UA75094C2 - Фармацевтична композиція, що містить сполуку модафінілу, та спосіб лікування - Google Patents

Abstract

Фармацевтична композиція, що містить сполуку модафінілу в неводному розчині, який включає поліол та спосіб лікування на ії основі.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що включають сполуки модафінілу в розчині і, 2 зокрема, до неводних розчинів, що включають, щонайменше, один органічний розчинник. Даний винахід також відноситься до способів застосування вказаних композицій для лікування захворювань.

Модафініл о (Сі5Ні5МО»5) являє собою 2-(бензгідрил-сульфініл)яацетамід, а також відомий як 2-Кдифенілметил)-сульфініл|ацетамід.

Модафініл описують як сполуку, що являє "нейропсихофармакологічний спектр, що характеризується 70 наявністю збудження з гіперактивністю і гіперрухливістю; а також відсутністю стереотипії (за винятком високих доз) і посилення дії апоморфіну і амфетаміну (патент США 4177290, що надалі позначається як "патент 290 і включений в даний опис у всій своїй повноті як посилання) Разове введення модафінілу приводить до підвищеної локомоторної активності у мишей і до підвищеної нічної активності у мавп (Ошіеї! еї аї., Еишг. у.

РІПаптасої. 180:49 (1990)). Модафініл пройшов успішні випробування на людях при лікуванні ідіопатичної 12 гіперсомнії і нарколепсії ІВавіціі еї аІ., Ргод. Мейго-Рзусп. Вісі. Рвусп. 12:695 (1988)|.

Були також описані інші види застосування модафінілу. Патент США 5180745, включений в опис у всій своїй повноті як посилання, описує застосування модафінілу для забезпечення нейропротекторної дії у людей, і зокрема, для лікування хвороби Паркінсона. Лівообертальна форма модафінілу, тобто (-) бензгідрилсульфінілацетамід, може бути використана для лікування депресії, гіперсомнії і хвороби Альцгеймера (патент США 4927855, включений в опис у всій своїй повноті як посилання). Опублікована Європейська заявка 547952 (опублікована 23 червня 1993р.) описує застосування модафінілу як протиіїшемічного засобу.

Опублікована Європейська заявка 594507 (опублікована 27 квітня 1994р.) описує застосування модафінілу для лікування нетримання сечі.

Препарати модафінілу, що мають певний розмір твердих часток, описані в патенті США Мо5618845, с включеному в опис у всій своїй повноті як посилання, а препарати лівообертального ізомеру модафінілу описані (3 в патенті США Мо4927855. Гетероциклічні похідні модафінілу описані в заявці на патент США Моб0/204789, включеній в опис у всій своїй повноті як посилання.

У США було схвалене застосування модафінілу для людей у вигляді 100-мг і 200-мг твердих разових лікарських форм. Також бажано включення модафінілу в рідкі композиції. Було зазначено, що модафініл має З дуже низьку розчинність у воді і ліпіді, що утрудняє його солюбілізацію в фармацевтично прийнятних Ге»! композиціях. Відомі тверді і рідкі склади, що включають модафініл, описані в патенті "290. Рідкі суспензії або емульсії модафінілу згадані в патенті США 5618845. Суспензія модафінілу описана в патенті США о

Мо5180745. ою

Було встановлено, що розчинність сполуки модафінілу в фармацевтично прийнятних розчинниках утруднена 395 |і непередбачувана. Було також виявлено, що багато які солюбілізуючі агенти або не включені в О5Р/МЕ в (Фармакопея США / Національний формуляр), або вони мають профілі токсичності, що не дозволяють застосовувати їх в кількості що перевищує декілька десятих часток процента. Метою даного винаходу є вирішення вищезгаданих проблем і одержання фармацевтично прийнятної композиції сполуки модафінілу і « забезпечення ефективної біодоступної доставки сполуки модафінілу потребуючому її суб'єкту. З 70 Відповідно, метою даного винаходу є розробка фармацевтичних композицій, що включають сполуки с модафінілу в розчині. Зокрема, композиції відповідно до даного винаходу є неводними і, необов'язково,

Із» включають інші наповнювачі. Вказані композиції, переважно, включають, щонайменше, один органічний розчинник.

Іншою метою даного винаходу є розробка способу лікування захворювання або розладу у суб'єкта, що 42 включає введення вказаному суб'єкту терапевтично ефективної кількості композицій відповідно до даного 7 винаходу. 4! Ці ї інших цілі, які стануть очевидними з нижченаведеного докладного опису, забезпечуються відкриттям, що полягає в тому, що незважаючи на її слабку розчинність, сполука модафінілу може бути одержана у вигляді о фармацевтичної композиції, в якій сполука модафінілу стає біодоступною після її введення потребуючому її

Те) 20 суб'єкту.

Таким чином, відповідно до першого варіанту його здійснення даний винахід забезпечує фармацевтичну

Т» композицію, що включає сполуку модафінілу в розчині. Така фармацевтична композиція, переважно, є неводною. Фармацевтична композиція переважно включає модафініл.

У даному описі термін "фармацевтична композиція" відноситься до фармацевтично прийнятної композиції. 29 У даному описі термін "фармацевтично прийнятні" відноситься до тих сполук, матеріалів, композицій і/або

ГФ) лікарських форм, які, в рамках розумних медичних міркувань, підходять для контакту з тканинами людей і тварин юю без зайвої токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблемних ускладнень, пропорційних з розумним співвідношенням користі і ризику.

У даному описі термін "сполука модафінілу" і т.п. відноситься до модафінілу, його рацемічних сумішей, бо окремих ізомерів, кислотно-адитивних солей, таких як метаболічна кислота модафінілу, бензгідрилсульфінілоцтові кислоти, а також до його сульфонових форм, гідроксильованих форм, поліморфних форм, аналогів, похідних, його родинних продуктів і проліків. Проліки відомі в даній області як сполуки, що перетворюються в активний агент (сполуку модафінілу) в організмі суб'єкта. Вказані і інші сполуки модафінілу і їх одержання описані в патентах США МоМо 4177290, 4927855, 5719168, а також в заявці на патент США бо Мов0/204789. У переважних варіантах "сполука модафінілу" означає "модафініл".

У даному описі термін "розчин" відноситься до хімічно і фізично гомогенної суміші двох і більше речовин.

Розчин може включати тверду речовину, дисперговану в рідкому, твердому або напівтвердому середовищі.

Розчин переважно включає тверду речовину в рідкому середовищі. У більш переважних варіантах здійснення даного винаходу тверда речовина, що солюбілізується, являє собою частку молекулярних розмірів. У контексті даної заявки розчин вне містить комплексів-включень, таких як комплекси лікарського препарату з циклодекстринами.

У даному описі "неводна" композиція означає композицію, що містить 0-1Омас.9о води.

У даному описі термін "поліол" означає спирт, що містить більше однієї гідроксигрупи, приклади якого 7/0 Включають, але не обмежуються ними, гліколі, такі як етиленгліколь і пропіленгліколь, і інші діоли; гліцерин і інші похідні триолу; а також цукрові спирти.

У даному описі термін "нижчий алкіловий спирт" означає С.і-Св алкілгрупу з розгалуженим або прямолінійним ланцюгом, утримуючу одну гідроксигрупу, таку як етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, ізобутиловий спирт, вторинний бутиловий спирт, третинний бутиловий спирт, пентанол, гексанол і т.д.; при цьому переважні 7/5 Нижчі алкілові спирти включають етанол, пропанол і ізопропанол.

У даному описі термін "арилалкіловий спирт" відноситься до арилзаміщеної С 4-Св алкільної групи, що містить одну гідроксигрупу, таку як бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дифенілметиловий спирт (бензгідрол) і т.д; при цьому переважні арилалкілові спирти включають бензиловий спирт, о-фенетиловий спирт і рД-фенетиловий спирт.

У даному описі "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, що ефективно знижує, що усуває, що лікує, що попереджає або контролює симптоми згаданих отут захворювань і станів. Термін "контролювання(регулювання)" відноситься до всіх процесів, в яких відбувається сповільнення, переривання, придушення або зупинка розвитку захворювань і станів, що описуються тут, однак не обов'язково означає повне усунення всіх симптомів певного захворювання і стану, а також відноситься до профілактичного лікування. Га

У даному описі термін "біодоступний" відноситься до частини дози, що вводиться, яка всмоктується в кровотік Її може бути легко визначена за допомогою відомих в даній області методик, таких як, наприклад, о вимірювання рівня вмісту сполуки в сироватці крові.

У даному описі термін "суб'єкт" відноситься до теплокровної тварини, такої як ссавець, переважно, людина або його дитина, яка уражена або може бути потенційно уражена одним або декількома згаданими тут «І захворюваннями і станами.

У даному описі "разова доза" означає одиночну дозу, яка може бути введена пацієнту і яка може бути легко о приготована і упакована, залишаючись фізично і хімічно стійкою разовою дозою, що включає або сполуку «З модафінілу, або фармацевтично прийнятну композицію, що містить сполуку модафінілу.

У даному описі термін "наповнювач" відноситься до речовин, які застосовують для одержання о фармацевтичних композицій і які самі по собі звичайно надають незначну терапевтичну дію або не надають ч- ніякої дії. Типові наповнювачі включають антиоксиданти, антибактерійні агенти і інші консерванти; хелатуючі агенти; буферні агенти; агенти для зниження токсичності; фарбувальні агенти, смакові агенти і розріджувачі; емульгуючі і суспендуючі агенти, а також інші речовини фармацевтичного призначення. «

У даному описі терміни "близько" і "приблизно" відносяться до інтервалу величин -1095 від вказаної 70 величини. Наприклад, словосполучення "близько 200" включає 41095 від 200, тобто від 180 до 220. - с У деяких переважних варіантах здійснення композиції включають сполуку модафінілу в будь-якому а фармацевтично прийнятному розчиннику. Відповідним розчинником є такий розчинник, який солюбілізує сполуку є» модафінілу в кількості, щонайменше, мг/мл. Мається на увазі, що термін "відповідний розчинник" або "відповідна розчинність" відноситься до композиції, що забезпечує розчинність, щонайменше, мг/мл. Термін "слабий розчинник" або "слаба розчинність" відноситься до композиції, що забезпечує розчинність нижче за -і 1мг/мл. сл Розчинність модафінілу, переважно, складає, щонайменше, близько мг/мл. У деяких варіантах розчинність сполуки модафінілу складає приблизно від 1 до 50Омг/мл. У деяких більш переважних варіантах сполука («в) модафінілу присутня в кількості приблизно від 1 до 200мг/мл. В інших більш переважних варіантах здійснення с 50 розчинність сполуки модафінілу складає приблизно від 5 до 10Омг/мл, а в найбільш переважних варіантах - приблизно від 5 до 8вОмг/мл. їз» У деяких варіантах здійснення даного винаходу композиції включають, щонайменше, один органічний розчинник. Відповідний органічний розчинник може бути легко вибраний фахівцем в даній області і являє собою фармацевтично прийнятний розчинник, що забезпечує потрібну розчинність сполуки модафінілу. У деяких переважних варіантах здійснення може бути використано три розчинники, а в інших більш переважних варіантах о - один або два розчинники. У деяких переважних варіантах здійснення кількість будь-яких додаткових розчинників складає від приблизно 0,595 до приблизно 50905 (об./06б.), при цьому більш переважна кількість іме) складає від приблизно 195 до приблизно 5095, і найбільш переважна кількість - від приблизно 595 до приблизно 2090 (об./об.). 60 У деяких переважних варіантах здійснення органічний розчинник являє собою простий моноетиловий ефір діетиленгліколю, пропіленкарбонат, диметилізосорбід, 1-метил-2-піролідинон (ММР), моногліцериди з ланцюгом середньої довжини або поліол. Високоочищеним простим моноетиловим ефіром діетиленгліколю є

ТгапзсціоЇтм, Моногліцериди з ланцюгом середньої довжини включають гліцерилмонокаприлат (ІтУ/його), гліцерилкаприлат/капрат (такий як Сартиї Ф) і поліоксіетиленгліцерилкапроат (такий як І абгазої! Ф). Поліоли бо включають гліцерин, пропіл енгліколь, 1,4-бутандіол, 1,3-бутандіол, гексиленгліколь, тетрагліколь (також відомий як глікофуранол) або поліетиленгліколи. Переважні поліоли включають поліетиленгліколи або ПЕГ

(РЕС), що являють собою рідкий або твердий полімер загальної формули Н(ІОСНОСНО) ОН, в якій п дорівнює, щонайменше, 4. Переважний ПЕГ має середню молекулярну масу від приблизно 200 до приблизно 5000 дальтон, при цьому більш переважний ПЕГ має середню молекулярну масу від приблизно 300 до приблизно 2000 дальтон, а найбільш переважний - від приблизно 300 до приблизно 1500 дальтон. Комерційно доступні ПЕГ матеріали включають РЕС-200, РЕС-300, РЕС-400, РЕС-540, РЕО-600, РЕС-800, РЕС-1000 і РЕО-1450. Всі вони комерційно доступні, наприклад, від Опіоп Сагріде Согрогайоп, як для харчових, так і для фармацевтичних цілей. Особливо переважні ПЕГ розчинники, застосовні в даній композиції, включають РЕС-300, РЕС-400 і

РЕО-1450, при цьому більш переважними є РЕС-300 і РЕС-400. 70 В інших переважних варіантах здійснення композиції включають додаткові розчинники, які можуть являти собою будь-який органічний розчинник, належно солюбілізуючий сполуку модафінілу. Відповідні додаткові розчинники можуть бути легко вибрані фахівцем в даній області; вони являють собою фармацевтично прийнятні розчинники, поліпшуючі розчинність сполуки модафінілу. Додаткові розчинники, переважно, включають органічний розчинник. Додаткові розчинники можуть бути вибрані з вищеперелічених органічних розчинників, при 7/5 цьому переважним розчинником є поліол. У деяких переважних варіантах здійснення додатковий або другий розчинник включає нижчий алкіловий спирт або алкілариловий спирт, більш переважно, алкілариловий спирт, такий як бензиловий спирт, о-фенетиловий спирт або р-фенетиловий спирт.

У більш переважних варіантах здійснення система розчинників включає суміші поліетиленгліколю і арилалкілового спирту. Більш переважні варіанти здійснення включають суміші переважних поліетиленгліколів і арилалкілових спиртів, наприклад, РЕФ-400 і бензилового спирту, РЕФС-400 і 5-фенетилового спирту, РЕФ-400 і Д-фенетилового спирту, а також РЕС-300 і бензилового спирту і т.д. В інших більш переважних варіантах здійснення композиції включають від приблизно 8095 до приблизно 9995 РЕС-400, і від приблизно 195 до приблизно 2095 бензилового спирту (об./06.). У наступному переважному варіанті здійснення композиції включають від приблизно 9095 до приблизно 9995 РЕС-400 і від приблизно 195 до приблизно 1095 бензилового С спирту (об./06б.). У найбільш переважних варіантах здійснення композиції включають 95:5 (об./06.) РЕС-400: о бензилового спирту. У деяких переважних варіантах здійснення композиції включають сполуку модафінілу або, переважно, модафініл в концентрації від приблизно 1 до приблизно 10Омг/мл, переважно, від приблизно 1 до приблизно бомг/мл, і, більш переважно, від приблизно 20 до приблизно 5Омг/мл; перший органічний розчинник, вибраний з гліцерину, пропіленгліколю, простого моноетилового ефіру діетиленгліколю, пропіленкарбонату, чЕ моногліцериду зі середньою довжиною ланцюга, диметилізосорбіду і поліетиленгліколю; і другий органічний розчинник, вибраний з нижчого алкілового спирту і арилалкілового спирту. Ф

У деяких подальших переважних варіантах здійснення перший органічний розчинник являє собою (ав) поліетиленгліколь, а другий органічний розчинник являє собою алкілариловий спирт. У більш переважних варіантах перший органічний розчинник являє собою РЕС-300 або РЕС-400, а арилалкіловий спирт являє собою о бензиловий спирт. че

У деяких переважних варіантах здійснення композиції включають, щонайменше, одну стандартну дозу сполуки модафінілу. У деяких більш переважних варіантах здійснення композиції включають одну стандартну дозу сполуки модафінілу. Сполука модафінілу переважно являє собою модафініл. Добові дози модафініл а « переважно варіюються від приблизно 0,01 до 1О0Омг/кг маси тіла. Як загальне керівництво, добові дози для 470 людей варіюються від приблизно від 0,1мг до приблизно 200Омг. Інтервал стандартної дози, переважно, складає - с від приблизно 1 до приблизно 50Омг, що вводяться від одного до чотирьох разів на добу, а ще більш переважно, а від приблизно 1Омг до приблизно 400мг, що вводяться один або два рази на добу. У деяких переважних "» варіантах здійснення стандартна доза становить 100 або 200мг. В інших переважних варіантах здійснення стандартна доза являє собою дозу, необхідну для досягнення вмісту в сироватці крові суб'єкта від приблизно

Ввід 0,05 до приблизно ЗОмкг/мл, більш переважно, від приблизно 1 до приблизно 20мкг/мл сироватки крові -і суб'єкта. с У наступному варіанті здійснення даного винаходу передбачений спосіб лікування захворювання або розладу у суб'єкта, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки модафінілу або, переважно, сполуки (ав) модафінілу в неводній, фармацевтичній композиції потребуючому ЇЇ суб'єкту. У переважних варіантах здійснення с 50 композиція знаходиться в розчині.

У деяких інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції можуть бути використані для лікування

Я» сонливості, такої як зайва денна сонливість, викликана нарколепсією, або сонливість, пов'язана з приступами апное у сні, стомлюваності, хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, порушення мозкового кровообігу, апное під час сну, порушень прийому їжі, гіперактивності, викликаної дефіцитом уваги, когнітивної дисфункції або втоми, наприклад, втоми, викликаної розсіяним склерозом, а також для стимуляції неспання, апетиту або прибавки у вазі. о Введення терапевтично ефективної кількості композиції може бути легко встановлене черговим діагностом, ко як фахівцем в даній області, із застосуванням відомих методик і шляхом дослідження результатів, одержаних в аналогічних обставинах. При визначенні терапевтично ефективної кількості черговий діагност повинен бо враховувати ряд чинників, включаючи, але не обмежуючись наступними чинниками: вигляд суб'єкта, його розмір, вік ії загальний стан здоров'я; конкретне захворювання; стадія або тяжкість захворювання; реакцію у відповідь окремого суб'єкта; конкретну сполуку, що вводиться; спосіб введення; біодоступність, характерну для препарату, що вводиться; вибрану схема прийому; супутню лікарську терапію і інші обставини, що стосуються справи. 6Е Терапевтично ефективна кількість сполуки модафінілу варіюється в залежності від ряду чинників, включаючи дозування препарату, що вводиться, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) сполук, що застосовуються, дієвість сполук, тип захворювання, хворобливий стан пацієнта і спосіб введення. Як правило, лікування починають з невисоких доз, які потім можуть бути збільшені невеликими порціями до досягнення оптимальної бажаної дії в конкретних обставинах.

У ще одному варіанті здійснення даний винахід передбачає фармацевтично прийнятні композиції, що включають сполуку модафінілу, при цьому після введення вказаних композицій суб'єкту рівень вмісту сполуки модафінілу в сироватці крові вказаного суб'єкта складає від приблизно 0,05 до приблизно ЗОмкг/мл. У переважному варіанті рівень вмісту сполуки модафінілу в сироватці крові вказаного суб'єкта складає від приблизно 1 до приблизно 20мкг/мл. В іншому переважному варіанті здійснення сполука, що вводиться для 7/0 досягнення бажаного рівня вмісту в сироватці крові, являє собою неводну фармацевтичну композицію, що включає сполуку модафінілу. У більш переважних варіантах здійснення сполука модафінілу являє собою модафініл.

У наступному варіанті даний винахід передбачає композиції, відповідні для перорального введення суб'єкту.

Пероральне введення означає прийом всередину у вигляді рідкої композиції, включаючи сироп, еліксир або /5 емульсію; або у вигляді капсули.

Передбачається, що композиції, які описуються, можуть бути введені у вигляді капсул, таких як тверді і м'які желатинові капсули і крохмальні капсули. Тверді і м'які желатинові капсули виготовляють з сумішей желатину відповідно до докладного опису в | пе Тпеогу апа Ргасіїсе ої Іпдивзігіаї Рпаптасу, За Ед., Гасптап еї аІ., р.374-408 (І еа 8. Ребрідег, 1986)), включеному в даний опис у всій своїй повноті як посилання. Желатин може бути змішаний з пластифікаторами, такими як гліцерин (Фармакопея США) і сорбіт (Фармакопея США) і водою.

Желатинові капсули можуть також містити такі добавки, як консерванти, барвники, смакові речовини і т.д.

Комерційно доступними желатиновими капсулами є капсули, що випускаються САРЗИОСЕЇ, відділення

УУагпег-І атбегі Со., звичайний розмір яких варіюється від 25 до 2000, а об'єм - від приблизно 0,1 до приблизно 1,4мл. Крім того, на капсули відповідно до даного винаходу може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, яке сч інгібує руйнування капсули в кислотному середовищі шлунка. Подібні ентеросолюбільні покриття широко відомі в даній області і описані, наприклад, в патенті США Мо5206219, зміст якого включений в опис як посилання. о

У деяких варіантах здійснення композиції необов'язково включають інші наповнювачі. Відповідні наповнювачі можуть бути легко вибрані фахівцем в даній області і можуть також включати антибактерійні агенти, такі як метилпарабен; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, бісульфіт натрію і складні ефіри жирних кислот «г зо аскорбінової кислоти, такі як аскорбілпальмітат; хелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота, буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати; агенти, регулюючі токсичність, такі як хлорид натрію або Ме декстроза; смакові речовини; підсолоджувачі і барвники; розріджувачі і зв'язуючі; емульгуючі і суспендуючі о агенти; і інші наповнювачі, які можуть розглядатися як корисні фахівцем в даній області, наприклад, речовини, описані в (Те Напдбоок ої Рнагтасеціїса! Ехсіріепів, 2794 Ед. (Тне Рнагтасеціїса! Ргевв, І опдоп апа Атегісап о РІНаптасеціїса| Аззосіайоп, 1994)), включеному в опис у всій своїй повноті як посилання. -

Композиції відповідно до даного винаходу включають сполуки модафінілу, які можуть бути легко одержані фахівцем в даній області відомими способами. Способи одержання модафінілу і його різних похідних описані в патенті США Мо4177290, а способи одержання інших сполук модафінілу описані в патентах США Мо 4927855, « 5719168 і в заявці на патент США Моб0/204789.

Склади композицій відповідно до даного винаходу можуть бути самими різними. Композиції відповідно до ЩО с даного винаходу можуть бути рідкими, напівтвердими або твердими при кімнатній температурі. Наприклад, ПЕГ ц з високою молекулярною масою, такі як РЕС-600, залишаються твердими при кімнатній температурі і вимагають "» нагрівання для розрідження ПЕГ і розчинення сполуки модафінілу. Такі розчини ПЕГ можуть залишатися теплими або можуть бути охолоджені до кімнатної температури, як того вимагає бажаний спосіб введення.

Наприклад, для перорального складу у вигляді желатинової капсули може бути використаний охолоджений -І розчин РЕС-600. Чи буде композиція відповідно до даного винаходу рідкою, напівтвердою або твердою при кімнатній температурі, може залежати від вибору компонентів або інших чинників, таких як комерційна іні життєздатність, введення і т.п. ав! Композиції, всі інертні або неактивні компоненти (тобто компоненти, відмінні від модафінілу), які є рідкими при кімнатній температурі, можуть бути одержані шляхом простого змішування компонентів без іш нагрівання. Потрібна кількість сполуки модафінілу може бути відважена і розчинена в суміші інертних

Чл» компонентів без нагрівання. Помірне нагрівання, переважно, нижче за 60 С, може бути використане для прискорення повного змішування інертних компонентів, для прискорення розчинення сполуки модафінілу, або для того і іншого.

Одержання композицій, що включають один або декілька компонентів, твердих при кімнатній температурі, здійснюють при помірно підвищеній температурі, переважно, нижче за 602С. Наприклад, РЕС-1450 при кімнатній о температурі являє собою тверду речовину, а обережне нагрівання при температурі від приблизно 40 до іме) приблизно 602 приводить до зрідження РЕС-1450, роблячи його застосовним як розчинник. Потім сполука модафінілу може бути піддана перемішуванню з нагрітим рідким розчином ПЕГ до її розчинення. При 60 охолоджуванні до кімнатної температури розчин твердне, а внаслідок обережного нагрівання до 40-45 С одержують прозорий розчин сполуки модафінілу в РЕС-1450. Потрібно уникати зайвого нагрівання, яке може привести до розкладання одного або декількох компонентів складу.

Описані тут матеріали, способи і приклади є ілюстративними і не повинні розглядатися як такі, що обмежують об'єм або зміст даного винаходу. Якщо не указано інакше, всі технічні і наукові терміни мають бо значення, прийняті в даній області.

Приклади

А. Матеріали:

Всі матеріали в нижченаведених прикладах доступні комерційно, або можуть бути легко одержані фахівцем в даній області відомими або описаними в літературі способами. Застосовують розчинники марок, приведених в

Фармакопеї США / Національному формулярі, або більш високих марок.

В. Способи: 1.ВЕРХ

Для визначення вмісту сполуки модафінілу в композиціях можуть бути використані наступні способи ВЕРХ.

Фільтрують розчин, насичений сполукою модафінілу, через 1,2-Мкм шприцевий фільтр. Розбавляють 1Омкл 7/0 прозорого розчину до мл, використовуючи 990мкл диметилсульфоксиду (марка Різспег, сертифікована АС5).

Відбирають 1Омкл розбавленого розчину для аналізу ВЕРХ при наступних характерних умовах в колонці:

Швидкість потоку: 1,2мл/хв.

Колонка: 005, 4,6х20мм, температура в колонці: 302С

Рухома фаза: 8095 (6595 ацетонітрилу/3595 ЇМ фосфатного буфера) 20905 води

Тривалість аналізу: 5 хвилин

Довжина хвилі: 222 нанометра

Концентрація може бути визначена шляхом порівняння з площею, що одержується внаслідок застосування стандартної сполуки модафінілу, що має концентрацію 0,4мг/мл при відповідному розбавленні. 2. Спосіб вимірювання рівня вмісту модафінілу в крові у щурів, яким вводили розчини модафінілу

Дорослих щурів-самців Зргадое-Оаулеу піддають голодуванню протягом ночі перед введенням розчину модафінілу. Через пероральний шлунковий зонд щурам вводять кожний склад, при цьому доза сполуки модафінілу становить 1ООмг/кг, а її об'єм - З,Змл/кг. З бічної хвостової вени забирають кров через 0,25, 0,5, 1, 2, 4 і 6 годин після введення дози. Забрану кров вміщують на вологий лід і піддають обертанню при с 13000об./хв. протягом 10 хвилин. Надосадову рідину (плазма) збирають, заморожують на сухому льоду і зберігають при температурі -702С до проведення аналізу. Рівень вмісту сполуки модафінілу в сироватці крові в о даних експериментах може бути встановлений при допомозі І С/М5.

Приклад 1: Препарат 95:5 (об./06.) РЕС-400 бензилового спирту

Суміш У5мл РЕС-400 і 5мл бензилового спирту перемішують при кімнатній температурі до однорідного стану. «Ж

В окремий контейнер відважують 0,1г модафінілу і при перемішуванні і нагріванні до 55-6069С додають 1мл змішаного розчинника. Розчину дають можливість охолодитися до кімнатної температури і фільтрують його, Ф видаляючи всі нерозчинені тверді речовини. При одержанні в'язкого розчину або розчину, що твердне при (ав) кімнатній температурі, його піддають нагріванню до одержання розчину, який вільно тече, а потім фільтрації для одержання розчину, вільного від мікрочасток. й

Розчинність модафінілу, визначена із застосуванням ВЕРХ, становить бімг/мл. ч-

Приклад 2: Рівні вмісту модафінілу в сироватці крові у щурів Рівні вмісту модафінілу в сироватці крові у щурів після введення композицій, вказаних в прикладі 1, представлені нижче в таблиці. Композиція Огаріиз Ф імітує біодоступність твердого модафінілу, що вводиться перорально, наприклад, у вигляді таблетки, але без « ускладнень, виникаючих при введенні таблетки щурам. Огарійе являє собою комерційно доступний 470 пероральний суспендуючий наповнювач (Рааддоск І арогаюгієез, Міппеароїїз, ММ), що в основному складається з - с очищеної води, мікрокристалічної целюлози, карбоксиметилцелюлози натрію, ксантанової камеді, карагену а (ірландського моху), лимонної кислоти і фосфату натрію (як буфери), симетикону (протипінна добавка), сорбату "» калію і метилпарабену (консерванти). 4 - 11111111 (Вміствсироватці крові (нимлу в о оо чаєду7/11 о їз 67, о6 | о і) Фахівцям в даній області зрозуміло, що можливі численні модифікації і варіанти даного винаходу в світлі іме) вищеописаних методик. Тому мається на увазі, що в рамках об'єму прикладеної формули винаходу даний винахід може бути здійснений іншим, конкретно не описаним тут способом, при цьому всі подібні варіанти бо входять в об'єм даного винаходу.

Claims (33)

1. Формула винаходу 65 1. Фармацевтична композиція, що містить сполуку модафінілу в неводному розчині, який включає поліол.
2. 2. Композиція за п. 1, в якій сполука модафінілу являє собою модафініл.
3. 3. Композиція за п. 1, в якій розчинність сполуки модафінілу складає від приблизно 5 до приблизно 100 мг/мл.
4. 4. Композиція за п. 3, в якій розчинність сполуки модафінілу складає від приблизно 10 до приблизно 80 мг/мл.
5. 5. Композиція за п. 1, в якій поліол являє собою гліцерин, пропіленгліколь або поліетиленгліколь.
6. 6. Композиція за п. 5, в якій поліол являє собою поліетиленгліколь.
7. 7. Композиція за п. 6, в якій молекулярна маса поліетиленгліколю складає від приблизно 300 до приблизно 2000 дальтон.
8. 8. Композиція за п. 7, в якій молекулярна маса поліетиленгліколю складає від приблизно 300 до приблизно 1500 дальтон. 70
9. 9. Композиція за п. 8, в якій поліетиленгліколь являє собою РЕС-300, РЕС-400 або РЕС-1450.
10. 10. Композиція за п. 9, в якій поліетиленгліколь являє собою РЕС-400.
11. 11. Композиція за п. 1, що додатково включає алкілариловий спирт.
12. 12. Композиція за п. 11, в якій алкілариловий спирт являє собою бензиловий спирт.
13. 13. Композиція за п. 11, в якій алкілариловий спирт складає від приблизно 195 до приблизно 50905 (об./об.) 7/5 Композиції.
14. 14. Композиція за п. 13, що включає поліетиленгліколь і алкілариловий спирт.
15. 15. Композиція за п. 14, в якій поліетиленгліколь являє собою РЕС-400, а алкілариловий спирт являє собою бензиловий спирт.
16. 16. Композиція за п. 15, що містить 95:5 (об./06.) РЕС-400 : бензилового спирту.
17. 17. Композиція за п. 16, в якій сполука модафінілу присутня в концентрації, що складає від приблизно 1 до приблизно 100 мг/мл.
18. 18. Композиція за п. 1, що містить одну або декілька стандартних доз сполуки модафінілу.
19. 19. Композиція за п. 18, що містить одну стандартну дозу сполуки модафінілу.
20. 20. Композиція за п. 19, в якій стандартна доза становить 200 мг. сч
21. 21. Композиція за п. 19, в якій стандартна доза становить 100 мг.
22. 22. Композиція за п. 1, придатна для перорального введення суб'єкту. і)
23. 23. Композиція за п. 22, взята в капсулу.
24. 24. Композиція за п. 23, в якій вказана капсула являє собою м'яку желатинову капсулу.
25. 25. Композиція за п. 23, в якій вказана капсула являє собою тверду желатинову капсулу. «г зо
26. 26. Композиція за п. 22, що являє собою сироп або еліксир.
27. 27. Композиція за будь-яким з пп. 10, 15, 16, 17 або 18, в якій сполука модафінілу являє собою модафініл. Ме)
28. 28. Композиція за будь-яким з пп. 10, 15, 16, 17 або 18, в якій сполука модафінілу являє собою о лівообертальну форму модафінілу.
29. 29. Спосіб лікування захворювання або розладу у суб'єкта, що включає введення терапевтично ефективної о кількості неводної фармацевтичної композиції сполуки модафінілу в розчині, що включає поліол, потребуючому її ї- суб'єкту, в якому композицію вводять для лікування сонливості, втоми, хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, порушення мозкового кровообігу, апное під час сну, порушення прийому їжі, гіперактивності, викликаної дефіцитом уваги, когнітивної дисфункції або втоми, або для стимуляції неспання, апетиту або збільшення ваги.
30. 30. Спосіб за п. 29, в якому після введення композиції суб'єкту рівень вмісту сполуки модафінілу в « сироватці крові вказаного суб'єкта складає від приблизно 0,05 до приблизно 30 мкг/мл. з с
31. 31. Спосіб за п. 30, в якому рівень вмісту сполуки модафінілу в сироватці крові складає від приблизно 1 до приблизно 20 мкг/мл. з
32. 32. Спосіб за п. 29, де сполука модафінілу являє собою модафініл.
33. 33. Спосіб за п. 29, де сполука модафінілу являє собою лівообертальну форму модафінілу. -І Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. («в) о 50 с» Ф) іме) 60 б5