JP2012523404A - 有機化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本出願は、ヒト疾患、特にＨＣＶの処置、予防および／または改善に有用である式(Ｉ)
Figure 2012523404

の有機化合物を記載する。

Description

背景
慢性Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)感染症は大きな世界的な健康上の負担であり、世界中では１億７千万人が感染し、さらに毎年３〜４百万人が感染していると概算されている(例えばWorld Health Organization Fact Sheet No.164. October 2000参照)。新規感染者の２５％は症候性であるが、６０−８０％の患者は慢性肝疾患を発生し、その中で２０％が硬変まで進行し、年間１−４％が肝細胞癌を発症するリスクにあると概算される(例えばWorld Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002; Pawlotsky, J-M. (2006) Therapy of Hepatitis C: From Empiricism to Eradication. Hepatology 43:S207-S220参照)。全体として、ＨＣＶは、先進国における全肝臓癌症例の５０−７６％の、そして全肝臓移植の２／３の、原因である(例えばWorld Health Organization Guide on Viral Cancers. 2006参照)。そして、最終的に、感染患者の５−７％がＨＣＶ感染症の結果として死亡する(例えばWorld Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002参照)。
ＨＣＶ感染症の現在の標準的治療は、リバビリンと組み合わせたペグ化インターフェロンアルファ(ＩＦＮ−α)である。しかしながら、このインターフェロンを基本とする治療で処置が成功するのは、遺伝子型１ウイルスを有する患者の最大で５０％のみである。さらに、インターフェロンおよびリバビリンの両方とも、インターフェロン処置によるインフルエンザ様症状(発熱および疲労)、血液学的合併症(白血球減少症、血小板減少症)、神経精神問題(鬱病、不眠、興奮性)、体重減少および自己免疫機能不全(甲状腺機能低下症、糖尿病)から、リバビリンでの処置による顕著な溶血性貧血の範囲に至る範囲の相当な有害事象を誘発し得る。それ故に、より有効かつ良好に耐用される薬剤がなお非常に必要とされている。
約７０kDaタンパク質であるＮＳ３は、２個の異なるドメイン：１８０アミノ酸(ＡＡ)のＮ末端セリンプロテアーゼドメインおよびＣ末端ヘリカーゼ／ＮＴＰａｓｅドメイン(ＡＡ１８１〜６３１)を有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的三次元構造および触媒の機構の類似性から、キモトリプシンファミリーのメンバーであると見なされている。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ／ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂジャンクションでのポリタンパク質のタンパク質分解的開裂を担う(例えばBartenschlager, R., L. et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Grakoui, A. et al. (1993) J. Virol. 67:2832-2843; Tomei, L. et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026参照)。５４ＡＡの約６kDaタンパク質であるＮＳ４Ａは、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補助因子である(例えばFailla, C. et al. (1994) J. Virol. 68:3753-3760; Tanji, Y. et al. (1995) J. Virol. 69:1575-1581参照)。ＮＳ３／ＮＳ４ＡセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４Ａジャンクションの自己開裂は分子内(すなわち、ｃｉｓ)で起こり、一方他の開裂部位は、分子間(すなわち、ｔｒａｎｓ)で進行する。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼがウイルス複製に必須であり、したがって、抗ウイルス化学療法のための魅力的な標的であることが証明されている。
ＨＣＶ感染症およびＨＣＶ関連障害の新規処置および治療の必要性がまだ存在する。また、ＨＣＶの１種以上の症状の処置または予防または改善に有用な化合物が必要とされ、同様にＨＣＶの１種以上の症状の処置または予防または改善のための方法が必要とされている。さらに、ＨＣＶ−セリンプロテアーゼ類、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節できる新規化合物およびＨＣＶ感染症の処置、予防または改善のための該化合物の使用が必要とされる。
発明の概要
一つの面において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2012523404
 の化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物を提供する。
一つの態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、それを必要とする対象に、ＨＣＶ関連障害が処置されるように、薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
他の態様において、本発明は、ＨＩＶ感染症の処置方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
さらに他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＣＶの活性を処理、阻害または防止する方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。一つの態様において、本発明の化合物は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質および／またはＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する。他の態様において、ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａ補助因子の間の相互作用が阻害される。さらに別の態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂジャンクションの１個以上の切断を阻止するか、または変化させる。他の態様において、本発明はセリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと本発明の化合物を接触させる工程を含む方法を提供する。他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＣＶの活性を処理、阻害または防止する方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含み、ここで、該化合物はＨＣＶライフサイクル中の何らかの標的と相互作用する、方法を提供する。一つの態様において、ＨＣＶライフサイクルの標的はＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼからなる群から選択される。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＣＶ ＲＮＡ負荷を軽減する方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において、本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ活性を示す。一つの態様において、本化合物はＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤である。
他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ関連障害の処置方法であって、それを必要とする対象に、ＨＣＶ関連障害が処置されるように、薬学的に許容される量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を投与することを含む、方法を提供する。
さらに他の態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、それを必要とする対象に、ＨＣＶ関連障害が処置されるように、薬学的に有効量の本発明の化合物を、薬学的に有効量のさらなるＨＣＶ調節化合物、例えばインターフェロンまたは誘導体化インターフェロン、またはチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。一つの態様において、さらなるＨＣＶ調節化合物は、ＮＩＭ８１１、ＩＴＭＮ１９１、ＭＫ−７００９、ＴＭＣ ４３５３５０、Ｓｃｈ ５０３０３４ およびＶＸ−９５０からなる群から選択される。
他の態様において、本発明は、細胞内でのＣ型肝炎ウイルス複製を阻害する方法であって、該細胞と本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、包装されたＨＣＶ関連障害処置剤であって、本発明のＨＣＶ調節化合物を、ＨＣＶ関連障害の処置のために有効量の該ＨＣＶ調節化合物を使用するための指示書と共にパッケージされて含む、処置剤を提供する。
ある態様において、ＨＣＶ関連障害はＨＣＶ感染症、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および自然細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＣＶ感染症、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および／または自然細胞内免疫応答抑制の処置方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
一つの態様において、処置するＨＣＶは、全てのＨＣＶ遺伝子型から選択される。他の態様において、ＨＣＶはＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から選択される。
本発明の種々の態様をここで記載する。各態様において特定した特性を、他の特定した特性と組み合わせてさらなる態様を提供することは認識される。
本発明の他の面を下に記載する。
発明の詳細な記載
本発明は、化合物、例えば、ペプチド化合物およびそれに至る中間体、ならびにＨＣＶ感染症の処置に使用するための該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤、より具体的にＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤としての、本発明の化合物またはその組成物にも関する。本化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスのライフサイクルを妨害するのに、そして、ＨＣＶ感染症またはそれに伴う生理学的状態の処置または予防特に有用である。本発明はまた、細胞内でのＨＣＶ複製の阻害のための、または患者におけるＨＣＶ感染症の処置または予防のための、本発明の化合物またはその医薬組成物もしくはキットを使用する、組合せ治療の方法にも関する。
ある種の本発明の化合物は、式(Ｉ)：
Figure 2012523404
 〔式中、
ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
ＲおよびＲ’は、それらが結合している炭素原子と一体となって、飽和または部分的不飽和の３〜７員炭素環を形成し、該炭素環はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキリデニルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個、または３個の基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素であるか、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキルからなる群から選択され、その各々は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０個、１個または２個の基で置換されているか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一体となって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和の、不飽和のまたは芳香族性のヘテロ環を形成し、そして該ヘテロ環は、合計４〜７環原子を有し、該ヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基を有し；
Ｒ４はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和の５または６員ヘテロ環であり、その各々は０〜２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されており；
Ｊは結合または式：
Figure 2012523404
 の二価基であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和の５または６員ヘテロ環であり、その各々は０〜２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されており；
Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｇは式−Ｅ−Ｒ７の基であり；
Ｅは結合、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｒ９)２Ｃ(Ｏ)またはＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ９)２であり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｎ(Ｒ９)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、単環式または二環式ヘテロ環および単環式または二環式アリールからなる群から選択され、各基は非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個のＲ８基で置換されており、該Ｒ８の各々はＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群から選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０個、１個または２個のさらなる環ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロ環を形成し、そして該環は、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ９は独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノである。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、その薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物を含む。
本発明により提供されるある種の式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
Figure 2012523404
 〔式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである。〕
の化合物を含む。
本発明により提供される他の式(Ｉ)または式(II)の化合物は、式(III)：
Figure 2012523404
 〔式中、
Ｘは存在しないか、またはＮＲ１１ａまたは酸素から選択され；
ｉおよびｋは０、１、２、３および４からなる群から独立して選択される整数であり；
ｊは１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ｉ＋ｊ＋ｋの合計は、Ｘが存在しないとき５以下かつ２以上であり、そしてｉ＋ｊ＋ｋの合計は、Ｘが酸素であるとき４以下かつ１以上であり；
Ｒ１１は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される０〜３個の基であり；そして
Ｒ１１ａは、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩および立体異性体を含む。
本発明により提供されるある種の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物は、式(IV)：
Figure 2012523404
 〔式中、
ｉは０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；
ｊは１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ここで、ｉ＋ｊの合計は５以下かつ２以上であり；
Ｒ１１は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される０〜３個の基であり；そして
Ｒ１１ａは、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩および立体異性体を含む。
本発明により提供される他の種の式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物は、式(Ｖ)：
Figure 2012523404
 〔式中、
ｉは０または１であり；
Ｒ１１ａは水素またはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩および立体異性体を含む。
本発明により提供されるある種の式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)の化合物において、Ｊは式：
Figure 2012523404
 〔式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和の５または６員ヘテロ環であり、その各々は０〜２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されている。〕
の二価基である。
本発明により提供されるある種の他の式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)の化合物は、式(VI)：
Figure 2012523404
 〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピルメチルおよびハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合している窒素原子は、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成する。ある種の別の式(VI)の化合物において、Ｒ１およびＲ２はエチル−ｄ５であるか、またはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合している窒素原子はピロリジニル−ｄ８を形成し；
Ｒ３はエチルまたはビニルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立してｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、１−メチル−シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イルおよび１−メチル−テトラヒドロピラン−４−イルからなる群から選択され；
Ｒ１１ａはＣ１−Ｃ４アルキルであるかまたはＲ１１ａはエチル、イソプロピル、エチル−ｄ５またはイソプロピル−ｄ５であり；ｉは０または１である。〕
の化合物を含む。
本発明により提供されるある種の式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)の化合物において、基Ｒ４およびＲ５は独立してｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、１−メチル−シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イルおよび１−メチル−テトラヒドロピラン−４−イルからなる群から選択される。
本発明により提供されるある種の式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)の化合物は、Ｒ１およびＲ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合しているＮと一体となって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和の、不飽和のまたは芳香族性のヘテロ環を形成し、そして該ヘテロ環は、合計４〜７環原子を有し、該ヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される０個、１個、２個、または３個の置換基を有するものを含む。
本発明により提供されるある種の式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)の化合物は、Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−Ｃ４アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択されるか；またはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合している窒素原子が、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成するものを含む。ある種の他の式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)の化合物において、Ｒ１およびＲ２は独立してメチル、エチル、エチル−ｄ５、プロピル、イソプロピル、イソプロピル−ｄ７またはｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択されるか；またはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合している窒素原子はピロリジニル環またはオクタ−ジュウテロ−ピロリジニル環を形成する。
本発明により提供されるある種の式(Ｉ)の化合物は、ＲがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ’が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
ＲおよびＲ’は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し、それは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、メチリデンおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキルからなる群から選択される０個または１個の基で置換されているものを含む。
本発明により提供されるある種の式(Ｉ)、(II)、(IV)、または(Ｖ)の化合物において、基Ｒ１１ａはＣ１−Ｃ４アルキルおよびペルジュウテロＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される。さらに別の式(Ｉ)、(II)、(IV)、または(Ｖ)の化合物は、Ｒ１１ａがエチル、エチル−ｄ５、イソプロピルおよびイソプロピル−ｄ７からなる群から選択されるものを含む。
本発明の化合物(その薬学的に許容される塩、その鏡像体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む)の好ましい態様は、実施例１−１９および表Ａおよび表Ｂに記載され、また“本発明の化合物”と見なされる。ある種の好ましい本発明の化合物は、次のものを含むが、これらに限定されない：
(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−({[(２Ｓ)−１−イソプロピルピペリジン−２−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−３,３−ジメチルブタノイル]−１０,１０−ジメチル−Ｎ−{(１Ｒ,２Ｓ)−１−[(ピロリジン−１−イルスルホニル)カルバモイル]−２−ビニルシクロプロピル}−７−アザジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボキサミド；
(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−({[(２Ｓ)−１−イソプロピルピペリジン−２−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−３,３−ジメチルブタノイル]−Ｎ−{(１Ｒ,２Ｒ)−２−エチル−１−[(ピロリジン−１−イルスルホニル)カルバモイル]シクロプロピル}−１０,１０−ジメチル−７−アザジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボキサミド；
(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−({[(２Ｓ)−１−エチルピロリジン−２−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−３,３−ジメチルブタノイル]−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[(ジエチルアミノ)スルホニル]カルバモイル}−２−ビニルシクロプロピル]−１０,１０−ジメチル−７−アザジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボキサミド；
(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−({[(２Ｓ)−１−エチルピロリジン−２−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−３,３−ジメチルブタノイル]−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−１−{[(ジエチルアミノ)スルホニル]カルバモイル}−２−エチルシクロプロピル]−１０,１０−ジメチル−７−アザジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボキサミド；
(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−({[(２Ｓ)−１−エチルピロリジン−２−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−３,３−ジメチルブタノイル]−１０,１０−ジメチル−Ｎ−{(１Ｒ,２Ｓ)−１−[(ピペリジン−１−イルスルホニル)カルバモイル]−２−ビニルシクロプロピル}−７−アザジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボキサミド；
(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−({[(２Ｓ)−１−エチルピロリジン−２−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−３,３−ジメチルブタノイル]−Ｎ−{(１Ｒ,２Ｒ)−２−エチル−１−[(ピロリジン−１−イルスルホニル)カルバモイル]シクロプロピル}−１０,１０−ジメチル−７−アザジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボキサミド；
(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(２Ｓ)−２−({シクロヘキシル[(ピリジン−４−イルアセチル)アミノ]アセチル}アミノ)−３,３−ジメチルブタノイル]−１０,１０−ジメチル−Ｎ−{(１Ｒ,２Ｓ)−１−[(ピロリジン−１−イルスルホニル)カルバモイル]−２−ビニルシクロプロピル}−７−アザジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボキサミド；
(５Ｒ)−７−[(２Ｓ)−２−[(Ｎ−{[(２Ｓ)−１−イソプロピルピペリジン−２−イル]カルボニル}−３−メチル−Ｌ−バリル)アミノ]−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アセチル]−１０,１０−ジメチル−Ｎ−{(１Ｒ,２Ｓ)−１−[(ピロリジン−１−イルスルホニル)カルバモイル]−２−ビニルシクロプロピル}−７−アザジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボキサミド；
(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−({[(２Ｓ)−１−エチルピペリジン−２−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−３,３−ジメチルブタノイル]−１０,１０−ジメチル−Ｎ−{(１Ｒ,２Ｓ)−１−[(ピロリジン−１−イルスルホニル)カルバモイル]−２−ビニルシクロプロピル}−７−アザジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボキサミドおよび
(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−({[(２Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−２−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−３,３−ジメチルブタノイル]−１０,１０−ジメチル−Ｎ−{(１Ｒ,２Ｓ)−１−[(ピロリジン−１−イルスルホニル)カルバモイル]−２−ビニルシクロプロピル}−７−アザジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボキサミド。
下の実施例部分に記載するＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼおよびルシフェラーゼ−ＨＣＶレプリコンアッセイを使用して、本発明の化合物は、ＨＣＶ阻害について０.１〜１００nMを超えない範囲、または０.５から３０nMの範囲、例えば、０.５〜１０nM以下の範囲を含む、ＩＣ５０値を示すことが判明する。
ある態様において、本発明の化合物は、さらに、哺乳動物ＨＣＶを含む、特にヒトＨＣＶを含むＨＣＶのモジュレーターとしてさらに特徴付けられる。好ましい態様において、本発明の化合物はＨＣＶ阻害剤である。
用語“ＨＣＶ関連状態”または“ＨＣＶ関連障害”は、対象におけるＨＣＶの活性、例えば、ＨＣＶの感染症と関連する障害および状態(例えば、疾患状態)を含む。ＨＣＶ関連状態は、ＨＣＶ−感染症、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および自然細胞内免疫応答抑制を含む。
ＨＣＶ関連状態は、しばしば、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼと関連し、これは、ＨＣＶポリタンパク質から小さな機能性タンパク質への処理における数工程を担う。ＮＳ３プロテアーゼは、酵素活性を高める必須補助因子であり、ＨＣＶが小胞体に固定されるのを助けると考えられるＮＳ４Ａタンパク質とヘテロ二量体複合体を形成する。ＮＳ３は、最初にＮＳ３−ＮＳ４Ａ接合点の加水分解を自己触媒し、続いてＨＣＶポリタンパク質をＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ交差点で分子間的に開裂する。この工程は、対象におけるＨＣＶの複製と関連する。ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の１種以上の活性の阻害または調節は、対象におけるＨＣＶの複製を阻害または調節し、それによりＨＣＶ関連状態を予防または処置する。特定の態様において、ＨＣＶ関連状態はＮＳ３プロテアーゼの活性と関連する。他の特定の態様において、ＨＣＶ関連状態はＮＳ３−ＮＳ４Ａヘテロ二量体複合体の活性と関連する。
一つの態様において、本発明の化合物はＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤である。他の態様において、本発明の化合物はＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。
理論に縛られないが、本発明の化合物による上記タンパク質−タンパク質相互作用の破壊は、ＮＳ３プロテアーゼによるウイルスポリタンパク質処理を、そしてそれ故にウイルス複製を妨害すると考えられる。
ＨＣＶ関連障害はまたＨＣＶ依存的疾患を含む。ＨＣＶ依存的疾患は、例えば、ＨＣＶの少なくとも１つの株の活性または誤制御に依存または関連する全ての疾患または障害を含む。
本発明は、上に記載したＨＣＶ関連障害の処置を含むが、本発明は、本化合物がその意図する疾患処置機能を発揮する方法に限定する意図はない。本発明は、ここに記載した何らかの疾患、例えば、ＨＣＶ感染症の処置が為されるのを可能にする全ての方法での処置を含む。
関連する態様において、本発明の化合物は、ＨＩＶに関連する疾患ならびにＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ(後天性免疫不全症候群)の処置に有用であり得る。
ある態様において、本発明は、本発明の何れかの化合物の医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は、本発明の何れかの化合物およびこれらの化合物の何れかのの薬学的に許容される担体または添加剤の医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は、新規化学物質としての化合物を含む。
一つの態様において、本発明は、包装されたＨＣＶ関連障害処置剤を含む。包装された処置剤は、意図する使用のための有効量の本発明の化合物を使用するための指示書ともに包装された本発明の化合物を含む。
本発明の化合物は、特にＨＣＶ関連障害の処置に有効である医薬組成物中の活性剤として適する。種々の態様における医薬組成物は、薬学的に有効量の本活性剤を、薬学的に許容される添加剤、担体、増量剤、希釈剤などと共に含む。ここで使用する句“薬学的有効量”は、治療結果、特に抗ＨＣＶ効果、例えば、ＨＣＶウイルスの増殖阻害を達成する、または何らかの他のＨＣＶ関連疾患の治療結果を達成するために、宿主、または宿主の細胞、組織(issue)もしくは臓器に投与することが必要な量を意味する。
一つの態様において、本発明の化合物により処置される疾患は、例えば、ＨＣＶ感染症、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および自然細胞内免疫応答抑制を含む。
他の態様において、本発明はＨＣＶの活性を阻害する方法を提供する。本方法は、細胞と本発明の化合物のいずれかを接触させることを含む。関連する態様において、該化合物が、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の１種以上の活性を選択的に阻害する有効量で存在する本方法が提供される。他の関連する態様において、該化合物が対象におけるＨＣＶ ＲＮＡ負荷を軽減する有効量で存在する本方法が提供される。
他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染症の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物のいずれかの使用を提供する。
他の態様において、本発明は、対象の処置のために本発明の化合物のいずれかを製剤することを含む、医薬の製造方法を提供する。
定義
用語“処置する”、“処置された”、“処置”または“処置し”は、処置する状態、障害または疾患と関連するまたはそれが原因である少なくとも１つの症状の軽減または緩和を含む。ある態様において、処置は、ＨＣＶ調節化合物の活性化後のＨＣＶ阻害状態の誘発を含み、これが、処置するＨＣＶ関連状態、障害または疾患と関連するまたはそれが原因である少なくとも１つの症状を軽減するかまたは緩和する。例えば、処置は、障害の１つまたは数種の症状を減少でき、または障害を完全に根絶できる。
用語“対象”は、ＨＣＶ関連障害を有するまたは患う能力がある生物、例えば、原核生物および真核生物を含むことを意図する。対象の例は、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびトランスジェニック非ヒト動物を含む。ある態様において、対象はヒト、例えば、ＨＣＶ関連障害およびここに記載した疾患または状態、例えば、ＨＣＶ感染症を有する、有するリスクのある、または恐らく有する能力のある、ヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
用語“ＨＣＶ調節化合物”、“ＨＣＶのモジュレーター”または“ＨＣＶ阻害剤”は、ＨＣＶの活性の調節する、例えば、阻害する、または他に変える化合物を意味する。同様に、“ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤”または“ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤”は、これらのプロテアーゼ類の互いの相互作用を調節する、例えば阻害する、または他に変える化合物を意味する。ＨＣＶ調節化合物の例は、式(Ｉ)の化合物、その下位式の化合物、ならびに実施例１−１９および表ＡおよびＢの化合物(その薬学的に許容される塩、ならびにその鏡像体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む)を含む。
さらに、本方法は、対象に有効量の本発明のＨＣＶ調節化合物、例えば、式(Ｉ)または式(III)のＨＣＶ調節化合物、ならびに表Ａの化合物(その塩、例えばその薬学的に許容される塩、ならびにその鏡像体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む)の有効量を対象に投与することを含む。
特にことわらない限り、ここで明示的に定義していない置換基の命名法は、結合点に向かって、官能基の末端部分、続いて、隣接官能基を命名することにより到達する。例えば、置換基“アリールアルキルオキシカルボニル”は(アリール)−(アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−基を意味する。
上に定義する全ての置換基において、置換基を、それら自身の置換基と共に定義することにより到達する重合体は、ここで包含することを意図しないことは理解されるべきである。このような場合、かかる置換基の最大数は３個である。例えば、２個以上の他の置換アリール基での置換アリール基の置換は−置換アリール−(置換アリール)−置換アリールに限定される。
同様に、上記の定義において、許容されない置換パターン(例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル)を含むことを意図しないことは理解されるべきである。かかる許容されない置換パターンは当業者に周知である。
用語“アルキル”は、直鎖アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、分枝鎖アルキル基(イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど)、シクロアルキル(脂環式)基(シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル)、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。さらに、表現“Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル”(ここで、ｘは１−５であり、そしてｙは２−１０である)は、特定の炭素数範囲の特定のアルキル基(直鎖または分枝鎖)を意味する。例えば、表現Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルを含むが、これらに限定されない。さらに、用語Ｃ３−６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。下に記載する通り、これらのアルキル基、ならびにシクロアルキル基は、さらに置換されていてよい。“Ｃ０−Ｃｎアルキル”は、１個の共有結合(Ｃ０)または１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する；例えば“Ｃ０−Ｃ４アルキル”は、１個の共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し；“Ｃ０−Ｃ８アルキル”は１個の共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキル基を意味する。ある例では、アルキル基の置換基を特に示している。例えば、“Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。
“アルキレン”は、二価の上に定義したアルキル基を意味する。Ｃ０−Ｃ４アルキレンは、１個の共有結合または１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基であり；そしてＣ０−Ｃ６アルキレンは１個の共有結合または１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基である。
“シクロアルキル”は、全環員が炭素である１個以上の飽和および／または部分的飽和環を含む基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニルおよび前記の部分的に飽和された変異体、例えばシクロヘキセニルである。シクロアルキル基は芳香環またはヘテロ環を含まない。ある種のシクロアルキル基は、３〜８環員の一環を含むＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。“(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)Ｃ０−Ｃ４アルキル”は、１個の共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合したＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である。
さらに、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)は、“非置換アルキル”および“置換アルキル”の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素に置き換わった置換基を有するアルキル部分を意味し、それは、この分子がその意図する機能を発揮することを可能にする。
用語“置換”は、分子の１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮ上の水素に置き換わった置換基を有する部分を述べることを意図する。かかる置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペラジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジンまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。
本発明の置換基のさらなる例は、直鎖または分枝鎖アルキル(好ましくはＣ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくはＣ３−Ｃ８)、アルコキシ(好ましくはＣ１−Ｃ６)、チオアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６)、アルケニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、アルキニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、ヘテロ環式、炭素環式、アリール(例えば、フェニル)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のかかるアシル基、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール基、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＮＲ’Ｒ”(例えば、−ＮＨ２)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＮ(例えば、−ＣＮ)、−ＮＯ２、ハロゲン(例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｃ(ハロゲン)３(例えば、−ＣＦ３)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＨ(ハロゲン)２、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＨ２(ハロゲン)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、(ＣＲ’Ｒ”)０−３(ＣＮＨ)ＮＲ’Ｒ”、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲ’Ｒ”、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＨＯ、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｏ(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｈ、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｓ(Ｏ)０−３Ｒ’(例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｏ(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｈ(例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｓ(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｈ(例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＯＨ(例えば、−ＯＨ)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＯＲ’、(ＣＲ’Ｒ”)０−３(置換または非置換フェニル)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＯ２Ｒ’(例えば、−ＣＯ２Ｈ)または(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＯＲ’基、または天然に存在するアミノ酸のいずれかの側鎖から選択される部分を含むが、これらに限定することを意図せず；上記Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたはアリール基から選択される。かかる置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、オキシム、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含む。ある態様において、カルボニル部分(Ｃ＝Ｏ)を、オキシム部分でさらに誘導体化でき、例えば、アルデヒド部分を、そのオキシム(−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ)アナログとして誘導体化できる。炭化水素鎖上を置換する部分は、それ自体、適当であれば、置換できることは当業者には理解できる。シクロアルキル類は、例えば、上に記載した置換基でさらに置換できる。“アラルキル”部分は、アリールで置換されたアルキル(例えば、フェニルメチル(すなわち、ベンジル))である。
用語“アルケニル”は、長さおよび可能な置換については上に記載したアルキルに準ずるが、少なくとも１個の二重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。
例えば、用語“アルケニル”は、直鎖アルケニル基(例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど)、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル(脂環式)基(シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語アルケニルは、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素に置き換わった酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子を含むアルケニル基を含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子を有する(例えば、直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６)。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造に３−８個の炭素原子を含み、そしてより好ましくは環構造に５個または６個の炭素を含む。用語Ｃ２−Ｃ６は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
さらに、用語アルケニルは、“非置換アルケニル”および“置換アルケニル”の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素に置き換わった置換基を有するアルケニル部分を意味する。かかる置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含む。
用語“アルキニル”は、長さおよび可能な置換については上に記載したアルキルに準ずるが、少なくとも１個の三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。
例えば、用語“アルキニル”は、直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど)、分枝鎖アルキニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。用語アルキニルは、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素に置き換わった酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子を含むアルキニル基を含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子を有する(例えば、直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６)。用語Ｃ２−Ｃ６は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
さらに、用語アルキニルは“非置換アルキニル”および“置換アルキニル”の両方を含み、その後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素に置き換わった置換基を有するアルキニル部分を意味する。かかる置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。
用語“アミン”または“アミノ”は、当分野において一般的に理解されている、両方の分子、または部分もしくは官能基についてできるだけ広く適用されるように解釈すべきであり、第１級、第２級、または第３級であり得る。用語“アミン”または“アミノ”は、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子と共有結合している化合物を含む。本用語は、例えば、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”、“ジアリールアミノ”、“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”、“アリールアミノアルキル”、“アルカミノアルキル”、“アミド”、“アミド”および“アミノカルボニル”を含むが、これらに限定されない。用語“アルキルアミノ”は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む。用語“ジアルキルアミノ”は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基に結合している基を含む。用語“アリールアミノ”および“ジアリールアミノ”は、窒素がそれぞれ少なくとも１個または２個のアリール基に結合している基を含む。用語“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”または“アリールアミノアルキル”は、少なくとも１個アルキル基および少なくとも１個アリール基に結合したアミノ基を意味する。用語“アルカミノアルキル”は、さらにアルキル基に結合した窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を意味する。
用語“アミド”、“アミド”または“アミノカルボニル”は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含む化合物または部分を含む。本用語は、カルボニル基に結合したアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアルキニル基を含む、“アルカミノカルボニル”または“アルキルアミノカルボニル”基を含む。それは、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニル基およびアリールカルボニルアミノ基を含む。用語“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカルボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”および“アリールカルボニルアミノ”は、用語“アミド”を含む。アミド類はまたウレア基(アミノカルボニルアミノ)およびカルバメート類(オキシカルボニルアミノ)も含む。
用語“アリール”は、０〜４個のヘテロ原子を含み得る５および６員単環芳香族基を含む芳香族基、例えば、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール(isothiaozole)、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含む。さらに、用語“アリール”は、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを含む。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基はまた“アリールヘテロ環、ヘテロ環”、“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香族”とも呼んでよい。芳香環は、上に記載した置換基、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノａカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で環の一個所以上を置換されていてよい。アリール基はまた、多環を形成するために芳香族ではない脂環またはヘテロ環と縮合または架橋してよい(例えば、テトラリン)。
ここに記載するある種のアリール基は、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基(すなわち、少なくとも１個の芳香環を含む６〜１０員炭素環基が１個の共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合している)である。かかる基は、例えば、フェニルおよびインダニル、ならびに前記のいずれかがＣ１−Ｃ８アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレンを介して結合している基を含む。１個の共有結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン基を介して結合しているフェニル基は、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル(例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピルおよび２−フェニル−エチル)と呼ぶ。
ここで使用する用語ヘテロアリールは、各環に最大７個の原子までの安定な単環式または二環式環を意味し、ここで、少なくとも１個の環は芳香族であり、そして、１〜４個のＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む。本定義内のヘテロアリール基は：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含むが、コレラに限定されない。下のヘテロ環の定義と同様、“ヘテロアリール”はまた、窒素含有ヘテロアリールのいずれかのＮ−オキシド誘導体を含むと解釈される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まないとき、結合は、それぞれ芳香環またはヘテロ原子含有環を介すると理解される。
ここで使用する用語“ヘテロ環”または“ヘテロシクリル”は、１〜４個のＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味することを意図し、そして二環基を含む。それ故に、“ヘテロシクリル”は、上記ヘテロアリール類ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ(tetrathydro)アナログを含む。“ヘテロシクリル”のさらなる例は、以下のものを含むが、これらに限定されない：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルおよびそれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介してなし得る。
“ヘテロ環Ｃ０−Ｃ８アルキル”は、１個の共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合しているヘテロ環基である。(４〜７−員ヘテロ環)Ｃ０−Ｃ８アルキルは、１個の共有結合または１〜８個の炭素原子を有するアルキレン基を介して結合している４〜７環員を有するヘテロ環基(例えば、単環式または二環式)である。“(６−員ヘテロアリール)Ｃ０−Ｃ６アルキル”は、直接結合またはＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
用語“アシル”は、アシル基(ＣＨ３ＣＯ−)またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。用語“置換アシル”は、水素原子の１個以上が例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置き換えられているアシル基を含む。
用語“アシルアミノ”は、アシル部分がアミノ基に結合した部分を含む。例えば、本用語は、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基を含む。
用語“アルコキシ”は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基を含み、シクロペントキシのような環状基を含んでよい。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分のような基で置換されていてよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどを含むが、これらに限定されない。
用語“カルボニル”または“カルボキシ”は、二重結合により酸素原子に結合した炭素を含む化合物および部分およびその互変異性形態を含む。カルボニルを含む部分の例は、アルデヒド類、ケトン類、カルボン酸類、アミド類、エステル類、無水物類などを含む。用語“カルボキシ部分”または“カルボニル部分”は、アルキル基がカルボニル基に共有結合している“アルキルカルボニル”基、アルケニル基がカルボニル基に共有結合している“アルケニルカルボニル”基、アルキニル基がカルボニル基に共有結合している“アルキニルカルボニル”基、アリール基がカルボニル基に共有結合している“アリールカルボニル”基のような基を意味する。さらに、本用語はまた、１個以上のヘテロ原子がカルボニル部分に級友結合的に結合している基も意味する。例えば、本用語は、例えば、アミノカルボニル部分(１個の窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している、例えば、アミド)、酸素原子および窒素原子がカルボニル基の炭素に結合しているアミノカルボニルオキシ部分(例えば、“カルバメート”とも呼ぶ)のような部分を含む。さらに、アミノカルボニルアミノ基(例えば、ウレア類)、ならびにヘテロ原子(例えば、窒素、酸素、硫黄など、ならびに炭素原子)に結合したカルボニル基の他の組み合わせも含む。さらに、ヘテロ原は、さらに、１個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル等の部分で置換されていてよい。
用語“チオカルボニル”または“チオカルボキシ”は、二重結合で硫黄原子に結合した炭素を含む化合物および部分を含む。用語“チオカルボニル部分”は、カルボニル部分に準じる部分を含む。例えば、“チオカルボニル”部分は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子に結合したアミノチオカルボニルを含み、さらに他のチオカルボニル部分は、オキシチオカルボニル類(炭素原子に結合した酸素)、アミノチオカルボニルアミノ基などを含む。
用語“エーテル”は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子を結合する酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、本用語は、他のアルキル基に共有結合的に結合した酸素原子に共有結合的に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を意味する“アルコキシアルキル”を含む。
用語“エステル”は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分を含む。用語“エステル”は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は上に定義した通りである。
用語“チオエーテル”は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む化合物および部分を含む。チオエーテル類の例は、アルクチオアルキル類、アルクチオアルケニル類およびアルクチオアルキニル類を含むが、これらに限定されない。用語“アルクチオアルキル類”は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する化合物を意味する。同様に、用語“アルクチオアルケニル類”およびアルクチオアルキニル類”は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合的に結合した硫黄原子に結合している化合物または部分を意味する。
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
用語“ハロゲン”はフッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語“過ハロゲン化”は、一般的に、全水素がハロゲン原子に置き換わっている部分を意味する。
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の何らかの元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。
上に記載した本発明の化合物の全てが、各原子の原子価を充足させるために必要である隣接する原子および／または水素間の結合をさらに含むことは理解すべきである。すなわち、結合および／または水素原子を、以下のタイプの原子の各々の、以下の総結合を提供するために付加する：炭素：４つの結合；窒素：３つの結合；酸素：２つの結合および硫黄：２つの結合。
“場合により置換されていてよい”基は、非置換であるか、または１個所以上の利用可能な位置で、典型的に１個所、２個所、３個所、４個所または５個所を、水素以外の１個以上の適当な基(同一でも異なってもよい)で置換されている。場合により行われる置換はまた句“０〜Ｘ置換基で置換”(ここで、Ｘは可能な置換基の最大数を示す)によっても示される。ある種の場合により置換されていてよい基は、０〜２個、３個または４個の独立して選択される置換基で置換されている(すなわち、非置換であるか、または記載した最大数のまでの置換基で置換されている)。
本発明の化合物のいくつかの置換基は異性環状構造を含むことも注意すべきである。従って、特にことわらない限り、特定の置換基の構成的異性体は本発明の範囲内に包含されると解釈すべきである。例えば、用語“テトラゾール”はテトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を意味する。また、ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物に存在し得、そして幾何異性体を含む種々の立体異性的構造のいずれかを意味する。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ると解釈される。それ故に、本発明は、本化合物の鏡像体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“鏡像体”は、互いに重ね合わすことができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像体の対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるとき、ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学を、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓ系に従い特定する。化合物が純粋鏡像体であるとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより特定され得る。立体配置が未知である分解化合物は、ナトリウムＤ線の波長での平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)によって、(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは１個以上の不斉中心を含み、それ故に、鏡像体、ジアステレオマーおよび絶対立体化学で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を含む。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含み、全てのかかる可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造でき、または慣用技術を使用して分解できる。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置を有し得る。全互変異性体形態もまた包含することを意図する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的効果特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれに類似する基が存在するために、酸および／または塩基塩を形成する能力がある。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオリフォネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸イソ、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフトエ酸イソ、ナパシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタドデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩が由来できる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩が由来できる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩を無機および有機塩基と形成できる。
塩が由来できる無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅などを含む；特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。
塩が由来できる有機塩基は、例えば、第１級、第２級および第３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、具体的に、例えば、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート(cholinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基性または酸性部分から、慣用の化学的方法で合成できる。一般に、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と、化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより、製造できる。かかる反応は、典型的に水中、または有機溶媒中、またはこの２種の混合物中で行う。一般に、実際的であるとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)および“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち(１)１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているおよび／または(２)１個以上の原子の同位体比が天然に存在する比率と異なる式(Ｉ)の化合物を含む。
本発明の化合物への包含に適する同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
ある種の同位体標識された式(Ｉ)の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬剤および／または基質組織分布に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、その取り込みの容易さおよび検出手段の容易さから、この目的に特に有用である。
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利益、例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量減少を提供し得て、それ故に、ある状況で好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠を試験するための陽電子放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法により、または添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、先に用いた非標識反応材に変えて適当な同位体標識反応材を使用して、製造できる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されているもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含み得る。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成材と共結晶を形成する能力を有し得る。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、既知の共結晶製造法により製造し得る。かかる方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または式(Ｉ)の化合物と共結晶形成材を共結晶化条件下で溶液中で接触させ、それにより形成した結晶を分離することを含む。適当な共結晶形成材は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に既知の通り、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬剤、薬剤安定化剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびこれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329)参照。何らかの慣用の担体が本活性成分と不適合である場合を除き、治療組成物または医薬組成物におけるそれらの使用が意図される。
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答を誘発する、例えば酵素またはタンパク質活性の減少または阻害、または症状の軽減、状態の軽減、疾患進行の減速または遅延または疾患の予防などを誘発する本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＮＳ３／ＮＳ４セリンプロテアーゼ活性が仲介する状態、または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減、阻止、予防および／または改善する；または(２)ＮＳ３セリンプロテアーゼの活性を低下または阻害する；または(３)ＮＳ３セリンプロテアーゼをコードする少なくとも１種のウイルスの複製を減少または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞、または組織、または非細胞性生物学的物質、または媒体に投与したとき、ウイルス負荷および／またはウイルス複製を少なくとも部分的に減少または阻害するのに有効である本発明の化合物の量である。ＮＳ３プロテアーゼに関して上の態様で説明した“治療有効量”なる用語の意味は、また、何らかの他の関連タンパク質／ペプチド／酵素、例えばＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質および／またはＮＳ５ｂポリメラーゼなどに同じも意味で適用される。
ここで使用する用語“対象”は、動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。好ましい態様において、対象は霊長類である。他の好ましい態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻害する”、“阻害”または“阻害性”は、ある状態、症状、または障害、または疾患の減少または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
ここで使用する、何らかの疾患または障害を“処置する”、“処置”または“処置し”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１個の発症の遅延、または阻止または減少)を意味する。他の態様において、“処置する”、“処置”または“処置し”は、患者によって認識され得ないものを含む身体的パラメータの少なくとも１個の軽減または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置する”、“処置”または“処置し”は、身体的に(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体的パラメータの安定化)、またはその両方で疾患または障害を調節することを意味する。さらに別の態様において、“処置する”、“処置”または“処置し”は、疾患または障害の発症または発現または進行の予防または遅延を意味する。
ここで使用する対象は、かかる対象が、かかる処置から生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフにおいて利益を受けるのであれば、かかる処置を“必要とする”。
ここで使用する単数表現および本発明の文脈において使用される類似の用語(特に特許請求の範囲の文脈で)は、特にことわらない限り、または文脈から明らかに反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
ここに記載する全ての方法は、特にことわらない限り、または文脈から明らかに反しない限り、任意の適当な順番で行うことができる。ここに記載する何らかのおよび全ての例、または例示的用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明のよりよく説明することを意図し、他に請求しない限り本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。
本発明の化合物の何らかの不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体または鏡像体的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置において少なくとも５０％鏡像体過剰、少なくとも６０％鏡像体過剰、少なくとも７０％鏡像体過剰、少なくとも８０％鏡像体過剰、少なくとも９０％鏡像体過剰、少なくとも９５％鏡像体過剰、または少なくとも９９％鏡像体過剰である。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の一つ、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物であり得る。
何らかの得られる異性体混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
最終生成物または中間体の何らかの得られるラセミ体を、既知の方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩を分離し、そして光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることによる、既知方法により、光学アンチポードに分解できる。特に、塩基性部分を用いて、本発明の化合物をその光学アンチポードに、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により分解できる。ラセミ生成物もまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により、分解できる。
本発明の化合物は、遊離形、その塩、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物はまた分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象への該プロドラッグ投与後、インビボで生理学的作用により、例えば加水分解、代謝などにより本発明の化合物に修飾される、活性なまたは不活性な化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分類できる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、または対応する医薬活性化合物と比較して活性が低く、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により代謝形態に変換される化合物である。活性医薬形態および何らかの遊離される代謝生成物の両方とも、許容されるほど毒性が低くなければならない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化送達を改善する、輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに関して望ましくは、医薬部分と輸送部分の間の連結が共有結合であり、該プロドラッグは不活性であるか医薬化合物より活性が低く、そして何らかの放出される輸送部分は許容可能な非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速でなければならない。他の場合においては、放出を遅延させる部分、例えば、ある種のポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性の１個以上を改善させるために使用できる：親油性増強、薬理学的作用時間延長、部位特性増強、毒性および有害反応減少および／または医薬の製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)での、または(ｂ)カルボン酸基の親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)での、エステル化により増強できる。
例示的プロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルは本明細書で定義した意味を有する)である。好ましいのは、生理学的条件下の加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で慣用的に使用される低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、インビボでエステラーゼ類によって開裂され、遊離薬剤とホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ−ベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示している。
さらに、本発明の化合物は、その塩を含み、その水和物の形でも得ることができまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態に、または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に形作られ得る。医薬組成物は、慣用の医薬操作、例えば滅菌に付されてよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含んでよい。
典型的に、本医薬組成物は、活性成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
経口投与用の適当な組成物は、有効量の本発明の化合物を含む錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形である。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造の分野で既知の何らかの方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、味がよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合された活性成分を含む。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムホスフェート；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアおよび滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は素錠であるか、または胃腸管での崩壊および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続活性を提供するための既知技術でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供できる。
ある種の注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、各々慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造され、約０.１−７５％、または約１−５０％の活性成分を含む。
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通る通過を助けるための、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長時間にわたり本化合物を送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
例えば、皮膚、眼および粘膜への局所適用のための適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルにより送達するための、スプレー可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えばＨＣＶ感染症の予防のための、膣投与に、特に適する。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
本発明は、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、さらに、本発明の化合物を活性成分として含む無水の医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水の医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水部または低湿度条件を使用して製造できる。無水の医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水の組成物は、好ましくはそれらを適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を妨げることが知られた物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が分解される速度を減じる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここでは、“安定化剤”と呼ばれるかかる薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などを含み、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０−７０kgの対象のための、約１−１０００mgの活性成分の単位投与量でも、約１−５００mgまたは約１−２５０mgまたは約１−１５０mgまたは約０.５−１００mg、または約１−５０mgの活性成分であってもよい。化合物、医薬組成物またはこれらの組合せの治療的有効量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、該障害または疾患を予防する、処置するまたは進行を阻害するのに必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。
上記投与量特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびそれらの調製物を使用する、インビトロおよびインビボ試験で証明可能である。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形でおよびインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水性溶液の形で適用できる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１−５００mg／kg、または約１−１００mg／kgの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性は、下に提供する方法を含むが、それらに限定されないインビトロおよびインビボ法により評価できる。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、本医薬組成物は、上に記載した薬学的に許容される添加剤を含んでよい。
一つの態様において、本発明は、２個以上の別々の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１個が式(Ｉ)の化合物を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、これらの組成物を別々に維持する手段、例えば容器、仕切りがあるビン、または仕切りがあるホイル包装を含む。かかるキットの例は、典型的に錠剤、カプセルなどの包装に使用される、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与形態で、例えば、経口および非経腸で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または別々の組成物を互いにタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または異なる製造者により製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(ｉ)該組合せ品を医師に提供する前に(例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)医師自身により(または医師の指導の元)投与直前に；(iii)患者自身、例えば本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に、組合せ治療としてよい。
従って、本発明は、ＨＣＶ、ＨＩＶなどから選択されるウイルス感染症を含むが、これらに限定されないＮＳ３プロテアーゼ活性が仲介する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、該医薬は他の治療剤との投与のために製剤される。本発明はまた、ＮＳ３プロテアーゼ活性が仲介する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該医薬は式(Ｉ)の化合物と投与される。
本発明はまた、ＮＳ３プロテアーゼ活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物は、他の治療剤との投与のために製造される。本発明はまた、ＮＳ３プロテアーゼ活性が仲介する疾患または状態の処置方法における他の治療剤の治療を提供し、ここで、他の治療剤は式(Ｉ)の化合物との投与のために製造される。本発明はまた、ＮＳ３プロテアーゼ活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物は他の治療剤と投与される。本発明はまた、ＮＳ３プロテアーゼ活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は式(Ｉ)の化合物と投与される。
本発明はまた、ウイルス感染症を処置するための式(Ｉ)の化合物も提供し、ここで、患者は前もって(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまた、ウイルス感染症を処置するための他の治療剤の使用も提供し、ここで、患者は前もって(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている。
一つの態様において、他の治療剤は次のものから選択される：
本発明の化合物はまた、対象におけるＨＣＶ関連障害の処置のために、他の薬剤、例えば、式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)の化合物でではないさらなるＨＣＶ調節化合物と組み合わせて使用してもよい。
用語“組合せ”は一つの投与単位形態中の固定された組合せ、または、本発明の化合物および組合せ相手を、独立して、同時に、または、特に組合せパートナーが、協調的作用、例えば、相乗作用を示すことを可能にする間隔内で別々に、または、その何らかの組合せで投与する組合せ投与のためのパーツ・キット(kit of parts)を意味する。
例えば、ＷＯ２００５／０４２０２０(その全体を引用により本明細書に包含させる)は、種々のＨＣＶ阻害剤とチトクロームＰ４５０(“ＣＹＰ”)阻害剤の組合せを記載する。関連するＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動態を改善する何れかのＣＹＰ阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて使用し得る。これらのＣＹＰ阻害剤は、リトナビル(ＷＯ９４／１４４３６(その全体を引用により本明細書に包含させる))、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、ＮＩＭ８１１、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７を含むが、これらに限定されない。好ましいＣＹＰ阻害剤はリトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、ＮＩＭ８１１およびクロメチアゾールを含む。
化合物がＣＹＰ活性を阻害する能力を測定する方法は既知である(例えば、ＵＳ６,０３７,１５７およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)参照；引用により本明細書に包含させる)。例えば、評価する化合物を、０.１、０.５および１.０mgタンパク質／ml、または他の適当な濃度のヒト肝臓ミクロソーム(例えば、市販の、貯留された特徴付けられた肝臓ミクロソーム)と、０分間、５分間、１０分間、２０分間および３０分間、または他の適当な時間、ＮＡＤＰＨ産生系の存在下でインキュベートする。コントロールインキュベーションを、肝臓ミクロソームの非存在下、０分間および３０分間行ってよい(トリプリケート)。サンプルを化合物の存在について試験する。化合物代謝の線形速度を生じるインキュベーション条件を、さらなる試験のガイドに使用する。当分野で既知の実験を使用して、化合物代謝の動態(ＫｍおよびＶｍａｘ)を決定できる。化合物の消失速度を決定し、データを、Lineweaver-Burk、Eadie-Hofstee、または非線形回帰分析を使用するMichaelis-Menten動態に従い分析してよい。
代謝阻害の実験を次いで行い得る。例えば、化合物(一濃度、＜Ｋｍ)を、貯留ヒト肝臓ミクロソームとＣＹＰ阻害剤(例えばリトナビル)の非存在下、または存在下、上で規定した条件下でインキュベートし得る。認識される通り、コントロールインキュベーションは、ＣＹＰ阻害剤とのインキュベーションと同濃度の有機溶媒を含まなければならない。サンプル中の化合物濃度を定量でき、親化合物の消失速度を決定でき、その速度をコントロール活性のパーセンテージとして表し得る。
対象における本発明の化合物およびＣＹＰ阻害剤の共投与の影響を評価する方法も既知である(例えば、ＵＳ２００４／００２８７５５；引用により本明細書に包含)。何らかのかかる方法を、本発明と組み合わせて使用して、組合せの薬物動態学的影響を決定できる。次いで、本発明に従う処置により利益を受けるであろう対象を選択できる。
従って、本発明の一態様は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤および本発明の化合物を投与する方法を提供する。本発明の他の方法は、アイソザイム３Ａ４(“ＣＹＰ３Ａ４”)、アイソザイム２Ｃ１９(“ＣＹＰ２Ｃ１９”)、アイソザイム２Ｄ６(“ＣＹＰ２Ｄ６”)、アイソザイム１Ａ２(“ＣＹＰ１Ａ２”)、アイソザイム２Ｃ９(“ＣＹＰ２Ｃ９”)、またはアイソザイム２Ｅ１(“ＣＹＰ２Ｅ１”)の阻害剤の投与方法を提供する。プロテアーゼ阻害剤がＶＸ−９５０(またはその立体異性体)である態様において、ＣＹＰ阻害剤は好ましくはＣＹＰ３Ａ４を阻害する。
認識される通り、ＣＹＰ３Ａ４活性はヒトで広く見られる。従って、アイソザイム３Ａ４の阻害を含む本発明の態様は、広範囲の患者に適用可能であることが期待される。
従って、本発明は、ＣＹＰ阻害剤を本発明の化合物と共に、同じ投与形態で、または別々の投与形態で投与する、方法を提供する。
本発明の化合物(例えば、式(Ｉ)の化合物またはその下位式)は、唯一の成分として、または他の抗ウイルス剤、特にＨＣＶに対して活性な薬剤と組み合わせて、またはそれと交互に投与し得る。組合せ治療において、２種以上の薬剤の有効投与量を一緒に投与するが、交互のまたは連続工程治療においては、各薬剤の有効投与量を連続的にまたは順番に投与する。一般に、組合せ治療は、ウイルスに対して同時の多重負荷を誘発するために、交互治療よりも典型的に好ましい。投与する投与量は、薬剤の吸収、不活性化および排泄速度ならびに他の因子による。投与量値はまた軽減すべき状態の重症度によっても異なることは注意すべきである。さらに、何らかの特定の対象に対して、特異的投与レジメンおよびスケジュールを、個々の要求および該組成物を投与するまたは投与を監督する人の専門的判断に従い、経時的に調節すべきであることもさらに理解されよう。ウイルス感染症に対する薬剤の効果は、本化合物を、薬剤耐性ウイルスにおける主薬により引き起こされる遺伝子変異とは異なる変異を誘発する第二の、そして恐らく第三の抗ウイルス化合物と句三輪セテ投与することにより、延長され、増強され、または回復される。あるいは、薬物動態学的、生体内分布または薬剤の他のパラメータを、かかる組合せまたは交互治療により変えることができる。
本発明の方法を実施する際に必要な１日投与量は、例えば、用いる本発明の化合物、宿主、投与方式、処置すべき状態の重症度により変わる。好ましい１日投与量範囲は、１回投与として、または分割投与で、約１〜５０mg／kg／日である。患者のための適当な１日投与量は、例えば１〜２０mg／kg ｐ.ｏ.またはｉ.ｖ.の桁である。経口投与用の適当な単位投与形態は、約０.２５〜１０mg／kgの活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物またはその下位式のいずれかを、１個以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。投与形態中の併用剤の量は、例えば、０.００００１〜１０００mg／kg活性成分のように大きく変わり得る。
使用する併用剤に関する１日投与量は、例えば、用いる化合物、宿主、投与方式および処置すべき状態の重症度により変わる。例えば、ラミブジンは１００mgの１日投与量で投与し得る。ペグ化インターフェロンは、週に１〜３回、非経腸的に、２００〜１０００万ＩＵ、より好ましくは５００〜１０００万ＩＵ、最も好ましくは８００〜１０００ＩＵの１週間の総量で投与し得る。使用可能な併用剤の種類が雑多であるため、用量は、例えば、.０００１〜５,０００mg／kg／日のように大きく変わり得る。
Ｃ型肝炎の処置のための現在の標準治療は、ペグ化インターフェロンアルファとリバビリンの組合せであり、その推奨量は、１.５μg／kg／週 ペグインターフェロンアルファ−２ｂまたは１８０μg／週 ペグインターフェロンアルファ−２ａに加えて、遺伝子型Ｉの患者については１日１,０００〜１,２００mgのリバビリンを４８週間、または遺伝子型２／３の患者については、１日８００mgのリバビリンを２４週間である。
本発明の化合物(例えば、式(Ｉ)の化合物またはその下位式)および本発明の併用剤は、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば飲用溶液、錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で投与し得る。ある種の好ましい医薬組成物は、例えばＵＫ２,２２２,７７０Ａに記載されたミクロエマルジョンに基づくものであり得る。
本発明の化合物(例えば、式(Ｉ)の化合物またはその下位式)は、他の薬剤(併用剤)、例えば抗ウイルス活性、特に抗フラビウイルス科活性、最も具体的には抗ＨＣＶ活性を有する薬剤、例えばインターフェロン、例えばインターフェロン−α−２ａまたはインターフェロン−α−２ｂ、例えばIntronR A、RoferonR、AvonexR、RebifRまたはBetaferonR、または水溶性ポリマーもしくはヒトアルブミンにコンジュゲートしたインターフェロン、例えばアルブフェロン、抗ウイルス剤、例えばリバビリン、ラミブジン、ＵＳ特許番号６,８１２,２１９およびＷＯ２００４／００２４２２Ａ２に開示されている化合物(それらの開示は、その全体を引用により本明細書に包含させる)、ＨＣＶまたは他のフラビウイルス科ウイルスコード化因子、例えばＮＳ３／４Ａプロテアーゼ、ヘリカーゼまたはＲＮＡポリメラーゼの阻害剤またはかかる阻害剤のプロドラッグ、抗線維症剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、免疫調節剤、例えばミコフェノール酸、塩またはそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸ナトリウムまたはミコフェノール酸モフェチル、またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＥＰ６２７４０６Ａ１、ＥＰ７７８２６３Ａ１、ＥＰ１００２７９２Ａ１、ＷＯ０２／１８３９５、ＷＯ０２／７６９９５、ＷＯ０２／０６２６８、ＪＰ２００２３１６９８５、ＷＯ０３／２９１８４、ＷＯ０３／２９２０５、ＷＯ０３／６２２５２およびＷＯ０３／６２２４８(それらの開示は、その全体を引用により本明細書に包含させる)に開示のような、例えばＦＴＹ７２０または場合によりリン酸化されていてよいそのアナログと組み合わせて投与される。
インターフェロンの水溶性ポリマーへのコンジュゲートは、特にポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはポリプロピレングリコール類、ポリオキシエチレン化ポリオール類、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーへのコンジュゲートを含むことを意味する。ポリアルキレンオキシド骨格のポリマーの代わりに、効果的非抗原性物質、例えばデキストラン、ポリビニルピロリドン類、ポリアクリルアミド類、ポリビニルアルコール類、炭水化物骨格ポリマーなどを使用できる。かかるインターフェロン−ポリマーコンジュゲートは、米国特許番号４,７６６,１０６、４,９１７,８８８、欧州特許出願番号０２３６９８７、欧州特許出願番号０５１０３５６および国際出願公開番号ＷＯ９５／１３０９０(それらの開示は、その全体を引用により本明細書に包含させる)に記載されている。高分子修飾が抗原性応答を十分に低下させるため、外来インターフェロンは完全に自己である必要はない。ポリマーコンジュゲートの製造に使用されるインターフェロンは、哺乳動物抽出物から、例えばヒト、反芻動物またはウシインターフェロンから製造してよく、または組み換えにより製造してよい。好ましいのは、ペグ化インターフェロンとしても既知のインターフェロンのポリエチレングリコールへのコンジュゲートである。
特に好ましいインターフェロンのコンジュゲートは、ペグ化アルファ−インターフェロン類、例えばペグ化インターフェロン−α−２ａ、ペグ化インターフェロン−α−２ｂ；ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−α製品である。ペグ化インターフェロン−α−２ａは、例えば欧州特許５９３,８６８(引用によりその全体を本明細書に包含させる)に記載され、例えば、商品名PEGASYS(登録商標)(Hoffmann-La Rocheの下に市販されている)。ペグ化インターフェロン−α−２ｂは、例えば欧州特許９７５,３６９(引用によりその全体を本明細書に包含させる)に記載されており、例えば、商品名PEG-INTRON A(登録商標)(Schering Plough)の下に市販されている。ペグ化コンセンサスインターフェロンは、ＷＯ９６／１１９５３(引用によりその全体を本明細書に包含させる)に記載されている。好ましいペグ化α−インターフェロンは、ペグ化インターフェロン−α−２ａおよびペグ化インターフェロン−α−２ｂである。また好ましいのは、ペグ化コンセンサスインターフェロンである。
他の好ましい併用剤は、インターフェロンの融合タンパク質、例えばインターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ；コンセンサスインターフェロンまたは精製インターフェロン−α製品の融合タンパク質であり、その各々、他のタンパク質と融合している。ある種の好ましい融合タンパク質は、米国特許６,９７３,３２２および国際公開ＷＯ０２／６００７１、ＷＯ０５／００３２９６およびＷＯ０５／０７７０４２(Human Genome Sciences)に記載のお通り、インターフェロン(例えば、インターフェロン−α−２ｂ)およびアルブミンを含む。好ましいヒトアルブミンにコンジュゲートしたインターフェロンは、アルブフェロン(Human Genome Sciences)である。
シクロフィリンに強く結合するが、免疫抑制性ではないシクロスポリン類は、米国特許５,７６７,０６９および５,９８１,４７９(引用により本明細書に包含する)に開示されているシクロスポリン類を含む。ＭｅＩｌｅ４−シクロスポリン(すなわち、NIM811)およびDebio-025(Debiopharm)が、好ましい非免疫抑制性シクロスポリン類である。ある他のシクロスポリン誘導体がＷＯ２００６０３９６６８(Scynexis)およびＷＯ２００６０３８０８８(Debiopharm SA)に開示され、引用により本明細書に包含させる。シクロスポリンは、混合リンパ球反応(ＭＬＲ)において、活性がシクロスポリンＡの５％を超えない、好ましくは２％を超えないとき、非免疫抑制性であると見なされる。混合リンパ球反応は、T. Meo in “Immunological Methods”, L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227 - 239 (1979)に記載されている。Ｂａｌｂ／ｃマウス(雌、８−１０週齢)からの脾臓細胞(０.５×１０６)を、５日間、ＣＢＡマウス(雌、８−１０週齢)由来の０.５×１０６照射(２０００ラド)またはマイトマイシンＣ処置脾臓細胞と共インキュベートする。照射された同種細胞は、Ｂａｌｂ／ｃ脾臓細胞において増殖性応答を誘発し、それをＤＮＡへの標識前駆体取り込みにより測定できる。刺激細胞が照射(またはマイトマイシンＣ処理)されているため、それらはＢａｌｂ／ｃ細胞を増殖させる応答をしないが、抗原性は維持している。ＭＬＲにおいて試験化合物で見られるＩＣ５０を、並行するシクロスポリンＡの実験の結果と比較する。加えて、非免疫抑制性シクロスポリン類は、ＣＮおよび下流ＮＦ−ＡＴ経路を阻害する能力を欠く。[ＭｅＩｌｅ]４−シクロスポリンは、本発明に従い使用するための好ましい非免疫抑制性シクロフィリン結合性シクロスポリンである。
リバビリン(１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド(caroxamide))は、商品名Virazole(The Merck Index, 11th edition, Editor:Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304,1989)の下に販売されている合成の、非インターフェロン誘発性、広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシドアナログである。米国特許番号３,７９８,２０９およびＲＥ２９,８３５(その全体を引用により本明細書に包含させる)は、リバビリンを開示し、請求している。リバビリンはグアノシンと構造的に類似し、フラビウイルス科を含む数種のＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対するインビトロ活性を有する(Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000)。
リバビリンは、４０％の患者で血清アミノトランスフェラーゼを正常レベルにまで低下させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させない(Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000)。それ故に、リバビリン単独では、ウイルスＲＮＡレベルの低下に有効ではない。さらに、リバビリンはかなり毒性であり、貧血症を誘発することが知られている。リバビリンはＨＣＶに対する単剤療法には承認されていない；それは、ＨＣＶの処置のためにインターフェロンアルファ−２ａまたはインターフェロンアルファ−２ｂとの組合せで承認されている。
さらに好ましい組合せは、本発明の化合物(例えば、式(Ｉ)の化合物またはその下位式のいずれか)と、非免疫抑制性シクロフィリン結合性シクロスポリン、ミコフェノール酸、塩またはそのプロドラッグおよび／またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０との組合せである。
組合せまたは交互処置に使用できる化合物のさらなる例は、次のものを含む：
(１) インターフェロンアルファ２ａまたは２ｂおよびペグ化(ＰＥＧ)インターフェロンアルファ２ａまたは２ｂを含むインターフェロン類、例えば：
(ａ) Intron-A(登録商標)、インターフェロンアルファ−２ｂ(ScheringCorporation, Kenilworth, NJ)；
(ｂ) PEG-Intron(登録商標)、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ(ScheringCorporation, Kenilworth, NJ)；
(ｃ) Roferon(登録商標)、組み換えインターフェロンアルファ−２ａ(Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ)；
(ｄ) Pegasys(登録商標)、ペグインターフェロンアルファ−２ａ(Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ)；
(ｅ) Berefor(登録商標)、インターフェロンアルファ２(BoehringerIngelheimPharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT)；
(ｆ) Sumiferon(登録商標)、天然アルファインターフェロン類の精製混合物(Sumitomo, Japan)
(ｇ) Wellferon(登録商標)、リンパ芽球様インターフェロンアルファｎ１(GlaxoSmithKline)；
(ｈ) Infergen(登録商標)、コンセンサスアルファインターフェロン(InterMunePharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA)；
(ｉ) Alferon(登録商標)、天然アルファインターフェロン類の混合物(Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT)；
(ｊ) Viraferon(登録商標)；
(ｋ) Amgen, Inc., NewburyPark, CAからのコンセンサスアルファインターフェロン。
インターフェロンの他の形態は：インターフェロンベータ、ガンマ、タウおよびオメガ、例えばSeronoのRebif(インターフェロンベータ１ａ)、ViragenのOmniferon(天然インターフェロン)、Ares-SeronoのREBIF(インターフェロンベータ−１ａ)、BioMedicinesのオメガインターフェロン；Amarillo Biosciencesの経口インターフェロンアルファ；水溶性ポリマーまたはヒトアルブミンにコンジュゲートしたインターフェロン、例えば、アルブフェロン(Human Genome Sciences)、抗ウイルス剤、コンセンサスインターフェロン、ヒツジまたはウシインターフェロン−タウを含む。
インターフェロンの水溶性ポリマーへのコンジュゲートは、特にポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはポリプロピレングリコール類、ポリオキシエチレン化ポリオール類、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーへのコンジュゲートを含むことを意味する。ポリアルキレンオキシド骨格のポリマーの代わりに、効果的非抗原性物質、例えばデキストラン、ポリビニルピロリドン類、ポリアクリルアミド類、ポリビニルアルコール類、炭水化物骨格ポリマーなどを使用できる。高分子修飾が抗原性応答を十分に低下させるため、外来インターフェロンは完全に自己である必要はない。ポリマーコンジュゲートの製造に使用されるインターフェロンは、哺乳動物抽出物から、例えばヒト、反芻動物またはウシインターフェロンから製造してよく、または組み換えにより製造してよい。好ましいのは、ペグ化インターフェロンとしても既知のインターフェロンのポリエチレングリコールへのコンジュゲートである。
(２) リバビリン、例えばValeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA)からのリバビリン(１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド)；Schering Corporation, Kenilworth, NJからのRebetol(登録商標)およびHoffmann-La Roche, Nutley, NJからのCopegus(登録商標)および開発中の新規リバビリンアナログ、例えばValeantによるLevovirinおよびViramidine、
(３) ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣアッセイで適切な阻害を示すチアゾリジン誘導体(Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18)、特に長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル部分を保持する化合物RD-1-6250、RD4 6205およびRD4 6193；
(４) Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246で同定されているチアゾリジン類およびベンズアニリド類；
(５) ストレプトマイセス属Sch 68631(Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232)の発酵培養培地から単離されたＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有するフェナントレンキノンおよびシンチレーションプロキシミティアッセイで活性が示される真菌ペニシリウム・グリセオフルバム(Penicillium griseofulvum)から単離されたSch 351633(Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952)；
(６) プロテアーゼ阻害剤。
例は、アルファケトアミド類およびヒドラジノウレア類を含む基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤(Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease; PCT WO 98/17679)を含み、親電子物質、例えばボロン酸またはホスホネートで終わる阻害剤(Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analogues、ＰＣＴ ＷＯ９９／０７７３４)が研究中である。
RD3-4082およびRD3-4078(前者は、アミド上に１４炭素鎖の置換を有し、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する)を含む、非基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば２,４,６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体(Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186)も研究中である。
フェナントレンキノンであるSch 68631はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である(Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996)。同じ著者らによる他の実験で、真菌ペニシリウム・グリセオフルバム(Penicillium grieofulvum)から単離されたSch 351633がプロテアーゼ阻害剤として同定された(Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952)。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモル濃度の効力が、巨大分子エグリンｃに基づく選択的阻害剤の設計により達成されている。ヒルから単離されたエグリンｃは、数種のセリンプロテアーゼ類、例えばS. griseusプロテアーゼＡおよびＢ、∀−キモトリプシン、キマーゼおよびスブチリシンの強力な阻害剤である。Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997。
ＨＣＶの処置のためのプロテアーゼ阻害剤を開示する米国特許は、例えば、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２の阻害のための一群のシステインプロテアーゼ阻害剤を含むSpruce et alの米国特許番号６,００４,９３３(引用によりその全体を本明細書に包含させる)；Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤を開示するZhang et al.の米国特許番号５,９９０,２７６(引用によりその全体を本明細書に包含させる)；Reyes et al.の米国特許番号５,５３８,８６５(引用によりその全体を本明細書に包含させる)を含む。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのペプチド類は、Corvas International, Inc.のＷＯ０２／００８２５１および Schering CorporationのＷＯ０２／０８１８７およびＷＯ０２／００８２５６に記載されている(その全体を引用により本明細書に包含させる)。ＨＣＶ阻害剤トリペプチド類は、Boehringer Ingelheimの米国特許番号６,５３４,５２３、６,４１０,５３１および６,４２０,３８０およびBristol Myers SquibbのＷＯ０２／０６０９２６に記載されている(その全体を引用により本明細書に包含させる)。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチド類は、Schering CorporationのＷＯ０２／４８１７２に開示されている(引用により本明細書に包含)。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノン類は、Schering CorporationのＷＯ０２／１８１９８およびBristol Myers SquibbのＷＯ０２／４８１５７に開示されている(その全体を引用により本明細書に包含させる)。Vertex PharmaceuticalsのＷＯ９８／１７６７９およびBristol Myers SquibbのＷＯ０２／４８１１６もＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を開示する(その全体を引用により本明細書に包含させる)。
Boehringer IngelheimのBILN 2061、VertexのVX-950、Schering-PloughのSCH 6/7、TMC-435350(Tibotec/Johnson&Johnson)および現在開発中のＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤；
アルファケトアミド類およびヒドラジノウレア類を含む基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤および親電子物質(elecrophile)、例えばボロン酸またはホスホネートで終わる阻害剤；非基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、RD3-4082およびRD3-4078(前者は、アミド上に１４炭素鎖の置換を有し、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する)を含む、例えば２,４,６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体およびSch68631、フェナントレンキノン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤。
真菌ペニシリウム・グリセオフルバム(Penicillium grieofulvum)から単離されたSch 351633はプロテアーゼ阻害剤として単離された。ヒルから単離されたエグリンｃは、数種のセリンプロテアーゼ類、例えばS. griseusプロテアーゼＡおよびＢ、ａ−キモトリプシン、キマーゼおよびスブチリシンの強力な阻害剤である。
ＵＳ特許番号６００４９３３(引用によりその全体を本明細書に包含させる)は、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２の阻害；ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ(pat)の合成阻害剤、ＨＣＶ阻害剤トリペプチド類(pat)、ジアリールペプチド類、例えばＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤(pat)、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤(pat)としてのイミダゾリジンジオン類など一群のシステインプロテアーゼ阻害剤を開示する。
チアゾリジン類およびベンズアニリド類(ref)。ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣアッセイで適切な阻害を示すチアゾリジン誘導体、特に特に長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル部分を保持する化合物RD-16250、RD4 6205およびRD4 6193。
Bristol-Myers SquibbのBMS-７９００５２および現在前臨床開発中の他の化合物を含むＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤。
ストレプトマイセス属Sch 68631の発酵培養培地から単離されたＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有するフェナントレンキノンおよびシンチレーションプロキシミティアッセイで活性が示される真菌ペニシリウム・グリセオフルバム(Penicillium griseofulvum)から単離されたSch 351633。
(７) ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存的ＲＮＡポリメラーゼのヌクレオシドまたは非ヌクレオシド阻害剤、例えばＷＯ２００４／００２４２２Ａ２(引用によりその全体を本明細書に包含させる)に開示されている２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−Ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン(Idenix)、R803(Rigel)、JTK-003(Japan Tabacco)、HCV-086(ViroPharma/Wyeth)および現在前臨床開発中の他の化合物；
グリオトキシン(ｒｅｆ)および天然産物セルレニン；
２’−フルオロヌクレオシド類；
ＷＯ０２／０５７２８７Ａ２、ＷＯ０２／０５７４２５Ａ２、ＷＯ０１／９０１２１、ＷＯ０１／９２２８２およびＵＳ特許番号６,８１２,２１９に開示されている他のヌクレオシドアナログ(これらの開示は、その全体を引用により本明細書に包含させる)。
Idenix Pharmaceuticalsは、国際公開番号ＷＯ０１／９０１２１およびＷＯ０１／９２２８２(その全体を引用により本明細書に包含させる)においてフラビウイルス(ＨＣＶを含む)およびペスチウイルスの処置における分枝ヌクレオシド類の使用を開示する。具体的に、ヒトおよび他の宿主動物におけるＣ型肝炎感染症(およびフラビウイルスおよびペスチウイルス)の処置方法が、Idenix刊行物に記載され、それは、有効量の生物学的に活性な１’、２’、３’または４’−分枝Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシド類またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含み、単独で、または、他の抗ウイルス剤と組み合わせて、場合により薬学的に許容される担体中で投与される。テルビブジンを含むある種の好ましい生物学的に活性な１’、２’、３’、または４’−分枝Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシド類が米国特許６,３９５,７１６および６,８７５,７５１に開示され、その各々を引用により本明細書に包含させる。
Ｃ型肝炎ウイルスの処置へのある種のヌクレオシドアナログの使用を開示する他の特許出願は：BioChem Pharma, Inc.(現在Shire Biochem, Inc.)により出願されたＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６(ＷＯ０１／３２１５３；２０００年１１月３日出願)およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７(ＷＯ０１／６０３１５；２００１年２月１９日出願)；Merck & Co., Inc.により出願されたＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１(ＷＯ０２／０５７４２５；２００２年１月１８日出願)およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６(ＷＯ０２／０５７２８７；２００２年１月１８日出願)、Rocheにより出願されたＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３(ＷＯ０２／１８４０４；２００１年８月２１日公開)およびPharmasset, Ltd. によるＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／７９２４６(２００１年４月１３日出願)、ＷＯ０２／３２９２０(２００１年１０月１８日出願)およびＷＯ０２／４８１６５(それらの開示は、その全体を引用により本明細書に包含させる)を含む。
“２’−フルオロヌクレオシド類”なる発明の名称のEmory UniversityのＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／４３６９１(引用によりその全体を本明細書に包含させる)は、ＨＣＶ処置のためのある種の２’−フルオロヌクレオシド類の使用を開示する。
Eldrup et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA))は、ＨＣＶ阻害に関する、２’−修飾ヌクレオシド類の構造活性相関を記載する。
Bhat et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA); p A75)は、可能性のあるＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害剤として、ヌクレオシドアナログの合成および薬物動態学的特性を記載する。著者らは、２’−修飾ヌクレオシド類が、細胞ベースのレプリコンアッセイにおいて強力な阻害活性を示すと報告している。
Olsen et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga)p A76)もまた、ＨＣＶ ＲＮＡ複製に対する２’−修飾ヌクレオシド類の効果を記載する。
(８) ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤およびグリオトキシン(Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654)および天然産物セルレニン(Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118)；
(９) ＨＣＶ ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、例えばViroPhamaのVP_50406およびVertexからの化合物。他のヘリカーゼ阻害剤(Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C、米国特許番号５,６３３,３５８(引用によりその全体を本明細書に包含させる)；Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C、ＰＣＴ ＷＯ９７／３６５５４)；
(１０) ウイルスの５’非コーディング領域(ＮＣＲ)に伸びる配列に相同的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド類(Ｓ−ＯＤＮ)(Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717)、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６−３４８およびＨＣＶ ＲＮＡのコアコーディング領域に位置するヌクレオチド３７１−３８８(Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257)；例えばPharm/ElanのISIS 14803、Hybridonのアンチセンス、AVI bioPharmaのアンチセンス、
(１１) ＩＲＥＳ依存的翻訳阻害剤(池田 信ら、Ｃ型肝炎の予防・治療剤、日本特許公開平成０８年第２６８８９０号；甲斐 康信ら、ウイルス感染症の予防・治療剤、日本特許公開平成１０年第１０１５９１号)；例えばIsis Pharm/ElanのISIS 14803、AnadysのＩＲＥＳ阻害剤、ImmusolのＩＲＥＳ阻害剤、PTC Therapeuticsの標的化ＲＮＡ化学
(１２) リボザイム類、例えばヌクレアーゼ耐性リボザイム類(Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995)およびBarber et al.の米国特許番号６,０４３,０７７およびDraper et al.の米国特許番号５,８６９,２５３および５,６１０,０５４に記載のもの(その全体を引用により本明細書に包含させる)、例えば、RPIのHEPTAZYME
(１３) ＨＣＶゲノムに対するｓｉＲＮＡ
(１４) 何らかの他の機構の例えばVP50406ViroPharama/WyethＨＣＶ複製阻害剤、Achillion, Arrowの、阻害剤
(１５) ウイルス侵入、集合および成熟を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤
(１６) 免疫調節剤例えばＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸、塩またはそのプロドラッグミコフェノール酸ナトリウムまたはミコフェノール酸モフェチル、またはMerimebodib(VX-497)；チモシンアルファ−１(SciCloneのZadaxin)；またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０または場合によりリン酸化されていてよいそのアナログ。
(１７) 抗線維症剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、イマチニブ(Gleevac)、IndevusのIP-501およびInterMuneのインターフェロンガンマ１ｂ
(１８) Intercell, Epimmune/Genecor, Merix, Tripep(Chron-VacC)の治療ワクチン、Avantの免疫治療(Therapore)、CellExSysのＴ細胞治療、STLのモノクローナル抗体XTL-002、AnadysのANA 246およびA 246
(１９) １−アミノ−アルキルシクロヘキサン類(Gold et al.の米国特許番号６,０３４,１３４)、アルキル脂質(Chojkier et al.の米国特許番号５,９２２,７５７)、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤(Chojkier et al.の米国特許番号５,９２２,７５７)、アマンタジン、胆汁酸(Ozeki et al.の米国特許番号５,８４６,９９９６４)、Ｎ−(ホスホノアセチル(acetl))−Ｌ−アスパラギン酸、(Diana et al.の米国特許番号５,８３０,９０５)、ベンゼンジカルボキサミド類(Diane et al.の米国特許番号５,６３３,３８８)、ポリアデニル酸誘導体(Wang et al.の米国特許番号５,４９６,５４６)、２’３’−ジデキシイノシン(Yarchoan et al.の米国特許番号５,０２６,６８７)、ベンゾイミダゾール類(Colacino et al.の米国特許番号５,８９１,８７４)、植物抽出物(Tsai et al.の米国特許番号５,８３７,２５７、Omer et al.の米国特許番号５,７２５,８５９および米国特許番号６,０５６,９６１)およびピペリジン類(Diana et al.の米国特許番号５,８３０,９０５)(それらの開示は、その全体を引用により本明細書に包含させる)を含む他の雑多な化合物。また、スクアレン、テルビブジン、Ｎ−(ホスホノアセチル)−Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンジカルボキサミド類、ポリアデニル酸誘導体、糖鎖付加阻害剤およびウイルス感染症が原因の傷害から細胞を守る非特異的細胞保護剤。
(２０) ＨＣＶの処置のために現在前臨床または臨床開発中の任意の他の化合物、インターロイキン−１０(Schering-Plough)、Endo Labs Solvayのアマンタジン(Symmetrel)、Idun Pharmaのカスパーゼ阻害剤IDN-6556、ChironのHCV/MF59、NABIのCIVACIR(Hepatitis C Immune Globulin)、MaximのCEPLENE(ヒスタミンジクロライド)、Idun PHARMのIDN-6556、Tularikのベータ−チューブリン阻害剤Ｔ６７、InnogeneticsによるＥ２を指向した治療ワクチン、Fujisawa HelathcareのFK788、IdB1016(Siliphos、経口シリビン−ホスファチジルコリンフィトソーム)、Trimerisの融合阻害剤、ImmtechのDication、Aethlon Medicalのhemopurifier、United TherapeuticsのUT 231B。
(２１) Anadysにより開発されたＴｌＲ７(トール様受容体)のプリンヌクレオシドアナログアンタゴニスト、例えば、欧州出願ＥＰ３４８４４６およびＥＰ６３６３７２、国際公開ＷＯ０３／０４５９６８、ＷＯ０５／１２１１６２およびＷＯ０５／２５５８３および米国特許６／９７３３２２(各々を引用により本明細書に包含させる)に記載された、Isotorabine(ANA245)およびそのプロドラッグ(ANA975)。
(２２) Genelabsにより開発され、国際公開ＷＯ２００４／１０８６８７、ＷＯ２００５／１２２８８およびＷＯ２００６／０７６５２９(各々を引用により本明細書に包含させる)に記載された非ヌクレオシド阻害剤。
(２３) ＷＯ０２／１８３６９およびＷＯ２００８０２１９２７Ａ２(例えば、BMS-790052)に特定されたものを含むが、これに限定されない本発明の化合物と組み合わせて使用し得る他の併用剤(例えば、非免疫調節性または免疫調節性化合物)(該化合物の構造は引用により本明細書に包含させる)。
本発明の方法はまた、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；ＣＹＰ阻害剤；またはこれらの組合せからなる群から選択されるさらなる薬剤を含む他の成分の投与も含み得る。
従って、他の態様において、本発明は、本発明の化合物および他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与することを含む、方法を提供する。かかる抗ウイルス剤は、免疫調節剤、例えばα、βおよびδインターフェロン類、ペグ化誘導体化インターフェロン−ａ化合物およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジンおよびテルビブジン；Ｃ型肝炎プロテアーゼ類の他の阻害剤(ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤)；ヘリカーゼ、ポリメラーゼおよびメタロプロテアーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広スペクトルウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤(例えば、米国特許５,８０７、８７６,６、４９８,１７８、６,３４４、４６５,６、０５４,４７２、ＷＯ９７／４００２８、ＷＯ９８／４０３８１、ＷＯ００／５６３３１の化合物およびVX-497、VX-148および／またはVX-944を含むが、これらに限定されないミコフェノール酸およびその誘導体および)；または上記のいずれかの組合せを含むが、これらに限定されない。
前記によって、本発明は、さらに別の面を提供する：
・ ａ)本発明の化合物、例えば式(Ｉ)の化合物またはその下位式のいずれかである第一剤およびｂ)併用剤、例えば上に定義した第２剤を含む、組合せ剤。
・ 治療的有効量の本発明の化合物、例えば式(Ｉ)の化合物またはその下位式のいずれか、および併用剤、例えば上に定義した第２剤を、例えば同時にまたは連続して共投与することを含む、上に定義した方法。
ここで使用する用語“共投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数治療剤の一患者への投与を包含することを意図し、これらの薬剤を必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。固定された組合せもまた本発明の範囲内である。本発明の組合せ剤の投与は、その薬学的活性成分の一方のみを適用した単剤療法と比較して、有益な効果、例えば相乗的治療効果効果をもたらす。
本発明の組合せの各成分は別々に、一緒に、またはその任意の組合せで投与し得る。当業者には当然であるが、インターフェロンの投与量は、典型的にＩＵで測定する(例えば、約４００万ＩＵ〜約１２００万ＩＵ)。
付加的薬剤が他のＣＹＰ阻害剤から選択されるならば、本方法は、それ故に、２種以上のＣＹＰ阻害剤を使用する。各成分を１種以上の投与形態で投与してよい。各投与形態を、患者に任意の順番で投与してよい。
本発明の化合物および何らかの付加的薬剤は、別々の投与形態に製剤してよい。あるいは、患者に投与する投与形態の数を減らすために、本発明の化合物および何らかの付加的薬剤を、任意に組み合わせて一緒に製剤してよい。例えば、本発明の化合物阻害剤を一つの投与形態に製剤し、そして、さらなる薬剤の他の投与形態に製剤してよい。任意の別の投与形態を同時に、または異なる時点で投与してよい。
あるいは、本発明の組成物はここで記載したさらなる薬剤を含む。各成分は、個々の組成物、組合せ組成物、または一つの組成物中に存在し得る。
ＨＣＶ関連障害における使用
本発明の化合物は価値ある薬理学的特性を有し、疾患の処置に有用である。ある態様において、本発明の化合物は、例えば、ＨＣＶ感染症の処置剤として、ＨＣＶ関連障害の処置に有用である。
用語“使用”は、それぞれ、本発明の以下の態様の１個以上を含む：適当であり、予測され、特にことわらない限り；ＨＣＶ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置用医薬組成物の製造における、医薬の製造における使用、例えば；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法；これらの疾患を処置するための本発明の化合物を有する医薬製剤およびこれらの疾患の処置に使用するための本発明の化合物。特に、処置され、それ故に、本発明の化合物の使用が好ましい疾患は、ＨＣＶ感染症に対応する疾患、ならびにＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質、またはＮＳ３−ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡまたはＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ複合体の１個以上の活性に依存する疾患を含む、ＨＣＶ関連障害から選択される。用語“使用”は、さらに、ＨＣＶタンパク質にトレーサーまたは標識として働くために十分に結合し、それ故に蛍光またはタグと結合したときまたは放射活性にしたとき、研究試薬としてまたは診断剤もしくは造影剤として使用できる、ここに記載する組成物の態様を含む。
ある態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶ関連疾患の処置に使用し、そして、任意の１個以上のＨＣＶの阻害剤として本発明の化合物を使用する。該使用はＨＣＶの１種以上の株を阻害する処置に使用できることが予測される。
アッセイ
ＨＣＶ活性の阻害は、当分野で利用可能な多数のアッセイを使用して測定し得る。かかるアッセイの例は、Anal Biochem. 1996 240(1): 60-7に見ることができる；これは、その全体を引用により本明細書に包含させる。ＨＣＶ活性を測定するためのアッセイはまた以下の実験の章にも記載する。
合成法
本発明の化合物は、市販の化合物から以下の条件の任意の１個以上おを含むが、これらに限定されない、当業者に既知の方法を使用して製造される：
本明細書の範囲内で、文脈から異なる解釈がされない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去される基のみを“保護基”と呼ぶ。官能基のかかる保護基による保護、保護基それら自体およびその開裂反応は、例えば、Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような、例えば、標準参考書に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち、望ましくない二次反応が起きずに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解、あるいは生理学的条件下(例えば、酵素開裂による)除去できることである。
本発明に従い得られる異性体混合物を、それ自体既知の方法により個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および／または、例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー分離により、または、例えば、逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分割でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成およびそれにより得られるジアステレオ異性体の混合物の、例えば分別結晶、または光学活性カラム材のクロマトグラフィーによる分割により分割できる。
中間体および最終生成物は、標準法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
一般的方法条件
以下を、一般に本明細書を通して記載される全ての方法に適用する。
本発明の化合物を合成する方法工程は、具体的に記載するものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下、または伝統的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えば、Ｈ＋の形の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応材の性質によって、常温または高温で、例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の範囲の温度で、大気圧下または、密閉容器中、適当であれば圧力下および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
反応の全段階で、形成される異性体混合物を個々の異性体に、例えばジアステレオ異性体または鏡像体に、または任意の所望の異性体混合物に、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体混合物に、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載された方法に準じて分割できる。
任意の特定の反応に適当である溶媒を選択し得る溶媒は、特に方法の記載においてことわらない限り、具体的に記載するのもの、または、例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直線状または分枝炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液を含む。かかる溶媒混合物を、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
さらに、本発明の化合物は、その塩を含み、その水和物の形でも得ることができ、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して、残りの段階を行うか、または出発物質が反応条件下で形成されるかまたは誘導体の形、例えば保護された形または塩の形で使用するか、または本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態にも関する。
発明の例示
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、それは本発明を限定すると解釈してはならない。これらのアッセイにおける効果の証明は、対象における効果の予測である。
一般的合成法
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているか、または当業者には有機合成法により製造できる((Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物を、以下の実施例に示す当業者に既知の有機合成法により製造できる。
Figure 2012523404
Figure 2012523404
ＨＰＬＣ法：
方法Ａ：
ＨＰＬＣ
装置：Agilent system
カラム：Zorbax eclipse XDB-C18、１.８ミクロン、２.１×５０mm、流速１mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)
勾配：０−０.８分：１０−９５％ＣＨ３ＣＮ、０.８−１.２分：９５％ＣＨ３ＣＮ、１.２−１.６分９５％から１０％ＣＨ３ＣＮ
方法Ａ２：
ＨＰＬＣ
装置：Agilent system
カラム：MN Nucleosil C18HD CC70、４ミクロン(microm)、２.１×５０mm、流速１mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)
勾配：０−６分：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ、６−７.５分：１００％ＣＨ３ＣＮ、７.５−８.０分１００−２０％ＣＨ３ＣＮ
方法Ａ３：
ＨＰＬＣ
装置：Agilent system
カラム：Agilent Eclipse、１.８ミクロン、４.６×５０mm、流速１mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)
勾配：０−６分：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ、６−７.５分：１００％ＣＨ３ＣＮ、７.５−８.０分１００−２０％ＣＨ３ＣＮ
方法Ａ４：
ＬＣＭＳ
装置：Agilent system
カラム：Inertsil C8-3；３.０×３０mm；３μm粒子径、流速２mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ(５mMギ酸アンモニウム)
勾配：０−１.７分：５−９５％ＣＨ３ＣＮ、０.３分維持、２−２.１分９５−５％ＣＨ３ＣＮ
方法Ａ５：
ＬＣＭＳ
装置：Agilent system
カラム：Inertsil ODS-3；３.０×３０mm；３μm粒子径、流速２mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ(５mMギ酸アンモニウム)
勾配：０−１.７分：２０−９５％ＣＨ３ＣＮ、０.３分維持、２−２.１分９５−２０％ＣＨ３ＣＮ
方法Ａ６：
ＬＣＭＳ
装置：Agilent system
カラム：Waters Atlantis dC１８；４.６×１５０mm；５μm粒子径、流速１.４１mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.０７％ＴＦＡ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)
勾配：０−１９分：５−９５％ＣＨ３ＣＮ、０.８分維持
方法Ｂ：
ＨＰＬＣ
装置：Agilent system
カラム：Waters Symmetry C18、３.５ミクロン、２.１×５０mm、流速０.６mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)
勾配：０−３.５分：２０−９５％ＣＨ３ＣＮ、３.５−５分：９５％ＣＨ３ＣＮ、５.５−５.５５分９５％から２０％ＣＨ３ＣＮ
方法Ｃ：
ＨＰＬＣ
装置：Agilent system
カラム：MN Nucleosil C18HD CC70、４ミクロン、流速０.６mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)
勾配：０−３.５分：２０−９５％ＣＨ３ＣＮ、３.５−５分：９５％ＣＨ３ＣＮ、５.５−５.５５分９５％から２０％ＣＨ３ＣＮ、５.５５−６分２０％ＣＨ３ＣＮ
方法Ｄ：
ＨＰＬＣ
装置：Agilent system
カラム：Waters SunFire、２.５ミクロン、３×３０mm、流速１.４mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)
勾配：０−２.５分：１０−９８％ＣＨ３ＣＮ、２.５−３.２分：９８％ＣＨ３ＣＮ、３.２−３.２１分９８％から１０％ＣＨ３ＣＮ、３.２１−３.２５分１０％ＣＨ３ＣＮ
方法Ｅ：
ＬＣＭＳ
装置：Agilent system
カラム：Waters SunFire、２.５ミクロン、３×３０mm、流速１.４mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)
勾配：０−２.５分：１０−９８％ＣＨ３ＣＮ、２.５−３.２分：９８％ＣＨ３ＣＮ、３.２−３.２１分９８％から１０％ＣＨ３ＣＮ、３.２１−３.２５分１０％ＣＨ３ＣＮ
方法Ｆ：
ＬＣＭＳ
装置：Agilent system
カラム：Waters SunFire、２.１×５０mm、流速０.６mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)
勾配：０−２.５分：１０−９８％ＣＨ３ＣＮ、２.５−３.２分：９８％ＣＨ３ＣＮ、３.２−３.２１分９８％から１０％ＣＨ３ＣＮ、３.２１−３.２５分１０％ＣＨ３ＣＮ
方法Ｇ：
ＬＣＭＳ
装置：Agilent system
カラム：ハロＣ１８、２.７ミクロン、２.１×３０mm、流速１.１mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)
勾配：０−２分：５−９５％ＣＨ３ＣＮ、２−２.６分：９５％ＣＨ３ＣＮ、２.６−２.６５分９５％から５％ＣＨ３ＣＮ、２.６５−３分５％ＣＨ３ＣＮ
方法Ｈ：
ＬＣＭＳ
装置：Agilent system
カラム：YMC ODS、２.５ミクロン、２.１×５０mm、流速０.６mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)
勾配：０−３.５分：２０−９５％ＣＨ３ＣＮ、３.５−５.５分：９５％ＣＨ３ＣＮ、５.５−５.５５分９５％から２０％ＣＨ３ＣＮ、５.５５−６分２０％ＣＨ３ＣＮ
方法Ｉ：
ＬＣＭＳ
装置：Agilent system
カラム：Waters Atlantis、２.１×３０mm、流速０.６mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)
勾配：０−２.５分：２０−９５％ＣＨ３ＣＮ、２.５−４.５分：９５％ＣＨ３ＣＮ、４.５−４.５５分９５％から２０％ＣＨ３ＣＮ、４.５５−５分２０％ＣＨ３ＣＮ
方法Ｉ２：
ＬＣＭＳ
装置：Agilent system
カラム：Waters Atlantis、２.１×３０mm、流速０.６mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)
勾配：０−２.５分：５−９５％ＣＨ３ＣＮ、２.５−４.５分：９５％ＣＨ３ＣＮ、４.５−４.５５分９５％から５％ＣＨ３ＣＮ、４.５５−５分５％ＣＨ３ＣＮ
方法Ｉ３：
ＬＣＭＳ
装置：Agilent system
カラム：Waters Atlantis、３.０ミクロン、２.１×３０mm、流速０.６mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)
勾配：０−３.５分：２０−９５％ＣＨ３ＣＮ、３.５−４.５分：９５％ＣＨ３ＣＮ、４.５−４.５５分９５％から２０％ＣＨ３ＣＮ、４.５５−５分２０％ＣＨ３ＣＮ
方法Ｊ：
ＭＳ
装置：Agilent system
方法：フローインジェクション
検出：ＡＰＩ−ＥＳ、陽／陰
方法Ｋ：
分取ＨＰＬＣ
装置：Gilson system
カラム：Waters C18 ODB、５ミクロン(microm)、５０×１９mm
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)；Ｈ２Ｏ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)
方法Ｌ：
分取ＨＰＬＣ
装置：Gilson
カラム：Sun-Fire prep C18 OBD ５ミクロン(microm)、カラム１９×５０mm(流速２０mL／分)またはカラム３０×１００mm(流速４０mL／分)
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)
勾配：０−２０分：５−１００％ＣＨ３ＣＮ
方法Ｍ：
ＵＰＬＣ−ＭＳ
装置：Waters
カラム：Waters Atlantis、２.１×３０mm、流速０.６mL／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)、Ｈ２Ｏ(０.１％ＨＣＯ２Ｈ)
勾配：０−２.５分：２０−９５％ＣＨ３ＣＮ、２.５−４.５分：９５％ＣＨ３ＣＮ、４.５−４.５５分９５％から２０％ＣＨ３ＣＮ、４.５５−５分２０％ＣＨ３ＣＮ
中間体Ｉの製造：
Figure 2012523404
工程１ａ：
Figure 2012523404
 Winum et al(Organic Letters 2001, 3, 2241)の方法により製造したＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−[４−(ジメチルアザニウムイリデン)−１,４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル]アザニド(３ｇ；９.９５５mmol)のＤＣＭ(２４mL)懸濁液を、ピロリジン(０.８６４mL；１０.４５３mmol)で処理し、ｒｔで２４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルＦＣでクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １００：１)して、[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)]−ピロリジン−１−スルホン酸アミドを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １００：１)＝０.４０。[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)]−ピロリジン−１−スルホン酸アミド(５７.０９ｇ；２２３mmol)のＤＣＭ(４５０mL)溶液をＴＦＡ(１２０mL；１.５６mol)で処理し、室温で７時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残存油状物をジイソプロピルエーテルで摩砕した。得られた粉末をジイソプロピルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、化合物１ａを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ５０：１)＝０.１０。
工程１ｂ：
Figure 2012523404
 ＷＯ２０００／０９５５８に記載の方法に従い製造した(１Ｒ,２Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(８.２４ｇ；３６.３mmol)のＴＨＦ(１６０mL)溶液をＣＤＩ(９.０９ｇ；５４.４mmol)で処理し、１時間加熱還流した。得られた反応混合物をｒｔに冷却し、化合物１ａ(７.６２ｇ；５０.８mmol)、ＤＢＵ(８.２８ｇ；５４.４mmol)で処理した。１６時間、ｒｔの後、反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに取り込み、ＫＨＳＯ４飽和水溶液(３×)で洗浄した。水性相をＤＣＭで抽出し、有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１)して、化合物１ｂを得た。ＬＣＭＳ(方法Ｆ) Ｒｔ＝３.２１分；ＭＳ(方法Ｊ)：Ｍ／ｚ＝３５８[Ｍ−１]
工程１ｃ：
Figure 2012523404
 化合物１ｂ(７.８４ｇ；２１.８１mmol)を、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ(８４mL)でｒｔで処理した。１.５時間後、反応混合物を高真空下で濃縮して、化合物１ｃをその塩酸塩として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｅ) Ｒｔ＝１.１０分；ＭＳ(方法Ｊ)：Ｍ／ｚ＝２６０[Ｍ＋１]
工程１ｄ：
Figure 2012523404
 (５Ｒ,８Ｓ)−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−７,８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０８／０６３４６０の１１３頁１２行〜１１４頁７行(この章を明示的に引用することにより本明細書に包含させる)に記載の方法により製造した。化合物１ｃ塩酸塩(１.３６３ｇ；４.０１mmol)および(５Ｒ,８Ｓ)−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−７,８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２４ｇ；４.０１mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液をＤＩＰＥＡ(２.７４５mL；１６.０３mmol)で処理し、０℃に冷却し、ＨＢＴＵ(１.９ｇ；５.０１mmol)で処理した。反応混合物を０℃で１時間およびｒｔで１９時間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機物を連続的に飽和水性ＫＨＳＯ４、ＮａＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１)して、化合物１ｄを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２)＝０.２８；ＭＳ(方法Ｊ)：Ｍ／ｚ＝５４９[Ｍ−１]
工程１ｅ：
Figure 2012523404
 化合物１ｅ塩酸塩を、工程１ｃに記載の方法に従い、化合物１ｄ(０.２９６ｇ；０.５３７mmol)から得た。ＴＬＣ：Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)＝０.４８；ＭＳ(方法Ｊ)：Ｍ／ｚ＝４５１[Ｍ＋１]
工程１ｆ：
Figure 2012523404
 化合物１ｅ(０.２８７ｇ；０.５３６mmol)およびＢＯＣ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン(０.２４８ｇ；１.０７２mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ(０.４６mL；２.６８mmol)およびＨＡＴＵ(０.６１１ｇ；１.６０８mmol)で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｋ)で精製した。後処理後(後処理２＝フラクションをＮａＨＣＯ３で処理して濃縮した；残留物を水およびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した；有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した)、化合物１ｆを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９６：４)＝０.７０；ＭＳ(方法Ｊ)：Ｍ／ｚ＝６６２[Ｍ−１]
工程１ｇ：
Figure 2012523404
 化合物１ｇ塩酸塩を、化合物１ｆ(０.２０４ｇ；０.３０７mmol)から工程１ｃに記載された方法に従い得た。ＴＬＣ：Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)＝０.３９；ＭＳ(方法Ｊ)：Ｍ／ｚ＝５６４[Ｍ＋１]
工程１ｈ：
Figure 2012523404
 化合物１ｇ(１.８４５ｇ；３.０７mmol)およびＢＯＣ−Ｌ−シクロヘキシルグリシン(１.５８２ｇ；６.１５mmol)のＤＣＭ(６５mL)溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ(２.６８mL；１５.３７mmol)、ＨＡＴＵ(３.５１ｇ；９.２２mmol)で処理した。１６時間、ｒｔの後、反応混合物をＤＣＭおよび１Ｎ ＨＣｌに分配し、有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ(方法Ｋ)による精製、後処理(後処理２)により、化合物１ｈを得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝３.１８分；Ｍ／ｚ＝８２６[Ｍ＋Ｎａ]
工程１ｉ：
Figure 2012523404
 中間体Ｉ塩酸塩を化合物１ｈ(１.６４ｇ；２.０４２mmol)から工程１ｃに記載された方法に従い得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝１.９５分；Ｍ／ｚ＝７０３[Ｍ＋１]
中間体IIの製造：
Figure 2012523404
 工程２ａ：
Figure 2012523404
 (５Ｒ,８Ｓ)−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−７,８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２.８４ｇ；１０６mmol)のＤＭＦ(１Ｌ)溶液をＫ２ＣＯ３(２２.００ｇ；１５９mmol)で、次いでヨウ化メチル(９.９３mL；１５９mmol)で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残留物を水およびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤ＤＣＭ／エチルエーテル１２０：１)して、化合物２ａを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ(ＤＣＭ／エチルエーテル１２０：１)＝０.２２；ＭＳ(方法Ｊ)：Ｍ／ｚ＝３４６[Ｍ＋Ｎａ]
工程２ｂ：
Figure 2012523404
 化合物２ｂ塩酸塩を化合物２ａ(６.３ｇ；１９.４８mmol)から、工程１ｃに記載の方法に従い得た。ＭＳ(方法Ｊ)：Ｍ／ｚ＝２２４[Ｍ＋１]
工程２ｃ：
Figure 2012523404
 化合物２ｃを化合物２ｂ塩酸塩(７.３３ｇ；２７.９３mmol)から、工程１ｆに記載した方法により製造し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１)した。ＴＬＣ：Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１)＝０.３７；ＭＳ(方法Ｊ)：Ｍ／ｚ＝４３７[Ｍ＋１]
工程２ｄ：
Figure 2012523404
 化合物２ｄ塩酸塩を化合物２ｃ(１０.５５ｇ；２４.１６mmol)から工程１ｃに記載された方法に従い得た。ＴＬＣ：Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)＝０.３９；ＭＳ(方法Ｊ)：Ｍ／ｚ＝３３７[Ｍ＋１]
工程２ｅ：
Figure 2012523404
 化合物２ｅを化合物２ｄ(０.２ｇ；０.４５６mmol)から工程１ｈに記載された方法に従い得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｇ)：Ｒｔ＝２.２１分；Ｍ／ｚ＝５９８[Ｍ＋Ｎａ]
工程２ｆ：
Figure 2012523404
 化合物２ｅ(１.１３６ｇ；１.９７３mmol)およびＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(０.０９ｇ；２.１７mmol)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水(６mL；２：１：１)中の混合物を、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水性相を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００％から９：１)して、化合物２ｆを得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｇ)：Ｒｔ＝１.９９分；Ｍ／ｚ＝５６２[Ｍ＋１]
工程２ｇ：
Figure 2012523404
 化合物２ｆ(０.０５０ｇ；０.０８９mmol)およびピロリジン−１−スルホン酸((１Ｒ,２Ｒ)−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボニル)−アミド(０.０３０ｇ；０.０９３mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を０℃に冷却しＤＩＰＥＡ(０.０７８mL；０.４４５mmol)およびＨＡＴＵ(０.１０２ｇ；０.２６７mmol)で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭおよび１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得て、分取ＨＰＬＣで精製した。後処理後(後処理２)、化合物２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｇ)：Ｒｔ＝２.２５分；Ｍ／ｚ＝８２８[Ｍ＋Ｎａ]
工程２ｈ：
Figure 2012523404
 中間体II塩酸塩を化合物２ｇ(０.０２ｇ；０.０２５mmol)から工程１ｃに記載された方法に従い得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｇ)：Ｒｔ＝１.５９分；Ｍ／ｚ＝７０６[Ｍ＋１]
中間体IIIの製造：ピロリジン−１−スルホン酸((１Ｒ,２Ｒ)−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボニル)−アミド：
Figure 2012523404
 工程３ａ：
Figure 2012523404
 ＷＯ２０００９５５８に記載の方法により製造した(１Ｒ,２Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(６０.１６ｇ；２４９mmol)を、２Ｌ ＥｔＯＨ中、ＲＴでＨ２下Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３(５ｇ)触媒で水素化した。終了したら、触媒を濾去し、溶液を高真空下濃縮して、化合物３ａを得た。ＭＳ(方法Ｊ)：Ｍ／ｚ＝２６６[Ｍ＋Ｎａ]
工程３ｂ：
Figure 2012523404
 化合物３ａ(１０ｇ；４１.１mmol)およびＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(５.１７ｇ；１２３mmol)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水(４４０mL；２：１：１)溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、５℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得て、シクロヘキサンから結晶化して、化合物３ｂを得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｇ)：Ｒｔ＝１.４０分；Ｍ／ｚ＝２５２[Ｍ＋Ｎａ]
工程３ｃ：
Figure 2012523404
 化合物３ｃを化合物３ｂ(５ｇ；２１.８１mmol)から、工程１ｂに記載する方法に従い得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｄ)：Ｒｔ＝１.９１分；Ｍ／ｚ＝３６０[Ｍ−１]
工程３ｄ：
Figure 2012523404
 ピロリジン−１−スルホン酸((１Ｒ,２Ｒ)−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボニル)−アミドヒドロクロライドを化合物３ｃ(４.６０２ｇ；１２.７３mmol)から工程１ｃに記載された方法に従い得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝１.０６分；Ｍ／ｚ＝２６２[Ｍ＋１]
実施例１：化合物１３
Figure 2012523404
 (Ｓ)−１−イソプロピル−ピペリジン−２−カルボン酸(１.３９ｇ；８.１１mmol)のＤＭＦ(１５０mL)懸濁液をＨＡＴＵ(３.８６ｇ；１０.１４mmol)およびＤＩＰＥＡ(３.５４mL；２０.２９mmol)で処理し、ＲＴで撹拌した。得られた溶液を中間体Ｉ塩酸塩(５ｇ；６.７６mmol)で処理し、ＲＴで、アルゴン下、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り込み、水で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得た。シリカゲルＦＣ(溶離剤：シクロヘキサンからシクロヘキサン／アセトン ３：２)での精製により、化合物１を泡状物として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ(シクロヘキサン／アセトン ３：２)＝０.２３；ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｍ／ｚ＝８５６[Ｍ＋１]；ＨＰＬＣ(方法Ｄ)：Ｒｔ＝２.１３分；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)=10.2 (s, 1H), 9.6 (bs, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 5.5 (dt, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.4-3.65 (m, 5H), 3.3 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 2.85 (bs, 1H), 2.5 (t, 1H), 2.15 (m, 1H), 0.9-2.0 (m, 42H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H)。
実施例２：化合物３４
Figure 2012523404
 化合物２塩酸塩を中間体II(０.２８ｇ；０.３７８mmol)から、化合物１の製造について記載した方法に従い得た。ＨＰＬＣ(方法Ｂ)：Ｒｔ＝３.７０分；ＭＳ(方法Ｊ) Ｍ／ｚ＝８５８[Ｍ＋１]
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ (ppm)=8.4 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.4-3.7 (m, 9H), 3.0 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.05-2.1 (m, 43H), 1.05 (s, 9H), 0.9 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
以下の化合物を類似の方法で製造した：
実施例３：化合物１５
Figure 2012523404
 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)=10.1 (s, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.1 (t, 1H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.2 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.2 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 0.9-2.0 (m, 32H), 0.95 (s, 9H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H)。
実施例４：化合物３７
Figure 2012523404
 1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ (ppm)=8.4 (d, 1H), 5.75 (dt, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.7 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 3.8 (bs, 1H), 3.35-3.7 (m, 7H), 2.9-3.3 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.1-2.1 (m, 35H), 1.05 (s, 9H), 0.9 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
実施例５：化合物６３
Figure 2012523404
 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)=10.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.1 (t, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.1 (bs, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.5-1.95 (m, 17H), 1.25 (t, 1H), 0.9-1.15 (m, 24H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H)。
実施例６：化合物６５
Figure 2012523404
 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)=10.15 (s, 1H), 9.5 (t, 1H), 8.8 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 5.55 (dt, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.1 (t, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.3 (m, 5H), 2.9 (bs, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.0-2.0 (m, 34H), 1.1 (t, 6H), 1.0 (s, 9H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。
実施例７：化合物９３
Figure 2012523404
 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)=10.2 (s, 1H), 9.5 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.1 (t, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.65 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.05-2.0 (m, 28H), 1.05 (t, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H)。
実施例８：化合物９５
Figure 2012523404
 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)=10.2 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H), 8.7 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.0-3.5 (m, 8H), 0.75-2.5 (m, 28H), 0.95 (s, 9H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H)。
実施例９：化合物１０８
Figure 2012523404
 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)=10.1 (s, 1H), 9.5 (bs, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 6.0 (dt, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.1 (t, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.55 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.0-2.0 (m, 34H), 1.05 (t, 6H), 1.0 (s, 9H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。
実施例１０：化合物１２０
Figure 2012523404
 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)=10.1 (s, 1H), 9.4 (bs, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 5.6 (dt, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.1 (t, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 2.85 (bs, 1H), 2.1 (m, 1H), 0.9-2.0 (m, 50H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H)。
実施例１１：化合物１４２
Figure 2012523404
 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)=10.15 (s, 1H), 9.5 (bs, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.1 (t, 1H), 4.0 (t, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 0.75-2.0 (m, 45H), 0.95 (s, 9H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H)。
実施例１２：化合物９９
Figure 2012523404
 １００mg(０.１４mmol)(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル]アミノ}−３,３−ジメチルブタノイル]−Ｎ−{(１Ｒ,２Ｒ)−２−エチル−１−[(ピロリジン−１−イルスルホニル)カルバモイル]シクロプロピル}−１０,１０−ジメチル−７−アザジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボキサミド(ヒドロクロライド塩)、２０mg(０.１４mmol)(Ｓ)−１−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸(リチウム塩)、７７mg(０.２０mmol)ＨＡＴＵおよび０.１mL(０.６１mmol)ＤＩＰＥＡの４mL ＤＭＦ中の混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％水性ＫＨＳＯ４溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭ(３×)で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝１.８６２分；Ｍ／ｚ＝８３０.５[Ｍ＋Ｈ]；ＨＰＬＣ(方法Ｄ)：Ｒｔ＝２.０９３分。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):d=0.83 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H), 0.88-0.91 (m, 5 H), 0.93 (s, 9 H), 1.28-1.44 (m, 6 H), 1.52-1.80 (m, 22 H), 1.83-1.90 (m, 5 H), 2.04-2.07 (m, 1 H), 2.23-2.26 (m, 1 H), 2.40-2.47 (m, 2 H), 2.84-2.85 (m, 1 H), 3.11-3.13 (m, 1 H), 3.31-3.34 (m, 4 H), 3.49-3.54 (m, 2 H), 4.11 (dd, 1 H), 4.41 (dd, 1 H), 4.53 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.55 (bs, 1 H)。
実施例１３：化合物１００
Figure 2012523404
 １００mg(０.１４mmol)(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(２Ｓ)−２−{[(２Ｓ)−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル]アミノ}−３,３−ジメチルブタノイル]−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−１−{[(ジエチルアミノ)スルホニル]カルバモイル}−２−エチルシクロプロピル]−１０,１０−ジメチル−７−アザジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボキサミド(ヒドロクロライド塩)(ピロリジンの代わりにジエチルアミンで出発して、中間体Ｉについての記載に準じて製造)、２９mg(０.２０mmol)(Ｓ)−１−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸(リチウム塩)、１０２mg(０.２７mmol)ＨＡＴＵおよび０.１mL(０.６０mmol)ＤＩＰＥＡの３mL ＤＣＭ中の混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝２.６３６分；Ｍ／ｚ＝８３０.５[Ｍ−Ｈ]；ＨＰＬＣ(方法Ｂ)：Ｒｔ＝３.８１３分。1H-NMR (500 MHz, CDCl3):d=0.91 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (t, 3 H), 1.02 (s, 9 H), 1.06-1.13 (m, 7 H), 1.22 (t, 6 H), 1.71-2.00 (m, 15 H), 2.12-2.23 (m, 2 H), 2.32-2.41 (m, 1 H), 2.51-2.58 (m, 1 H), 2.61-2.69 (m, 1 H), 3.10-3.13 (m, 1 H), 3.21-3.24 (m, 1 H), 3.35 -3.46 (m, 4 H), 3.52-3.62 (m, 2 H), 4.28-4.35 (m, 2 H), 4.76 (d, 1 H), 7.03 (bs, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 9.90 (bs, 1 H)。
実施例１４：化合物１７４
Figure 2012523404
 化合物１００に準じて製造した
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 (d, 9 H) 0.88 - 1.03 (m, 7 H) 1.04 - 1.22 (m, 3 H) 1.09 (t, 12 H) 1.26 (br. s., 2 H) 1.65 (br. s., 8 H) 1.83 (br. s., 8 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.10 (br. s., 2 H) 2.37 (br. s., 1 H) 2.55 (br. s., 1 H) 2.72 (br. s., 1 H) 3.19 - 3.36 (m, 1 H) 3.29 (ddd, 3 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.45 (br. s., 2 H) 3.58 (s, 1 H) 3.94 (br. s., 1 H) 4.20 (br. s., 1 H) 4.58 (br. s., 1 H) 5.05 (s, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.94 (d, 1 H) 9.36 (br. s., 1 H) 9.74 (br. s., 1 H) 11.97 (br. s., 1 H)
実施例１５：化合物２０３
Figure 2012523404
 工程ａ
Figure 2012523404
 ２を、文献(J. Org. Chem., 2005, 70, 5869)に記載された方法を修飾して製造した。１(１.００４ｇ、４.４０mmol)をＴＢＭＥ(２５ml)に溶解し、２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ(１５０mgs)で３時間、水素化した(１気圧水素ガス)。懸濁液をセライトで濾過し、粗物質を減圧下濃縮した。粗物質を水−エタノールから結晶化する。粗物質を１００ml 水に取り込み、７０℃に加熱し、エタノールを溶液が透明になるまで滴下する。溶液を一夜冷却させ、固体を濾過して、純粋生成物２(４９４mgs、２.１５５mmol、４９％収率)を得る。純粋生成物を真空下乾燥させる。
工程ｂ
Figure 2012523404
 ＤＭＦ(２ml)中の２(１００mg、０.４３６mmol)に、ＣＤＩ(１５０mgs、０.９２５mmol)を添加し、撹拌し、１００℃で１時間加熱する。撹拌溶液に、３(１００mgs、０.６５７mmol)およびＤＢＵ(０.５ml、３.３２mmol)を添加し、室温で一夜撹拌する。粗物質を酢酸エチル(２５ml)で希釈し、連続的に１Ｍ 硫酸(３×１００ml)および飽和塩水(３×１００ml)で洗浄する。生成物含有酢酸エチル層を減圧下濃縮し、溶離剤として０−５０％酢酸エチルのヘプタン溶液を使用するシリカカラムで精製して、純粋生成物４(６４mgs、０.１７６mmol、４０％)を得る。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 1.00 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.05 - 1.13 (m, 1 H) 1.22 (t, J=7.20 Hz, 6 H) 1.36 - 1.43 (m, 1 H) 1.48 (s, 9 H) 1.56 (br. s., 4 H) 3.42 (dd, 4 H) 4.67 - 5.59 (m, 1 H)
工程ｃ
Figure 2012523404
 ４(６４mgs、０.１７６mmol)をＤＣＭ(１ml)に溶解し、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン(１ml)溶液を添加し、３２℃で１時間、脱保護が完了するまで撹拌して、粗５を得た。粗物質を減圧下濃縮し、さらに精製せずに次工程に使用する。
工程ｄ
Figure 2012523404
 (５Ｒ,８Ｓ)−７−((Ｓ)−２−{(Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−[((Ｓ)−１−イソプロピル−ピペリジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸(実施例１５０工程ｃ参照)(９０mg、０.１４６mmol)および５(５５mg、０.２１０mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.５ml、２.８６mmol)、ＨＡＴＵ(８０mg、０.２１０mol)を添加し、反応が完了するまで撹拌する。粗物質を酢酸エチルで希釈し、飽和塩水で洗浄して、ＤＭＦを除去する。粗酢酸エチル層を減圧下濃縮し、精製する。アンモニア(０.１％)のアセトニトリル−水を使用するＨＰＬＣ精製により、生成物(４mg、０.００４６mmol、３％収率)を得る。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83 (d, 8 H) 0.98 (br. s., 1 H) 1.00 (s, 9 H) 1.09 - 1.26 (m, 11 H) 1.54 (d, 10 H) 1.63 (br. s., 2 H) 1.68 (br. s., 4 H) 1.87 (d, 8 H) 2.09 (br. s., 1 H) 2.26 (s, 1 H) 2.40 (br. s., 1 H) 2.61 (br. s., 1 H) 3.22 (d, 1 H) 3.24 (s, 1 H) 3.33 (s, 1 H) 3.31 (d, 2 H) 3.44 (s, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 3.95 (br. s., 1 H) 4.23 (s, 2 H) 4.58 (s, 1 H) 6.64 (br. s., 1 H) 6.93 (s, 1 H) 9.42 (br. s., 1 H) 9.69 (s, 1 H) 12.00 (br. s., 1 H)
実施例１６：化合物１４５
Figure 2012523404
 (Ｓ)−１−Ｄ７−イソプロピル−ピペリジン−２−カルボン酸(０.０３９ｇ；０.１０８mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０４７mL；０.２７mmol)およびＨＡＴＵ(０.０４１ｇ；０.１０８mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を、１５分間、環境温度で撹拌した。(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(Ｓ)−２−((Ｓ)−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ)−３,３−ジメチル−ブチリル]−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピル]−アミド(０.０４０ｇ；０.０５４mmol)添加後、反応混合物を一夜撹拌し、後処理せずに分取ＨＰＬＣ(方法Ｌ)で精製して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ(方法Ａ３)Ｒｔ＝５.６９分；ＭＳ(方法Ｅ)：Ｍ／ｚ＝８６３[Ｍ＋１]；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):0.84 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.96-1.23 (m, 7 H), 1.23- 1.27 (m, 2 H), 1.35-1.50 (m, 2 H), 1.55-2.00 (m, 19 H), 2.09-2.17 (m, 1 H), 2.81-2.88 (m, 1 H), 3.23-3.36 (m, 6 H), 3.54 (dd, 2 H), 3.99 (dd, 1 H), 4.13 (dd, 1 H), 4.41 (dd, 1 H), 4.55 (d, 1 H), 5.10 (dd, 2 H), 5.51 (ddd, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 9.49 (bs, 1 H), 10.17 (bs, 1 Ｈ)。
実施例１７：化合物１３５
Figure 2012523404
 工程ａ
[(Ｓ)−((Ｓ)−１−{(５Ｒ,８Ｓ)−１０,１０−ジメチル−８−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−７−カルボニル}−２,２−ジメチル−プロピルカルバモイル)−(１−メチル−シクロヘキシル)−メチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012523404
 (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−(１−メチル−シクロヘキシル)−酢酸(０.２１７ｇ；０.８０mmol)(Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347に従い製造)およびＨＡＴＵ(０.３８ｇ；１.００mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を、２０分間、環境温度で撹拌した。ＤＩＰＥＡ(０.６９８mL；４.００mmol)および(５Ｒ,８Ｓ)−７−((Ｓ)−２−アミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピル]−アミド(０.４００ｇ；０.６７mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液添加後、反応混合物を１５時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して(方法Ｌ)、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝２.９１分；Ｍ／ｚ＝８１８[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ(方法Ａ３) Ｒｔ＝７.１８分
工程ｂ
(５Ｒ,８Ｓ)−７−{(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−アミノ−２−(１−メチル−シクロヘキシル)−アセチルアミノ]−３,３−ジメチル−ブチリル}−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピル]−アミド
Figure 2012523404
 [(Ｓ)−((Ｓ)−１−{(５Ｒ,８Ｓ)−１０,１０−ジメチル−８−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−７−カルボニル}−２,２−ジメチル−プロピルカルバモイル)−(１−メチル−シクロヘキシル)−メチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２１９ｇ；０.２７mmol)および２.０mL ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ)の２mL ジオキサン中の混合物を、環境温度で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、２回ＤＣＭと共蒸発させて、表題化合物を得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝１.６４分；Ｍ／ｚ＝７１７[Ｍ＋]；ＨＰＬＣ(方法Ａ３)：Ｒｔ＝４.８２分
工程ｃ
Figure 2012523404
 (Ｓ)−１−イソプロピル−ピペリジン−２−カルボン酸(０.０１４ｇ；０.０８０mmol)およびＨＡＴＵ(０.０３８ｇ；０.１００mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を、３０分間、環境温度で撹拌した。ＤＩＰＥＡ(０.０７０mL；０.３９８mmol)および((５Ｒ,８Ｓ)−７−{(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−アミノ−２−(１−メチル−シクロヘキシル)−アセチルアミノ]−３,３−ジメチル−ブチリル}−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニル−アミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピル]−アミド(０.０５０ｇ；０.０６６mmol)の添加後、反応混合物を３時間撹拌し、後処理せずに分取ＨＰＬＣ(方法Ｌ)で精製して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ(方法Ａ３)Ｒｔ＝５.４０分；ＭＳ(方法Ｅ)：Ｍ／ｚ＝８７０[Ｍ＋]；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):0.82 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.94 (s, 9 H), 1.15-1.35 (m, 11 H), 1.39-1.55 (m, 6 H), 1.65-1.85 (m, 12 H), 2.09-2.17 (m, 1 H), 2.79-2.86 (m, 1 H), 3.24-3.36 (m, 6 H), 3.23-3.36 (m, 6 H), 3.40-3.51 (m, 3 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 4.52-4.58 (m, 2 H), 5.15 (dd, 2 H), 5.50 (ddd, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 9.50 (bs, 1 H), 10.19 (bs, 1 H)。
実施例１８：化合物１４７
Figure 2012523404
 工程ａ
[(Ｓ)−２−{(５Ｒ,８Ｓ)−１０,１０−ジメチル−８−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル]−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デク−７−イル}−１−(４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012523404
 (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−(４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−酢酸(０.３０６ｇ；１.１２mmol)(Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347に従い製造)およびＨＡＴＵ(０.５８１ｇ；１.５３mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液を、１０分間、環境温度で撹拌した。ＤＩＰＥＡ(１.０５mL；６.１１mmol)および(５Ｒ,８Ｓ)−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピル]−アミド(０.５７ｇ；１.０２mmol)を添加し、反応混合物を一夜撹拌し、後処理せずに分取ＨＰＬＣ(方法Ｌ)で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝２.５５分；Ｍ／ｚ＝７０６[Ｍ＋]；ＨＰＬＣ(方法Ａ３)：Ｒｔ＝６.１６分
工程ｂ
(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(Ｓ)−２−アミノ−２−(４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アセチル]−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ−[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピル]−アミド
Figure 2012523404
 [(Ｓ)−２−{(５Ｒ,８Ｓ)−１０,１０−ジメチル−８−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル]−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デク−７−イル}−１−(４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４１５ｇ；０.５８８mmol)および１３.０mL ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ)の１０mL ジオキサン中の混合物を、一夜、環境温度で撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、表題化合物を得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝１.４５分；Ｍ／ｚ＝６０６[Ｍ＋]；ＨＰＬＣ(方法Ａ３)：Ｒｔ＝４.０１分
工程ｃ
[(Ｓ)−[(Ｓ)−２−{(５Ｒ,８Ｓ)−１０,１０−ジメチル−８−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デク−７−イル}−２−オキソ−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−エチルカルバモイル]−(１−メチル−シクロヘキシル)−メチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012523404
 (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−(１−メチル−シクロヘキシル)−酢酸(０.１５ｇ；０.５５mmol)(Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347に従い製造)およびＨＡＴＵ(０.３１ｇ；０.８２mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液を、３０分間、環境温度で撹拌した。ＤＩＰＥＡ(０.５６mL；３.２７mmol)および(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(Ｓ)−２−アミノ−２−(４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アセチル]−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ−[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピル]−アミド(０.４１２ｇ；０.５５mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液添加後、反応混合物を３時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して(方法Ｌ)、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝２.７８分；Ｍ／ｚ＝８５９[Ｍ＋]、ＨＰＬＣ(方法Ａ３) Ｒｔ＝６.８１分
工程ｄ
(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−アミノ−２−(１−メチル−シクロヘキシル)−アセチルアミノ]−２−(４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アセチル]−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミン(amin)
Figure 2012523404
 [(Ｓ)−[(Ｓ)−２−{(５Ｒ,８Ｓ)−１０,１０−ジメチル−８−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デク−７−イル}−２−オキソ−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−エチルカルバモイル]−(１−メチル−シクロヘキシル)−メチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２２７ｇ；０.２６４mmol)および１.３mL ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ)の２mL ジオキサン中の混合物を、一夜、環境温度で撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、表題化合物を得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝１.５９分；Ｍ／ｚ＝７５９[Ｍ＋]；ＨＰＬＣ(方法Ａ３)：Ｒｔ＝４.５８分
工程ｅ
Figure 2012523404
 (Ｓ)−１−イソプロピル−ピペリジン−２−カルボン酸(０.０１１ｇ；０.０５３mmol)およびＨＡＴＵ(０.０３１ｇ；０.０８０mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を、３０分間、環境温度で撹拌した。ＤＩＰＥＡ(０.０５５mL；０.３２mmol)および(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−アミノ−２−(１−メチル−シクロヘキシル)−アセチルアミノ]−２−(４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アセチル]−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(ピロリジン−１−スルホニルアミノ−カルボニル)−２−ビニル−シクロプロピル]−アミド(０.０５０ｇ；０.０５３mmol)を添加し、反応混合物を一夜撹拌し、後処理せずに分取ＨＰＬＣ(方法Ｌ)で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝１.７１分；Ｍ／ｚ＝９１３[Ｍ＋Ｈ]；ＨＰＬＣ(方法Ａ３)：Ｒｔ＝５.１１分
実施例１９：化合物１４９
Figure 2012523404
 工程ａ
(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(Ｓ)−２−((Ｓ)−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ)−３,３−ジメチル−ブチリル]−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012523404
 (５Ｒ,８Ｓ)−７−[(Ｓ)−２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ)−３,３−ジメチル−ブチリル]−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸メチルエステル(０.７５５ｇ；１.３１mmol)および４.９mL ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ)の１０mL ジオキサン中の混合物を、一夜、環境温度で撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、表題化合物を得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝１.４７分；Ｍ／ｚ＝４７６[Ｍ＋]；ＨＰＬＣ(方法Ａ３)：Ｒｔ＝４.２７分
工程ｂ
(５Ｒ,８Ｓ)−７−((Ｓ)−２−{(Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−[((Ｓ)−１−イソプロピル−ピペリジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012523404
 (Ｓ)−１−イソプロピル−ピペリジン−２−カルボン酸(０.４９７ｇ；２.９０mmol)およびＨＡＴＵ(１.６５ｇ；４.３５mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液を０℃に冷却し、(５Ｒ,８Ｓ)−７−[(Ｓ)−２−((Ｓ)−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ)−３,３−ジメチル−ブチリル]−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸メチルエステル(１.６５ｇ；２.９０mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.９８mL；１７.４mmol)を添加した。反応混合物を３時間、室温で撹拌し、飽和水性ビカーボネートでクエンチした。水性相を２回ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製して(方法Ｌ)、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝１.６２分；Ｍ／ｚ＝６２９[Ｍ＋]；ＨＰＬＣ(方法Ａ３)：Ｒｔ＝５.０１分
工程ｃ
(５Ｒ,８Ｓ)−７−((Ｓ)−２−{(Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−[((Ｓ)−１−イソプロピル−ピペリジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸
Figure 2012523404
 (５Ｒ,８Ｓ)−７−((Ｓ)−２−{(Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−[((Ｓ)−１−イソプロピル−ピペリジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸メチルエステル(０.６９ｇ；１.１０mmol)のＴＨＦ／メタノール／水(２：１：１；２０mL)溶液に、ＬｉＯＨ一水和物(０.１３８ｇ；３.３mmol)を添加し、反応物を、一夜、室温で撹拌した。溶媒を真空で除去し、水を添加し、生成物を液体窒素で凍結させ、一夜凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝１.５０分；Ｍ／ｚ＝６１５[Ｍ＋]；ＨＰＬＣ(方法Ａ３)：Ｒｔ＝４.３８分
工程ｄ
Figure 2012523404
 (５Ｒ,８Ｓ)−７−((Ｓ)−２−{(Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−[((Ｓ)−１−イソプロピル−ピペリジン−２−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−３,３−ジメチル−ブチリル)−１０,１０−ジメチル−７−アザ−ジスピロ[３.０.４.１]デカン−８−カルボン酸(０.０４０ｇ；０.０６５mmol)およびＨＡＴＵ(０.０５０ｇ；０.１３０mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を、３０分間、環境温度で撹拌した。ＤＩＰＥＡ(０.０５７mL；０.３２５mmol)および(Ｄ１０)−ジエチルアミノ−１−スルホン酸((１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル)−アミド(０.０４０ｇ；０.１３０mmol)(市販の重水素化ｄ１０−ジエチルアミンから出発して、中間体IIIについての記載に準じて製造)のＤＭＦ(２mL)添加後、反応混合物を一夜撹拌し、後処理せずに分取ＨＰＬＣ(方法Ｌ)で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：Ｒｔ＝１.７６分；Ｍ／ｚ＝８６９[Ｍ＋Ｈ]、ＨＰＬＣ(方法Ａ３)Ｒｔ＝５.７８分；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):0.79-0.87 (m, 9 H), 0.92-0.96 (m, 9 H), 1.00-1.18 (m, 6 H), 1.22-1.29 (m, 1 H), 1.32-1.39 (m, 1 H), 1.43-1.51 (m, 2 H), 1.53-1.73 (m, 11 H), 1.74-1.93 (m, 8 H), 2.05-2.14 (m, 2 H), 2.66-2.74 (m, 1 H), 2.77 (dd, 1 H), 2.66-1.74 (m, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.53 (dd, 2 H), 4.11 (dd, 1 H), 4.36 (dd, 1 H), 4.50 (d, 1 H), 5.15 (dd, 2 H), 5.54 (ddd, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H)。
さらなる本発明の化合物を表Ａに記載する。化合物１−２０３は、実施例１〜１９の方法により製造か、または実施例１〜１９で使用した方法に準じる合成法により製造している。表Ａの各化合物の物理的特徴付けデータおよび生物学的データを表Ｃに記載する。
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
表Ｂに記載する化合物もまた本発明の態様である。
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
生物学的活性
実施例２０：ＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼアッセイ
表Ａのある種の化合物のＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼに対する阻害活性を、Taliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67(これは、その全体を引用により本明細書に包含させる)に記載の通り完全長ＮＳ３−４Ａタンパク質(遺伝子型１ａ、ＨＣＶ−１株)および市販の内部消光蛍光性ペプチド基質を使用する均質アッセイで決定する。
実施例２１：ルシフェラーゼベースのＨＣＶレプリコンアッセイ
表Ａのある種の化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を、発現がＨＣＶ ＲＮＡ複製および翻訳の制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むサブゲノム遺伝子型１ｂ ＨＣＶレプリコン細胞株(Huh-Luc/neo-ET)を使用して決定する。簡単に言うと、５,０００レプリコン細胞を９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに播種し、Ｇ４１８無しで一夜完全培養培地に接着させる。翌日、培養培地を、１０％ＦＢＳおよび０.５％ＤＭＳＯの存在下、連続的に希釈した表Ａの化合物を含む培地に置き換える。表Ａの化合物での４８時間処置後、細胞に残ったルシフェラーゼ活性を、BriteLite試薬(Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts)とLMaxIIプレートリーダー(Molecular Probe, Invitrogen)を使用して決定する。各データ点は、４つの細胞培養の平均を表す。ＩＣ５０は、レプリコン細胞におけるルシフェラーゼ活性が５０％まで減少する化合物の濃度である。表Ａの化合物の細胞毒性を、ＭＴＳベースの細胞生存能アッセイを使用して評価する。
上の表Ａの化合物を、実施例２０のプロテアーゼアッセイで試験している。各化合物のＩＣ５０値を表Ｃに示す。上の表Ａの化合物をまた、実施例２１のレプリコンアッセイで試験し、約１００nM以下のＩＣ５０を示す。
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
Figure 2012523404
当業者は、通常の実験を超えるものを使用せずに、ここに記載した具体的態様および方法の多くの均等物を認識し、または確認できる。かかる均等物は、添付する特許請求の範囲に包含されることを意図する。

Claims (20)

  1. 式(Ｉ)
    Figure 2012523404
     〔式中、
    ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
    ＲおよびＲ’は、それらが結合している炭素原子と一体となって、飽和または部分的不飽和の３〜７員炭素環を形成し、該炭素環はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキリデニルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個、または３個の基で置換されており；
    Ｒ１およびＲ２は独立して水素であるか、または独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキルからなる群から選択され、その各々は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０個、１個または２個の基で置換されており；または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一体となって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和の、不飽和のまたは芳香族性のヘテロ環を形成し、そして該ヘテロ環は、合計４〜７環原子を有し、該ヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される０個、１個、２個、または３個の置換基を有し；
    Ｒ４はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和の５または６員ヘテロ環であり、その各々は０〜２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されており；
    Ｊは結合または式：
    Figure 2012523404
     の二価基であり；
    Ｒ５はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和の５または６員ヘテロ環であり、その各々は０〜２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されており；
    Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｇは式−Ｅ−Ｒ７の基であり；
    Ｅは結合、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｒ９)２Ｃ(Ｏ)、またはＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ９)２であり、
    Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｎ(Ｒ９)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、単環式または二環式ヘテロ環および単環式または二環式アリールからなる群から選択され、各基は非置換であるか、または、１個、２個または３個のＲ８基で置換されており、該Ｒ８の各々はＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群から選択されるか；または
    Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロ環を形成し該環は、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
    Ｒ９は独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノである。〕
    の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体およびその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。
  2. 式(II)：
    Figure 2012523404
     〔式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである。〕
    の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式(III)：
    Figure 2012523404
     〔式中、
    Ｘは存在しないか、またはＮＲ１１ａまたは酸素から選択され；
    ｉおよびｋは０、１、２、３および４からなる群から独立して選択される整数であり；
    ｊは１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ｉ＋ｊ＋ｋの合計は、Ｘが存在しないとき５以下かつ２以上であり、そしてｉ＋ｊ＋ｋの合計は、Ｘが酸素であるとき４以下かつ１以上であり；
    Ｒ１１は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される０〜３個の基であり；
    Ｒ１１ａは、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される。〕
    の化合物である、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩および立体異性体。
  4. 式(IV)：
    Figure 2012523404
     〔式中、
    ｉは０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；
    ｊは１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ここで、ｉ＋ｊの合計は５以下かつ２以上であり；
    Ｒ１１は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される０〜３個の基であり；
    Ｒ１１ａは、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される。〕
    の化合物である、請求項１、２または３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩および立体異性体。
  5. 式(Ｖ)：
    Figure 2012523404
     〔式中、
    ｉは０または１であり；そして
    Ｒ１１ａは水素またはＣ１−４アルキルである。〕
    の化合物である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩および立体異性体。
  6. Ｊが式：
    Figure 2012523404
     〔式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和の５または６員ヘテロ環であり、その各々は０〜２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されている。〕
    の二価基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ４およびＲ５が独立してｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、１−メチル−シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イルおよび１−メチル−テトラヒドロピラン−４−イルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ１およびＲ２が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキルからなる群から選択されるかまたは
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮと一体となって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和の、不飽和のまたは芳香族性のヘテロ環を形成し、そして該ヘテロ環が、合計４〜７環原子を有し、該ヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される０個、１個、２個、または３個の置換基を有している、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−Ｃ４アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択されるかまたは
    Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合している窒素原子が、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. ＲがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキルであり；
    Ｒ’が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
    ＲおよびＲ’は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し、それは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、メチリデン、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキルからなる群から選択される０個または１個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１１ａがＣ１−Ｃ４アルキルおよびペルジュウテロＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項３〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｒ１１ａがエチル、エチル−ｄ５、イソプロピルおよびイソプロピル−ｄ７からなる群から選択される、請求項３〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、それを必要とする対象に、ＨＣＶ関連障害が処置されるように、薬学的に許容される量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
  14. ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染症、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および自然細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 処置を必要とする対象におけるＨＣＶの活性またはＨＩＶを処理、阻害または防止する方法であって、薬学的に許容される量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
  16. ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、それを必要とする対象に、ＨＣＶ関連障害が処置されるように、薬学的に有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を、薬学的に有効量のさらなるＨＣＶ調節化合物と組み合わせて投与することを含む、方法。
  17. さらなるＨＣＶ調節化合物がNIM811、ITMN191、MK-7009、TMC 435350、Sch 503034およびVX-950からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. さらなるＨＣＶ調節化合物がインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、リンパ芽球様インターフェロンおよびインターフェロンタウからなる群から選択されるインターフェロンまたは誘導体化インターフェロンであり；そして抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する該化合物がインターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発現を増進する化合物、二本鎖ＲＮＡ、トブラマイシンと複合体化した二本鎖ＲＮＡ、Imiquimod、リバビリン、イノシン５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  19. さらなるＨＣＶ調節化合物が、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールからなる群から選択されるチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項１６に記載の方法。
  20. 請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容される添加剤を含む、ＨＣＶ関連障害の処置のための、薬学的に許容される製剤。
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