CN100453115C - 一种口服多肽类药物自乳化附聚物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种口服多肽类药物自乳化附聚物及其制备方法。包括：多肽0.1～50%，凝胶粘附剂5～75%，表面活性剂10～80%，助表面活性剂0～20%，油酯5～50%，酶抑制剂0～5%，稀释剂0～79.9%。其制备方法包括如下步骤：将所述及的多肽与凝胶粘附剂、稀释剂溶于适量水性溶液中，溶胀；将表面活性剂、助表面活性剂、油按比例与上述含药凝胶溶液混合均匀后，经冻干或直接进行喷雾干燥。本发明进入肠道后，自乳化成纳米级微乳，易于透过肠粘膜，可经小肠内和Peyer区的M细胞转运后透过上皮屏障进入淋巴和血液循环，可在小肠内吸水膨胀，粘附于肠壁，不破坏肠道正常的微生态系统，且具有一定的酶抑制作用，可有效的促进多肽类药物的吸收。

Description

一种口服多肽类药物自乳化附聚物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种口服多肽类药物制剂及其制备方法。

背景技术

随着生物技术和基因工程的发展，越来越多的多肽和蛋白类药物用于临床治疗，而多肽类药物大多具有生物活性，对热及酶等多种因素均不稳定，故常采用注射给药。但长期的注射给药给患者带来极大的痛苦，且需要专门的注射技术，患者难以自主给药，成品高，医疗费用大。因此，国内外药学工作者一直致力于多肽类药物非注射途径的研究，如鼻腔、直肠、口服、肺、眼、透皮吸收等。在上述给药途径中，口服给药因其简便、直观、患者的顺应性好、可接受程度高，而尤为引人关注。但该类药物若不经特殊包埋技术处理，直接口服，由于：①胃液酸性环境和消化道酶的作用而使其失活；②通常分子量较大，且分子间有较强的聚合趋势，故难以通过扩散透过肠壁；③肝脏的首过作用。如INS直接口服的生物利用度只有0.1～2％，无临床使用价值。对于多肽类药物如INS的口服给药研究很多，有脂质体、乳剂、肠溶制剂等，但生物利用度仍未超过5％；近年来一些新型给药系统已用于INS的口服给药，如纳米粒(囊)、微乳、结肠定位释药系统等，但结果仍不理想。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种口服多肽类药物自乳化附聚物及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明还涉及一种含有所述口服多肽类药物的制剂。

本发明的技术构思是这样的：

发明人将多肽类药物的水性溶液与表面活性剂、助表面活性剂、油、水溶性生物粘附剂、稀释剂等混匀，经冷冻干燥或喷雾干燥，即得含有药物、具有生物粘附性、且可自乳化的固体粉末，进入肠道后，自乳化成纳米级微乳，脂溶性增加，易于透过肠粘膜，含有药物的脂质乳粒可经小肠粘膜内之集合淋巴结(Peyer’s paches)中的M细胞转运后透过上皮屏障进入淋巴和血液循环，制剂中含有生物粘附材料，可在小肠内吸水膨胀，粘附于肠壁，延长药物的吸收时间，从而提高多肽类药物的生物利用度。

本发明的口服多肽类药物的组分和重量百分比含量包括：

多肽            0.1～50％

凝胶粘附剂      5～75％

表面活性剂      10～80％

助表面活性剂    0～20％

油酯            5～50％

酶抑制剂        0～5％

稀释剂          0～79.9％

所说的多肽包括胰岛素(猪、牛、人胰岛素)、甲状旁腺素及其各片断、加压素及其衍生物、去氨加压素、LHRH、那法瑞林、干扰素、白介素中的一种。

所说的凝胶粘附剂为可吸水并形成凝胶的高分子材料，优选的为天然提取的胶类物质，如海藻酸盐、阿拉伯胶、虫胶、壳聚糖、西黄蓍胶、果胶、琼脂；人工合成的高分材料：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素；或淀粉糊精类物质：如淀粉及其衍生物、α，β，γ-环糊精及其衍生物等中的一种或一种以上。

所说的表面活性剂包括聚山梨酯、泊洛沙姆、卖泽(Mjri)、苄泽(Brij)、卵磷脂、大豆磷脂、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯，蔗糖酯、聚氧乙烯蓖麻油缩合物等中的一种或一种以上。

助表面活性剂包括天然提取的胶类物质，如海藻酸盐、阿拉伯胶、虫胶、壳聚糖、西黄蓍胶、果胶、琼脂；人工合成的高分材料：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素；乙醇、丙二醇等中的一种或一种以上。

所说的油酯包括植物油酯，如大豆油，菜油或花生油等，C₈～C₁₆的脂肪酸甘油酯，优选的为辛癸酸甘油酯。

所说的酶抑制剂包括杆菌肽、壳聚糖、甘氨胆酸钠、胱蛋白、亮肽素或抑氨肽酶素B等中的一种或一种以上。

所说的稀释剂包括淀粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、山梨醇、壳聚糖、纤维素及其衍生物、环糊精及其衍生物等中的一种或一种以上。

本发明还涉及一种含有所述口服多肽类药物的制剂，该制剂包括所说的口服多肽类药物和医药学可接受的载体，所说的载体包括粘附剂和/或崩解剂和/或稀释剂等，从而可将所述口服多肽类药物采用本领域公知的方法制备成片剂或胶囊。

所说的粘附剂包括纤维素衍生物，藻酸盐，明胶、壳聚糖等；

所说的崩解剂包括交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微晶纤纤维素、淀粉及其衍生物等；

本发明的含有口服多肽类药物自乳化附聚物的制剂优选含有重量比为0.1％～99.5％的口服多肽类药物自乳化附聚物。

口服多肽类药物自乳化附聚物与粘附剂、崩解剂、稀释剂压制成片，外包肠溶衣，或直接装填入肠溶胶囊内，以避免胃消化液及胃蛋白酶的破坏。

本发明的口服多肽类药物自乳化附聚物的制剂的制备方法包括如下步骤：

(1)将所述及的多肽与凝胶粘附剂、稀释剂溶于适量水性溶液中，溶胀，备用；所说的水性溶液包括可使多肽溶解的酸(如盐酸等)溶液、碱(如氢氧化钠等)溶液、缓冲盐溶液等。

(2)将表面活性剂、助表面活性剂、油按比例混合均匀后，与溶胀完全的含药物水凝胶混匀，经10～30小时冻干或直接进行喷雾干燥，即得含药自乳化粉末，其在水性介质中可分散成微乳(粒径为10～500nm，大多数在10～300nm之间)。

(3)将(2)中所制自乳化粉末，按所需剂量，以常规制备方法，与稀释剂、崩解剂、粘附剂、粘合剂制颗粒，直接灌装入肠溶胶囊，或压制成片剂后外包肠溶衣，即得。

本发明的上述药物的施用量可根据患者的年龄、体重、疾病的严重程度和类型等进行确定。

本发明的特点：

将多肽类药物制成自乳化系统进行给药，制剂进入肠道后，自乳化成纳米级微乳，脂溶性增加，易于透过肠粘膜；含有药物的脂质乳粒可经小肠内和Peyer区的M细胞转运后透过上皮屏障进入淋巴和血液循环；

制剂中含有生物粘附材料，可在小肠内吸水膨胀，粘附于肠壁，延长药物的吸收时间；

制剂中加入少量酶抑制剂，仅在制剂粘附部位抑制酶活性，不破坏肠道正常的微生态系统；

制剂中优选加入壳聚糖作为生物粘附剂，不仅具有较强的粘附性能，且具有一定的酶抑制作用，可有效的促进多肽类药物的吸收。

附图说明

图1为灌胃给药后的大鼠血糖变化。

图2为十二指肠给药后的大鼠血糖变化。

具体实施方式

实施例1

将胰岛素(Insulin，INS)1g、聚山梨酯1g、聚氧乙烯氢化蓖麻油2.5g、辛/癸酸甘油酯2g、乙醇0.5g、壳聚糖0.5g、水15ml，pH调节剂适量，溶解混匀后，经20小时冷冻干燥，即得本发明的口服自乳化多肽类药物附聚物。

实施例2

将甲状旁腺素0.1g、聚山梨酯1g、聚氧乙烯氢化蓖麻油2.5g、花生油2g、乙醇0.5g、壳聚糖2.5g、水30ml，溶解混匀后，经30小时冷冻干燥，即得本发明的口服自乳化多肽类药物附聚物。

实施例3

将INS 2g、壳聚糖0.5g、加0.1N盐酸10ml溶解后，加聚氧乙烯氢化蓖麻油2.5g、花生油1g、水50ml，溶解混匀后，直接喷雾干燥，即得本发明的口服自乳化多肽类药物附聚物。

实施例4

将INS 1g、羟丙基纤维素0.5g、甘露醇5，加0.1N盐酸30ml溶解后，加聚山梨酯2g、辛/癸酸甘油酯3g，混匀后，经20-30小时冷冻干燥，即得本发明的口服自乳化多肽类药物附聚物。

实施例5

实施例1的口服多肽类药物附聚物30克，预胶化淀粉50g，壳聚糖20g，低取代羟丙基纤维素1g，滑石粉适量，混匀后，采用本领域公知的方法，制备成片剂，再外包肠溶丙烯酸树脂，其中，口服多肽类药物含量为每片100IU。

实施例6

动物吸收试验：

实验动物：SD大鼠

给药方式：

A.INS溶液灌胃给药，40IU/kg；

B.含药附聚物微乳给药，40IU/kg；

C.INS溶液十二指肠给药，40IU/kg；

D.含药附聚物微乳十二指肠给药，40IU/kg；

试验方法：取正常SD大鼠，共20只，随机分成4组，每组5只，每一组灌胃给予IND溶液40IU/kg，第二组同法给予含药附聚物微乳；每三组大鼠腹腔注射戊巴比妥钠(50mg/kg)麻醉，仰卧固定于木板上，沿腹白线正中切口，分离出十二指肠，用注射器将INS水溶液注入十二指肠；第四组大鼠同第三组给予含药附聚物微乳。每隔一定时间取血60ul，用葡萄糖氧化酶法测定血糖，测定结果见图1和2：

试验结果表明，生物粘附自乳化给药系统可有效地增加多肽类药物口服后在肠道的吸收。如直接口服给药，则将因胃蛋白酶的破坏而使药物失效，故应制成肠溶制剂。在制剂中加入酶抑制剂可使药物的吸收增加。

Claims (6)

1.一种口服多肽类药物自乳化附聚物，其特征在于，组分和重量百分比含量为：

多肽            8.61～33.13％

凝胶粘附剂      4.31～8.28％

表面活性剂      17.23～41.41％

助表面活性剂    0～6.67％

油酯            16.57～25.84％

稀释剂          0～43.07％

氯化氢          0～0.94％

所述的多肽为胰岛素；

所述的凝胶粘附剂为壳聚糖或羟丙基纤维素；

所述的表面活性剂为聚山梨酯或聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种。

2.根据权利要求1所述的口服多肽类药物自乳化附聚物，其特征在于，助表面活性剂为乙醇。

3.根据权利要求1所述的口服多肽类药物自乳化附聚物，其特征在于，所述的油酯为植物油酯或C₈～C₁₆的脂肪酸甘油酯。

4.根据权利要求1所述的口服多肽类药物自乳化附聚物，其特征在于，所述的稀释剂为甘露醇。

5.一种含有权利要求1～4任一项所述的口服多肽类药物自乳化附聚物的制剂，其特征在于，该制剂包括所述的口服多肽类药物自乳化附聚物和医药学可接受的载体。

6.根据权利要求5所述口服多肽类药物自乳化附聚物的制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将所述的多肽与凝胶粘附剂、稀释剂溶于适量水或盐酸中，溶胀，备用；

(2)将表面活性剂、助表面活性剂、油酯按比例混合均匀后，与溶胀完全的含药物水凝胶混匀，经10～30小时冻干或直接进行喷雾干燥，即得含药自乳化粉末；

(3)将(2)中所制自乳化粉末，按所需剂量，以常规制备方法，与稀释剂、崩解剂、粘附剂、粘合剂制颗粒，直接灌装入肠溶胶囊，或压制成片剂后外包肠溶衣，即得。

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