MXPA03003150A

MXPA03003150A - Soluciones farmaceuticas de compuestos de modafinilo.

Info

Publication number: MXPA03003150A
Application number: MXPA03003150A
Authority: MX
Inventors: Piyush R Patel
Original assignee: Cephalon Inc
Priority date: 2000-10-11
Filing date: 2001-10-11
Publication date: 2003-07-14
Also published as: HK1057336A1; WO2002030413A1; HUP0302478A3; BG107720A; PL361134A1; KR100846914B1; EA005572B1; IL155263A0; NO20031648L; CN100518726C; DE60142913D1; HU229424B1; EA200300450A1; CN1468096A; CZ2003966A3; SK287436B6; US6489363B2; KR20030055279A; ATE478662T1; BG66221B1

Abstract

La presente invención se refierea composiciones farmacéuticas de compuestos de modafinilo y composiciones no acuosas farmacéuticas de compuestos de modafinilo en solventes orgánicos, junto con su uso en el tratamiento de enfermedad

Description

SOLUCIONES FARMACÉUTICAS DE COMPUESTOS DE MODAFINILO CAMPO DE LA INVENCIÓN: La invención se relaciona con composiciones farmacéuticas consistentes en un compuesto de modafinilo en solución y, en particular, con soluciones no acuosas que contienen al menos un solvente orgánico. La invención se dirige también a métodos de utilización de las composiciones en el tratamiento de enfermedades.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN: El modafinilo (C15H15N02S) es la 2 - (benzhidril-sulfinil ) acetamida y es también conocido como 2- [ (difenilmetil ) sulfinil] cetamida. El modafinilo ha sido descrito como poseedor de un "espectro neuropsicofarmacologico caracterizado por la presencia de excitación con hiperactividad y de hipermotilidad y por la ausencia de estereotipia (excepto a dosis altas) y de poten-elación de los efectos de la apomorfina y de la anfetamina" (Patente EE.UU. 4.177.290, en adelante la "patente '290", aquí incorporada en su totalidad como referencia) . Una sola administración de modafinilo da lugar a un aumento en la ac-tividad locomotora en ratones y a un aumento en la actividad nocturna en monos (Duteil y col., Eur. J. Pharmacol . 180: 49 (1990)) . El modafinilo ha sido estudiado con éxito en humanos para el tratamiento de la hipersomnia y la narcolepsia idio-páticas (Bastu i y col., Prog . Neuro-Psych. Biol . Psych. 12: 695 (1988) ) . Se han presentado otros usos del modafinilo: la Patente EE.UU. 5.180.745, aquí incorporada en su totalidad como referencia, describe el uso del modafinilo para obtener un efecto neuroprotector en humanos, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La forma levorrotatoria del modafinilo, es decir, la (-) benzhidrilsulfinilacetamida , puede tener un beneficio potencial para el tratamiento de la depresión de la hipersomnia y de la enfermedad de Alzheimer (Patente EE.UU. 4.927.855, aquí incorporada en su totalidad como referencia) . La Solicitud Publicada Europea 547952 (publicada el 23 de Junio de 1993) describe el uso del modafinilo como agente antiisquémico. La Solicitud Publicada Europea 594507 (publicada el 27 de Abril de 1994) describe el uso de modafinilo para tratar la incontinencia urinaria. Se han descrito preparaciones de modafinilo con un tamaño de partícula sólida definido en la Pat . EE.UU. N° 5.618.845, aquí incorporada en su totalidad como referencia, y se des-cribieron preparaciones de un isómero levorrotarorio del modafinilo en la Patente EE.UU. N° 4.927.855. Se describen derivados heterocíclicos del modafinilo en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 60/204.789, aquí incorporada en su totalidad como referencia. El modafinilo ha sido aprobado para uso en humanos en formas de dosis unitaria sólidas de 100 mg y de 200 mg en EE.UU. También es deseable formular el modafinilo en composiciones líquidas. Se ha observado que el modafinilo tiene una solubi-lidad muy pobre en agua y en lípidos y es, por lo tanto, difícil de solubilizar el modafinilo en composiciones farmacéuticamente aceptables. Se describen formulaciones sólidas y líquidas convencionales que incluyen modafinilo en la patente '290. Se citaron suspensiones o emulsiones líquidas de moda-finilo en la Pat. EE.UU. N° 5.618.845. Se describió una suspensión de modafinilo en la Pat. EE.UU. N° 5.180.745. Se ha descubierto que la solubilidad de un compuesto de modafinilo en solventes f rmacéuticamente aceptables es difícil e impredecible . Los inventores han descubierto que muchos de los agentes solubilizantes o bien no aparecían en la lista USP/NF, o bien tenían perfiles de toxicidad que no permitían su uso a niveles superiores a unas cuantas decenas por ciento. El fin de esta invención es superar estos problemas y formular una composición farmacéuticamente aceptable de un compuesto de modafinilo y proporcionar una administración biodisponible efectiva de un compuesto de modafinilo a un sujeto que lo necesite. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas consistentes en un compuesto de modafinilo en solución. En particular, las composiciones de la presente invención son no acuosas y even-tualmente contienen otros excipientes. Preferiblemente, las composiciones contienen al menos un solvente orgánico. Es otro objeto de la invención proporcionar un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, que consiste en administrar al sujeto una cantidad terapéutica efectiva de las composiciones de la presente invención. Éstos y otros objetos, que serán evidentes durante la siguiente descripción detallada, han sido conseguidos por el descubrimiento por parte de los inventores de que, a pesar de su pobre solubilidad, un compuesto de modafinilo puede ser formulado como una composición f rmacéutica, donde el compuesto de modafinilo se hace biodisponible tras la administración a un sujeto que lo necesite. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Así, en una primera realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica consistente en un compuesto de modafinilo en solución. Preferiblemente, la composición farmacéutica es no acuosa. Preferiblemente, la com-posición farmacéutica contiene modafinilo. Tal como se usa aquí, una "composición farmacéutica" se refiere a una composición farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa aquí, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico fundado, adecuados para el contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales sin una excesiva toxicidad, irrigación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas en relación a una razón beneficios/riesgos fa-vorable . Tal como se usa aquí, "un compuesto de modafinilo" o "compuesto de modafinilo" y similares se refiere a modafinilo, sus mezclas racémicas, sus isómeros individuales, sus sales de adición de ácido, tales como un ácido metabólico del moda-finilo, los ácidos benzhidrilsulfinilacéticos , y sus formas de sulfona, sus formas hidroxiladas , sus formas polimórficas , sus análogos, sus derivados, sus congéneres y sus profármacos. Los profármacos son conocidos en la técnica como com-puestos que se convierten en el agente activo (un compuesto de modafinilo) en el cuerpo de un sujeto. Éstos y otros compuestos de modafinilo y su preparación han sido descritos en las Pat. EE.UU. N° 4.177.290, 4.927.855 y 5.719.168 y en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 60/204.789. En realizaciones preferidas, el compuesto de modafinilo es modafinilo. Tal como se usa aquí, una "solución" se refiere a una mezcla química y físicamente homogénea de dos o más substancias. La solución puede consistir en un sólido disperso en un medio líquido, sólido o semisólido. Preferiblemente, la solución consiste en un sólido en un medio líquido. En realizaciones más preferidas, el sólido que se solubiliza es una partícula de dimensiones moleculares. En el contexto de la presente solicitud, una solución no incluye complejos de inclusión, ta-les como las acomple ciones de un fármaco con ciclodextri-nas . Tal como se usa aquí, una composición "no acuosa" se refiere a una composición que contiene de un 0 a un 10% en peso de agua . Tal como se usa aquí, un "poliol" se refiere a un alcohol con más de un grupo hidroxi . Como ejemplos se incluyen, aunque sin limitación, glicoles, tales como etilenglicol y pro-pilenglicol, y otros dioles; glicerol y otros derivados de trioles, y alcoholes de azúcares. Tal como se usa aquí, un "alcohol alquílico inferior" se refiere a un grupo alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal que contiene un grupo hidroxi, tal como etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, alcohol isobutílico, alcohol sec-butílico , alcohol t-butílico, pentanol, hexanol, etc., incluyendo los alcoholes alquílicos inferiores preferidos etanol, propanol e isopropanol. Tal como se usa aquí, el término "alcohol arilalquílico" se refiere a un grupo alquilo Ci-Ce aril-substituido que contiene un grupo hidroxi, tal como alcohol bencílico, alcohol fenetílico, alcohol difenilmetílico (benzhidrol ) , etc., incluyendo los alcoholes arilalquílieos preferidos alcohol bencílico, alcohol -fenetílico y alcohol ß- enetílico . Tal como se usa aquí, "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que es efectiva en la reducción, eliminación, tratamiento, prevención o control de los síntomas de las enfermedades y condiciones aquí descritas. El término "control" pretende hacer referencia a todos los procesos en los que pueda haber un enlentecimiento , interrupción, detención o parada de la progresión de las enfermedades y condiciones aquí descritas, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad o condición, y pretende incluir el tratamiento profiláctico.

Tal como se usa aquí, "biodisponible" se refiere a una porción de la dosis administrada que se absorbe en el torrente sanguíneo y puede ser fácilmente determinada por técnicas conocidas en este campo, tales como, por ejemplo, midiendo el nivel de un compuesto en el suero sanguíneo. Tal como se usa aquí, el término "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, preferiblemente un humano o un niño, que está afectado por, o tiene po-tendal de estar afectado por, una o más enfermedades y condiciones aquí descritas. Tal como se usa aquí, el término "dosis unitaria" significa una sola dosis que puede ser administrada a un paciente y que puede ser fácilmente manipulada y empaquetada, permane-ciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable, que consiste en un compuesto de modafinilo o en una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto de modafinilo . Tal como se usa aquí, "excipiente" se refiere a substan-cias que se usan en la formulación de composiciones farmacéuticas y que, en sí mismas, generalmente tienen poco o ningún valor terapéutico. Como excipientes típicos se incluyen antioxidantes, agentes antibacteríanos y otros conservantes; agentes quelantes; agentes tampón; agentes para ajustar la tonicidad ; agentes colorantes, saborizantes y diluyentes; agentes eraulsores y suspensores, y otras substancias con aplicaciones farmacéuticas. Tal como se usa aquí, el término "aproximadamente" se refiere a un rango de valores de ±10% de un valor especificado. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 200" incluye ±10% de 200, o de 180 a 220. En determinadas realizaciones preferidas, las composicio-nes contienen un compuesto de modafinilo en cualquier solvente farmacéuticamente aceptable. La selección de un solvente adecuado es uno que solubilice un compuesto de modafinilo en una cantidad de al menos 1 mg/ml . Se entiende que "solvente adecuado" o "solubilidad adecuada" se refiere a una composi-ción que da una solubilidad de al menos 1 mg/ml. Un "solvente pobre" o una "solubilidad pobre" se refieren a una composición que da una solubilidad de menos de 1 mg/ml. Preferiblemente, la solubilidad del modafinilo es de al menos aproximadamente 1 mg/ml. En ciertas realizaciones, la solubilidad de un compuesto de modafinilo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/ml. En ciertas realizaciones más preferidas, está presente un compuesto de modafinilo en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg/ml. En otras realizaciones más preferidas, la solubilidad de un compuesto de modafinilo es de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg/ml y, en la mayor parte de las realizaciones preferidas, de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg/ml. En determinadas realizaciones de la invención, las composiciones contienen al menos un solvente orgánico. Un solvente orgánico adecuado puede ser fácilmente determinado por un experto en la técnica y es uno que resulte farmacéuticamente aceptable e imparta una solubilidad adecuada a un compuesto de modafinilo. En ciertas realizaciones preferidas, hay tres solventes y otras realizaciones más preferidas incluyen uno o dos solventes. En ciertas realizaciones preferidas, las cantidades de cualquier solvente adicional comprenden de aproxi-madamente un 0,5% a aproximadamente un 50% (v/v) de la composición, con una cantidad más preferida de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50% y una cantidad más preferida de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% (v/v) . En determinadas realizaciones preferidas, el solvente or-gánico es dietilenglicol monoetil éter, carbonato de propile-no, dimetilisosorbida , 1-metil -2 -pirrolidinona ( "NMP" ) , mono-glicéridos de longitud de cadena media o un poliol. Un dietilenglicol monoetil éter altamente purificado es Transcutol™ .

Como monoglicéridos de longitud de cadena inedia se incluyen monocaprílato de glicerilo (Imwitor®) , caprilato/caprato de glicerilo (tal como Capmul®) y caproato de polioxietilengli-cerilo (tal como Labrasol®) . Los polioles incluyen glicerina, propilenglicol , 1 , 4 -butanodiol , 1 , 3 -butanodiol , hexilengli-col, tetraglicol (también conocido como glicofuranol) o po-lietilenglicoles . Como polioles preferidos se incluyen polie-tilenglicoles o "PEG", que se refieren a un polímero líquido o sólido de fórmula general H (OCH2CH2 ) nOH, donde n es al me-nos 4. El PEG preferido tiene un peso molecular medio de aproximadamente 200 a aproximadamente 5.000 Daltons, con un PEG más preferido de aproximadamente 300 a aproximadamente 2.000 Daltons y un PEG más preferido aún de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.500 Daltons. Como materiales PEG co-merciales se incluyen PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PET-1000 y PEG-1450. Todos están comercializados por, por ejemplo, Union Carbide Corporation en grados tanto alimenticio como farmacéutico. Como solventes PEG particularmente preferidos para uso en la presente composición se incluyen PEG-300, PEG-400 y PEG-1450, siendo más particularmente preferidos el PEG-300 y el PEG-400. En otras realizaciones preferidas, las composiciones contienen solventes adicionales, que pueden ser cualquier sol-vente orgánico que solubilice adecuadamente un compuesto de modafinilo. Los solventes adicionales apropiados pueden ser fácilmente determinados por un experto en la técnica y son solventes que son farmacéuticamente aceptables y que mejoran la solubilidad de un compuesto de modafinilo. Pref riblemente, los solventes adicionales consisten en un solvente orgánico. Los solventes adicionales pueden ser seleccionados entre los solventes orgánicos antes enunciados, siendo un solvente preferido un poliol . En ciertas realizaciones preferí -das, un segundo solvente o solvente adicional consiste en un alcohol alquílico inferior o un alcohol alquilar!lico y, más preferiblemente, un alcohol alquilar!lico , tal como alcohol bencílico, alcohol oc-fenetílico o alcohol ß-fenetílico. En realizaciones más preferidas, el sistema solvente in-cluye mezclas de un polietilenglicol y un alcohol arilalquí-lico. Las realizaciones más preferidas incluyen mezclas de los polietilenglicoles y alcoholes arilalquí lieos preferidos, por ejemplo PEG-400 y alcohol bencílico, PEG-400 y alcohol a-fenetílíco, PEG-400 y alcohol a-fenetílico y PEG-300 y alco-hol bencílico, etc. En otras realizaciones más preferidas, las composiciones contienen de aproximadamente un 80% a aproximadamente un 99% de PEG-400 y de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 20% de alcohol bencílico (v/v) . En otra realización preferida, las composiciones contienen de aproximadamente un 90% a aproximadamente un 99% de PEG-400 y de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% de alcohol bencílico (v/v) . En la mayoría de las realizaciones preferi-das, las composiciones contienen PEG-400 : alcohol bencílico 95:5 (v/v). En ciertas realizaciones preferidas, las composiciones contienen un compuesto de modafinilo, o preferiblemente modafinilo, a una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente l a aproximadamente 60 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg/ml; un primer solvente orgánico seleccionado entre glicerina, propilenglicol , dieti-lenglicol monoetil éter, carbonato de propileno, un monogli-cérido de longitud de cadena media, dimetilisosorbida y un polietilenglicol, y un segundo solvente orgánico seleccionado entre un alcohol alquílico inferior y un alcohol arilalquíli-co . En determinadas otras realizaciones preferidas, el primer solvente orgánico es un polietilenglicol y el segundo solven-te orgánico es un alcohol alquilarílico . En realizaciones más preferidas, el primer solvente orgánico es PEG-300 ó PEG-400 y el alcohol arilalquílico es alcohol bencílico. En determinadas realizaciones preferidas, las composicio-nes contienen al menos una dosis unitaria de un compuesto de modafinilo. En ciertas realizaciones más preferidas, las composiciones contienen una dosis unitaria de un compuesto de modafinilo. Preferiblemente, el compuesto de modafinilo es modafinilo. Las dosis diarias de modafinilo varían preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal. Como guía general, las dosis diarias para humanos varían entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 2.000 mg . Preferiblemente, el rango de dosis unitaria es de aproximada-mente 1 a aproximadamente 500 mg administrados de una a cuatro veces al día, incluso más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, administrados de una a dos veces al día. En ciertas realizaciones preferidas, la dosis unitaria es de 100 ó 200 mg . En otras realizaciones pre-feridas, una dosis unitaria es una que es necesaria para conseguir un nivel en el suero sanguíneo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 ng/ml y, más preferiblemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 g/ml en un sujeto. En otra realización de la presente invención, se propor-ciona un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de modafinilo, o preferiblemente de modafinilo, en una composición farmacéutica no acuosa a un sujeto que lo necesite. En realizaciones preferidas, la composición es una solución. En ciertas otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento de la somnolencia, tal como una excesiva somnolencia diurna asociada a narcolep-sia, o la somnolencia asociada a las apneas del sueño, el cansancio, la enfermedad de Parkinson, la isquemia cerebral, el accidente cerebrovascula , las apneas del sueño, los trastornos de la alimentación, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, la disfunción cognitiva o la fatiga, tal como la fatiga resultante de la esclerosis múltiple ("fatiga EM" ) , y para la promoción de la vigilia, la estimulación del apetito o la estimulación del aumento de peso. La administración de una cantidad terapéuticamente efecti -va de la composición puede ser fácilmente determinada por quien hace el diagnóstico, como experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad terapéuticamente efectiva, se considera una serie de factores por parte de quien hace el diagnóstico, incluyendo, aunque sin limitación: la especie del sujeto, su tamaño, edad y estado general de salud la enfermedad específica implicada; el grado de implicación o gravedad de la enfermedad; la respuesta del sujeto individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante, y otras circunstancias relevantes. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de modafinilo variará dependiendo de una serie de factores, incluyendo la dosificación del fármaco que ha de ser administrado, las características químicas (por ejemplo, la hidrofo-bicidad) de los compuestos empleados, la potencia de los compuestos, el tipo de enfermedad, el estado de la enfermedad del paciente y la vía de administración. En general, se inicia el tratamiento con pequeñas dosificaciones, que son entonces aumentadas en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo deseado en las circunstancias dadas. En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen un compuesto de modafinilo, donde, tras la administración de las composiciones a un sujeto, el compuesto de modafinilo tiene un nivel en el suero sanguíneo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 en dicho sujeto. En una realización preferida, el compuesto de modafinilo tiene un nivel en el suero sanguíneo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 ?g/ml en dicho sujeto. En otra realización preferida, la composición que se está administ ando para conseguir loe niveles séricos sanguíneos deseados es una composición farmacéutica no acuosa que contiene un compuesto de modafinilo. En reali-zaciones más preferidas, el compuesto de modafinilo es modafinilo. En otra realización, la presente invención proporciona composiciones que son adecuadas para administración oral a un sujeto. La administración oral incluye la ingestión en forma de una composición líquida, incluyendo un jarabe, un elixir o una emulsión, o como cápsulas. Las composiciones en cuestión son contempladas como adecuadas para administración en forma de cápsula, tal como cápsulas de gelatina duras y blandas y cápsulas de almidón. Las cápsulas de gelatina duras y blandas están hechas de mezclas de gelatina, según se discute con detalle en The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3* Ed. , Lachman y col., p. 374-408 (Lea y Febiger, 1986), que es aquí incorporada como referencia en su totalidad. La gelatina puede ser mezclada con plastifícantes , tales como glicerina USP y sorbitol USP, y agua. Las cápsulas de gelatina pueden también contener aditivos tales como conservantes, colorantes, saborizantes, etc. las cápsulas de gelatina comerciales son las fabricadas por CAPSUGEL, una división de Warner-Lambert Co . , las cuales pueden ser adquiridas en un rango de tamaño de cápsula general de #5 a #000, con volúmenes de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,4 mi. Más aún, las cápsulas de las presentes com-posiciones pueden estar revestidas de un revestimiento entérico que inhibe la degradación de la cápsula en el ambiente ácido del estómago. Dichos revestimientos entéricos son ampliamente conocidos en la técnica, tal como en la Pat . EE.UU. N° 5.206.219, cuya descripción es aquí incorporada como refe-rencia. En determinadas realizaciones, las composiciones contienen eventualmente otros excipientes. Los excipientes apropiados pueden ser fácilmente determinados por un experto en la técnica y pueden incluir también agentes antibacterianos, tales como metilparabén,- antioxidantes, tales como ácido ascórbico, bisulfito de sodio y ásteres de ácidos grasos de ácido ascórbico, tales como palmitato de ascorbilo; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos; agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa; sabori-zantes, agentes edulcorantes y agentes colorantes; diluyen-tes, tales como ligantes; agentes emulsores y suspensores, y otros excipientes que puedan ser considerados como útiles por un experto en la técnica, tales como los que se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2* Ed. (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association, 1994), aquí incorporada como referencia en su totalidad. Las composiciones de la presente invención contienen compuestos de modafinilo, que pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica usando métodos convencionales. Los métodos para preparar modafinilo y diversos derivados aparecen en al Pat . EE.UU. N° 4.177.290 y los métodos para preparar otros compuestos de modafinilo aparecen en la Pat. EE.UU. N° 4.927.855 y 5.719.168 y en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 60/204.789. Hay una gran libertad de formulación de las composiciones de la presente invención. Las composiciones de la presente invención pueden ser líquidas, semisólidas o sólidas a temperatura ambiente. Por ejemplo, los PEG de mayor peso molecular, tales como el PEG-600, son sólidos a temperatura ambiente y requerirían calentamiento para licuar el PEG y disolver el compuesto de modafinilo. Estas soluciones de PEG pueden permanecer calientes o ser enfriadas hasta la temperatura ambiente, según se requiera para el modo deseado de administración. Por ejemplo, una formulación oral en forma de cápsula de gelatina puede utilizar una solución enfriada de PEG-600. El que una composición según la invención sea líquida, semi-sólida o sólida a temperatura ambiente puede depender de la selección de los componentes o de otras cuestiones, tales co-mo la viabilidad comercial, la administración y similares.

Se pueden preparar composiciones cuyos componentes inertes o no activos (es decir, los componentes distintos del modafinilo) son todos líquidos a temperatura ambiente mezclando simplemente los componentes sin calentamiento. Se puede pesar la cantidad deseada de un compuesto de modafinilo y disolverla en la mezcla de componentes inertes sin calentamiento. Se puede aplicar un calentamiento moderado, preferiblemente a menos de 60 °C, para acelerar la mezcla completa de los componentes inertes, para acelerar la disolución de un compuesto de modafinilo o para ambas cosas. La preparación de composiciones consistentes en uno o más componentes sólidos a temperatura ambiente es llevada a cabo a una temperatura moderadamente elevada, preferiblemente a menos de 60°C. Por ejemplo, el PEG-1450 a temperatura ambien-te es sólido y un calentamiento suave a entre aproximadamente 40 y aproximadamente 60 °C licúa el PEG-1450 para su uso como solvente. Se puede agitar entonces un compuesto de modafinilo en la solución de PEG líquido calentando hasta disolverlo. Al enfriar a temperatura ambiente, la solución de solidifica y un calentamiento suave a 40-45°C da una solución transparente de un compuesto de modafinilo en PEG-1450. Se ha de tener cuidado de evitar un calentamiento excesivo, que puede dar lugar a descomposición de uno o más componentes de la formulación . Los materiales y métodos y los ejemplos aquí presentados pretenden ser ilustrativos y no han de ser considerados como limitantes del alcance o contenido de la invención. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos pretenden tener sus significados reconocidos en la técnica. E emplos A . Materiales : Todos los materiales en los ejemplos siguientes pueden ser adquiridos comercialmente o pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica por métodos conocidos o de fácil adquisición en la literatura. Los solventes eran de grado USP/NF o superior. B. Métodos: 1. HPLC Se puede emplear el siguiente método de HPLC para medir el contenido del compuesto de modafinilo en las composiciones.

Se filtra una solución saturada con un compuesto de modafinilo a través de un filtro de jeringa de 1,2 µt?. Se diluyen 10 µ? de la solución transparente a 1 mi con 990 µ? de sulfóxido de dimetilo (grado ACS Certificado de Fischer) . Se toman 10 µ? de la solución diluida para el análisis de HPLC, con las siguientes condiciones de columna representativas: Velocidad de flujo: 1,2 ml/min. Columna: ODS , 4,6 x 20 mm, Temp. columna: 30°C. Fase móvil: 80% de (acetonitrilo al 65%/tampón fosfato 1 M al 35%) :20% de agua. Tiempo de análisis: 5 minutos. Longitud de onda: 222 nanoraetros . Se puede calcular la concentración por comparación con el área a partir de un patrón de compuesto de modafinilo usado a 0,4 mg/ml con la dilución apropiada. 2. Método para la medición del nivel en sangre en ratas a las que se administran soluciones de modafinilo Se deja en ayunas durante la noche a ratas Sprague-Dawley machos adultas antes de la administración. Se administra cada formulación a las ratas por sondaje oral, siendo la dosis del compuesto de modafinilo de 100 mg/kg en un volumen de 3,3 ml/kg. Se recoge sangre de la vena lateral de la cola a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas post -dosis. Se recoge la sangre sobre hielo húmedo y se centrifuga a 13.000 RPM durante 10 minutos. Se recoge y congela el sobrenadante (plasma) sobre hielo seco y se guarda a -70 °C hasta su análisis. Se pueden medir los niveles en suero sanguíneo del compuesto de modafinilo en es-tos experimentos por "LC"/"MS" (Cromatografía líquida/Espectro de masas) . Ejemplo 1: Preparación de PEG-400 : alcohol bencílico 95:5 (v/v) Se agitó una mezcla de 95 mi de PEG-400 y 5 mi de alcohol bencílico a temperatura ambiente hasta la homogeneidad. Se pesó en un recipiente aparte 0,1 gramo de modafinilo y se añadió 1 mi del solvente mixto con agitación y calentamiento a 55-60 °C. Se dejó enfriar a la solución hasta la temperatura ambiente y se eliminó cualquier sólido no disuelto filtrando la solución. En el caso de una solución viscosa o de una solución que se solidifica a temperatura ambiente, el calentamiento hasta obtener una solución de libre flujo y la filtración después dieron una solución libre de materia particulada. La solubilidad del modafinilo era de 61 mg/ml, según se midió por HPLC . Ejemplo 2: Niveles en el suero sanguíneo del modafinilo en ratas En la Tabla 1 que se da a continuación, se muestran los niveles en el suero sanguíneo del modafinilo en ratas tras la administración de las composiciones del Ejemplo 1. La composición Oralplus® pretende imitar la biodisponibilidad del mo-dafinilo sólido dosificado en una forma oral, tal como una tableta, pero sin la dificultad de administrar la tableta a la rata. Oralplus® es un vehículo suspensor oral comercializado (Paddock Laboratories, Minneapolis, N) y está primariamente compuesto por agua purificada, celulosa microcristali -na, carboximetilcelulosa sódica, goma xantano, carragenina, ácido cítrico y fosfato de sodio (como tampones) , simeticona (agente antiespumante) y sorbato de potasio y metilparabén (conservantes) . Tabla 1: Niveles en el suero sanguíneo del modafinilo en ratas NIVEL EN EL SUERO SANGUÍNEO (ng/ml) Soluciones de Ejemplo 1 Oralplus modafinilo TIEMPO (h) 0, 25 2 , 4 3,4 0,5 1, 4,9 1 1,4 3,0 2 1,2 1,9 4 1,2 0,4 6 0 , 5 0 , 2 Como apreciarán los expertos en la técnica, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores. Se entiende, por lo tanto, que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede ser practicada de algún otro modo distinto al aquí específicamente descrito y el alcance de la invención pretende limitar todas esas variaciones.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica consistente en un compuesto de modafinilo en solución.
2. La composición de la reivindicación 1, donde la compo-sición no es acuosa.
3. La composición de la reivindicación 1, donde el compuesto de modafinilo es modafinilo.
4. La composición de la reivindicación 1, eventualmente con otros excipientes .
5. La composición de la reivindicación 1, donde la solubilidad del compuesto de modafinilo es de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg/ml .
6. La composición de la reivindicación 5, donde la solubilidad del modafinilo es de aproximadamente 10 a aproximada-mente 80 mg/ml.
7. La composición de la reivindicación 1, que contiene al menos un solvente orgánico.
8. La composición de la reivindicación 7, donde el solvente orgánico es dietilenglicol monoetil éter, carbonato de propileno, dimetil isosorbida , un monoglicérido de longitud de cadena media o un poliol .
9. La composición de la reivindicación 7, donde el solvente orgánico es l-metil-2 -pirrolidinona .
10. La composición de la reivindicación 8, donde el poliol es glicerina, propilenglicol o polietilenglicol .
11. La composición de la reivindicación 10, donde el polietilenglicol es de aproximadamen e 200 a aproximadamente 5.000 Daltons.
12. La composición de la reivindicación 11, donde el polietilenglicol es de aproximadamente 300 a aproximadamente 2.000 Daltons .
13. La composición de la reivindicación 12, donde el polietilenglicol es de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.500 Daltons.
14. La composición de la reivindicación 13, donde el polietilenglicol es PEG-300, PEG-400 o PEG-1450.
15. La composición de la reivindicación 14, donde el po-lietilenglicol es PEG-400.
16. La composición de la reivindicación 7, que además incluye un solvente adicional seleccionado entre un alcohol al-quílico inferior y un alcohol alquilarílico .
17. La composición de la reivindicación 16, donde el sol-vente adicional es alcohol bencílico.
18. La composición de la reivindicación 17, donde el solvente adicional constituye de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50% (v/v) de la composición.
19. La composición de la reivindicación 18, que contiene un polietilenglicol y un alcohol alquilar!lico .
20. La composición de la reivindicación 19, donde el polietilenglicol es PEG-400 y el alcohol alquilarílico es alco-hol bencílico.
21. La composición de la reivindicación 20, donde la composición es PEG-400 : alcohol bencílico 95:5 (v/v) .
22. La composición de la reivindicación 1, donde el compuesto de modafinilo está presente en una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/ml; el primer solvente orgánico es glicerina, propilenglicol , dietilenglicol monoetil éter, carbonato de propileno, un monoglicérido de longitud de cadena media, dimetilisosorbida y un polietilenglicol, y el segundo solvente orgánico es un alcohol alquíli-co inferior o un alcohol alquilarílico.
23. La composición de la reivindicación 22, donde el primer solvente orgánico es un polietilenglicol y el segundo solvente orgánico es un alcohol alquilarílico.
24. La composición de la reivindicación 23, donde el pri-mer solvente es PEG-400 y el segundo solvente es alcohol bencílico .
25. La composición de la reivindicación 24, donde la composición es PEG-400 : alcohol bencílico 95 r 5 (v/v).
26. La composición de la reivindicación 1, que contiene una o más dosis unitarias de un compuesto de modafinilo.
27. La composición de la reivindicación 26, que contiene una dosis unitaria de un compuesto de modafinilo.
28. La composición de la reivindicación 27, donde la dosis unitaria es de 200 mg .
29. La composición de la reivindicación 28, donde la dosis unitaria es de 100 mg .
30. Un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de modafinilo a un sujeto que lo necesite.
31. Un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, consistente en administrar una cantidad tera-péuticamente efectiva de una composición farmacéutica no acuosa de un compuesto de modafinilo a un sujeto que lo necesite .
32. El método de la reivindicación 31, donde la composición es administrada para el tratamiento de la somnolencia, del cansancio, de la enfermedad de Parkinson, de la isquemia cerebral, del accidente cerebrovascular , de las apneas del sueño, de los trastornos de la alimentación, del trastorno de hiperact ividad con déficit de atención, de la disfunción cog-nitiva o de la fatiga, y para promover la vigilia, para la estimulación del apetito o para la estimulación del aumento de peso.
33. La composición de la reivindicación 30, donde, tras la administración de la composición a un sujeto, el compuesto de modafinilo tiene un nivel en el suero sanguíneo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 µ9 p?1 en dicho sujeto.
34. La composición de la reivindicación 33, donde el nivel en el suero sanguíneo del compuesto de modafinilo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 \xg/ l .
35. La composición de la reivindicación 1, donde la composición es adecuada para administración oral a un sujeto.
36. La composición de la reivindicación 35, donde la composición está encapsulada en el interior de una cápsula.
37. La composición de la reivindicación 35, donde la cápsula es una cápsula de gelatina blanda.
38. La composición de la reivindicación 37, donde la cápsula es una cápsula dura.
39. La composición de la reivindicación 35, donde la com-posición es un jarabe o un elixir.