CZ303979B6

CZ303979B6 - Spontánne dispergovatelná farmaceutická kompozice N-benzoylstaurosporinu

Info

Publication number: CZ303979B6
Application number: CZ20012931A
Authority: CZ
Inventors: Paul Matthews@Graham; Häberlin@Barbara
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-02-16
Filing date: 2000-02-14
Publication date: 2013-07-31
Also published as: CL2009001682A1; DE60042151D1; NO20013964L; EP1152750B1; AR022589A1; BRPI0008228B1; US8722664B2; ECSP083351A; JP2002537242A; ES2326783T3; ID30504A; HUP0105364A3; US8575147B2; TR200102385T2; MY128362A; PL350556A1; GB9903547D0; HK1045807B; CN100367930C; JP5057610B2

Abstract

Predmetem resení je kapsle obsahující spontánne dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání obsahující N-benzoylstaurosporin, hydrofilní slozku a surfaktant. Dalsím predmetem vynálezu je spontánne dispergovatelná farmaceutická kompozice pro orální podávání obsahující N-benzoylstaurosporin, polyethylenglykol a surfaktant. Resení rovnez zahrnuje pouzití spontánne dispergovatelné farmaceutické kompozice pro orální podávání obsahující N-benzoylstaurosporin, polyethylenglykol a surfaktant pro prípravu léciva k lécení nádorových onemocnení.

Description

Spontánně dispergovatelné farmaceutická kompozice N-benzoylstaurosporinu

Oblast techniky

Předkládaný vynález pojednává o nových farmaceutických kompozicích, v nichž je účinným činidlem N-benzoylstaurosporin, jak je popsán např. v US 5,093,330 ajeho ekvivalentech.

Dosavadní stav techniky

V US 5 093 330 jsou konkrétně popsány dvě tabletové formy na bázi směsí škrob/laktóza v přítomnosti koloidního oxidu křemičitého, mastku a stearátu hořečnatého (Příklady 52 a 53) a forma kapslí na bázi mastku a koloidního oxidu křemičitého (Příklad 54). Zjistilo se, že Nbenzoylstaurosporin představuje vysoce specifické obtíže ve vztahu k podávání obecně, a zejména podávání farmaceutických kompozic, zahrnující problémy s biologickou dostupností léčiva a variabilitou reakčních dávek u různých pacientů a u jednoho pacienta při různých podáních, např. s ohledem na US 5 093 330. Zjistilo se, že je velmi lipofilní a prakticky nerozpustný ve vodě, v simulované žaludeční a střevní šťávě. Zjištěná rozpustnost byla menší než 0,1 mg/1. Zejména tato výjimečně nízká rozpustnost účinné látky si vynutila vyvinutí nekonvenčních dávkovačích forem.

V dokumentu EP-733358 Al se popisují injektovatelné nanosuspenze derivátů staurosporinu majících nízkou rozpustnost a farmaceutické kompozice pro intravenózní podání staurosporinových derivátů s nízkou rozpustností ve vodě, jež obsahují polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer a ethanol a vodu jako nosiče.

Podstata vynálezu

V souhlasu s předkládaným vynálezem bylo nyní překvapivě zjištěno, že lze získat stálé farmaceutické kompozice obsahující N-benzoylstaurosporin, které mají zejména zajímavé charakteristiky biologické dostupnosti a sníženou variabilitou parametrů biologické dostupnosti a sníženou variabilitu parametrů biologické dostupnosti u různých pacientů a u jednoho pacienta při různých podáních, např. s ohledem na US 5 093 330. Také bylo zjištěno, že tyto nové N-benzoylstaurosporinové kompozice odstraňují nebo podstatně snižují obtíže, s nimiž se člověk potýkal dříve. Ukázalo se, že kompozice podle předkládaného vynálezu mohou umožňovat účinné dávkování N-benzoylstaurosporinu s průvodním zvýšením jakož i sníženou variabilitou úrovní resorpce/biologické dostupnosti pro jednotlivého pacienta a mezi jednotlivými pacienty. Zejména mohou být patrná taková snížení variability biologické dostupnosti u různých pacientů a u jednoho pacienta při různých podáních s ohledem na konkrétní popsané formy. Obzvláště bylo zjištěno, že tyto kompozice mohou obsahovat rozpuštěný N-benzoylstaurosporin v dostatečně vysoké koncentraci dovolující vhodné orální podávání bez probíhající precipitace účinného činidla. Takto předkládaný vynález umožňuje úspěšné provádění účinného léčení pomocí nižšího dávkování N-benzoylstaurosporinu a umožňuje přesnější standardizaci a optimalizaci denních dávek potřebných pro každého jednotlivce. Následkem toho se sníží výskyt nežádoucích vedlejších účinků a může se snížit celková cena léčení.

Podle jednoho provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici k orálnímu podávání, obsahující N-benzoylstaurosporin, která má vysokou úroveň biologické dostupnosti, kterou lze stanovit např. pomocí měření koncentrací v plazmě v průběhu času, které jsou definovány jako plocha pod křivkou (AUC) udávaná v jednotkách množství-čas/objem.

Podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici k orálnímu podávání obsahující Ν-benzoylstaurosporin, u níž je snížena variabilita biologické dostupnosti.

- 1 CZ 303979 B6

Podle výhodných provedení vynález snižuje variabilitu biologické dostupnosti poskytnutím Nbenzoylstaurosporinu ve formě spontánně dispergovatelné farmaceutické kompozice.

Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání, která obsahuje N-benzoylstaurosporin, a to například ve formě micelámích prekurzorů.

Termín „spontánně dispergovatelné farmaceutická kompozice“, zde používaný, je definován jako systém schopný vytvářet koloidní struktury, např. koloidy nebo analogické struktury, např. kapky, částice, micely, např. bobtnavé micely, mikroemulze a/nebo shluky, o velikosti např. až 1000 nm, obecně např. více než 5 nm, když jsou rozředěny ve vodném prostředí. Takové systémy lze definovat jako systémy sestávající se z jedné složky nebo fáze, a to dispergované složky nebo fáze, jemně rozdělené a úplně rozptýlené v druhé složce nebo fázi, a to v disperzním prostředí nebo ve stejnorodé složce nebo fázi, např. systémy od molekulárně dispergovaných roztoků, v nichž mohou mít dispergované složky nebo fáze střední velikost např. méně než 200 nm, např. více než 5 nm, k makroemulzím, v nichž mohou mít dispergované složky nebo fáze střední velikost např. až 1000 nm, např. více než 200 nm. Vodným prostředím může být například voda, například k rozředění v poměru např. 1:10, nebo žaludeční šťávy, např. simulující podmínky po orální aplikaci. Koloidní struktury, např. koloidy nebo analogické struktury, např. kapky, částice a/nebo micely, se vytvářejí spontánně nebo v podstatě spontánně, když se složky dispergovatelné farmaceutické kompozice dostanou do kontaktu s vodným prostředím, např. pomocí prostého ručního protřepávání po krátký časový úsek, například po dobu deseti sekund. Takové spontánně dispergovatelné farmaceutické kompozice jsou termodynamicky stabilní, např. od alespoň 15 minut nebo 4 hodin do 24 hodin. Typicky obsahují dispergované např. koloidní struktury, např. koloidy nebo analogické struktury, které mají velikost menší než přibližně 200 nm, měřeno standardními technikami používajícími rozptyl světla, např. pomocí Malvern Zetasizer 3000, výhodně obsahují kapky nebo částice, které mají střední průměr méně než přibližně 150 nm, typicky méně než 100 nm, obecně větší než 5 nm. Micelámí kompozice nebo micelámí části takových spontánně dispergovatelných kompozic mohou být monofázické a v podstatě průhledné, tj. průsvitné, nebo opalescentní, když jsou pozorovány pomocí optického mikroskopického zařízení.

Alternativně mohou spontánně dispergovatelné farmaceutické kompozice tvořit současně směs obsahující vodné micely a nanočástice. Velikost částic takových nanočástic se pohybuje mezi 150 nm a přibližně 1000 nm, obecně v rozsahu od 200 do 800 nm. Bylo zjištěno, že množství vytvořených nanočástic může být závislé na teplotě, avšak získané charakteristiky biologické dostupnosti mohou být stále přiměřené.

Ačkoliv je vynález popsán s důrazem na spontánně dispergovatelné farmaceutické kompozice, ocení kvalifikovaný odborník, že podle vynálezu lze připravit i jiné systémy.

Předkládaný vynález poskytuje kapsli obsahující spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání, která obsahuje:

1. N-benzoylstaurosporin,

2. hydrofilní složku, a

3. surfaktant.

Prostřednictvím farmaceutické kompozice připravené smícháním N-benzoylstaurosporinu s nosičem obsahujícím hydrofilní složku a surfaktant vynález poskytuje způsob zvýšení biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu.

Dále předkládaný vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání, která obsahuje:

- 2 CZ 303979 B6

1. N-benzoylstaurosporin,

2. polyethylenglykol, a

3. surfaktant.

Spontánně dispergovatelná farmaceutická kompozice, dále bude označována termínem kompozice podle předkládaného vynálezu, je výhodně ve formě koloidních struktur, např. koloidů nebo struktur analogických, např. micelámího prekurzoru. N-benzoylstaurosporin je dále také zmiňován jako účinné činidlo a všechny ostatní složky spontánně dispergovatelné farmaceutické kompozice mohou být dále zmiňovány jako nosič spontánně dispergovatelné farmaceutické kompozice. Složky spontánně dispergovatelné farmaceutické kompozice mohou být popsány v Fiedler, H. „ Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete “, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf 4. revidované a rozšířené vydání (1996).

V souhlasu s předkládaným vynálezem může N-benzoylstaurosporin tvořit až přibližně 20 % hmotn. kompozice. Výhodně účinné činidlo tvoří 1 až 15 % hmotn. kompozice, například 5 až 10 %, a výhodněji 5 %.

Hydrofilní složka výhodně umožňuje rychlé smíchání účinného činidla s vodou na směs s vodou a může být stanovena běžnými způsoby, například rozličnými chromatografickými metodami, například plynovou chromatografií. Hydrofilní složka může obsahovat hlavní nebo jedinou složku, například alkohol, např. ethanol, nebo může alternativně obsahovat pomocnou složku, kterou lze zvolit z parciálních etherů nebo nižších alkanolů. Výhodou nižší alkanolovou složku představuje ethanol, 1,2-propylenglykol nebo polyethylenglykol, např. s molekulovou hmotností 100 až 600, např. polyethylenglykol 400. Když je přítomen podle vynálezu ethanol, může tvořit až 60 % hmotn. hydrofilní složky, výhodně 20 až přibližně 55 % hmotn., výhodněji přibližně 25 až přibližně 40 % hmotn. Obzvláště výhodné parciální ethery představují ty, které jsou dobře známy a jsou komerčně dostupné, jako například glykofurol, známý též jako tetrahydrofurfurylalkohol-polyethylenglykolether. Tyto pomocné složky, když jsou přítomny, jsou například částečnou náhradou jiných složek hydrofilní složky, takovou, že účinnost hydrofilní složky jako části N-benzoylstaurosporinového nosiče není podstatě zhoršena. Hydrofilní složka může dále obsahovat triethylcitrát, Transkutol, N-methylpyrrolidon, dimethyliso-sorbid, nebo propylenkarbonát.

Celkové množství hydrofilní složky přítomné ve spontánně dispergovatelných farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu může tvořit 5 až 50 % hmotn. nosiče, např. 10 až 50 %, výhodně 10 až 40 % hmotn., výhodněji 15 až 35 % hmotn.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu dále obsahují alespoň jeden farmaceuticky přijatelný surfaktant. Surfaktanty použitelné pro předkládaný vynález mohou být aniontového, kationtového, amfotemího nebo neiontového typu či jejich směsi a mají hodnotu hydrofilně-lipofilní rovnováhy (HLB) od přibližně 3 do 20. Obvykle jsou s výhodou používány surfaktanty neiontové, zejména takové neiontové surfaktanty, které mají hodnoty HLB vyšší než 10, např. 14 až 20. Alternativně mohou farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu tvořit systémy obsahující směs surfaktantů, např. směs hlavního surfaktantu a jednoho či více pomocných surfaktantů, vybraných z jakéhokoliv typu surfaktantů zmíněných níže. Obzvláště výhodné jsou specifické kombinace surfaktantu majícího vysokou hodnotu HLB s pomocným surfaktantem majícím hodnotu HLB nízkou, například kombinace polyoxyethylenového derivátu ricínového oleje, např. Cremophor RH 40, majícího hodnotu HLB 14 až 16, a transesterifikovaného ethoxylovaného rostlinného oleje, např. Labrafil M2125 CS, jehož hodnota HLB je 3 až 4.

Zejména výhodné surfaktanty s vysokou hodnotou HLB, např. HLB větší než 10, jsou následující:

-3 CZ 303979 B6 (i) Reakční produkty přírodního nebo hydrogenovaného rostlinného oleje a ethylenoxidu, tj. polyoxyethylenglykolované přírodní nebo hydrogenované rostlinné oleje, například polyoxyethylenglykolované přírodní nebo hydrogenované ricínové oleje. Přírodní nebo hydrogenovaný ricínový olej může reagovat s ethylenoxidem v molámím poměru přibližně od 1:35 přibližně do 1:60, popřípadě s odstraněním polyethylenglykolové složky z produktů. Komerčně dostupné jsou rozličné takové surfaktanty. Obzvláště vhodné jsou polyethylenglykolované hydrogenované ricínové oleje dostupné pod obchodním názvem CREMOPHOR {Fiedler, cit. výše, 1. str. 392 až 393). Zejména vhodný je CREMOPHOR RH 40, jehož číslo zmýdelnění je přibližně 50 až 60, číslo kyselosti méně než přibližně 1, obsah vody (Fischer) méně než přibližně 2 %, n_D ⁶⁰ přibližně 1,453 až 1,457 a HLB přibližně 14 až 16; a CREMOPHOR RH 60, jehož číslo zmýdelnění je přibližně 40 až 50, číslo kyselosti méně než přibližně 1, jodové číslo méně než přibližně 1, obsah vody (Fischer) přibližně 4,5 až 5,5 %, nD²⁵ přibližně 1,453 až 1,457 a HLB přibližně 15 až 17. Zejména výhodný produkt této třídy je CREMOPHOR RH 40. Vhodné jsou také takové polyethylenglykolované ricínové oleje, které jsou dostupné pod obchodním názvem CREMOPHOR EL, jehož molekulová hmotnost, při použití parní osmometrie, je přibližně 1630, číslo zmýdelnění je přibližně 65 až 70, číslo kyselosti přibližně 2, jodové číslo přibližně 28 až 32, nD²⁵ přibližně 1,471 a hodnota HLB přibližně 12 až 14. Vhodné jsou také rozličné tenzidy dostupné pod obchodními názvy NIKKOL, např. NIKKOL HCO-40 a HCO-60, MAPEG, např. MAPEG CO40h, INCROCAS, např. INCROCAS 40, a TAGAT, například esteiy polyoxyethylenglycerolu s mastnou kyselinou, např. TAGAT RH 40, a polyoxyethylenglycerol-trioleáty, např. TAGAT TO, jehož hodnota HLB je 11,3. Tyto surfaktanty jsou dále popsané v Fiedler, cit. výše.

(ii) Příbuzné produkty, které patří do třídy polyoxyethylenalkyletherů, a jsou dostupné pod obchodním názvem BRIJ, např. Brij 35, jehož hodnota HLB je přibližně 16,9.

(iii) Estery polyoxyethylenovaných mastných kyselin, například esteiy polyoxyethylenované kyseliny stearové typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem MYRJ {Fiedler, cit. výše, 2, str. 1042 až 1043). Zejména výhodným produktem z této třídy je MYRJ 52, jehož n_d ²⁵ je přibližně 1,1, teplota tání přibližně 40 až 44°C, hodnota HLB přibližně 16,9, číslo kyselosti přibližně 0 až 1 a číslo zmýdelnění přibližně 25 až 35. Mezi další takové produkty patří polyethoxylované nasycené hydroxylované mastné kyseliny, které lze získat reakcí nasycené hydroxylované mastné kyseliny, obsahující např. 18 až 20 uhlíkových atomů, s ethylenoxidem nebo polyethylenglykolem. Vhodné příklady pro předkládaný vynález jsou známé a komerčně dostupné, např. výrobky koncernu BASF pod ochrannou známkou Solutol. Obzvláště výhodný je Solutol HS 15, který je například známý z technického letáku BASF MEF 151E, 1986, obsahující přibližně 70 % hmotn. polyethoxylovaného 12hydroxystearátu a přibližně 30 % hmotn. neesterifikované polyethylenglykolové složky. Solutol HS 15 má hodnotu hydrogenace 90 až 110, číslo zmýdelnění 53 až 63, číslo kyselosti maximálně 1, a maximální obsah vody 0,5 % hmotn.

(iv) Estery polyoxyethylensorbitanu a mastné kyseliny, jinak zvané polysorbáty, například mono- a tri-laurylové, palmitylové, stearylové a oleylové estery typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem TWEEN {Fiedler, cit. výše, 2, str. 1615 až 1619) zahrnující produkty:

TWEEN 20 - [polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát], jehož HLB je přibližně 16,7, TWEEN 21 - [polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurát], jehož HLB je přibližně 13,3,

TWEEN 40- [polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitát], jehož HLB je přibližně 15,6, TWEEN 60 - [polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát], jehož HLB je přibližně 14,9, TWEEN 65 - [polyoxyethylen(20)sorbitantristearát], jehož HLB je přibližně 10,5,

TWEEN 80- [polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát], jehož HLB je přibližně 15,0,

-4CZ 303979 B6

Mm

TWEEN 81 - [polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleát], jehož HLB je přibližně 10,0,

TWEEN 85 - [polyoxyethylen(20)sorbitantrioleát], jehož HLB je přibližně 11,0,

Zejména výhodnými produkty z této třídy jsou TWEEN 40 a TWEEN 80.

(v) Hydrofilni estery tokoferolu, např. d-a-tokoferyl-polyethylenglykol(1000)sukcinát.

(vi) Polyoxyethylen-polyoxypropylenové kopolymery a blokové kopolymery, například typu známých a komerčně dostupných pod obchodními názvy PLURONIC, EMKALYX ío a POLOXAMER {Fiedler, cit. výše, 2, str. 1198 až 1204). Obzvláště výhodným produktem této třídy je PLURONIC F68, jehož teplota tání je přibližně 52 °C a molekulová hmotnost přibližně 6800 až 8975. Dalším výhodným produktem této třídy je POLOXAMER 188, jehož hodnota HLB je přibližně 29.

Zejména výhodnými pomocnými surfaktanty, jejichž hodnota HLB je nízká, např. nižší než 10, jsou následující:

(i) Sorbitanové estery mastných kyselin, např. typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem Spán, zahrnující například sorbitan-monolaurát, jehož hodnota HLB je

8,6, -monopalmitát, jehož hodnota HLB je 6,7, -monostearát, jehož hodnota HLB je 4,7, tristearát, jehož hodnota HLB je 2,1, -monooleát, jehož hodnota HLB je 4,3, a -trioleáty, jejichž hodnota HLB je 1,8 {Fiedler, cit. výše, 2, str. 1430).

(ii) Mono- a di-estery propylen glykolu s mastnými kyselinami, jako je propylenglykol25 dikaprylát, též známý a komerčně dostupný pod obchodním názvem MIGLYOL 840), propylenglykol-dilaurát, propylenglykol-hydroxystearát, propylenglykol-isostearát, propylenglykol-laurát, propylenglykol-ricinoleát, propylenglykol-stearát atd. {Fiedler, cit. výše, 2, str. 1008 až 1010). Propylenglykolové monoestery s mastnou kyselinou obsahující 8 uhlíkových atomů zahrnují Sefsol 218 (Nikko Chemicals) a Capryol 90 (Gattefossé).

(iii) Transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje, např. získané reakcí rozličných rostlinných olejů, například kukuřičného oleje, jádrového oleje, mandlového oleje, podzemnicového oleje, olivového oleje, sójového oleje, slunečnicového oleje, světlicového oleje a palmového oleje, nebo jejich směsi, s polyethylenglykoly, které mají průměrnou molekulovou hmotnost od 200 do 800, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, podle známého postupu, popsaného v literatuře, např. v US 3 288 824. S výhodou se použije zejména transesterifikovaný ethoxylovaný kukuřičný olej. Jsou známé rozličné formy transesterifikovaných ethoxylovaných rostlinných olejů a komerčně dostupné jsou pod obchodním názvem LABRAFIL {Fiedler, cit. výše, 2, str. 880). Obzvláště vhodnými příklady jsou LABRAFIL M 2125 CS, získaný z kukuřičného oleje, jehož číslo kyselosti je méně než přibližně 2, číslo zmýdelnění

155 až 175, hodnota HLB 3 až 4, ajodové číslo 90 až 110, a LABRAFIL M 1944 CS, získaný z jádrového oleje, jehož číslo kyselosti je přibližně 2, číslo zmýdelnění 145 až 175 ajodové číslo 60 až 90. Lze použít také LABRAFIL M 2130 CS, což je transesterifikační produkt glyceridu obsahujícího 12 až 18 uhlíkových atomů a polyethylenglykolů, a jehož teplota tání je přibližně 35 až 40 °C, číslo kyselosti méně než přibližně 2, číslo zmýdelnění

185 až 200 ajodové číslo méně než přibližně 3. Výhodným transesterifikovaným ethoxylovaným rostlinným olejem je LABRAFIL M 2125 CS, který lze získat například od Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francie.

(iv) Mono-, di-glyceridy a mono/diglyceridy, např. mono- a di-glyceridy 8 až 10 uhlíkových atomů obsahujících mastných kyselin, zahrnují např. Capmul MCM, Alkoline MCM (od firmy Karlshamns), Imwitor 308 a Imwitor 988 (od firmy Contensio), které mají hodnotu HLB přibližně 3,8, a obzvláště esterifikační produkty kyseliny kaprylové či kyseliny kaprinové s glycerolem. Výhodnými produkty této třídy jsou například ty, které obsahují

-5 CZ 303979 B6 nebo se skládají hlavně z mono- a di-glyceridů kyseliny kaprylové/kaprinové. Mono- a diglyceridy 8 až 10 uhlíkových atomů obsahujících mastných kyselin, nesou 6 až 10 mol. % polyoxyethylenových skupin, např. Softingen 767 (dostupný od Contensio Chemicals). Monoglyceridy, např. monooleát, glycerol-monopalmitát a glycerol-monostearát, které jsou například známé a komerčně dostupné pod obchodními názvy Myvatex, Myvaplex a Myverol (Fiedler, cit. výše, 2, str. 1044) a acetylované monoglyceridy, například monoa di-acetylované monoglyceridy, které jsou například známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Myvacet (Fiedler, cit. výše, 2. str. 1043).

(v) Pentaerythritolové estery mastných kyselin a polyalkylenglykolové ethery, například pentaerythrit—dioleát, -distearát, -monolaurát, -polyglykolether a -monostearát právě tak jako estery pentaerythritmastných kyselin (Fiedler. cit. výše, 2, str. 1158 až 1160).

(vi) Jiné vhodné surfaktanty, mezi něž patří např. glycerol-triacetát nebo (l,2,3)-triacetin (Fiedler, cit. výše, 2, str. 1580)·, a steroly a jejich deriváty.

Mezi další třídy iontových surfaktantů, které nepatří do tříd popsaných výše, patří:

(i) Docusatové soli, například dioktylsulfosukcinát nebo příbuzné sloučeniny, například di-[2ethylhexyljsukcinát (Fiedler, cit. výše, 1, str. 500).

(ii) Fosfolipidy, zejména lecithiny (Fiedler, cit. výše, 2, str. 910 až 912). Lecithiny vhodné pro použití v kompozicích podle vynálezu zahrnují zejména sójové lecithiny.

Takto podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání, obsahující N-benzoylstaurosporin a surfaktant vybraný ze skupiny zahrnující polyoxyethyleny, například polyoxyethylenovaný ricínový olej, např. Cremophor RH 40, polyoxyethylenalkylether, např. Brij 35, polyglyceroly a příbuzné polyoly, například polysorbát, např. Tween 20, a polyalkylenoxidové kopolymery, např. Pluronic.

Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání, obsahující N-benzoylstaurosporin a surfaktant s vysokou hodnotou HLB, větší než 10, vybraný například ze skupiny zahrnující polyoxyethylenovaný ricínový olej, např. Cremophor RH 40, polyoxyethylenalkylether, např. Brij 35, a polysorbát, např. Tween 20, a pomocný surfaktant s nízkou hodnotou HLB, menší než 10, například transesterifikovaný ethoxylovaný rostlinný olej, např. Labrafil M2125 CS.

Taková spontánně dispergovatelná farmaceutická kompozice může být formulována běžnými způsoby a s výhodou může být ve formě miceiámího prekurzoru, jak je popsáno výše.

Celkové množství surfaktantu a pomocného surfaktantu přítomného ve farmaceutické kompozici podle předkládaného vynálezu může obsahovat 5 až 80 % hmotn. nosiče, výhodně 10 až 70 % hmotn., výhodněji 20 až 60 % hmotn. a obzvláště výhodně mezi 30 % a 55 % hmotn.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat lipofilní složku. Tyto kompozice mohou být schopné tvořit emulze a příbuzné systémy, např. mikroemulze, např. systém se středním průměrem částic např. od 5 nm do 200 nm, např. od 5 nm do 100 nm, např. vodné nebo olejové mikroemulze, výhodně vodné mikroemulze, po smíchání s vodným prostředím. S výhodou může být lipofilní složka charakterizována nízkou hodnotou HLB, nižší než 10, např. až 8. Lipofilní složka může obsahovat triglyceridy mastných kyselin, výhodně triglyceridy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem. Obzvláště vhodnými triglyceridy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem jsou neutrální oleje, např. neutrální rostlinné oleje, zejména frakcionované kokosové oleje, například takové, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodními názvy Captex, Myritol, Capmul, Neobee a Mazol; nej výhodnějším je Miglyol 812. Miglyol 812 je frakcionovaný kokosový olej obsahující triglyceridy kyseliny kaprylové—

-6íWWM kaprinové a má molekulovou hmotnost přibližně 520. Skladba mastných kyselin je: s šesti uhlíkovými atomy maximálně přibližně 3 %, s osmi uhlíkovými atomy přibližně 50 až 65 %, s deseti uhlíkovými atomy přibližně 30 až 45 %, s dvanácti uhlíkovými atomy maximálně 5 %; číslo kyselosti přibližně 0,1; číslo zmýdelnění přibližně 330 až 345; jodové číslo maximálně 1. Miglyol 812 je dostupný od firmy Híils. Jiné vhodné triglyceridy výhodně obsahují směsi triglyceridů mastných kyselin s 8 až 10 nebo 12 až 20 uhlíkovými atomy, obzvláště triglyceridy mastných kyselin s 16 až 18 uhlíkovými atomy. Zbytky mastných kyselin, které jsou součástí triglyceridů, mohou představovat jak zbytky nasycených, tak zbytky nenasycených mastných kyselin. S výhodou je nicméně převážně představují zbytky nenasycených mastných kyselin, zejména zbytky nenasycených mastných kyselin obsahující 18 uhlíkových atomů. Vhodně triglyceridy obsahují alespoň 60 %, výhodně alespoň 75 %, výhodněji alespoň 85 % hmotn. triglyceridů nenasycených mastných kyselin s 18 uhlíkovými atomy, např. kyseliny linolenové, linolové a olejové. Vhodně triglyceridy obsahují méně než 20 %, například přibližně 15 % nebo 10 % hmotn. nebo méně, triglyceridů nasycených mastných kyselin, např. kyseliny palmitové a stearové.

Lipofilní složka může též obsahovat transesterifikační produkt, obecně získaný jak je popsáno v GB 2 257 359 nebo WO 94/09211. Dalšími zejména vhodnými triglyceridy jsou purifikované transesterifikační produkty kukuřičného oleje a glycerolu, dále označované jako kukuřičnoolejové glyceridy, získané podle popisu z GB 2 257 359 nebo WO 94/09211.

Takto, podle jiného provedení, vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání, obsahující N-benzoylstaurosporin a surfaktant s hodnotou HLB větší než 10 a glycerid mastné kyseliny, jako lipofilní složku.

Celkové množství lipofilní složky, když je ve spontánně dispergovatelných farmaceutických kompozicích přítomna, může tvořit 5 až 85 % hmotn. nosiče, např. 10 až 85 %, výhodně 15 až 70 % hmotn., výhodněji přibližně 20 až přibližně 50 % hmotn.

Proto podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání, obsahující N-benzoylstaurosporin, surfaktant zvolený ze skupiny zahrnující polyoxyethylenovaný ricínový olej, např. Cremophor RH 40, polyoxyethylenalkylether, např. Brij 35, a polysorbát, např. Tween 20, a lipofilní složku zvolenou ze skupiny zahrnující glyceridy mastných kyselin, například frakcionovaný kokosový olej, např. Miglyol 810 a 812, kukuřičnoolejné glyceridy, a acetylované mono- nebo di-glyceridy.

Taková spontánně dispergovatelná farmaceutická kompozice může být formulována běžnými způsoby a s výhodou může být ve formě micelámího prekurzoru, jak je popsáno výše.

Když je to žádoucí, mohou farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu obsahovat další doplňkové látky nebo přísady, například zahušťovadla, suspendační činidla, tužidla, právě tak jako antioxidanty, např. tokoferoly, askorbyl-palmitát, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT), antimikrobiální činidla, inhibitory enzymů, stabilizátory, konzervační činidla, a tak dále. Celkové množství těchto doplňkových látek nebo přísad, když jsou podle vynálezu přítomny, může tvořit přibližně 0,05 až 5 % hmotn., výhodně 0,1 až 1 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost spontánně dispergovatelné farmaceutické kompozice. Spontánně dispergovatelná farmaceutická kompozice může též obsahovat sladidla nebo aromatická činidla v množství až přibližně 2,5 nebo 5 % hmotn., vztažená na celkovou hmotnost kompozice.

Takto podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání obsahující (a) až 20 % hmotn. N-benzoylstaurosporinu, (b) 5 až 50 % hmotn. hydrofilní složky,

-7CZ 303979 B6 (c) 5 až 80 % hmotn. surfaktantu nebo směsi surfaktantů, (d) 5 až 85 % hmotn. lipofilní složky, a (e) 0,05 až 5 % hmotn. doplňkových látek.

Přirozeně může jakákoliv farmaceutická kompozice podle předkládaného vynálezu, jak je výše opsáno, ve formě micelámího prekurzoru, tj. před zředěním ve vodném prostředí nebo po zředění ve vodném prostředí, být ve formě vodného micelámího roztoku, popřípadě obsahujícího nanočástice, olejové či vodné emulze, výhodně mikroemulze, a podle toho vykazuje strukturálně charakteristické znaky takových systémů.

Farmaceutické formy, například ty v příkladech dále, mohou vykazovat dobré vlastnosti stálosti, jak lze zjistit použitím standardních zkoušek stálosti, například mají stálost při skladování až jeden, dva nebo tři roky, a dokonce i delší. Farmaceutické formy podle tohoto vynálezu tvoří vodné mikroemulze nebo vodné micely, které jsou stálé až den či déle.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu vykazují obzvláště výhodné vlastnosti, když jsou podávány orálně. Pokud jde například o snížení variability a vysokou úroveň biologické dostupností, např. zjištěné standardními zkouškami biologické dostupnosti, např. měřením plochy pod křivkou koncentrace v plazmě v průběhu času (AUC) od například 0 do 48 h, v jednotkách množství.čas/objem a průměrné c_max, definované jako nejvyšší pozorovaná koncentrace v plazmě v jednotkách množství/objem. Takovéto biofarmaceutické vlastnosti kompozic podle vynálezu, např. kompozic uvedených v příkladech, lze stanovit běžnými způsoby, např. použitím standardních živočišných testů, např. na krysách či psech, např. na bíglech, nebo klinickými zkouškami. Příznačně lze použít lačné bígly, např. ve skupinách až po 8, např. 6 až 8, a hladiny léčiv v krvi lze stanovit např. použitím metody HPLC (vysoce účinná kapalinová chromatografie) s fluorescenční detekcí nebo metody ELISA používající specifickou monoklonální protilátkou. Příznačně lze podávat účinné činidlo v dávce např. 25 mg nebo 50 mg, např. 50 mg. Například příznačné hodnoty AUC/dávka, v (h.nmol/l)/(mg/kg), se pohybují od 960 do 1700 pro formu A, od 380 do 1760 pro formu B, a od 840 do 1970 pro formu C. Příznačné hodnoty c_max/dávka, v (nmol/l)/(mg/kg), se pohybují od 130 do 310 pro formu A, od 60 do 280 pro formu B, a od 140 do 310 pro formu C.

Podle jednoho provedení vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro orální podávání obsahující N-benzoylstaurosporin, jejíž hodnota AUC(0-48h)/dávka, v (h.nmol/l)/(mg/kg), při podávání dávky, v mg/kg, lačným bíglům, je až 2000, např. od 380 do 2000, např. od 840 do 2000.

Podle jiného provedení vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro orální podávání obsahující N-benzoylstaurosporin, jejíž hodnota c_max/dávka, v (nmol/l)/(mg/kg), při podávání dávky, v mg/kg, lačným bíglům, je až 310, např. od 60 do 310, např. od 140 do 310.

Farmakokinetické parametry, například absorpce a hladiny v krvi, se překvapivě staly také více předvídatelnými a obtíže s proměnlivou absorpcí tak lze odstranit nebo zmenšit. Bylo zjištěno, že kompozice podle tohoto vynálezu snižují variabilitu reakčních dávek u různých pacientů a u jednoho pacienta při různých podáních. Příznačně je variabilita biologické dostupnosti přibližně 10 % u formy A, přibližně 17 % u formy B, a přibližně 14 % u formy C.

Podle dalšího provedení vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro orální podávání, obsahující N-benzoylstaurosporin, jejíž variabilita biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu je méně než 20 %, např. od 5 % do 17 %, např. od 10 % do 17 %.

Zvýšení biologické dostupnosti nebo snížení variability úrovní biologické dostupnosti Nbenzoylstaurosporinu se dá dosáhnout způsobem, který zahrnuje orální podávání kompozice podle vynálezu lačným bíglům, např. té, v níž má N-benzoylstaurosporin hodnotu AUC(0-8CZ 303979 B6

h)/dávka, v (h.nmol/l)/(mg/kg), při podávání dávky, v mg/kg, lačným bíglům, až 2000, např. od 380 do 2000, např. od 840 do 2000.

Zvýšení biologické dostupnosti nebo snížení variability úrovní biologické dostupnosti Nbenzoylstaurosporinu se dá dále dosáhnout způsobem, který zahrnuje orální podávání kompozice podle vynálezu lačným bíglům, např. té, v níž má N-benzoylstaurosporin hodnotu c_max/dávka, v (nmol/l)/(mg/kg), při podávání dávky, v mg/kg, lačným bíglům, až 310, např. od 60 do 310, např. od 140 do 310.

Zvýšení biologické dostupnosti nebo snížení variability úrovní biologické dostupnosti Nbenzoylstaurosporinu se dá dále dosáhnout způsobem, který zahrnuje orální podávání kompozice podle vynálezu lačným bíglům, např. té, jejíž variabilita biologické dostupnosti je méně než 20 %, např. od 5 % do 17 %, např. od 10 % do 17 %.

Dále jsou farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu účinné s tensidními látkami, například solemi žlučových kyselin, přítomnými v gastrointestinálním traktu. Tj. farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou spontánně dispergovatelné ve vodných systémech obsahujících takové přirozené tensidy a tudíž schopné tvořit in šitu vodnou mikroemulzi nebo vodné micelámí systémy, které jsou stálé. Funkce farmaceutických kompozic podle předkládaného vynálezu při orálním podávání zůstává v podstatě nezávislá, a/nebo nezhoršená, ve vztahu k přítomnosti či nepřítomnosti solí žlučových kyselin v konkrétním okamžiku nebo u konkrétního jedince.

Podle dalšího provedení vynález poskytuje postup přípravy spontánně dispergovatelné farmaceutické kompozice, jak je definována výše, přičemž tento postup obsahuje přivedení hydrofilní složky a surfaktantu, a v případě potřeby i doplňkových složek, do dobře promísené směsi a přidání účinného činidla, tj. N-benzoylstaurosporinu. V případě potřeby může být kompozice včleněna do jednotkové dávkovači formy, například enkapsulováním do měkkých či tvrdých želatinových kapslí. Případné další složky nebo doplňkové látky, zejména pomocná hydrofilní složka, například ethanol, mohou být smíchány s těmito dvěma složkami nebo při či po přidání účinného činidla. Například ačkoliv použití alkoholu v kompozicích není nezbytné, může ethanol přinášet doplňkové výhody, například bylo zjištěno, že je zejména výhodný, když jsou kompozice enkapsulované v měkké želatinové kapsli. Toto je díky tomu, že skladovací vlastnosti jsou zlepšeny, zejména riziko precipitace účinného činidla po enkapsulačních postupech je sníženo. Takto může být stálost při skladování prodloužena použitím ethanolu nebo jiné takové pomocné složky, jako doplňkové součásti hydrofilní složky.

Užitečnost všech farmaceutických kompozic podle předkládaného vynálezu lze sledovat při standardních klinických zkouškách, například známé údaje o dávkování účinného činidla udávají ekvivalentní hladiny účinného činidla v krvi, např. použití dávkování v rozsahu od 25 mg do 300 mg, výhodně od 100 do 225 mg, např. 120 až 225 mg, např. 150 mg účinného činidla denně pro 75 kilogramů vážícího savce, např. dospělého člověka, a při standardních živočišných modelech. Farmaceutický profil, např. zvýšená biologická dostupnost a snížená variabilita biologické dostupnosti, účinného činidla poskytovaného v kompozicích, může být sledována při standardních živočišných testech a při klinických zkouškách, jak je např. popsáno výše.

Zvýšení úrovní biologické dostupnosti nebo snížení variability úrovní biologické dostupnosti Nbenzoylstaurosporinu u pacientů během léčení N-benzoylstaurosporinem se dá dosáhnout způsobem, který zahrnuje orální podávání kompozice podle vynálezu.

Podle jiného provedení vynález poskytuje použití N-benzoylstaurosporinu k přípravě léčiva vhodného pro orální podávání, přičemž toto léčivo se vyznačuje např. vysokými úrovněmi biologické dostupnosti a sníženou variabilitou biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu.

-9CZ 303979 B6

Podle dalšího provedení vynález poskytuje použití N-benzoylstaurosporinu k přípravě léčiva, které se vyznačuje vysokými úrovněmi biologické dostupnosti a sníženou variabilitou biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou výhodně včleněny do jednotkových dávkovačích forem, například plněním do kapslových pouzder, které lze orálně podávat. Kapslovými pouzdry mohou být měkká nebo tvrdá želatinová kapslová pouzdra. Když je farmaceutická kompozice podle předkládaného vynálezu v jednotkových dávkovačích formách, každá jednotková dávka vhodně obsahuje od 25 do 100 mg účinného činidla, výhodně se tato dávka pohybuje mezi 25 a 75 mg účinného činidla, např. 25 nebo 50 mg. Takové jednotkové dávkovači formy jsou vhodné pro podávání jednou až pětkrát denně, v závislosti na konkrétním cíli léčení, součásti léčení apod. Nicméně, je-li to žádoucí, mohou být farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu ve formě pitného roztoku a mohou obsahovat vodu či jakýkoliv jiný vodný systém, takový, že vznikne forma vhodná k pití.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou zejména použitelné k léčení a prevenci stavů popsaných v US 5 093 330. Nejpozoruhodněji, tyto kompozice vykazují vysokou antiproliferativní a proti nádorovou aktivitu, jako výsledek inhibice proteinkinázy C (PKC), která může být velmi použitelná k léčení rakoviny. Mimoto, její vysoce selektivní a silná inhibice proteinkinázy C může vést k lepším klinickým výsledkům pro pacienta, tj. oddálení či potlačení progrese onemocnění, se snesitelnou odpovídající životosprávou. Potenciální použití zahrnují různé druhy solidních tumorů a to konkrétněji rakovinu prsu, rakovinu tlustého střeva, rakovinu vaječníků a leukémii. Nadto mohou být účinně léčeny těmito kompozicemi různé jiné stavy, které mohou být ovlivněny aktivitou proteinkinázy C, zahrnující resistenci vůči více léčivům (Multidrug Resistance, MDR), což je jedna z hlavních obtíží u běžně používané rakovinné chemoterapie, a zánětlivá onemocnění obecně.

Léčení pacienta, který takové léčení vyžaduje, zahrnuje podávání dispergovatelné farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu takovému pacientovi.

Následuje popis pouze prostřednictvím příkladů kompozic podle tohoto vynálezu, které ovšem nikterak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklady 1 až 4

Měření částic, zahrnující měření střední velikosti, tj. průměru, dispergovaných částic, měřeného při 90° úhlu rozptylu a teplotě 20 °C, bylo provedeno za použití zařízení Malvem Zetasizer 3000. Nosič byl připraven smícháním složek navzájem. Účinné činidlo, tj. N-benzoylstaurosporin, bylo poté rozpuštěno v nosiči pomocí míchání. U žádné z popsaných kompozic 1 až 4, které byly a zůstaly čiré, nebyla pozorována separace nebo precipitace fází.

- 10CZ 303979 B6

Tabulka 1 - Kompozice, forma 1 až 4

	1	2	3	4
Pomocné surfaktanty * (g/g)	Cremophor RH 40	42-,750	66-,500	57*000
Solutol HS 15				75,905
Labrafil M2125 CS		18,905
Hydrofilní složka %(g/g)	PEG 400	25, 65
Propylenglykol		9,500	4,750	9,500
Ethanol abs.	9,500			9, 500
Triethylcitrát			4,750
Lipofilní složka %(g/g)	Glyceridy kukuřičného oleje	17,005		28,405
Jiné doplňkové látky % (g/g)	Tokoferol	0, 095	0, 095	0, 095	0,095
Účinné činidlo * (g/g)		5, 000	5,000	5,000	5, 000
Celkem			100,0	100,0	100,0
Střední velikost (nm)		31, 6	20, 4	66, 3	157,3

Příklad 5

Byly analyzovány farmakokinetické parametry a plazmatický profil N-benzoylstaurosporinu podávaného v následujících formách A, B a C, plněných do tvrdých želatinových kapslí.

forma A - mikroemulzní prekoncentrát obsahující Cremophor a PEG, forma B - mikroemulzní prekoncentrát obsahující Cremophor a Labrafil, forma C - mikroemulzní prekoncentrát obsahující Solutol.

Pomocí metody dvoublokových latinských čtverců (two-block latin square design) byly vpraveny dvě tvrdé želatinové kapsle každé z forem A, B nebo C, které obsahovaly N-benzoylstaurosporin, hluboko do hrdla každého z osmi bíglů samčího pohlaví, starých 3 až 5 let a vážících 10 až 14 kg. K polknutí kapslí bylo následně provedeno vypláchnutí hrdla pomocí 20 ml demineralizované vody. Použitá jmenovitá dávka 50 mg na zvíře odpovídala aktuální dávce mezi 3,5 a 4,9 mg/kg tělesné hmotnosti (viz. Tabulka 2). Psi lačnili nejméně 15 hodin před podáním, ale během pokusu měli volný přístup k vodě z vodovodu. Přibližně 6 hodin, v rozmezí 6,0 až 6,3 hodin, po orálním podání dostalo každé zvíře přibližně 350 g pelet. Z hlavové žíly byly odebrány 3 ml krve do pětimililitrové zkumavky z polystyrenu, přičemž tato zkumavka obsahovala Li-heparin jako antikoagulant, a to alespoň 15 mezinárodních jednotek heparinu na ml krve. Tento odběr byl proveden v následujících časech: 0, tj. před podáním, 0,17, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 30, 36 a 48 hodin po podání dávky. Ne déle než po 30 min. po odebrání byly heparinizované krevní vzorky odstředěny, přibližně 2150g, 10 min., přibližně při 4 °C, a na povrchu plovoucí plazma byla odebrána do hladkých zkumavek z polystyrenu, zbarvených tmavě hnědě

- 11 CZ 303979 B6 za účelem vyloučení budoucí expozice na denním světle. Vzorky plazmy byly zmraženy a před vlastní analýzou byly uchovávány při teplotách nižších než -18°C. Koncentrace N-benzoylstaurosporinu byla stanovena metodou HPLC s fluorescenční detekcí.

V Tabulce 2 jsou zaneseny farmakokinetické parametry c_max, tj. nejvyšší pozorovaná koncentrace v plazmě, t_max, tj. čas nutný k dosažení c_max, a AUC(0-48h), tj. plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v průběhu času od 0 do 48 h, vypočítané pomocí lineárního lichoběžníkového pravidla, při němž se koncentrace nižší než mez stanovení (LOQ) považují za nulu. Jednotlivé a střední (počet pozorovaných jedinců N je 6 ) plazmatické koncentrace N-benzoylstaurosporínu o u psů č. 1 až 8 po orálním podání oddělených dávek 50 mg forem A, B nebo C ukazují obrázky 1, 2 respektive 3, v nichž t znamená čas od podání dávky a M znamená střední koncentraci. Psi č. 2 až č. 6 byly při počítání středních hodnot vyloučeni, neboť bylo sporné, zda řádně požili příslušné dávky.

- 12CZ 303979 B6

Tabulka 2 - Faxmakokinetické parametry

Jednotlivé a střední (N=6*) farmakokinetické parametry odvozené z plazmatických koncentrací N-benzoylstaurosporinu u osmi psu po podání oddělených dávek 50 mg* N-benzoylstaurosporinu ve třech různých formách.

z

tO

kO

to

tO

to

r·^

kO

CM

o

to

o

to

r*

to

ro

co

xj*

«—1

rd

CM

rd

ro

co

ro

s

CM

kO

xj·

XJ*

CM

CO

to

rd

CM

r-

ro

to

3

o

kD

CO

CM

X

m

to

<n

X

o

m

00

to

€0

O

rd

CM

to

rd

O

rd

(O

Γ*

rd

o

rd

CM

to

rd

*

CM

m

rd

o

Γ-

o

σ»

CM

>M

rd

ro

σ»

O

ro

CM

r~

ro

r*

tn

CM

tn

Ch

to

rd

4» ·

X

tn

o

rd

CM

x

tn

00

4-

r·

rd

X

CO

cn

o

CM

Μ Λ

xj*

00

CM

m

rd

XJ*

r-

rd

CM

XJ*

rd

Xj*

ao

rd

CM

m

rd

ro

O

r*

kO

to

ao

O

co

to

m

r*

ro

xr

XJ*

r*

to

tn

cn

Γ*

<^*

m

XJ*

O

CO

m

r-

CO

CM

o

r-

O

CM

oo

to

CM

x

ro

to

X

r~

XJ*

CD

xj*

cn

CM

XJ*

rd

XJ*

rd

CM

tn

rd

Xj*

Γ

rd

ro

ao

XJ*

O

σ>

Γ-

OO

O

rd

ro

m

rd

XJ*

ro

Γ-

CM

tn

<O

<n

CO

cn

tn

to

CO

O

co

ro

00

rd

cn

to

tn

CM

·.

o

xj*

to

o

O

ro

tO

rd

CM

CO

rd

co

m

rd

xj*

XJ*

rd

ro

m

rd

CM

ro

rd

xj*

cn

00

o

CM

OO

r*

o

to

cn

CM

Γ

co

to

O

ro

XJ*

ro

r-

rd

00

O

M*

ch

O

r-

rd

*

K

rd

σ»

CM

XJ*

X

rd

xj*

CM

X

rd

kD

XJ*

CM

\O

XJ*

OO

rd

CM

to

rd

xj*

to

rd

CM

tn

rd

XJ*

Γ

rd

XJ*

m

rd

O

cn

Γ*

CD

CM

m

o

to

rd

Ch

CD

ao

ro

tn

xj*

O

Γ*·

rd

CD

CM

tn

σ>

tn

CD

r-

O

CM

ro

i—1

m

00

Γ*

Ot

to

XJ*

ro

w

O

CM

tn

co

tn

xj·

rd

CM

r*

rd

XJ*

Γ-

rd

CM

to

rd

XI*

rd

CM

to

rd

00

l>

rd

O

uo

XJ*

tn

ao

rd

XJ*

r-

to

rd

00

to

rd

to

00

tn

X

CM

kO

in

to

OO

CM

xj*

O

K

00

o

·*

co

kO

rd

CM

co

<h

co

XJ*

rd

Xj*

co

Ch

ro

to

rd

CM

ro

rd

kO

ro

O

r>

Ό

r~

σι

CM

O

ao

CM

XJ*

to

r*

kO

O

CM

O

r-

to

xj*

to

00

rd

CM

r-

κ

rd

to

m

o

00

to

r-

X

CM

rd

to

Ch

m

co

H

CO

rd

tn

rd

co

rd

CM

to

rd

(O

rd

CO

CM

Γ*

rd

m

r*

to

m

xj*

CM

tn

CO

cn

O

Γ

r-

rd

xj*

o

XJ*

rd

m

r-

to

rd

CO

o

tn

to

• *

X

m

co

Ch

<h

«.

rd

r*

r~

rd

X

o

CM

to

r*

>0 CM

^*

cn

CM

t-»

rd

xj*

rd

CM

00

CM

XJ*

tn

rd

CM

CO

ao

9

tO

cn

ro

>H

σ»

ao

xj*

o

co

o

co

Ή

r*

ro

CM

m

CO

00

cn

tn

XJ*

CO

r-

ch

Ch

σ>

ro

►

«.

ro

ch

O

cn

CM

ao

00

X

<n

to

00

o

m*

ko

rd

CM

xj*

rd

XJ*

CM

to

rd

co

xj*

C*

rd

CM

XJ*

rd

tn

24

44

m

X

tn

X,

tn

*x

x

m

24

tn

44

S'

\

E

s

E

\

s

m

tn

5¹

&

E

'X.

—'

—

rd

X.

rd

>4

'x-

rd

X

ř-d

•Xs.

Λ

x.

H

rd

X,

H

rd

'X.

rd

P

-x.

rd

O

x.

rd

O

rd

\

rd

O

0

m

O

β

tn

rd

0

β

tn

'X.

rd

0

2

e

44

o

2

44

O

2

44

rd

0

2

•3

x^

o

2

•

X»

n

Q

2

\

O

2

•

v

m

β

2

•

XJ

tn

rt

2

•

43

tn

2

43

b

2

β

43

s

β

43

b

β

43

3

f0

rtj

44

24

>

'fl,

'«o

'«J

TJ

73

Ό

X

•Xs

Λ

43

X!

43

flj

43

M

44

co

00

44

ao

oo

44

00

P

>

xj*

XJ*

>

xj*

XJ*

>

XJ*

'flí

1

'flj

1

'<Ú

1

9

73

o

fl,

73

o

O

flj

Ό

O

9

44

\

—

44

x

·—·

>·

44

u

>

X

u

U

>

X

2

X

υ

O

>

X

O

u

(tf

Mfl

g

i

g

©

i

3

o

'flj

i

3

5

0i

Q

υ

ď

P

<

o

ď

σ

P

<

u

σ

ď

P

5

1 0 (m

<

a

u

>U| a

a <v >□ o

(0 o

>1

O

P

O a

S m

CM

0) (0

P

V}

O »O o

4)

G

CQ tn β

m		cfl 'OJ
CM	P	tn Ό
	0	0
13	(3	Ό Ή
<V	Ό	C
•ro	O	O rd
	43	M OJ
rd		Λ 3
a)	43	P
P	U	44

n	Md	j3	nj	UJ
o	fí	P		43
Ί3	Ό	3	a)		P
	<V	3	r-d	43	o
CM			TJ	□	3
	P	ta	0		73
•	ca	ní	a	Ή	0
>υ		>□		3	43
	Ή		o	TJ
U)	J3	'rd	3	Ul	Ή
a)	'«J	a	0)	«J	3
a	P		>	Ό	73
	Ή	<υ	(0	3	<u
t3	>O	»w	M	flj	>M
3	O	P	a	P	P
Λ	a	ca	3	ca	ca

-M

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) N-benzoylstaurosporin,

1. Kapsle obsahující spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání, vyznačující se tí m , že obsahuje

2) polyethylenglykol a

2. Spontánně dispergovatelná farmaceutická kompozice pro orální podávání, vyznačující se t í m , že obsahuje

2) hydrofilní složku, a

3. Kapsle obsahující kompozici podle nároku 1 nebo kompozici podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje lipofilní složku.

3) surfaktant.

4. Kapsle obsahující kompozici podle nároku 1 nebo podle nároku 3, v případě, zeje závislý na nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofilní složka zahrnuje ethanol, 1,2-propylenglykol nebo polyethylenglykol.

5 b) 5 až 50 % hmotn. hydrofilní složky,

c) 5 až 80 % hmotn. surfaktantu nebo směsi surfaktantů,

d) 5 až 85 % hmotn. lipofilní složky, a

e) 0,05 až 5 % hmotn. aditiva.

io 11. Kapsle obsahující farmaceutickou kompozici pro orální podávání obsahující N-benzoylstaurosporin podle nároku 1, vy z n ač uj í c í se tím, že

a) její variabilita úrovní biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu se pohybuje od 5 do 17%;

b) její hodnota AUC(0-48 h)/dávka, v (h-nmol/l)/(mg/kg), se pohybuje od 380 do 2000, nebo

c) její hodnota C_max/dávka, v (nmol/l)/(mg/kg), se pohybuje od 60 do 310,

20 po podání dávky v mg/kg N-benzoylstaurosporinu lačným bíglům.

5. Kapsle obsahující kompozici podle jakéhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že v ní přítomný surfaktant je zvolen ze skupiny, kterou tvoří polyoxyethyleny, polyglyceroly a příbuzné polyoly, a polyalkylenoxidové kopolymery.

6. Kapsle obsahující kompozici podle jakéhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že v ní přítomný surfaktant je zvolen ze skupiny, kterou tvoří polyoxyethylenovaný ricínový olej, polyoxyethylenalkylether, a polysorbát.

7. Kapsle obsahující kompozici podle jakéhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že v ní přítomný surfaktant má hodnotu hydrofilně-lipofilní rovnováhy vyšší než 10 a kompozice dále obsahuje pomocný surfaktant s hodnotou hydrofilně-lipofilní rovnováhy nižší než 10.

8. Kapsle obsahující kompozici podle nároku 7, vyznačující se tím, že v ní přítomný surfaktant je zvolen ze skupiny, kterou tvoří polyoxyethylenovaný ricínový olej, polyoxyethylenalkylether a polysorbát, a pomocný surfaktant zahrnuje transesterifikovaný ethoxylovaný rostlinný olej.

9. Kapsle obsahující kompozici podle nároku 3, vyznačující se tím, že v ní přítomný surfaktant má hodnotu hydrofilně-lipofilní rovnováhy vyšší než 10 a lipofilní složka obsahuje glycerid mastné kyseliny.

- 14CZ 303979 B6

10. Kapsle obsahující spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje

a) až 20 % hmotn.

N-benzoylstaurosporinu,

12. Použití farmaceutické kompozice podle nároku 2 pro přípravu léčiva k léčení nádorových onemocnění.