se filtro a continuation sobre celite y el producto bruto se
concentro a presion reducida. El producto bruto se cristalizo en agua-etanol. El producto bruto se capture en 100 ml de agua y se calento a 70 °C y el etanol se anadio gota a gota hasta que la solution se volvio trasparente. La
solucion se dejo reposar durante la noche para enfriarse, y los solidos se filtraron para obtener el producto 2 puro (494 mg, 2,155 mmol, rendimiento del 49 %). el producto puro se seco al vacio.
Etapa b
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5 A 2 (100 mg, 0,436 mmol) en DMF (2 ml), se anadio CDI (150 mg, 0,925 mmol) y se agito y ase calento a 100 °C
durante 1 hora. A la solucion en agitacion se anadieron 3 (100 mg, 0,657 mmol) y DBU (0,5 ml, 3,32 mmol), y la agitacion continuo a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se diluyo con acetato de etilo (25 ml) y se lavo sucesivamente con acido sulfurico 1 M (3 x 100 ml) y una solucion saturada de salmuera. La capa de acetato de etilo que contenia el producto se concentro a continuacion a presion reducida y se purifico en una 10 columna de gel de silice usando acetato de etilo 0-50 % en heptano como eluyente para obtener el producto puro, 4
(64 mg, 0,176 mmol, 40 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 1,00 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,05 - 1,13 (m, 1 H) 1,22 (t, J = 7,20 Hz, 6 H) 1,36 - 1,43 (m, 1 H) 1,48 (s, 9 H) 1,56 (a s., 4 H) 3,42 (dd, 4 H) 4,67 - 5,59 (m, 1 H)
Etapa c
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15 4 (64 mg, 0,176 mmol) se disolvio en DCM (1 ml) y se anadio HCl 4 N en dioxano (1 ml) y se agito a 32 °C durante 1
hora hasta que la desproteccion fue completa para dar el producto bruto 5. El producto bruto se concentro a presion reducida y se llevo a la siguiente etapa sin mas purificacion.
imagen52
Etapa d
Al acido (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-ciclohexil-2-[((S)-1-isopropil-piperidina-2-carbonil)-amino]-acetilamino}-3,3dimetil- butiril)-10,10-dimetil-7-aza-dispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxllico (vease el ejemplo 150 etapa c) (90 mg, 0,146 mmol) 5 y 5 (55 mg, 0,210 mmol) en DMF (1 ml), se anadio DIPEA (0,5 ml, 2.86 mmol) seguido por HATU (80 mg, 0,210 mol)
y la reaccion se agito hasta su finalizacion. El producto bruto se diluyo con acetato de etilo y se lavo con una
solucion saturada de salmuera para eliminar el DMF. La capa de acetato de etilo bruta se concentro a presion reducida y se capturo para su purificacion. Una purificacion con HPLC usando amoniaco (0,1 %) en acetonitrilo-agua proporciona el producto (4 mg, 0,0046 mmol, 3 % de rendimiento) RMN 1H (400 MHz, CLoRoFORMO-d) 5 ppm 10 0,83 (s, 8 H) 0,98 (a s., 1 H) 1,00 (s, 9 H) 1,09 - 1,26 (m, 11 H) 1,54 (d, 10 H) 1,63 (a s., 2 H) 1,68 (a s., 4 H) 1,87 (d,
8 H) 2,09 (a s., 1 H) 2,26 (s, 1 H) 2,40 (a s., 1 H) 2,61 (a s., 1 H) 3,22 (d, 1 H) 3,24 (s, 1 H) 3,33 (s, 1 H) 3,31 (d, 2 H)
3,44 (s, 2 H) 3,53 (s, 2 H) 3,95 (a s., 1 H) 4,23 (s, 2 H) 4,58 (s, 1 H) 6,64 (a s., 1 H) 6,93 (s, 1 H) 9,42 (a s., 1 H) 9,69
(s, 1 H) 12,00 (a s., 1 H)
Ejemplo 16: Compuesto 145
15
imagen53
Una solucion de acido (S)-1-D7-isopropil-piperidina-2-carboxllico (0,039 g; 0,108 mmol), DIPEA (0,047 ml; 0,27 mmol) y HATU (0,041 g; 0,108 mmol) en DMF (2 ml) se agito durante 15 min a temperatura ambiente. Tras adicion de la [(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del acido (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2- amino-2-ciclohexil-acetilamino)-3,3-dimetil-butiril]-10,10-dimetil-7-aza-dis-piro[3.0.4.1]decano-8-carboxllico (0,040 g;
20 0,054 mmol) la mezcla de reaccion se agito durante la noche y se purifico sin elaboration mediante HPLC
preparativa (metodo L) para dar el compuesto del tltulo. HPLC (metodo a3) Tr = 5,69 min; EM (metodo E): EM m/z 863 [M+1]; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 0,84 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 0,95 (s, 9 H), 0,96-1,23 (m, 7 H), 1,23 - 1,27 (m, 2 H), 1,35-1,50 (m, 2 H), 1,55-2,00 (m, 19 H), 2,09-2,17 (m, 1 H), 2,81-2,88 (m, 1 H), 3,23-3,36 (m, 6 H), 3,54 (dd, 2 H), 3,99 (dd, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 4,41 (dd, 1 H), 4,55 (d, 1 H), 5,10 (dd, 2 H), 5,51 (ddd, 1 H), 8,04 (d, 1 H),
8,72 (d, 1 H), 9,49 (s a, 1 H), 10,17 (s a, 1H). Ejemplo 17: Compuesto 135
imagen54
Etapa a
5 Terc-butil ester del acido [(S)-((S)-1-{(5R,8S)-10,10-Dimetil-8-[(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil- ciclopropilcarbamoil]-7-aza-dispiro[3.0.4.1]decano-7-carbonil}-2,2-dimetil-propilcarbamoil)-(1-metil-ciclohexil)-metil]- carbamico
imagen55
Una solucion del acido (S)-terc-butoxicarbonilamino-(1-metil-ciclohexil)-acetico (0,217 g; 0,80 mmol) (preparado de 10 acuerdo con Tetrahedron let. 2007, 48, 6343-6347) y HATU (0,38 g; 1,00 mmol) en DCM (10 ml) se agito durante 20 min a temperatura ambiente. Tras la adicion de DIPEA (0,698 ml; 4,00 mmol) y [(1R,2S)-1-(pirrolidina-1- sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del acido (5R,8S)-7-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutiril)-10,10-dimetil-7- aza-dispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxllico (0,400 g; 0,67 mmol) en DCM (10 ml) la mezcla de reaccion se agito durante 15 h, el disolvente se elimino al vaclo y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (metodo l) para dar 15 el compuesto del tltulo. CL-EM (metodo E): Tr = 2,91 min; M/z = 818 [M-H], HPLC (metodo A3) Tr = 7,18 min
Etapa b [(1R,2S)-1-(pirro)idina-1-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del acido (5R,8S)-7-{(S)-2-[(S)-2- Amino-2-(1-metil-ciclohexil)-acetilamino]-3,3-dimetil-butiril}-10,10-dimetil-7-aza-dispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxllico
imagen56
Una mezcla de terc-butil ester del acido [(S)-((S)-1-{(5R,8S)-10,10-Dimetil-8-[(1R,2S)-1-(pirrolidina-1- sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-7-aza-dispi ro[3.0.4.1]decano-7-carbonil}-2,2-dimetil- propilcarbamoil)-(1-metil-ciclohexil)-metil]-carbamico (0,219 g; 0,27 mmol) y 2,0 ml de HCl (4 M en dioxano) en 2 ml de dioxano se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentro a presion reducida y se evaporo 5 simultaneamente 2 veces con DCM para dar el compuesto del tltulo que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. CL-EM (metodo E): Tr = 1,64 min; M/z = 717 [M+]; HPLC (metodo A3): Tr = 4,82 min
Etapa c
imagen57
Una solucion de acido (S)-1-isopropil-piperidina-2-carboxllico (0,014 g; 0,080 mmol) y HATU (0,038 g; 0,100 mmol) 10 en DMF (2 ml) se agito durante 30 min a temperatura ambiente. Tras la adicion de DIPEA (0,070 ml; 0,398 mmol) y [(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonil-aminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del acido ((5R,8S)-7-{(S)-2-[(S)-2-Amino-2- (1-metilciclohexil)-acetilamino]-3,3-dimetil-butiril}-10,10-dimetil-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxllico (0,050 g; 0,066 mmol) la mezcla de reaccion se agito durante 3 h y se purifico sin elaboracion mediante HPLC preparativa (metodo L) para dar el compuesto del tltulo. HPLC (metodo A3) Tr = 5,40 min; EM (metodo E): M/z = 870 [M+]; RMN 15 1H (500 MHz, DMSO-d6): 0,82 (s, 3 H), 0,83 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 0,94 (s, 9 H), 1,15-1,35 (m, 11 H), 1,39-1,55 (m, 6
H), 1,65-1,85 (m, 12 H), 2,09-2,17 (m, 1 H), 2,79-2,86 (m, 1 H), 3,24-3,36 (m, 6 H), 3,23-3,36 (m, 6 H), 3,40-3,51 (m, 3 H), 3,53-3,55 (m, 2 H), 4,52-4,58 (m, 2 H), 5,15 (dd, 2 H), 5,50 (ddd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 9,50 (s a, 1 H), 10,19 (s a, 1H).
Ejemplo 18: Compuesto 147
imagen58
Etapa a
Terc-butil ester del acido [(S)-2-{(5R,8S)-10,10-Dimetil-8-[(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil- ciclopropil-carbamoil]-7-aza-dispiro[3.0.4.1]dec-7-il}-1-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)-2-oxo-etil]-carbamico
imagen59
Una solucion del acido (S)-terc-butoxicarbonilamino-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)-acetico (0,306 g; 1,12 mmol) (preparado de acuerdo con Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347) y HATU (0,581 g; 1,53 mmol) en DCM (20 ml) se agito durante 10 min a temperatura ambiente. DIPEA (1,05 ml; 6,11 mmol) y [(1R,2S)-1-(pirrolidina-1- 5 sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del acido (5R,8S)-10,10-Dimetil-7-aza-dis-piro[3.0.4.1]decano-8- carboxllico (0,57 g; 1,02 mmol), la mezcla de reacciOn se agito durante la noche y se purificO sin elaboraciOn mediante HPLC preparativa (metodo L) para dar el compuesto del titulo. CL-EM (metodo E): Tr = 2,55 min; M/z = 706 [M+]; HPLC (metodo A3): Tr = 6,16 min
Etapa b
10 [(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del acido (5R,8S)-7-[(S)-2-Amino-2-(4-metil- tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-10,10-dimetil-7-aza-dispiro-[3.0.4.1]decano-8-carboxllico
imagen60
Una mezcla de terc-butil ester del acido [(S)-2-{(5R,8S)-10,10-Dimetil-8-[(1R,2S)-1-(pirrolidina-1- sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil-carbamoil]-7-aza-dispiro[3.0.4.1]dec-7-il}-1-(4-metil-tetrahidro-pi ran-4-il)-2-
15 oxo-etil]-carbamico (0,415 g; 0,588 mmol) y 13,0 ml de HCl (4 M en dioxano) en 10 ml de dioxano se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentrO a presiOn reducida para dar el compuesto del titulo que se usO en la siguiente etapa sin purificaciOn adicional. CL-EM (metodo E): Tr = 1,45 min; M/z = 606 [M+]; HPLC (metodo A3): Tr = 4,01 min
Etapa c
20 Terc-butil ester del acido [(S)-[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-dimetil-8-[(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilaminocarbonil)-2-vinil- ciclopropilcarbamoil]-7-aza-dispiro[3.0.4.1]dec-7-il}-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etilcarbamoil]-(1-metil-ciclohexil)- metil]-carbamico
imagen61
Una solucion del acido (S)-terc-butoxicarbonilamino-(1-metil-ciclohexil)-acetico (0,15 g; 0,55 mmol) (preparado de acuerdo con Tetrahedron let. 2007, 48, 6343-6347) y HaTU (0,31 g; 0,82 mmol) en DCM (15 ml) se agito durante 30 min a temperatura ambiente. Tras la adicion de DIPEA (0,56 ml; 3,27 mmol) y [(1 R,2S)-1 -(pirrolidina-1- 5 sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del acido (5R,8S)-7-[(S)-2-Amino-2-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)- acetil]-10,10-dimetil-7-aza-dispiro-[3.0.4.1]decano-8-carboxllico (0,412 g; 0,55 mmol) en DCM (5 ml) la mezcla de reaccion se agito durante 3 h, el disolvente se elimino al vaclo y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (metodo l) para dar el compuesto del tltulo. CL-EM (metodo E): Tr = 2,78 min; M/z = 859 [M+], HPLC (metodo A3) Tr = 6,81 min
10 Etapa d
[(1R,2S)-1-(pirrolidina-1-sulfonilamina del acido (5R,8S)-7-[(S)-2-[(S)-2-Amino-2-(1-metil-ciclohexil)-acetilamino]-2-(4- metil-tetrahidro-piran-4-il)-acetil]10,10-dimetil-7-aza-dispi ro[3.0.4.1]decano-8-carboxllico
imagen62
Una mezcla de terc-butil ester del acido [(S)-[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-dimetil-8-[(1R,2S)-1-(pirrolidina-1- 15 sulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbamoil]-7-aza-dispiro[3.0.4.1]dec-7-il}-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-
etilcarbamoil]-(1-metil-ciclohexil)-metil]-carbamico (0,227 g; 0,264 mmol) y 1,3 ml de HCl (4 M en dioxano) en 2 ml de dioxano se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida para dar el compuesto del tltulo que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. CL-EM (metodo E): Tr = 1,59 min; M/z = 759 [M+]; HPLC (metodo A3): Tr = 4,58 min
20 Etapa e
imagen63
Una solucion de acido (S)-1-isopropil-piperidina-2-carboxllico (0,011 g; 0,053 mmol) y HATU (0,031 g; 0,080 mmol) en DMF (2 ml) se agito durante 30 min a temperatura ambiente. DIPEA (0,055 ml; 0,32 mmol) y [(1R,2S)-1- (pirrolidina-1-sulfonilamino-carbonil)-2-vinil-ciclopropil]-amida del acido (5R,8S)-7-[(S)2-[(S)-2-amino-2-(1-metil- ciclohexil)-acetilamino]-2-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-10,10-dimetil-7-aza-dispi ro[3.0.4.1]decano-8-carboxllico 5 (0,050 g; 0,053 mmol), la mezcla de reaccion se agito durante la noche y se purifico sin elaboracion mediante HPLC
preparativa (metodo L) para dar el compuesto del titulo. CL-EM (metodo E): Tr = 1,71 min; M/z = 913 [M+H]; HPLC (metodo A3): Tr = 5,11 min
Ejemplo 19: Compuesto 149
imagen64
10 Etapa a
Ester metllico del acido (5R,88)-7-[(8)-2-((8)-2-Amino-2-ciclohexil-acetilamino)-3,3-dimetil-butiril]-10,10-dimetil-7-aza- dis-piro[3.0.4.1]decano-8-carboxllico
imagen65
Una mezcla de ester metllico del acido (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-2-ciclohexil-acetilamino)-3,3- 15 dimetil-butyr-il]-10,10-dimetil-7-aza-dispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxllico (0,755 g; 1,31 mmol) y 4,9 ml de HCl (4 M en dioxano) en 10 ml de dioxano se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida para dar el compuesto del titulo que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. CL-EM (metodo E): Tr = 1,47 min; M/z = 476 [M+]; HPLC (metodo A3): Tr = 4,27 min
Etapa b
20 Ester metllico del acido (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-ciclohexil)-2-[((S)-1-isopropil-piperidina-2-carbonil)-amino]- acetilamino}-3,3-dimetil-butiril)-10,10-dimetil-7-aza-dispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxflico
imagen66
Una solucion de acido (S)-1-isopropil-piperidina-2-carboxllico (0,497 g; 2,90 mmol) y HATU (1,65 g; 4,35 mmol) en DCM (100 ml) se enfrio a 0 °C y se anadieron ester metllico del acido (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-amino-2-ciclohexil- acetilamino)-3,3-dimetil-butiril]10,10-dimetil-7-aza-dispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxllico (1,65 g; 2,90 mmol) y DIPEA (2,98 ml; 17,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente y se inactivo con una 5 solucion acuosa saturada de bicarbonato. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM, la combinacion de fases organicas se seco con Na2SO4, se filtro y el disolvente se elimino al vaclo. El producto se purifico mediante HPLC preparativa (metodo L) para dar el compuesto del tltulo. CL-EM (metodo E): TR = 1,62 min; M/z = 629 [M+]; HPLC (metodo A3): Tr = 5,01 min
Etapa c
10 Acido (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-ciclohexil-2-[((S)-1-isopropil-piperidina-2-carbonil)-amino]-acetilamino}-3,3-dimetil- buti ril)-10,10-dimetil-7-aza-dispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxllico
imagen67
A una solucion de ester metllico del acido (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-ciclohexil-2-[((S)-1-isopropil-piperidina-2-carbonil)- amino]-acetilamino}-3,3-dimetil-butiril)-10,10-dimetil-7-aza-dispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxllico (0,69 g; 1,10 mmol) 15 en THF:metanol:agua (2:1:1; 20 ml) se anadio LiOH monohidrato (0,138 g; 3,3 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimino al vaclo, se anadio agua, el producto se congelo en nitrogeno llquido y se liofilizo durante la noche para dar el compuesto del tltulo. CL-EM (metodo E): Tr = 1,50 min; M/z = 615 [M+]; HPLC (metodo A3): Tr = 4,38 min
Etapa d
20
imagen68
Una solucion de acido (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-ciclohexil-2-[((S)-1-isopropil-piperidina-2-carbonil)-amino]-acetilamino}- 3,3-dimetil-butiril)-10,10-dimetil-7-aza-dispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxllico (0,040 g; 0,065 mmol) y hAtU (0,050 g; 0,130 mmol) en DMF (2 ml) se agito durante 30 min a temperatura ambiente. Tras la adicion de DIPEA (0,057 ml; 0.325 mmol) y ((1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)-amida del acido (D10)-Dietilamino-1-sulfonico (0,040 g; 25 0,130 mmol) (preparada de forma analoga a como se ha descrito para el Compuesto se purifico III a partir de d10-
dietilamina deuterada comercial) en DMF (2 ml); la mezcla de reaccion se agito durante la noche y se purifico sin elaboration mediante HPLC preparativa (metodo L) para dar el compuesto del tltulo. CL-EM (metodo E): Tr = 1,76 min; M/z = 869 [M-H], HPLC (metodo A3) Tr = 5,78 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6): 0,79-0,87 (m, 9 H), 0,92-0,96 (m, 9 H), 1,00-1,18 (m, 6 H), 1,22-1,29 (m, 1 H), 1,32-1,39 (m, 1 H), 1,43-1,51 (m, 2 30 H), 1,53-1,73 (m, 11 H), 1,74-1,93 (m, 8 H), 2,05-2,14 (m, 2 H), 2,66-2,74 (m, 1 H), 2,77 (dd, 1 H), 2,66-1,74 (m, 1 H),
2,89 (dd, 1 H), 3,53 (dd, 2 H), 4,11 (dd, 1 H), 4,36 (dd, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 5,15 (dd, 2 H), 5,54 (ddd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 10,15 (s, 1H).
En la Tabla A se proporcionan compuestos adicionales de la invention. Los Compuestos 1-203 se han preparado
segun los metodos de los Ejemplos 1 a 19 o mediante procedimientos sinteticos que son analogos a los procedimientos utilizados en los Ejemplos 1 a 19. En la Tabla C se proporcionan los datos flsicos y biologicos para caracterizar cada uno de los compuestos de la Tabla A.
Tabla A
cn
CD
Comp. n.°
Estructura Nombre
3
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-1-isoprapilpiperidin-2-il]carbonil}amino)-3,3- dimetilbutanoil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1-[(pirrolidin-1- ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
4
o 'Tj nV' ^ o * L\jkX i ^ n 'CirrvJ V^o 0 hT> 0 -f (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(3R)-1-etilpiperidin-3-il]carbonil}amino)-3,3- dimetilbutanoil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1-[(pirrolidin-1- ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
5
H 0 11 [(1S)-1-{[(1S)-1-*{[(5R,8S)-10,10-dimetil-8-({(1R,2S)-1-[(morfolin-4- ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}carbamoil)-7-azadispiro[3.0.4.1]dec-7-il]carbonil}- 2,2-dimetilpropil]carbamoil)-2.2-dimetilpropil]carbamato de terc-butilo
Comp. n.°
Estructura Nombre
6
t » n N-S-N O • n f w (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]carbonil}amino)-3,3- dimetilbutanoil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1-[(morfolin-4- i lsulfonil)carbamoil]-2-vinil ciclopropil}-7 azadispi ro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
7
(5R,SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(3R)-1 -etil piperidin-3-il]carbon iljamin o)-3,3- dimetilbutanoil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1-[(morfolin-4- i lsulfonil)carbamoil]-2-vinil ciclopropil}-7 azadispi ro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
9
VjrO (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-3,3-dimetil-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanoil]amino}-3,3- dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{( 1 R,2S)-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]2- vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
10
0 v.hAn-1-O ° H 1 0 (5R,8S)-7-[(2S)-2-({(2S)-3,3-dimetil-2-[(2-metil-2-pirrolidin-1- ilpropanoil)amino]butanoil}a mino)-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)-1- [(pirrolidi n-1-ilsulfoni l)carbamoil]-2-vini lciclopropil]-7-azadi spiro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida
11
'o'^irVS X ^....XtrjbO 3 ° H 1 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-1-isopropilpirrolidin-2-il]carbonil}amino)-3,3- dimetilbutanoil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dim etil-N-{(1R,2S)1-[(pirrolidin-1- ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilcidopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
12
° A lY'ri-O ° (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-1-isopropilazetidin-2-il]carbonil}amino)-3,3- dimetilbutanoil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dim etil-N-{( 1R, 2S) 1 -[(pi rrol i d i n-1 - i I su Ifon il )carb am oi I ]-2-vi n i I cicl opropil}-7azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp, n.0
Estructura Nombre
13
QAS'tTJ1Y *! S. S^N,, > ^TO (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pi rrolidi n-1-ilsulfonil )carbamoil]-2-vini lciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida
14
'■ ^ > y'’r A : ° "i J -o ° / ^rO (5 R. 8S)-7-[( 2S )-2-( {(2S )-2-ci cl ohexi I-2-[( 2-m eti l-2-pi rrol i di n-1- il propanoil )amino]acetil}amino)-3,3-dim etil butanoil]-10,10-dimetil-N-{( 1 R,2S)1- [(pi rrolidi n-1-ilsulfonil )carbamoil]-2-vini lciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decan o-8- carboxamida
15
^kVt W 0 ‘NX \xN\ > S-jpO (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R2S)1- [(pi rrolidi n-1-ilsulfonil )carb am oil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decan o-8- carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
16
X— 0 ^ S|X X \ (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2R)-1-isopropilpirrolidi n-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pi rrolidin-1-ilsulfonil)carba moil]-2-vinilciclopropil]-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida
17
H ? 0 ,-__, VNyVs-0 o0 Hy 0 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilazetidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pi rrolidin-1-ilsulfonil)carba moil]-2-vinilciclopropil]-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decan o-8- carboxamida
18
} Sr h v' ^VyV* VM^-o ■0 ° Hy ° (5 R, 8 S)-7-[( 2S)- 2-{[( 2S)- 2- ci cl oh exi I 2- ({[(2 R)-1 - is o propi I azeti di n-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pi rrolidin-1-ilsulfonil)carba moil]-2-vinilciclopropil]-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decan o-8- carboxamida
19
y^rV-^S ° » (5 R, 8 S)-7-[( 2S)- 2-{[( 2S)- 2- ci cl oh exi I-2-{[( 1 -i sopro pi I azeti d i n- 3- il)carbonil]amino}acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pi rrolidin- 1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropilJ^7-azadispiro[3.0.4.1 ]decan o-S- carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
21
<?rV (5R, SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2R)-1 -isopropiI pi rrolidin-2-il]carbonil}amino)-3,3- dimetilbutanoil]aminoJ-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dinnetil-N-{(1R,2S)1-[(pirrolidin-1- ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
22
- ^V^S^tj4-o T4^° 0 ^ o (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2R)-1-isopropilazetidin-2-il]carbonil}amino)-3,3- dimetilbutanoil]arnino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1-[(pirrolidin-1- ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
23
YJ 5 Jf~ H s ^ s (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(1-isopropilazetidin-3-il)carbonil]amino}-3,3- dimetilbutanoil]aminoJ-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1-[(pirrolidin-1- ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
24
-4^ C3^^-,^irrO ° n ° (5 R, 8 S)- 7-[( 2 S)- 2-( {(2S)- 3,3-d im eti I- 2-[ (2-m et il-2-pi p erid i n-1 - ilpropanoil)amino]butanoil}amino)-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{t1R,2S)-1- [(pi rrolidin-1-il sulfonil)carbamoil]-2-vi nilciclopropil J-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-S- carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
25
0 XrK....9'N-I-N0 "0 0 H 1 (5R,8S)-7-[(2S)-2-({(2S)-2-ciclohexil-2-[(2-metil-2-piperidin-1- ilpropanoil)amino]acetil}amino)-3,3-dimetilbutanoil}-10,10-dinnetil-N-{(1R,2S)1- [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopro pil}-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decano-S- carboxamida
27
0-X^rV ^ 0 N/ Vfho (5R, SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-1 -ciclopentil pirrolidi n-2-il]carboni l}amino)-3,3- dimetil butanoil]amino}-3,3-dimetilbutanoi l]-10,10-dimetil-N-{(1 R,2S) 1-[(pirrolidin-1 - ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
28
(5R,SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-cicloh exil-2-({[(2S)-1 -ciclopentilpirro lidi n-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida
9 ,997 (N7""'^h I Nv^ ^ H 0
H T V / \ ^/N^TNJ 00 *n
Comp. n.°
Estructura Nombre
29
<y h ^-NH A h 1 ^ O y^k H~rO 1 L> ° -o 0 H / (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-3,3-dimetil-2-{[(6S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5- c]piridi n-6-ilca rbonil]am inojbutanoil ]ami no}-3:3-dimetilbutanoil ]-10,10-dimetil-N- {(1R,2S>1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7- a za d i s pi ro[3.0.4.1 ]deca no-8-carboxa m i da
30
\ H 9 O XTpio ^■0 ° H""S ° (5R,8S)-N-{(1R,2R)-2-etil-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]ciclopropil}7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]carbonil}amino)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-3,3- dimetil butanoi l]-10,10-dim etil-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
31
A H 1U3 wii 1 »°o (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-1-ciclopentilpiperidin-2-il]carbonil}amino)-3,3- dimetil butanoi l]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1-[(pirrolidii>1- ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
32
V A h L VO •o ° o (5R: SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1 -ciclopentilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1 R,2S)1- [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida
34
V^rl-O (5R: SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1 -isopropil piperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-{(1 R,2 R)-2-etil 1 -[(pi rrol idin-1 - ilsu lfonil)carbamoil]ciclopropil]-10,10-dim etil-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida
35
Yi 9V5 U " "5 ^fK> (5R,8S)-7-[(2S)-2-ciclohexil-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amin o)acetil]amino}acetil]-10,10-dim etil-N-{(1 R,2S)-1-[(pirrolidin-1- ilsu lfonil)carbamoil]-2-vi nilci clopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp. n.°
Estructura N ombre
36
(5R,SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2R)- 1-etilpi peri din-2- l]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1 R,2S)1- [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida
37
(5R,SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1 -etilpiperi din-2- l]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1 R,2S)1- [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida
38
0 xfv (5R,SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2R)- 1-etilpirroli din-2- l]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1 R,2S)1- [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil^7-azadispiro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
39
0 h"T NST^0 ° ° 0 /jk 1 (5 R, 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-cicloh exil-2-({[ (2S)-1 -etilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pi rrolidin-1 -ilsulfoni l)carbamoil]-2-vinilciclopropil }-7-azadispi ro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida
40
0 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-{[( 1 -tert butylazetidin-2-il)carbonil]amino]-2- ciclohexilacetjl]amino]-3,3-dimetil butanoil]-10:10-dimetil-N-{(1 R,2S)1-[(pirrolidin-1- ilsulfonil)ca rbamoil]-2-vinilcidopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
41
T H II | 0 h"" \ 0 * (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amin o}-2-(tetrahidro-2 H-piran-4-il)acetil]-10,10-dimetil-N- {(1R, 2S)-1 -[(pirrolidin-1 -ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilcicl opropil}-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
imagen69
Comp, n.°
Estructura Nombre
45
o ^ X \ 9\ O^k-'N.^-k.p H L / k^Nv X'-'NH 0 °H / (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-cicl ohexi l-2-({[(2S)-1 -i sopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)-1-({[(3R)-3- fl uoropi rrol i din-1 -il ] su If oni I Jcarbam oi I )-2-vi nilcidopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
46
rWr o yp X \ H 1°^N^F yf~~ NH (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S )-2-ci cl oh exi l-2-( {[ (2S)-1 -i sop ropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)-1-({[(3S)-3- fl uoropi rrol i din-1 -il ] su If oni I Jcarbam oi I )-2-vi n i I ci d opropi I ]-10,10-d im etil-7- azadispiro[3.0.4.1 jdecano-8-carboxami da
47
XN' A \ (5R, 8S )-7-[( 2S )-2-{[ (2S )-2-ci cl oh exi l-2-( {[ (2 R)-1 -isop ro pi I p i p eri d i n-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
48
O^pi jS: X s ^JL, 0° >YrO (5 R, 8S)-7-[ (2S )-2-{[ (2S )-2-ci clohexil-2-({[(2R)- 1-metil piperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pimolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida
49
0 /j X \ V H V/Nv. . °H/' '0 H 1 Vs y/\ /S\ / < N N r ^ (5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-({[cidobutil(metil)amino]sulfonil}carbamoil)-2-vinilciclopropil]-7- [(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-7- azad i spiro[3.0.4.1 ] decan o-8-carboxam i d a
50
H f \/> / \ x. / (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-i sopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[(ciclopropi Im etil)(m etil)am ino]sulfonil}carbamoil)-2-vi nilciclopropi l]10,10-dimetil-7- azad i spiro[3.0.4.1 ] decan o-8-carboxam i d a
imagen70
Comp. n.“
Estructura Nombre
55
xn" A s laX ? 7 Jjy1 v (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- l]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dim etilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[metoxi(metil)amino]sulfonil Jcarbamoil )-2-vinilciclopropil]-10,10-dim etil7- azad i sp iro[ 3.0.4.1 ]d ecan o-8-carboxam i da
56
Y,0^ fwA ^ H 0 /f X \ H f Sv./3 vWSx °A H X (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- l]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)-1-({[(2- metoxietil)(metil)amino]s ulfoniljcarbamoil )-2-vinilci clopropil]-10,10-dimetil-7- azad i sp iro[ 3.0.4.1 ]d ecan o-8-carboxam i da
57
Y?Th1 r"/»/YNr kJ H ° ^ A h J V /N/„ /S\ fC N NH k-5" k (5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-{[(cidobutilamino)sulfonil]car bamoil}-2-vinildclopropil]7-[(2S)-2- {[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3- dim etilbutanoil]-10,10-dimetil-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
58
Yl9; OYrt VW^ Ad 0 Hi A \ " (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclopentil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pirrol idi n-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vj nilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decano-S- carboxamida
59
0 'I ")—\ A P OyW'O -^O ° H*! \ " (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclopentil-2-({[(2S)-1-isopropilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pirrol idi n-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vi nilciclopropilJ-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decano-S- carboxamida
62
| (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-i sopropilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino)-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- {[(dietilamino)sulfonil]carbamoil}-2-vinilciclopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
°
imagen71
Comp. n.°
Estructura Nombre
66
U " 0^ 'wp 1 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-cidohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-2-ciclopentilacetil]-10,10-dim etil-N-{ (1 R,2S)1- [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decana-8- carboxamida
67
Y1+^ QasVt Cr “A H 1 f ntO Va w (5R)-7-[(2S)-2-[(N-{[(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]carbonil}-3-metil-L-valil)amino]-2- (telrahi dro-2H-piran-4-il)acetil]-10,10-dim elil-N-{(1 R,2S)1-[(pirrolidin-1- ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
77
^ylNX^KYi H 0 ^ WitK '»°A (SR, 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexi l-2-({[(2S)-1 -etilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dim etilbutanoil]-N-[(1 R,2S)1- {[(dietilamino)sulfonil]carbam oil}-2-vinilciclopropil]-10,10-dim etil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
79
rWr 0 sf Csjgo^ v,,-y S (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclopentil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- {[(dieti lamino)sulfonil]carbamoi IJ-2-vini lciclopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
80
Y Q' I i ° H' i (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidi n-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-2-ciclopentilacetil]- N-[(1R,2S)1- {[(dieti lamino)sulfonil]carbamoi IJ-2-vini lciclopropil]-10,10-dimetil- 7azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
81
mu ^ 0 v. (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclopentil-2-({[(2S)-1-etilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- {[(dieti lamino)sulfonil]carbamoi IJ-2-vini lciclopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
imagen72
imagen73
Comp. n.°
Estructura N ombre
90
XA^Vy ° /f- uy 1 S. (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2R)1- ({[ciclopropil(metil)amino]sulfonil}carbamoil)-2-etilcidopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
91
w 0 t\JkX ? / nr fr^v- A0 ° h AT ° \ (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiiTolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[etil(metil)amino]sulfoni l}carbamoil)-2-vi nilci clopropil]-10,10-dim etil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
92
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2R)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[etil(metil)amino]sulfonil}carbamoil)-2-vinjlcj clopropil]-10,10-dimetil- 7azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
93
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1 -metilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[etil(metil)amino]sulfonil}carbamoil)-2-vinilciclopropil]-10,10-dimetil-7- azadi sp i ro[ 3.0.4.1 ] decan o-8-carb oxam i d a
94
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[etil(metil)amino]sulfonil}carbamoil)-2-vinilciclopropil]-10,10-dimetil-7- azadi sp i ro[ 3.0.4.1 ] decan o-8-carb oxam i d a
95
0 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(piperidjn-1-il sulfonil )carbamoil]-2-vi nilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
96
^ ,0" °c Yvy A) 0 A i) ? vO ho> (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2- i l]carbonil}amino)acetil]aminoJ-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil]-N-[( 1R, 2S)1 - {[(dietilamino)sulfonil]carbamoil}-2-vinilciclopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
97
O'XXA'' ^ 0 A OsjU aX^ s 1 %0 y*> (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclopentil-2 ({[(2S)-1 etilpirrol idin-2- il]carbonil}amino)acetil]aminoJ-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1 R,2S)1- {[(dietilamino)sulfonil]carbamoil}-2-vinilcidopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
98
° (5R,SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1 -etilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]aminoJ-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil- N-[(1R,2S)1- ({[metil(propil)ami no]sulfonil}carbamoil)-2-vinilciclopropil]-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decano- 8-carboxamida
Comp. n.“
Estructura Nombre
99
qH X \ y^b^o O ° n\ (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexi l-2-({[(2S)-1 -etilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-{(1R,2R)-2-etil1-[(piiTolidin-1- ilsulfonil)carbamoil]ddopropil}-10,10-dimetil-7azadispiro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida
100
^ 0 if O LiL X | r~ T >rn_ ■0 0 ^ 0 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2R)1- {[(dieti lamino)sulfonil]carbamoi l}-2-etild clopropil]-10,10-dimetil- 7azad i spi ro[3.0.4.1 ]d ecano-8-carboxam i d a
101
V-J o A kjlX t/ T O (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[eti I (m eti I )am i n o]sulf on i I Jcarbam oi I )-2-vi ni I ci cl opropi I ]-10,10-d im eti I -7 azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
106
qVyM^-Y ° (5 R: 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-cicl ohexi l-2-({[(2S)-1 -isopro pilpiperidin-2- il]carbonil}armino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[etil(propil)amin o]sulfonil}c arbamoyl)-2-vinil ciclopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
107
'i (QaV^K7 O' H* 1 ° xjs (5 R; SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-cicl ohexi l-2-({[(2S)-1 -etilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[etil(propil)amin o]sulfonil}c arbamoyl)-2-vinilciclopropil]-10,10-dim etil- 7azadispi ro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
108
(5 R: 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-cicl ohexi l-2-({[(2S)-1 -isopro pilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[isopropil (metil)amino]sulfonil}carbamoil)-2-vinilciclopropil]-10,10-dimeti I-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
109
l ? V N— S—N H l (5 R, 8S)-7- [ (2S)- 2-{[(2S> 2-ci cl oh exi l-2-({[(2S)-1 - eti 1 pi rrol i di n-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[isopropil(metil)amino]sulfonil }carbamoil)-2-vi nilciclopropil]-10,1 Odimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
110
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[etil(isopropil)annino]sulfonill}carbamoil)-2-vinil ciclopropil]-10,10-dimetil 7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
111
L ? V irrv_ (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[etil(isopropil)amino]sulfonill}carbamoil)-2-vinil ciclopropil]-10,10-dimetil 7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
112
(5R, 8S)-7-[(2S )-2-{[(2S)-2-ci cl ohexi l-2-({[f 2S)-1-isopropil pi peri di n-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dim etilbutanoil]-10,10-dimetil-N-[( 1 R,2S)1- ({[metil(propi l)amino]sulfonil}carbamoil)-2-vinilciclopropil]-7azadispiro[3.0.4.1 ]decano- 8-carboxamida
113
O'^'xS 1\T A \ y^ro (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil }amino)acetil]amino}-3,3-dim etilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{1R,2S)1- [(piperidi n-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vini Iciclopropil }-7-azadispi ro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida
114
(5R, 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ci cl ohexi l-2-({[(2R)-1-isopropi Ipi peri di n-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-[(1R,2S)1- ({[metil(propil)amino]sulfonil}carbamoil)-2-vinilciclopropil]-7azadispiro[3.0.4.1]decano- 8-carboxamida
Comp. n.“
Estructura Nombre
115
0^4 X N Mo (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2R)-1-isopropilpiperidin-2- l]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pi peridin- 1-ilsulfonil )carbamoil]-2-vini Icicl opropil}-7-azadispi ro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida
116
'— 0 kjto 0 ° frrO (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-{(1R,2R)-2-etil1-[(piiTolidin-1- ilsulfonil)ca rbamoil]cidopropil}-10,10-dim etil-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida
117
^r-rA~; w 0 '"in" A \ •0 0 frrC (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2R)1- {[(dietilamino)sulfonil]carbamoil}-2-etil ci clopropil]-10,10-dim etil- 7azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
118
J V h i ° \ (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)- 1-m etilpiperidi n-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- {[(di etilami no)sulfonil]carbamoil}-2-vinilciclopropil]-10,10-dim etil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
119
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ddohexil-2-({[(2R)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[isopropil(metil)amino]sulfonil}carbamoil)-2-vinildclopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
120
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ddohexil-2-({[(2R)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[ eti I (i sopropi I )am i no] sulfoni 11} carb am oi I )-2-vi nil ci cl op ro pil ]-10,10-d i meti I7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
121
O^rS; X \ (5RISS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2R)-1 -i sopropilpiperi din-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2R)1- {[(di etilamino)sulfonil]carbamoi l]-2-etilciclopropil]-10,10-dimetil-7- aza d i spiro[3.0.4.1 ]d ecan o-8-carb oxam i d a
122
Y^ri-C (5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-{[(dietilamino)sulfonil]carbamoil}-2-vinilcidopropil]7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]carbonil}amino)-3-metilbutanoil]amino}-3,3- dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
123
X S (5RISS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2R>-1 -i sopropilpiperi din-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dim etilbutanoil]-N-{(1R,2R)-2-etil1-[(pirrolidin-1- ilsulfonil )carbamoil]ciclopropil}-10,10-dimetil-7azadispiro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida
imagen74
imagen75
e6
imagen76
Comp. n.°
E structure Nombre
131
•"H) ° h" jNr'C (5R,8S)-N-[( 1 R,2S)-1 -{[(dietilamino)sulfoni l]carbamoil}-2-vinilciclopropil]7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]carbonil}amino)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-3- metilbutanoil]-10,10-dimetil-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
132
|P' h'"!N''* 0 W-C (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1 -isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3-metilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- {[(dietilami no)sulfonil]carbamoi l}-2-vini Icicl opropil]-10,10-dim etil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
133
^0 °H^ \ \ \£/'- L /b^N p v_ (5R,8S)-N-[(1R,2S)-1-{[(dietilamino)sulfonil]caitiamoil}-2-vinilciclopropil]7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1 -isopropilpiperi din-2-il]carbonil lamino)-2-( 1- metilciclohexil )acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
imagen77
Comp. n.°
Estructura Nombre
137
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2R)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)1- ({[etil(propil)amino]sulfonil}c arbamoyl)-2-vinilciclopropjl]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
138
D ° / (5 R:8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexj l-2-({[(2S)-1 -d5- etilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3:3-dimetilbutanoil]-10,10-dimeti I-N-{( 1 R,2S)1- [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida-d5
139
9 7 W Vr9WA D ^ / (5 R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexj l-2-({[(2S)-1 -d5- etilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]aminoJ-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida-d5
Comp. n.°
Estructura Nombre
140
D^fvXv D °'7\ H \ > T N'"K h k ° ° H / (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-d7-isopropilpirrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pirrolidin- 1-ilsulfonil )carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida-d7
141
YiY„V fN I B I Nv^ kk H 0 Y^n*,.JL i |> KT^ '0 ° ° (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2R)-2-etil1- ({[isopropil (metil)amino]sulfonil}carbamoil)ci cl opropil]-10,10-dim etil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
142
^JLX ? / ^ V yYiTV , 0 X 0 ) H > (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S )-2-ci clohexi l-2-({[(2S)-1-i sopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2R)-2-etil1- ({[m etil(propil )amino]sulfonil}carbamoil)ciclopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
144
Vs H I J ° i vO r (5R, 8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-3-etil-1,3-tiazolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pirrolidin- 1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vi nilciclopropil}-7 azadispi ro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida
145
D^v^»l|v^0 D ®*7s ] (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexi l-2-({[(2S)-1 -isopropilpiperidi n-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dirnetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)1- [(pirrolidi n-1-ilsulfonil)carbamoil]- 2-vinilciclopropil]-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decano-8- carboxamida-d7
146
^hTO (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-1 -etilpi rrolidin-2-il]carbonil}amino)-2-(1- metilciclohexil)acetil]amino]-2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetil]-10,10 dimetil-N- {(1 R,2S)-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbainoil]-2-vinilciclopropil}-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
Comp. n.°
Estructura Nombre
147
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]carbonil}amino)-2-(1- metilciclohexil)acetil]amino}-2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetil]-10,10-dim etil-N- [(1 R,2S)-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
148
^ ° /f — 0 \ H r V__ p Y1..L s^o /__ V y° Y " D D s (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- l]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)-1-{[(d6- dimetilamino)sulfonil]carbamoil}-2-vinilciclopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida-d6
149
Pi P H VP P /PD Y ? 1 H I 0 A° /N DX° O H Y0 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- l]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)-1-{[(d10- diet ilamin o)sulfonil ]carbamoil}-2-vinilciclopropil]-10,1 Q-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida-d10
100
imagen78
imagen79
102
Comp, n "
Estructura Nombre
154
r,^ CyVV' J &■(*= (5R,SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-cicloh exil-2-({[(2S)- 1-etil pi rrolidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-2-(4-metiltetrahidro-2H-pirarv4-il)acetil]-N-[(1R,2S)-1- [[(dietilamino)sulfonil]carbamoil}-2-vinilciclopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
°c
155
i^yWS- 0 yf X \ 1 H ? k F oH^ \ 0 0 "0 / (5R,SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1 -isopropil piperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1R,2S)-1-({[(2,2- difluoroetil)(etil)amino]sulfonil}carbamoil)-2-vinilciclopropil]-10,10-dimetil7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
156
PvWS 0 /f X \ V/k J$L f 1 > NV '^F °hA oo 'O ^ (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1 -isopropil piperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dim etilbutanoil]-N-[(1R,2S)-1-({[etil(2- fluoroetil)amino]sulfonil}carbamoi l)-2-vinilciclopropjl ]-10,1 Q-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
103
Comp. n.°
Estructura Nombre
157
r T M T ■ 00 O l«> trsA (5R,8S)-N-[(1 R,2S)-1-{I(dietilamino)sulfonil]carbamoi[}-2-vinilciclopropil]7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({[(2S)-1 -etilpirrolidin-2-il]carbonil}amino)-2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4- il)acetil]amino}-2-(1-metilciclohexil)acetil]-10,10-dimetil-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida
°6
158
T l9^{ r i m i Nv^°0 h i ”6 t ? ) snK (5R,8S)-N-[(1 R,2S)-1-{I(dietilamino)sulfonil]carbamoi[}-2-vinilciclopropil]7-[(2S)-2- {[(2S)-2-({I(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]carbonil}amino)-2-(4'metiltetrahidro-2H-piran- 4-il)acetil]amino}-2-(1 -metilciclohexi 1) acetil]-10,10-dimetil-7-azadispiro[3.0.4.1 ]decano- 8-carboxamida
104
imagen80
105
Estructura
Nombre
Comp, n
161
162
164
imagen81
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(3-acetil-4,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}3,3- dimetilbutanoil]amino]“3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1 R,2S)1-[(pi rroli din-1- ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropilJ-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
(5R, SS)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-{[(1 -isopropilpiperidi n-2- il)carbonil]amino}acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1 R,2S)1- {[(dimetil amino)sulfonil]carbamoil]-2-vinilciclopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-{[(1-isopropilpiperidin-2-
il)carbonil]amino}acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-(1-{[(3,3-difluoroazetidin1-
il)sulfonil]carbamoil}-2-vinilciclopropil)-10,10-dimetil-7azadispiro[3.0.4.1]decano-8-
carboxamida
106
imagen82
107
imagen83
108
imagen84
109
Estructura
N ombre
Comp. n.°
171
imagen85
(5R,8S)-N-[(1 R, 2S)-1-({[(2-cloroetil)(metil)amino]sulfonil}carbamoil)-2 vinilciclopropil]- 7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimeti I-7 azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
imagen86
imagen87
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2S)-1-isopropilpiperidin-2- il]carbonil}amino)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1 R,2S)1- {[(ciclopropilamino)sulfonil]carbamoil)-2-vinilcidopropil]-10,10-dimetil-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
110
imagen88
imagen89
112
imagen90
113
Comp. n.°
E structure Nombre
181
C N^n\ 0 xX V^°0 'i ^ O (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[{[(3-tert-butll-1-m etll-1 H-pyrazol-5- il Jcarbonil ]am ino}(d clohexi I )acetil]amino}-3:3-dim etilbutanoil]-10,10-dimeti l-N- {(1R,2S)-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7- azad i sp i ro[3.0.4.1 ]d ecano-8-carboxam i d a
183
N-N >c qX rVSr 0 \ ijtx Vx« O \ (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[{[(1-tert-butil-3-m etil-1 H-pyrazol-5- il)carbonil]amino}(dclohexil)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N- {(1R,2S)-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7- azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
185
N— 9^ "IX la lx -X Y X h o 3 w (5R,8S)-7-{(2S)-2-[(ci clohexil {[(3-etil-1 -m etil-1 H-pyrazol-5- il Jcarbonil ]am inojacetil )ami no]-3,3-dim etilbutanoil}-10,10-dimetil-N-{( 1 R,2S)1- [(pirrol idi n-1-ilsulfonil )carbamoil]-2-vinilciclopropil}-7-azadispi ro[3.0.4.1]decano-8- carboxamida
imagen91
115
Comp. n.°
Estructura Nombre
189
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({ciclohexil[(1H-indol-3-ilcarbonil)amino]acetil}amino)-3,3- dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]2- vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
190
rx /S h ? v° x/Xv1-" ° ' ^ (5R,8S)-7-[(2S)-2-({ciclohexil[(1H-indol-5-ilcarbonil)amino]acetil}amino)-3,3- dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]2- vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
191
19 ^x0 ^XX° A (5R,8S)-7-[(2S)-2-({[(1-benzofuran-2-ilcarbonil)amino](ciclohexil)acetil}amino)3,3- dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)-1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2- vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
116
Comp. n.°
Estructura Nombre
192
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({[(1-benzofuran-5-ilcarbonil)amino](ciclohexil)acetil}amino)3,3- dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{( 1R, 2S> 1-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2- vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
194
r^i /S h ? v° lx h wm) mVA” i (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[{[(1-acetilpiperidin-4-il)carbonil]amino}(ciclohexil)acetil]amino}-3,3- dimetilbutanoi l]-10,10-dimetil-N-{(1R,2S)-1-[(pi it olidin-1-ilsulfonil)carbamoil]-2- vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
195
r 1 i^yVyy^00 "i ^ 9J ° ^ (5R,8S)-7-[(2S)-2-({ciclohexil[(isoquinolin-1-ilcarbonil)amino]acetil}amino)-3,3- dimetilbutanoil]-10,10-dimetil- N-{( 1R, 2S)-1 -[(pirrolidin-1 -ilsulfonil)carbamoil]2- vinilciclopropil]-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
117
Comp. n.°
Estructura Nombre
196
l h ? v Mf^o S> 0 W (5R,8S)-7-[(2S)-2-({ciclohexil[(quinolin-3-ilcarbonil)amino]acetil}amino)-3,3- dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-W-{f1R,2S)-1-[fpirroliclin-1-ilsulfonil)carbamoil]2- vinilciclopropilXazadisPiro[30-4-1]decano-8-carboxamida
197
0,9,1 StjhMT J nV 0 1A AX -v X KK O -o 0 \ w (5R,8S)-7-[(2S)-2-({ciclohexil[(quinolin-4-ilcarbonil)amino]acetil}amino)-3,3- dimetilbutanoil]-10,10-dimetil-N-{( 1 R,2S)-1-[(pirrolidin- 1-ilsulfoni l)carbamoil]2- vinilcidopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
198
0 cXaAVX ?v h fTA« o rj^yry"0 i (5R,8S)-7-{(2S)-2-[(ciclohexil{[(1-metil-1H-indol-5-il)carbonil]amino}acetil)amino]-3,3- d i m eti I buta n oi I}-10,10-di m etil - M-{ 1R, 2S) 1 -[ (pi rrol id i n-1 -il sulf oni I )carb am oi I ]-2- vinilciclopropil}-7-azadispiro[3.0.4.1]decano-8-carboxamida
imagen92
119
imagen93
Los compuestos relacionados en la Tabla B son tambien realizaciones de la invencion.
TABLA B
Estructura
imagen94
imagen95
imagen96
N
imagen97
imagen98
imagen99
imagen100
Compuesto N.°
imagen101
204
? X
imagen102
205
imagen103
206
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207
imagen105
imagen106
imagen107
imagen108
208
210
211
209
imagen109
ACTIVIDAD BIOLOGICA
Ejemplo 20: Ensayo de la proteasa NS3-4A del VHC
La actividad inhibidora de determinados compuestos de la Tabla A frente a la serina proteasa NS3-4A del VHC se 5 determino mediante un ensayo homogeneo usando la protelna NS3-4A de longitud completa (genotipo 1a, cepa VHC-1) y un sustrato de peptido fluorogenico desactivado internamente comercialmente disponible tal como
describen Taliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67, que se ha incorporado por referenda en su totalidad. Ejemplo 21: Ensayo del replicon luciferasa-VHC
La actividad antivlrica y citotoxica de determinados compuestos de la Tabla A se determino usando una llnea celular subgenomica del replicon de VHC genotipo 1b (Huh-Luc/neo-ET) que contiene un gen indicador de la luciferasa, 5 cuya expresion esta bajo el control de la replicacion y traduccion del ARN del VHC. En resumen, se sembraron 5.000 celulas del replicon en cada pocillo de una placa de cultivo de tejido de 96 pocillos, y se dejaron adherirse en medio de cultivo completo sin G418 durante la noche. Al dla siguiente, el medio de cultivo se sustituyo por medio que contenla un compuesto de la Tabla A diluido en serie en presencia de FBS al 10 % y DMSO al 0,5 %. Despues de 48 h de tratamiento con el compuesto de la Tabla A, el resto de la actividad luciferasa de las celulas se determino 10 usando el reactivo BriteLite (Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts) con un lector de placas LMaxll (Molecular Probe, Invitrogen). Cada punto de datos representa el promedio de cuatro replicas del cultivo celular. CI50 es la concentracion para la cual la actividad luciferasa de las celulas del replicon se reduce en un 50 %. La citotoxicidad del compuesto de la Tabla A se evaluo usando un ensayo de viabilidad celular basado en MTS.
Los compuestos de la Tabla A supra se hablan sometido a analisis con el ensayo de la proteasa del Ejemplo 20. Los 15 valores de CI5o de cada compuesto se proporcionan en la Tabla C. Los compuestos de la Tabla A supra pueden haberse tambien sometido a analisis en el ensayo con replicones del Ejemplo 21 y muestran un valor de CI50 menor de aproximadamente 100 nM o inferior.
Tabla C
Numero del compuesto
Ensayo proteasa Ej. 12 CI50 (pM) Metodo CL Tiempo de retencion Metodo EM Masa observada Ion
3
0,006 B 3,57 J 830,5 M+H
4
0,035 13 2,92 13 816,5 M+H
5
6,65 13 3,65 13 791,3 M-H
6
0,045 2,86 846,4 M+H
7
0,45 2,76 832,5 M+H
9
0,1 3,61 745,5 M+H
10
0,065 B 3,59 J 816,4 M+H
11
0,02 B 3,59 J 817,5 M+H
12
0,04 B 3,54 J 802,5 M+H
13
0,003 D 2,13 E 856,5 M+H
14
0,003 B 3,65 J 842,5 M+H
15
0,002 B 3,65 J 842,5 M+H
16
0,0023 B 3,62 J 842,5 M+H
17
0,0025 B 3,63 J 828,4 M+H
18
0,01 B 3,63 J 828,4 M+H
19
0,055 B 3,6 J 828,5 M+H
21
0,035 B 3,52 J 816,4 M+H
22
0,095 B 3,46 J 802,4 M+H
23
0,4 B 3,49 J 802,4 M+H
24
0,065 B 3,56 J 830,5 M+H
25
0,008 B 3,64 J 856,5 M+H
27
0,01 B 3,62 J 842,3 M+H
28
0,002 B 3,7 J 868,5 M+H
29
0,04 B 3,11 J 826,3 M+H
Numero del compuesto
Ensayo proteasa Ej. 12 CI50 (pM) Metodo CL Tiempo de retencion Metodo EM Masa observada Ion
30
0,062 B 3,61 J 832,5 M+H
31
0,008 B 3,65 J 856,6 M+H
32
0,001 B 3,74 J 880,5 M+H
34
0,0045 B 3,7 J 858,5 M+H
35
0,003 B 3,83 G 882,4 M+H
36
0,0035 A3 5,11 E 842,3 M+H
37
0,0033 A3 5,15 E 842,3 M+H
38
0,0035 A3 5,07 E 828,3 M+H
39
0,0025 A3 5,07 E 828,3 M+H
40
0,006 A3 5,16 E 842,3 M+H
41
0,0009 A3 4,82 E 884,18 M+
42
0,04 A3 5,854 E 837,04 M+
43
0,06 A3 5,549 E 811 M+
44
0,015 A3 4,6 E 858,14 M-
45
0,001 A3 5,113 J 874,16 M+H
46
0,002 A3 5,086 J 874,16 M+H
47
0,0048 B 3,65 J 856,5 M+H
48
0,0009 B 3,54 J 828,5 M+H
49
0,0033 A3 5,536 E 870,2 M+
50
0,0038 A3 5,402 E 870,2 M+
51
1,15 B 3,61; 3,67 J 754,5 M+H
53
0,0017 A3 5,257 E 856,17 M+
54
0,0025 A3 5,258 E 900,22 M+
55
0,0014 B 3,61 E 846,4 M+H
56
0,008 A3 5,078 E 874,18 M+
57
0,0065 A3 5,247 E 856,17 M+
58
0,0035 D 2,104 E 842,5 M+H
59
0,0035 D 2,088 E 828,4 M+H
62
0,001 B 3,7 E 844,5 M+H
63
0,0012 B 3,66 E 830,5 M+H
64
0,002 B 3,83 E 884,5 M+H
65
0,0045 B 3,7 E 858,5 M+H
66
0,0055 B 3,8 E 868,3 M+H
67
0,02 A3 4,817 E 858,14 M+
77
0,0009 B 3,72 E 844,3 M+H
79
0,0025 B 4,422 H 842,5 M-H
80
0,002 B 4,503 H 868,5 M-H
81
0,004 B 4,378 H 828,4 M-H
Numero del compuesto
Ensayo proteasa Ej. 12 CI50 (pM) Metodo CL Tiempo de retencion Metodo EM Masa observada Ion
82
0,0025 B 3,91 J 828,5 M+H
83
0,002 A3 5,25 E 880,14 M+H
84
0,006 B 4,017 H 884,5 M-H
85
0,0045 B 4,013 H 870,4 M-H
86
0,0045 B 4,252 H 844,5 M-H
87
0,007 D 2,267 E 844,5 M+H
90
0,0065 A3 5,319 E 858,18 M+
91
0,005 B 3,61 J 830,5 M+H
92
0,003 B 3,61 J 844,5 M+H
93
0,002 B 3,57 J 816,4 M+H
94
0,0015 B 3,61 J 830,5 M+H
95
0,005 D 2,41 E 842,5 M+H
96
0,007 B 3,664 H 856,5 M-H
97
0,01 B 3,484 H 814,3 M-H
98
0,007 D 2,26 E 830,5 M+H
99
0,02 D 2,093 E 830,5 M+H
100
0,01 B 3,813 H 830,5 M-H
101
0,0025 B 3,72 J 816,4 M+H
106
0,01 B 3,84 B 872,5 M+H
107
0,009 B 3,76 E 844,5 M+H
108
0,006 B 3,69 E 858,4 M+H
109
0,0025 B 3,66 E 830,3 M+H
110
0,008 B 3,8 E 872,5 M+H
111
0,008 B 3,74 E 844,5 M+H
112
0,0014 B 3,72 J 858,5 M+H
113
0,0035 B 3,77 J 870,5 M+H
114
0,0045 B 3,7 J 858,5 M+H
115
0,0045 B 3,7 J 870,5 M+H
116
0,0045 B 3,67 J 844,5 M+H
117
0,0055 B 3,76 J 846,5 M+H
118
0,0045 B 3,66 J 830,5 M+H
119
0,0065 B 3,68 E 858,5 M+H
120
0,01 B 3,75 E 872,5 M+H
121
0,007 B 3,72 J 860,5 M+H
122
0,0014 D 2,07 E 818,5 M+H
123
0,008 B 3,69 E 858,5 M+H
124
0,0015 A3 4,892 E 898,21 M-H
125
< 0,0003 A3 4,761 E 870,15 M+
Numero del compuesto
Ensayo proteasa Ej. 12 CI50 (pM) Metodo CL Tiempo de retencion Metodo EM Masa observada Ion
126
0,006 A3 4,58 E 844,12 M-H
127
0,004 A3 4,327 E 900,18 M-H
128
0,0014 A3 4,742 E 872,17 M-H
129
0,006 A3 4,161 E 872,13 M-H
130
0,008 D 2,002 E 804,4 M+H
131
0,0055 D 2,053 E 818,5 M+H
132
0,0028 E 844,5 M+H
133
0,003 A3 5,574 E 872,21 M+
134
0,005 A3 5,427 E 844,16 M+
135
0,0045 A3 5,401 E 870,2 M+
136
0,007 A3 5,27 E 842,14 M+
137
0,0035 B 3,83 E 872,5 M+H
138
0,003 A3 5,552 E 833,15 M+
139
0,0035 A3 5,589 E 847,17 M+H
140
0,0025 A3 5,592 E 849,19 M+H
141
0,008 B 3,62 E 860,7 M+H
142
0,01 B 3,64 E 860,7 M+H
144
0,009 A3 5,24/5,33 E 846,15 M+
145
0,0059 A3 5,688 E 863,21 M+H
146
0,003 A3 4,944 E 884,18 M+
147
0,0015 A3 5,115 E 912,23 M+
148
0,0008 A3 5,447 E 836,17 M+H
149
0,0015 A3 5,783 E 868,25 M+H
150
0,0024 A3 5,541 E 900,22 M+H
151
0,002 A3 5,446 E 886,19 M+H
152
0,0011 A3 5,624 E 914,25 M+H
153
0,0018 A3 5,496 E 886,19 M+H
154
0,0028 A3 5,365 E 872,17 M+H
155
0,0044 A3 5,394 E 894,17 M-H
156
0,0013 A3 5,246 E 876,18 M-H
157
0,001 A3 5,217 E 886,19 M-H
158
0,022 A3 5,331 E 914,25 M+
159
0,011 A3 5,839 E 884,22 M-H
160
0,003 A3 5,923 E 912,28 M-H
161
0,065 A5 1,63 A5 840,5 M+H
162
0,0009 A4 1,48 A4 830,8 M+H
164
0,008 A6 14,96 A6 879,6 M+H
165
0,0062 A5 1,49 A5 795,4 M+H
Numero del compuesto
Ensayo proteasa Ej. 12 CI50 (pM) Metodo CL Tiempo de retencion Metodo EM Masa observada Ion
166
0,01 A5 1,55 A5 812,8 M+H
167
0,0006 A5 1,51 A5 798,7 M+H
168
0,03 A5 1,51 A5 832,8 M+H
169
0,0015 A5 1,67 A5 860 M+H
170
0,0005 A5 1,66 A5 845 M+H
171
0,001 A5 1,48 A5 879 M+H
172
0,0025 A5 1,42 A5 842,9 M+H
173
0,003 A5 1,55 A5 812,7 M+H
174
0,0006 A4 1,61 A4 858,6 M+H
175
0,01 A6 6,76 A6 822,46 M+H
177
0,025 A6 8,22 A6 876,5 M+H
178
0,08 A6 8,14 A6 860,48 M+H
179
0,025 A6 7,62 A6 829,49 M+H
180
0,03 A6 7,56 A6 839,48 M+H
181
0,09 A6 8,13 A6 867,52 M+H
183
0,095 A6 7,93 A6 867,52 M+H
185
0,04 A6 7,63 A6 839,49 M+H
186
0,065 A6 7,36 A6 839,49 M+H
187
0,025 A6 6,68 A6 842,48 M+H
188
0,02 A6 7,79 A6 846,46 M+H
189
0,025 A6 7,35 A6 846,46 M+H
190
0,02 A6 7,31 A6 846,46 M+H
191
0,055 A6 8,08 A6 847,44 M+H
192
0,025 A6 7,75 A6 847,44 M+H
194
0,01 A6 6,66 A6 856,5 M+H
195
0,075 A6 8,29 A6 858,46 M+H
196
0,02 A6 7,51 A6 858,46 M+H
197
0,04 A6 7,35 A6 858,46 M+H
198
0,04 A6 7,65 A6 860,47 M+H
199
0,014 A6 7,62 A6 823,45 M+H
200
0,008 A6 7,02 A6 788,48 M+H
201
0,035 A6 6,78 A6 799,42 M+H
202
0,02 A6 5,89 A6 843,52 M+H
203
0,008 A6 13,62 A6 860,2 M+H

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Un compuesto de acuerdo con la Formula (II):
    imagen1
    y estereoisomeros del mismo; en la que
    R3 es alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6
    R1 y R2 son independientemente hidrogeno o se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y cicloalquil C3-C7 alquilo C0-C2, cada uno de los cuales esta sustituido con 0, 1 o 2 restos seleccionados entre halogeno y alquilo C1-C4; o
    R1 y R2, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico saturado, insaturado o aromatico que tiene 0, 1 o 2 heteroatomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S y dicho anillo heteroclclico tiene de 4 a 7 atomos totales en el anillo, teniendo dicho heterociclo 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, amino, mono- y dialquil C1-4amino, aminoalquilo C1-C4, alcanoil C1- C4aminoalquilo C1-C4;
    R4 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8 o un anillo heteroclclico de 5 o 6 saturado que tiene 1 o 2 heteroatomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O o S, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-2 grupos alquilo C1-C4;
    J es un resto divalente de la formula:
    imagen2
    R5 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, o un anillo heteroclclico saturado de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroatomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O o S, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-2 grupos alquilo C1-C4;
    R6 es hidrogeno o alquilo C1-C4;
    G es un grupo de la formula -E-R7;
    E es un enlace, CH2, C(O), S(O)2, C(Rg)2C(O) o C(O)C(Rg)2,
    R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquil C3-C7alquilo C0-C2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquil C3-C7alcoxi C0-C2, mono- y dialquil-C1-C6amino, -S(O)2R10, -N(Rg)S(O)2R10,
    heterociclo monociclico o biciclico, y arilo monociclico o biciclico, en la que cada resto esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos Re, cada uno de los restos Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-Ca y alcanollo C1-C6; o
    R6 y R7, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forma un anillo heteroclclico de 4 a 7 5 miembros que tiene 0, 1 o 2 heteroatomos adicionales en el anillo seleccionados entre N, O o S, y dicho anillo esta sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, amino,
    mono- y dialquil C^amino, aminoalquilo C1-C4, alcanoil C1-C4aminoalquilo 1-C4;
    Rg se selecciona independientemente en cada caso entre hidrogeno y alquilo C1-C4;
    10 R10 es alquilo C1-Ca, amino o mono- y dialquil-C1-Caamino;
    y sales, hidratos y solvatos del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1 de Formula (III):
    imagen3
    y las sales farmaceuticamente aceptables y estereoisomeros del mismo;
    15 en la que
    X esta ausente o se selecciona entre NR11a u oxlgeno;
    i y k son numeros enteros seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;
    j es un numero entero seleccionado entre el grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4, en el que la suma de i + j + k es menor o igual a 5 y mayor o igual a 2 cuando X esta ausente, y la suma de i + j + k es menor o igual a 4 y mayor o 20 igual a 1 cuando X es oxlgeno;
    R11 representa de cero a tres restos, cada uno independientemente seleccionado en cada caso entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, amino, alquilo C1-4, cicloalquilo C3.a, alcoxi C1-4, mono- y dialquil C1-4amino, hidroxialquilo C1-4 y alcoxi C1_4alquilo C1-4; y
    R11a se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, 25 haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-a, hidroxialquilo C1-4 y alcoxi C1-4alquilo C1-4.
    imagen4
    y las sales farmaceuticamente aceptables y estereoisomeros del mismo; en la que
    i es un numero entero seleccionado entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;
    5 j es un numero entero seleccionado entre el grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4, en el que la suma de i + j + k es menor o igual a 5 y mayor o igual a 2;
    R11 representa de cero a tres restos, cada uno independientemente seleccionado en cada caso entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, amino, alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1.4, mono- y dialquil C1.4amino, hidroxialquilo C1-4, y alcoxi C1-4alquilo C1-4; y
    10 R11a se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4, y alcoxialquil C1-4alquilo C1-4.
  3. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 de la Formula (V):
    imagen5
    15 i es 0 o 1; y
    R11a es hidrogeno o alquilo C1-4.
  4. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que J es un resto divalente de formula:
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen6
    en la que R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C4-C7, o un anillo heterociclico saturado de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroatomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S, cada uno de los cuales esta sustituido con 0-2 grupos alquilo C1-C4.
  5. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 y R5 se seleccionan
    independientemente entre el grupo que consiste en ferc-butilo, ciclohexilo, 1-metil-ciclohexilo, tetrahidropiran-4-ilo y 1 -metil-tetrahidropiran-4-ilo.
  6. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 y R2 se seleccionan
    independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6, y cicloalquil C3-C7alquilo C0-C2, o R1 y R2, tomados junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado, insaturado o aromatico que tiene 0, 1 o 2 heteroatomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S y dicho anillo heterociclico tiene de 4 a 7 atomos totales en el anillo, teniendo dicho heterociclo 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, amino, mono- y dialquil C1-4amino, aminoalquilo C1-C4, alcanoil C1-C4aminoalquilo C1-C4.
  7. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 y R2 se seleccionan
    independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alquilo C1-C3 sustituido con uno o mas atomos de
    fluor, cicloalquilo C3-C6 y ciclopropilmetilo; o R1, R2 y el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo pirrolidinilo, un anillo piperidinilo o un anillo morfolinilo.
  8. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que R11a se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4 y perdeuteroalquilo C1-C4.
  9. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-9, en el que Rna se selecciona entre el grupo que consiste en etilo, etil-d5, isopropilo e isopropil-d7.
  10. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que es
    imagen7
    y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
    imagen8
    y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
  11. 13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que es
    imagen9
    5 y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
  12. 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que es
    imagen10
    y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
    imagen11
    y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
  13. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con el VHC.
    5 17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 16, en el que el trastorno asociado con el VHC se
    selecciona entre el grupo que consiste en infeccion por VHC, cirrosis hepatica, enfermedad hepatica cronica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no de Hodgkin, fibrosis hepatica y supresion de la respuesta inmune innata intracelular.
  14. 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en el tratamiento. 10 inhibicion o prevencion de la actividad del VHC o el VIH en un sujeto.
  15. 19. Una combination que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto modulador del VHC adicional.
  16. 20. La combinacion de la reivindicacion 19, en la que el compuesto modulador del VHC adicional se selecciona entre el grupo que consiste en NIM811, ITMN191, MK-7009, TMC 435350, Sch 503034 y VX-950.
    15 21. La combinacion de la reivindicacion 19, en la que el compuesto modulador del VHC adicional es interferon o
    interferon derivatizado, seleccionado entre el grupo que consiste en interferon alfa-2B, interferon alfa pegilado, interferon consenso, interferon alfa 2A, interferon linfoblastoide e interferon tau.
  17. 22. La combinacion de la reivindicacion 19, en la que el compuesto modulador del VHC adicional es un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa seleccionado entre el grupo que consiste en ritonavir, ketoconazol,
    20 troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina y clometiazol.
  18. 23. Una formulation farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con el VHC, comprendiendo la formulacion un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
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