SK287436B6 - Farmaceutické roztoky modafinilových zlúčenín a ich použitie - Google Patents

Farmaceutické roztoky modafinilových zlúčenín a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287436B6
SK287436B6 SK440-2003A SK4402003A SK287436B6 SK 287436 B6 SK287436 B6 SK 287436B6 SK 4402003 A SK4402003 A SK 4402003A SK 287436 B6 SK287436 B6 SK 287436B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
modafinil
composition
peg
compound
compositions
Prior art date
Application number
SK440-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK4402003A3 (en
Inventor
Martin J. Jacobs
Bradley T. Mcintyre
Piyush R. Patel
Original Assignee
Cephalon, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon, Inc. filed Critical Cephalon, Inc.
Publication of SK4402003A3 publication Critical patent/SK4402003A3/sk
Publication of SK287436B6 publication Critical patent/SK287436B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutické nevodné kompozície obsahujúce modafinilovú zlúčeninu v polyolovom rozpúšťadle a použitie modafinilovej zlúčeniny v nevodnom roztoku obsahujúcom polyolové organické rozpúšťadlo na výrobu kompozícií určených na liečenie chorôb.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich modafinilovú zlúčeninu v roztoku a najmä nevodných roztokov obsahujúcich aspoň jedno organické rozpúšťadlo. Vynález sa ďalej týka použitia týchto kompozícií na výrobu medikamentov na liečenie chorôb.
Doterajší stav techniky
Modafinil (C15H15NO2S) je 2-(benzhydrylsulfinyl)acetamid a je známy aj ako 2-[(difenylmetyl)sulfinyl]acetamid.
Modafinil bol opísaný ako prezentujúci „neuropsychofarmakologické spektrum charakterizované prítomnosťou vzrušenia s hyperaktivitou a hypermotilitou; a absenciou stereotypie (s výnimkou vysokých dávok) a potenciáciou efektov apomorfínu a amfetamínu“ (patent USA č. 4,177,290; ďalej len „patent '290“, ktorý sa týmto celý zahŕňa odkazom). Jediné podanie modafinilu má za následok zvýšenú lokomotorickú aktivitu u myší a zvýšenú nočnú aktivitu u opíc (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). Modafinil bol úspešne testovaný na ľuďoch na liečbu idiopatickej hypersomnie a narkolepsie (Bastuji et al., Prog. NeuroPsych. Biol. Psych. 12:695 (1988)).
Boli publikované aj iné použitia modafinilu. Patent USA 5,180,745, ktorý sa týmto celý zahŕňa odkazom, uvádza použitie modafinilu na zabezpečenie neuroprotektívneho účinku u ľudí a najmä na liečbu Parkinsonovej choroby. Ľavotočivá forma modafinilu, t. j. (-)benzhydrylsulfinylacetamid, môže mať potenciálne priaznivý účinok pri liečbe depresie, hypersomnie a Alzheimerovej choroby (patent USA 4,927,855, ktorý sa týmto celý zahŕňa odkazom). Európska publikovaná prihláška 547952 (zverejnená 23. júna 1993) uvádza použitie modafinilu ako prostriedku proti ischémii. Európska publikovaná prihláška 594507 (zverejnená 27. apríla 1994) uvádza použitie modafinilu na liečbu inkontinencie moču.
Prípravky modafinilu s definovanou veľkosťou tuhých častíc boli opísané v patente USA č. 5,618,845, ktorý sa týmto celý zahŕňa odkazom, a prípravky ľavotočivého izoméru modafinilu boli opísané v patente USA č. 4,927,855. Heterocyklické deriváty modafinilu sú opísané v patentovej prihláške USA č. 60/204,789, ktorá sa týmto celá zahŕňa odkazom.
Modafinil bol schválený na použitie u ľudí v 100 mg a 200 mg tuhých jednotkových liekových formách v USA. Je tiež vhodné formulovať modafinil v kvapalných kompozíciách. Pozorovalo sa, že modafinil má veľmi slabú rozpustnosť vo vode a lipidoch a je preto ťažké solubilizovať modafinil vo farmaceutický prijateľných kompozíciách. Konvenčné tuhé a kvapalné prípravky, ktoré zahŕňajú modafinil, sú opísané v patente '290. Kvapalné suspenzie alebo emulzie modafinilu boli spomenuté v patente USA č. 5,618,845. Suspenzia modafinilu bola uvádzaná v patente USA č. 5,180,745.
Zistilo sa, že rozpúšťanie modafinilovej zlúčeniny vo farmaceutický prijateľných rozpúšťadlách je ťažké a nevypočítateľné. Vynálezcovia zistili, že mnohé zo solubilizačných prostriedkov buď neboli uvedené na zozname USP/NF, alebo mali profily toxicity, ktoré neumožňovali ich použitie v hladinách vyšších ako niekoľko desatín percenta. Cieľom tohto vynálezu je prekonať tieto problémy a formulovať farmaceutický prijateľnú kompozíciu modafinilovej zlúčeniny a zabezpečiť účinné biologicky dostupné dodávanie modafinilovej zlúčeniny subjektu s takou potrebou.
Podstata vynálezu
V súlade s uvedeným je jedným cieľom predloženého vynálezu poskytnúť farmaceutické kompozície obsahujúce modafinilovú zlúčeninu v roztoku. Kompozície podľa predloženého vynálezu sú najmä ne vodné a voliteľne zahŕňajú ďalšie pomocné látky. Kompozície výhodne obsahujú aspoň jedno organické rozpúšťadlo.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť použitie kompozícií podľa vynálezu na výrobu medikamentov na liečenie choroby alebo poruchy u subjektu, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva kompozícií podľa predloženého vynálezu tomuto subjektu.
Tieto a ďalšie ciele, ktoré budú zrejmé na základe nasledujúceho podrobného opisu, boli dosiahnuté objavom vynálezcov, že napriek jej slabej rozpustnosti možno modafinilovú zlúčeninu formulovať ako farmaceutickú kompozíciu, kde modafinilová zlúčenina je biologicky dostupná po podaní subjektu s takou potrebou.
Podrobný opis vynálezu
V prvom uskutočnení teda predložený vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu modafinilovú zlúčeninu v roztoku. Farmaceutická kompozícia je výhodne nevodná. Farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje modafmil.
V tu používanom význame „farmaceutická kompozícia“ označuje kompozíciu, ktorá je farmaceutický prijateľná.
V tu používanom význame pojem „farmaceutický prijateľný“ označuje tie zlúčeniny, látky, kompozície a/alebo liekové formy, ktoré sú v rozsahu zdravého lekárskeho úsudku vhodné na kontakt s tkanivami človeka a zvierat bez nadmernej toxicity, iritácie, alergickej reakcie alebo iných problematických komplikácií úmerných rozumnému pomeru prínos/riziko.
V tu používanom význame „modafínilová zlúčenina“ a podobne označuje modafmil, jeho racemické zmesi, jednotlivé izoméry, kyselinové adičné soli, napríklad metabolickú kyselinu modafínilu, benzhydrylsulfmyloctové kyseliny a jeho sulfónové formy, hydroxylované formy, polymorfné formy, analógy, deriváty, kogenery a prekurzory. Prekurzory sú v danej oblasti techniky známe ako zlúčeniny, ktoré sa konvertujú na účinnú látku (modafinilovú zlúčeninu) v tele subjektu. Tieto a ďalšie modafinilové zlúčeniny a ich príprava sú uvedené v patentoch USA č. 4,177,290, 4,927,855, 5,719,168 a v patentovej prihláške USA č. 60/204,789. Vo výhodných uskutočneniach je modafmilovou zlúčeninou modafmil.
V tu používanom význame „roztok“ označuje chemicky a fyzikálne homogénnu zmes dvoch alebo viacerých látok. Roztok môže obsahovať tuhú látku rozpustenú v kvapaline, tuhom alebo polotuhom médiu. Roztok výhodne obsahuje tuhú látku v kvapalnom médiu. Vo výhodnejších uskutočneniach je tuhá látka, ktorá je solubilizovaná, časticou molekulárnych rozmerov. V kontexte predloženej prihlášky roztok nezahŕňa inklúzne komplexy, ako sú napríklad komplexy liečiva s cyklodextrínmi.
V tu používanom význame „nevodná kompozícia“ označuje kompozíciu, ktorá obsahuje 0 - 10 % hmotnostných vody.
Pojem „polyol“ v tu používanom význame označuje alkohol s viac ako jednou hydroxylovou skupinou. Medzi príklady patria okrem iných napríklad glykoly, napríklad etylénglykol, propylénglykol a iné dioly; glycerol a iné trioly; a cukrové alkoholy.
V tu používanom význame „nižší alkylalkohol“ označuje rozvetvenú alebo lineárnu skupinu Ci-C6 alkyl obsahujúcu jednu hydroxylovú skupinu, napríklad etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutyl alkohol, sek-butyl alkohol, t-butyl alkohol, pentanol, hexanol atď.; pričom výhodné nižšie alkylalkoholy zahŕňajú etanol, propanol a izopropanol.
V tu používanom význame pojem „arylalkylalkohol“ označuje aryl-substituovaný CrC6 alkyl obsahujúci jednu hydroxylovú skupinu, napríklad benzylalkohol, fenetylalkohol, difenylmetylalkohol (benzhydrol) atď.; pričom medzi výhodné arylalkylalkoholy patrí benzylalkohol, α-fenetylalkohol a β-fenetylalkohol.
V tu používanom význame „terapeuticky účinné množstvo“ označuje množstvo, ktoré je účinné pri znižovaní, odstraňovaní, liečení, prevencii alebo kontrole symptómov tu opísaných chorôb a stavov. Pojem „kontrolovanie“ má označovať všetky procesy, kde môže dôjsť k spomaleniu, prerušeniu, pozastaveniu alebo zastaveniu postupu chorôb a stavov tu opísaných, ale nemusí nutne znamenať úplné odstránenie všetkých symptómov choroby a stavu a zahŕňa aj profylaktické pôsobenie.
V tu používanom význame „biologicky dostupné“ označuje tú časť podanej dávky, ktorá sa absorbuje do krvného riečiska a možno ju ľahko určiť technikami známymi v danej oblasti techniky, napríklad meraním krvnej sérovej hladiny zlúčeniny.
Pojem „subjekt“ v tu používanom význame označuje teplokrvného živočícha, napríklad cicavca, výhodne človeka alebo dieťa, ktoré je postihnuté alebo má potenciál byť postihnuté jednou alebo viacerými chorobami a stavmi tu opísanými.
V tu používanom význame „jednotková dávka“ znamená jedinú dávku, ktorú možno podať pacientovi a s ktorou možno jednoducho manipulovať a baliť ju, ostáva ako fyzikálne a chemicky stabilná jednotková dávka obsahujúca buď modafinilovú zlúčeninu alebo farmaceutický prijateľnú kompozíciu obsahujúcu modafinilovú zlúčeninu.
V tu používanom význame „pomocné látky“ označujú látky, ktoré sa používajú pri formulácii farmaceutických kompozícií a samotné majú vo všeobecnosti malú alebo žiadnu terapeutickú hodnotu. Medzi typické pomocné látky patria antioxidanty, antibakteriálne prostriedky a iné konzervačné látky; chelačné prostriedky; tlmivé prostriedky; prostriedky upravujúce toxicitu; farbiace, chuťové a riediace prostriedky; emulgačné a suspenzné prostriedky; a iné látky s farmaceutickým použitím.
Pojem „približne“ v tu používanom význame označuje rozmedzie hodnôt ± 10 % od špecifikovanej hodnoty. Napríklad fráza „približne 200“ zahŕňa ± 10 % od 200, alebo od 180 do 220.
V niektorých výhodných uskutočneniach kompozície obsahujú modafinilovú zlúčeninu v akomkoľvek farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle. Vhodným rozpúšťadlom je také, ktoré solubilizuje modafinilovú zlúčeninu v množstve najmenej 1 mg/ml. Rozumie sa, že „adekvátne rozpúšťadlo“ alebo „adekvátna rozpus tnosť“ označuje kompozíciu, ktorá dáva rozpustnosť najmenej 1 mg/ml. „Slabé rozpúšťadlo“ alebo „slabá rozpustnosť“ označuje kompozíciu, ktorá dáva rozpustnosť menej ako 1 mg/ml.
Rozpustnosť modaíinilu je najmenej približne 1 mg/ml. V istých uskutočneniach je rozpustnosť modafínilovej zlúčeniny od približne 1 do približne 500 mg/ml. V istých výhodnejších uskutočneniach je modafinilová zlúčenina prítomná v množstve od približne 1 do približne 200 mg/ml. V iných výhodnejších uskutočneniach je rozpustnosť modafínilovej zlúčeniny od približne 5 do približne 100 mg/ml a v najvýhodnejších uskutočneniach od približne 5 do približne 80 mg/ml.
V istých uskutočneniach vynálezu kompozície obsahujú aspoň jedno organické rozpúšťadlo. Vhodné rozpúšťadlo ľahko určí odborník v danej oblasti a je to také rozpúšťadlo, ktoré je farmaceutický prijateľné a dáva modafínilovej zlúčenine adekvátnu rozpustnosť. V istých výhodných uskutočneniach sú tri rozpúšťadlá a iné výhodnejšie uskutočnenia zahŕňajú jedno alebo dve rozpúšťadlá. V istých výhodných uskutočneniach množstvá akýchkoľvek dodatočných rozpúšťadiel zahŕňajú od približne 0,5 % do približne 50 % objemových kompozície, pričom výhodnejšie množstvo je približne 1 % až približne 50 % a najvýhodnejšie množstvo je približne 5 % až približne 20 % objemových.
V istých výhodných uskutočneniach je organickým rozpúšťadlom dietylénglykol monoetyléter, propylénkarbonát, dimetylizosorbid, l-metyl-2-pyrolidinón („NMP“), monoglyceridy so strednou dĺžkou reťazca alebo polyol. Vysoko čistý dietylénglykol monoetyléter je Transcutol™. Medzi monoglyceridy so strednou dĺžkou reťazca patrí glycerylmonokaprylát (Imwitor®), glycerylkaprylát/kaprát (napríklad Capmul®) a polyoxyetylén glycerylkaproát (napríklad Labrasol®). Medzi polyoly patrí glycerín, propylénglykol, 1,4-butándiol,
1,3-butándiol, hexylénglykol, tetraglykol (známy aj ako glykofuranol) alebo polyetylénglykoly. Medzi výhodné polyoly patria polyetylénglykoly alebo „PEG“, čo označuje kvapalný alebo tuhý polymér všeobecného vzorca H(OCH2CH2)nOH, kde n je najmenej 4. Výhodný PEG má priemernú molekulovú hmotnosť od približne 200 do približne 5000 Daltonov, výhodnejší PEG má od približne 300 do približne 2000 Daltonov a najvýhodnejší PEG má od približne 300 do približne 1500 Daltonov. Medzi komerčne dostupné PEG materiály patrí PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PEG-1000 a PEG-1450. Všetky sú komerčne dostupné napríklad od firmy Union Carbide v potravinárskej aj farmaceutickej čistote. Osobitne výhodné PEG rozpúšťadlá na použitie v tejto kompozícii zahŕňajú PEG-300, PEG-400 a PEG 1450, pričom PEG-300 a PEG-400 sú ešte výhodnejšie.
V ďalších výhodných uskutočneniach kompozície obsahujú dodatočné rozpúšťadlá, ktorými môže byť akékoľvek organické rozpúšťadlo, ktoré adekvátne solubilizuje modafinilovú zlúčeninu. Vhodné dodatočné rozpúšťadlá ľahko určí odborník v danej oblasti a sú to také rozpúšťadlá, ktoré sú farmaceutický prijateľné a zlepšujú rozpustnosť modafínilovej zlúčeniny. Dodatočné rozpúšťadlá výhodne obsahujú organické rozpúšťadlo. Dodatočné rozpúšťadlá môžu byť vybrané spomedzi organických rozpúšťadiel vymenovaných skôr, pričom výhodným rozpúšťadlom je polyol. V istých výhodných uskutočneniach dodatočné alebo druhé rozpúšťadlo zahŕňa nižší alkylalkohol alebo alkylarylalkohol a s väčšou výhodou alkylarylalkohol, napríklad benzylalkohol, α-fenetylalkohol alebo β-fenetylalkohol.
Vo výhodnejších uskutočneniach zahŕňa rozpúšťadlový systém zmesi polyetylénglykolu a arylalkylalkoholu. Medzi výhodnejšie uskutočnenia patria zmesi výhodných polyetylénglykolov a arylalkylalkoholov, napríklad PEG-400 a benzylalkohol, PEG-400 a α-fenetylalkohol, PEG-400 a β-fenetylalkohol, a PEG-300 a benzylalkohol atď. V ďalších výhodnejších uskutočneniach kompozície obsahujú od približne 80 % do približne 90 % PEG-400 a od približne 1 % do približne 20 % benzylalkoholu (objem/objem). V ďalšom výhodnom uskutočnení kompozície obsahujú od približne 90 % do približne 99 % PEG-400 a od približne 1 % do približne 10 % benzylalkoholu (objem/objem). V najvýhodnejších uskutočneniach kompozície obsahujú 95 : 5 (objem/objem) PEG-400 a benzylalkoholu.
V istých výhodných uskutočneniach kompozície obsahujú modafinilovú zlúčeninu alebo výhodne modafinil v koncentrácii približne 1 až približne 100 mg/ml, výhodne od približne 1 do približne 60 mg/ml a s väčšou výhodou od približne 20 do približne 50 mg/ml; prvé organické rozpúšťadlo vybrané spomedzi nasledujúcich: glycerín, propylénglykol, dietylénglykol monoetyléter, propylénkarbonát, monoglycerid so strednou dĺžkou reťazca, dimetylizosorbid a polyetylénglykol; a druhé organické rozpúšťadlo vybrané spomedzi nižšieho alkylalkoholu a arylalkylalkoholu.
V istých ďalších výhodných uskutočneniach je prvým organickým rozpúšťadlom polyetylénglykol a druhým organickým rozpúšťadlom je alkylarylalkohol. Vo výhodnejších uskutočneniach je prvým organickým rozpúšťadlom PEG-300 alebo PEG-400 a arylalkylalkoholom je benzylalkohol.
V istých výhodných uskutočneniach kompozície obsahujú aspoň jednu jednotkovú dávku modafínilovej zlúčeniny. V istých výhodnejších uskutočneniach kompozície obsahujú jednu jednotkovú dávku modafinilovej zlúčeniny. Modafinilovou zlúčeninou je výhodne modafinil. Denné dávky modafinilu sa výhodne pohybujú od asi 0,01 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti. Denné dávky pre ľudí sa vo všeobecnosti pohybujú od asi 0,1 do asi 2 000 mg. Jednotkové rozmedzie dávok je od asi 1 do asi 500 mg podávané raz až štyrikrát denne a s ešte väčšou výhodou od asi 10 mg do asi 400 mg podávané raz až dvakrát denne. V istých výhodných uskutočneniach je jednotková dávka 100 alebo 200 mg. V iných výhodných uskutočneniach je jednotková dávka taká, ktorá je potrebná na dosiahnutie krvnej sérovej hladiny približne 0,05 až približne 30 pg/ml a s väčšou výhodou približne 1 až približne 20 pg/ml u subjektu.
V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu sa poskytuje použitie kompozícií podľa vynálezu na výrobu medikamentov na liečenie choroby alebo poruchy u pacienta s potrebou podania terapeuticky účinného množstva modafinilovej zlúčeniny alebo výhodne modafinilovej zlúčeniny vnevodnej, farmaceutickej kompozícii. Vo výhodných uskutočneniach je kompozíciou roztok.
V istých iných uskutočneniach sú farmaceutické kompozície užitočné na výrobu medikamentov na liečbu ospalosti, napríklad nadmernej dennej ospalosti spojenej s narkolepsiou alebo ospalosti spojenej so spánkovými apnoe, únavy, Parkinsonovej choroby, mozgovej ischémie, mŕtvice, spánkových apnoe, porúch príjmu potravy, ľahkej mozgovej dysfunkcie spojenej s hyperaktivitou, kognitívnej dysfunkcie alebo únavy, napríklad únavy vyplývajúcej z roztrúsenej sklerózy; a na podporu bdelosti, stimuláciu apetítu alebo stimuláciu priberania na váhe.
Podanie terapeuticky účinného množstva kompozície môže ľahko určiť ošetrujúci lekár ako odborník v danej oblasti pomocou konvenčných techník a pozorovaním výsledkov získaných za analogických podmienok. Pri určovaní terapeuticky účinného množstva ošetrujúci lekár zvažuje niekoľko faktorov okrem iných vrátane nasledujúcich: druh subjektu; jeho veľkosť, vek a všeobecný zdravotný stav; konkrétna choroba; stupeň rozšírenia alebo závažnosť choroby; reakcia individuálneho subjektu; konkrétna podávaná zlúčenina; režim podávania; biologická dostupnosť charakteristická pre podávaný prípravok; vybraný dávkový režim; použitie súbežnej medikácie; a iné relevantné okolnosti.
Terapeuticky účinné množstvo modafinilovej zlúčeniny sa bude meniť v závislosti od niekoľkých faktorov vrátane dávkovania podávaného liečiva, chemických charakteristík (napr. hydrofóbnosti) použitých zlúčenín, potencie zlúčenín, typu choroby, chorobného stavu pacienta a cesty podania. Vo všeobecnosti sa liečba iniciuje malými dávkami, ktoré možno potom zvýšiť po malých prírastkoch, kým sa za daných okolností nedosiahne optimálny požadovaný účinok.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje farmaceutický prijateľné kompozície zahŕňajúce modafmilovú zlúčeninu, kde po podaní kompozícií subjektu má modafinilová zlúčenina u tohto subjektu krvnú sérovú hladinu približne 0,05 až približne 30 pg/ml. Vo výhodnom uskutočnení má modafinilová zlúčenina u tohto subjektu krvnú sérovú hladinu približne 1 až približne 20 pg/ml. V ďalšom výhodnom uskutočnení je kompozícia podávaná na dosiahnutie požadovaných krvných sérových hladín nevodná farmaceutická kompozícia obsahujúca modafmilovú zlúčeninu. Vo výhodnejších uskutočneniach je modafinilovou zlúčeninou modafinil.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje kompozície, ktoré sú vhodné na orálne podávanie subjektu. Orálne podanie zahŕňa požitie vo forme kvapalnej kompozície vrátane sirupu, elixíru alebo emulzie, alebo ako kapsuly.
Predmetné kompozície majú byť vhodné na podávanie vo forme kapsúl, napríklad tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl a škrobových kapsúl. Tvrdé a mäkké želatínové kapsuly sa vyrábajú zo želatínových zmesí, ako sa diskutuje v monografii The Theory andPractice oflndustrialPharmacy, 3rdEd., Lachman et al., s. 374-408 (Lea & Febiger, 1986), ktorá sa týmto celá zahŕňa odkazom. Želatína sa môže miešať s plastikátormi, ako je napríklad glycerín USP a sorbitol USP, a s vodou. Želatínové kapsuly môžu obsahovať aj také prísady ako konzervačné látky, farbivá, príchute atď. Komerčne dostupné želatínové kapsuly vyrába CAPSUGEL, divízia firmy Wamer-Lambert, ktoré sú dostupné v rozmedzí veľkostí všeobecných kapsúl #5 až #000 s objemami od približne 0,1 do približne 1,4 ml. Okrem toho môžu byť kapsuly predložených kompozícií obalené enterickým povlakom, ktorý inhibuje degradáciu kapsuly v kyslom prostredí žalúdka. Také enterické povlaky sú všeobecne známe v danej oblasti techniky, napríklad v patente USA č. 5,206,219, ktorého publikácia sa týmto zahŕňa celá odkazom.
V istých uskutočneniach kompozície voliteľne zahŕňajú ďalšie pomocné látky. Vhodné pomocné látky ľahko určí odborník v danej oblasti a môžu zahŕňať aj antibakteriálne prostriedky, napríklad metylparabén; antioxidanty, napríklad kyselinu askorbovú, hydrogensiričitan sodný, a estery mastných kyselín a kyseliny askorbovej, napríklad askorbylpalmitát; chelačné prostriedky, napríklad kyselinu etyléndiamíntetraoctová; tlmivé prostriedky, napríklad octany, citráty alebo fosfáty; prostriedky upravujúce toxicitu, napríklad chlorid sodný alebo dextrózu; príchute; sladidlá a farbivá; riedidlá a spojivá; emulgačné a suspenzné prostriedky; a iné pomocné látky, ktoré môže odborník považovať za užitočné, napríklad tie, ktoré sú uvedené v publikácii The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., (The Pharmaceutical Press, London and Američan Pharmaceutical Association, 1994), ktorá sa týmto celá zahŕňa odkazom.
Kompozície podľa predloženého vynálezu zahŕňajú modafínilové zlúčeniny, ktoré môže ľahko pripraviť odborník v danej oblasti pomocou konvenčných metód. Metódy na prípravu modafinilu a rôznych derivátov sú uvedené v patente USA č. 4,177,290 a metódy na prípravu iných modaíinilových zlúčenín sú uvedené v patente USA č. 4,927,855, 5,719,168 a v patentovej prihláške USA č. 60/204,789.
Vo formulácii kompozícií podľa predloženého vynálezu je veľký priestor. Kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pri teplote miestnosti kvapalné, polotuhé alebo tuhé. Napríklad vyššiemolekulové
PEG, ako je PEG-600, sú pri teplote miestnosti tuhé a vyžadujú zahrievanie, aby PEG skvapalnel a rozpustil modafinilovú zlúčeninu. Tieto roztoky PEG môžu ostať teplé, alebo sa ochladiť na laboratórnu teplotu podľa potreby požadovaného režimu podania. Napríklad na orálny prípravok vo forme želatínovej kapsuly sa môže použiť ochladený roztok PEG-600. Či bude kompozícia podľa vynálezu pri teplote miestnosti kvapalná, polotuhá alebo tuhá, môže závisieť od výberu zložiek alebo iných aspektov, ako je komerčná praktickosť, podávanie a podobne.
Kompozície, ktorých inertné alebo neaktívne zložky (t. j. zložky iné ako modafínil) sú všetky pri teplote miestnosti kvapalné, možno pripraviť jednoducho zmiešaním zložiek bez zahrievania. Požadované množstvo modafmilovej zlúčeniny možno navážiť a rozpustiť v zmesi inertných zložiek bez zahrievania. Na urýchlenie úplného zmiešania inertných zložiek, na urýchlenie rozpúšťania modafmilovej zlúčeniny alebo na oboje možno použiť mierne zahriatie, výhodne na menej ako 60 °C.
Príprava kompozícií obsahujúcich jeden alebo viacero komponentov, ktoré sú pri laboratórnej teplote tuhé, sa uskutočňuje pri mierne zvýšenej teplote, výhodne nižšej ako 60 °C. Napríklad PEG-1450 je pri laboratórnej teplote tuhá látka a miernym zahriatím na približne 40 až približne 60 °C sa PEG-1450 skvapalní a môže sa použiť ako rozpúšťadlo. Modafinilovú zlúčeninu možno potom vmiešať do zahriateho kvapalného roztoku PEG, kým sa nerozpustí. Po ochladení na laboratórnu teplotu roztok stuhne a jemným zahriatím na 40 - 45 °C sa získa číry roztok modafmilovej zlúčeniny v PEG-1450. Treba dávať pozor na nadmerné zahrievanie, ktoré môže viesť k rozkladu jednej alebo viacerých zložiek formulácie.
Materiály, metódy a príklady tu uvedené sú mienené ako ilustrácia a nie sú myslené ako obmedzenie rozsahu alebo obsahu vynálezu. Všetky technické a vedecké pojmy, pokiaľ nie sú definované inak, majú svoj význam uznávaný v danej oblasti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Materiály:
Všetky materiály v nasledujúcich príkladoch sú komerčne dostupné, alebo ich môže ľahko pripraviť odborník v danej oblasti známymi alebo ľahko dostupnými metódami z literatúry. Rozpúšťadlá boli čistoty USP/NF alebo čistejšie.
B. Metódy:
1. HPLC
Nasledujúcu metódu HPLC možno použiť na meranie obsahu modafmilovej zlúčeniny v kompozíciách. Prefiltrujte roztok nasýtený modafinilovou zlúčeninou cez 1,2 pm striekačkový filter. Naried’te 10 pl číreho roztoku do 1 ml s 990 pl dimetylsulfoxidu (čistota Fischer Certified ACS). Vezmite 10 pl zriedeného roztoku na HPLC analýzu s nasledujúcimi reprezentatívnymi podmienkami kolóny:
Prietok: 1,2 ml/min.
Kolóna: ODS, 4,6 x 20 mm, teplota kolóny: 30 °C
Mobilná fáza: 80 % (65 % acetonitrilu/35 %1M fosfátového tlmivého roztoku) 20 % vody
Čas analýzy: 5 minút
Vlnová dĺžka: 222 nanometrov
Koncentráciu možno vypočítať porovnaním plochy so štandardom modafmilovej zlúčeniny pri 0,4 mg/ml s vhodným zriedením.
2. Metóda merania krvnej hladiny u potkanov po podaní roztokov modafinilu
Nechajte dospelé samce potkanov Sprague-Dawley hladovať cez noc pred podaním. Podajte každý prípravok potkanom žalúdočnou sondou, pričom dávka modafmilovej zlúčeniny bude 100 mg/kg pri objeme dávky 3,3 ml/kg. Odoberte krv z laterálnej chvostovej žily 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodín po dávke. Odložte krv na mokrý ľad a odstred’ujte pri 13 000 ot./min. v priebehu 10 minút. Oddeľte a zmrazte supematant (plazmu) na suchom ľade a uložte pri —70 °C až do analýzy. Krvné sérové hladiny modafmilovej zlúčeniny v týchto experimentoch možno merať pomocou LC/MS.
Príklad 1: Príprava zmesi 95 : 5 (objem/objem) PEG-400 a benzylalkoholu
Zmes 95 ml PEG-400 a 5 ml benzylalkoholu sa miešala pri teplote miestnosti, kým nebola homogénna. Do osobitnej nádoby sa na vážila 0,1 gramu modafinilu a za miešania a zahrievania na 55 - 60 °C sa pridal 1 ml miešaného rozpúšťadla. Roztok sa nechal vychladnúť na teplotu miestnosti a nerozpustená tuhá látka sa oddelila prefiltrovaním roztoku. V prípade viskózneho roztoku alebo roztoku, ktorý pri laboratórnej teplote tuhne, sa roztok zahrieval, kým nebol voľne tekutý, a prefiltroval sa, čím sa získal roztok bez tuhej fázy.
Rozpustnosť modafinilu bola 61 mg/ml podľa merania HPLC.
Príklad 2: Krvné sérové hladiny modafínilu u potkanov
Krvné sérové hladiny modafínilu u potkanov po podaní kompozícií z príkladu 1 sú uvedené v tabuľke 1. Kompozícia Oraplus® má napodobňovať biologickú dostupnosť tuhého modafínilu dávkovaného orálne, napríklad ako tableta, ale bez problému podávania tablety potkanovi. Oraplus® je orálne suspenzačné vehikulum, ktoré je komerčne dostupné (Paddock Laboratories, Minneapolis, USA) a primáme pozostáva z čistenej vody, mikrokryštalickej celulózy, nátrium karboxymetylcelulózy, xantánovej gumy, karagénanu, kyseliny citrónovej a fosforečnanu sodného (ako tlmivých látok), simethicone (odpeňovač) a sorbanu draselného a metylparabénu (konzervačné látky).
Tabuľka 1:
Krvné sérové hladiny modafínilu u potkanov_________________________________
Krvná sérová hladina (ng/ml)
Roztoky modafinilu Príklad 1 Oraplus
ČAS (h)
0,25 2,4 3,4
0,5 1,4 4,9
1 1,4 3,0
2 1,2 1,9
4 1,2 0,4
6 0,5 0,2
Ako bude zrejmé odborníkom, vo svetle uvedených poznatkov sú možné mnohé modifikácie a variácie predloženého vynálezu. Preto sa rozumie, že v rámci rozsahu pripojených nárokov možno vynález praktizovať inak, ako je tu špecificky opísané, a rozsah vynálezu má zahŕňať všetky také variácie.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (16)

1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje modafinilovú zlúčeninu v nevodnom roztoku obsahujúcom polyolové organické rozpúšťadlo, pričom modafinilová zlúčenina je vybraná z modafínilu a jednotlivých izomérov modafinilu.
2. Kompozícia podľa nároku 1, modafinil.
3. Kompozícia podľa nároku 1, čeniny je od 5 do 100 mg/ml.
4. Kompozícia podľa nároku 3, čeniny od 10 do 80 mg/ml.
5. Kompozícia podľa nároku 1, púšťadlom je glycerín, propylénglykol alebo polyetylénglykol.
6. Kompozícia podľa nároku 5, púšťadlom je polyetylénglykol.
7. Kompozícia podľa nároku 6,
2000 Daltonov.
8. Kompozícia podľa nároku 7,
1500 Daltonov.
9. Kompozícia podľa nároku 8, -300, PEG-400 alebo PEG-1450.
10. Kompozícia podľa nároku 9, -400.
11. Kompozícia podľa nároku 1, vyznač
12. Kompozícia podľa nároku 11, vyzná alkohol.
13. Kompozícia podľa nároku 11, vyzná do 50 % objemových kompozície.
14. Kompozícia podľa nároku 13, a alkylarylalkohol.
15. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca
400 a alkylarylalkoholom j e benzylalkohol.
16. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca jem/objem) PEG-400 a benzylalkoholu.
SK440-2003A 2000-10-11 2001-10-11 Farmaceutické roztoky modafinilových zlúčenín a ich použitie SK287436B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23948800P 2000-10-11 2000-10-11
US09/974,473 US6489363B2 (en) 2000-10-11 2001-10-10 Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
PCT/US2001/031685 WO2002030413A1 (en) 2000-10-11 2001-10-11 Pharmaceutical solutions of modafinil compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4402003A3 SK4402003A3 (en) 2003-09-11
SK287436B6 true SK287436B6 (sk) 2010-09-07

Family

ID=26932612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK440-2003A SK287436B6 (sk) 2000-10-11 2001-10-11 Farmaceutické roztoky modafinilových zlúčenín a ich použitie

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6489363B2 (sk)
EP (1) EP1324755B1 (sk)
JP (1) JP2004510816A (sk)
KR (1) KR100846914B1 (sk)
CN (1) CN100518726C (sk)
AT (1) ATE478662T1 (sk)
AU (2) AU2001296785B2 (sk)
BG (1) BG66221B1 (sk)
BR (1) BR0114813A (sk)
CA (1) CA2425218C (sk)
CZ (1) CZ2003966A3 (sk)
DE (1) DE60142913D1 (sk)
EA (1) EA005572B1 (sk)
HK (1) HK1057336A1 (sk)
HU (1) HU229424B1 (sk)
IL (2) IL155263A0 (sk)
MX (1) MXPA03003150A (sk)
NO (1) NO333096B1 (sk)
NZ (1) NZ525166A (sk)
PL (1) PL214879B1 (sk)
SK (1) SK287436B6 (sk)
WO (1) WO2002030413A1 (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL215226B1 (pl) * 2000-10-11 2013-11-29 Cephalon Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilu, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie
US6919378B2 (en) * 2000-10-11 2005-07-19 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
US6992219B2 (en) * 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
FR2849029B1 (fr) 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
US20070066996A1 (en) * 2003-03-17 2007-03-22 Katzman Daniel E Modafinil-based neurorehabilitation of impaired neurological function associated with brian injury
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
AR046410A1 (es) * 2003-09-18 2005-12-07 Cephalon Inc Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo
US7368591B2 (en) 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
BRPI0500520A (pt) * 2005-02-16 2006-09-26 Henry Jun Suzuki uso de agentes flavorizantes aromáticos de alto ponto de fusão como agentes solubilizantes ou inibidores de cristalização em composições farmacêuticas
EP1909573A4 (en) * 2005-07-21 2010-09-22 Neurohealing Pharmaceuticals I SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE
CA2660565C (en) * 2006-08-14 2012-10-09 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Modafinil-based treatment for premature ejaculation
US8173169B2 (en) * 2007-07-11 2012-05-08 Hikma Pharmaceuticals Formulation and process for the preparation of modafinil
CA2629979A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-25 Pharmascience Inc. Novel resveratrol compositions
FR2987265B1 (fr) 2012-02-28 2014-02-28 Debregeas Et Associes Pharma Composition pharmaceutique sous forme de sirop a base de modafinil, son procede de fabrication et son application
FR2987266B1 (fr) 2012-02-28 2014-12-19 Debregeas Et Associes Pharma Procede d'obtention d'une composition pharmaceutique a base de modafinil, composition pharmaceutique ainsi obtenue et son application
EA028481B1 (ru) * 2012-10-18 2017-11-30 Эббви Инк. Препараты производных пиримидиндиона
US9616068B2 (en) 2014-10-27 2017-04-11 Pohela LLC Animal training using cognitive enhancement

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584462A (en) 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2593809B1 (fr) 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2663225B1 (fr) 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
US5618845A (en) 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
FR2771004B1 (fr) 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6200968B1 (en) 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
US20010034373A1 (en) 2000-02-09 2001-10-25 Matthew Miller Low dose modafinil for enhancement of cognitive function

Also Published As

Publication number Publication date
HK1057336A1 (en) 2004-04-02
WO2002030413A1 (en) 2002-04-18
HUP0302478A3 (en) 2005-05-30
BG107720A (bg) 2004-01-30
PL361134A1 (en) 2004-09-20
KR100846914B1 (ko) 2008-07-17
EA005572B1 (ru) 2005-04-28
IL155263A0 (en) 2003-11-23
NO20031648L (no) 2003-06-04
MXPA03003150A (es) 2003-07-14
CN100518726C (zh) 2009-07-29
DE60142913D1 (de) 2010-10-07
HU229424B1 (hu) 2013-12-30
EA200300450A1 (ru) 2003-08-28
CN1468096A (zh) 2004-01-14
CZ2003966A3 (cs) 2003-09-17
US6489363B2 (en) 2002-12-03
KR20030055279A (ko) 2003-07-02
ATE478662T1 (de) 2010-09-15
BG66221B1 (bg) 2012-06-29
PL214879B1 (pl) 2013-09-30
EP1324755B1 (en) 2010-08-25
NO20031648D0 (no) 2003-04-10
NZ525166A (en) 2006-10-27
CA2425218A1 (en) 2002-04-18
BR0114813A (pt) 2005-01-25
US20020099097A1 (en) 2002-07-25
NO333096B1 (no) 2013-03-04
CA2425218C (en) 2010-10-05
HUP0302478A2 (hu) 2003-11-28
AU9678501A (en) 2002-04-22
SK4402003A3 (en) 2003-09-11
JP2004510816A (ja) 2004-04-08
IL155263A (en) 2007-07-24
AU2001296785B2 (en) 2006-03-16
EP1324755A1 (en) 2003-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287436B6 (sk) Farmaceutické roztoky modafinilových zlúčenín a ich použitie
US6919378B2 (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
AU2001296785A1 (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
US20130296423A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
CZ20021014A3 (cs) Nová kombinace loteprednolu a antihistaminik
EP1330244B1 (en) Compositions comprising modafinil compounds
KR100911952B1 (ko) 모다피닐 화합물을 포함하는 조성물
AU2002211677B2 (en) Compositions comprising modafinil compounds
ES2350740T3 (es) Soluciones farmacéuticas de compuestos de modafinilo.
AU2002211677A1 (en) Compositions comprising modafinil compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20151011