KR100685303B1 - 조금 녹는 약물 및 불용물의 제어방출용 위체류성 경구 약물제형 - Google Patents

조금 녹는 약물 및 불용물의 제어방출용 위체류성 경구 약물제형 Download PDF

Info

Publication number
KR100685303B1
KR100685303B1 KR1019997002390A KR19997002390A KR100685303B1 KR 100685303 B1 KR100685303 B1 KR 100685303B1 KR 1019997002390 A KR1019997002390 A KR 1019997002390A KR 19997002390 A KR19997002390 A KR 19997002390A KR 100685303 B1 KR100685303 B1 KR 100685303B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug
formulation
polymer
stomach
corrosion
Prior art date
Application number
KR1019997002390A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000048500A (ko
Inventor
존 더블유. 셸
제니 루이-헬름
Original Assignee
데포메드 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데포메드 인코퍼레이티드 filed Critical 데포메드 인코퍼레이티드
Publication of KR20000048500A publication Critical patent/KR20000048500A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100685303B1 publication Critical patent/KR100685303B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

폴리(에틸렌옥시드)와 같은 팽윤성/부식성 폴리머에 분산된 고형상태 약물의 복수의 입자를 함유하는 정제 또는 캡슐로 이루어지는 제어방출형 경구 약물제형이 기재되어 있다. 일단 섭취되면, 정제 또는 캡슐은 위내에서 입자를 분산시키기 위해 분해되고 이것은 물을 흡수하여 팽윤되게 하고 섭식모드 유발된 환자에서의 체류를 촉진한다. 위체류된 제형이 점진적으로 부식됨에 따라, 약물은 국부장애의 치료를 위해 제어된 방식으로 위로 방출되고, 제어된 치료학적 방식으로 흡수에 이용가능해지는 상부 위장관으로 방출된다. 또한 리포솜 또는 나노입자 또는 장용코팅된 약물입자와 같은 약물함유소포는 본 발명의 위체류성 제형을 사용하여 제어된 방식으로 위장관으로 전달될 수 있다.
위체류성, 약물제형, 제어방출형, 서방형, 섭식모드, 약물전달체계, 조금 녹는 약물, 소포함유약물, 장용코팅된 약물, 팽윤성/부식성 폴리머

Description

조금 녹는 약물 및 불용물의 제어방출용 위체류성 경구 약물제형{GASTRIC-RETENTIVE, ORAL DRUG DOSAGE FORMS FOR THE CONTROLLED-RELEASE OF SPARINGLY SOLUBLE DRUGS AND INSOLUBLE MATTER}
본 발명은 약리학의 분야, 특히 위에 잔류해 있고 수 시간에 걸쳐 조금 녹는(sparingly soluble) 약물 또는 불용성 입상물을 점진적으로 전달하는 약물제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 조금 녹는 약물, 불용성 입상물, 및 소수성 증강제에 의해 가용성이 적어진 가용성 약물을 위장(G.I.)관으로 전달하도록 설계된 팽윤성 폴리머 전달체계를 제공한다. 약물 또는 입상물은 폴리머가 점진적으로 부식됨에 따라 위로 방출되므로 약물 또는 불용성 입상물이 전달되는 속도는 폴리머 부식속도에 의해 결정된다.
본 발명은 미국특허 제5,007,790호 및 1995년 5월 30일 출원된 공동 계류중인 USSN 08/453,144에 기술된 서방형 경구약물제형 보다 개선되어 있다. 거기에 기술된 제형은 가교된 또는 비가교된 친수성 수팽윤성 폴리머에 분산된 고형약물로 이루어진 복수의 고형입자로 구성되어 있다. 이들 제형에서, 약물이 분산되어 있는 폴리머는 물을 흡수해서 입자를 팽윤시켜 그 체류를 촉진하고 입자에 함유된 약물이 입자로부터 용해 및 확산되는 것을 가능하게 한다. 많은 시간에 걸쳐, 약물 은 약물의 용해속도와 관련된 속도로 입자로부터 확산된다. 그러나, 약물이 제형으로부터 실질적으로 방산된 후에만 폴리머가 용해된다.
폴리(에틸렌옥시드) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 폴리머가, 예를 들면 경구 약물전달체계를 포함하는 제어된 약물전달체계를 위한 약학산업에서 사용되어 왔다. 그러나, 그러한 폴리머가 위체류성 경구 약물전달체계에 사용된 적은 없었다.
발명의 개요
종래기술의 전달체계와 반대로, 본 발명은, 조금 녹는 약물; 혼입된 약물로부터 나중에 방출되는 불용성 입상물; 또는 약물전달변형제와 조합될 때 조금 녹게 되는 가용성 약물의 전달을 위해 부식성 위체류성 약물제형을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 폴리머가 점진적으로 부식된 결과로 조금 녹는 약물, 불용성 입상물, 및 소수성 증강제에 의해 가용성이 적어진 가용성 약물을 위장(G.I.)관으로 전달하도록 설계된 팽윤성 폴리머 전달체계를 제공한다. 더욱이, 폴리머의 팽윤성은 제형이 위에 잔류되는 것을 가능하게 하여 위, 십이지장, 및 흡수가 효과적인 소장의 상부에 연속 베이스로 약물을 효과적으로 전달한다는 점에서 중요하다.
한 구체예에서, 본 발명은 조금 녹는 약물을 위로 방출하기 위해 제어방출, 또는 대안으로 서방형 경구약물제형을 제공하고, (i) 위액의 흡수를 통해 치수가 제한되지 않게 팽윤시켜 입자경을 증가시키고 이로써 섭식모드가 유발된 환자의 위내에서 위체류를 촉진하고, (ii) 위액과의 접촉시에 개시되는 부식으로 수시간에 걸쳐 점진적으로 부식시키고, (iii) 부식속도에 의존하는 속도로 약물을 위 및 십 이지장으로 방출하는 폴리머내에 분산된 고형상태의 약물의 복수의 고형입자 또는 펠릿으로 이루어진다. 섭취되기 전에 패킹된 물질중의 고형입자를 유지하는 정제 또는 캡슐형태로 존재할 때, 정제 또는 캡슐은 위액과의 접촉시에 신속하게 용해 또는 분해되어 입자를 위에 분산시킨다.
다른 구체예에서, 본 발명은 소포함유소포, 예를 들면, 불용성 입상물을 위로 방출하기 위해 제어방출형 경구 약물제형을 제공하고, (i) 위액으로부터 물의 흡수를 통해 치수가 제한되지 않게 팽윤시켜 입자경을 증가시키고 이로써 섭식모드가 유발된 환자의 위내에서 위체류를 촉진하고, (ii) 위액과의 접촉시에 개시되는 부식으로 수시간에 걸쳐 점진적으로 부식시키고, (iii) 부식속도에 의존하는 속도로 불용성 입상물을 위 및 십이지장으로 방출하는 폴리머내에 분산된 소포함유약물의 복수의 고형입자로 이루어진다. 이 구체예에 사용하는데 적당한 불용성 입상물은 리포솜, 나노입자, 나노스피어 및 나노캡슐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 단백질분해성 호르몬(예, 칼시토닌), 항원, 펩티드, 또는 다르게 주사로 투여되어야 하는 그 밖의 약물, 즉 에리트로포이에틴과 같은 산불안정성 또는 효소불안정성 가용성 약물을 캡슐화하는 리포솜은 폴리머내에서 분산되어 본 발명의 부식성, 위체류성 약물제형을 형성할 수 있다. 이와 관련하여, 부식성, 위체류성 약물제형은 소포의 사용과 관련된 추가의 이로운 성질을 갖는다. 그러한 이로운 성질은 G.I.관의 분해성 환경에 대한 약물 보호, 높은 약물 용해도로 인한 매우 빠른 약물방출속도 극복, 또는 페이어(Peyer) 패치와 같은 G.I.관내의 특이적 부위로의 약물 표적화를 포함한다.
또한 이 구체예에 사용하는데 적당한 불용성 입상물은, 위의 산성환경을 벗어나게 이동될 때까지 과립의 용해를 지연시키는데 사용되는 작용제를 갖는 선택된 약물의 과립인 고형입자를 포함한다. 그러한 "장용코팅된" 작용제는 Rohm Tech, Inc.(Malden, Massachusetts)로부터 시중 구입가능한 메타크릴산 코폴리머, 타입 A, B 또는 C, 및 Eastman Fine Chemicals(Kingsport, Tennessee)로부터 시중 구입가능한 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 라텍스의 수계 분산물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 그 자체로, 또 다른 구체예에서, 본 발명은 장용코팅된 약물을 환자의 위로 방출하기 위해 제어방출형 경구 약물제형을 제공하고, (i) 위액으로부터 물의 흡수를 통해 치수가 제한되지 않게 팽윤시켜 입자경을 증가시키고 이로써 섭식모드가 유발된 환자의 위내에서 위체류를 촉진하고, (ii) 위액과의 접촉시에 개시되는 부식으로 수시간에 걸쳐 점진적으로 부식시키고, (iii) 시간경과에 대응하는 속도에서 부식된 결과로 장용코팅된 약물을 위 및 십이지장으로 방출하는 폴리머내에 분산된 장용코팅된 약물의 복수의 고형입자로 이루어진다.
본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점 및 그것의 바람직한 구체예는 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 BenecelR MP843(히드록시프로필메틸셀룰로스)중 80% 황산바륨을 함유하는 4mm 펠릿의 부식을 도시한다.
도 2는 PolyoxR Coagulant(폴리(에틸렌옥시드), M.W.5X106)중 70% 황산바륨을 함유하는 4mm 펠릿의 부식을 도시한다.
도 3은 37℃에서 자극된 위액에서 PolyoxR Coagulant(폴리(에틸렌옥시드))중 70% 황산바륨을 함유하는 4mm 펠릿의 팽윤 및 부식을 도시한다.
위장관을 통한 전이시간은 가장 효과적인 흡수부위에서의 흡수, 또는 G.I.관의 한 절편에서의 국부활성에 이용가능한 약물량을 종종 제한한다. 후자는 특히 흡수부위가 G.I.관에서 높이 있을 때, 예를 들면 필요한 처치가 종종 궤양이 있는 케이스와 같이 위로 국부화될 때 특히 중요하다. 약물 용해도가 감소됨에 따라, 약물용해에 필요한 시간은 덜 적절해지고, 따라서 전이시간은 효과적인 약물전달을 간섭하는 유의한 인자가 된다. 이와 반대로, 조금 녹는 약물의 경구투여는 하루에 자주, 종종 수회 행한다. 더욱이, 불용성으로 인해, 조금 녹는 약물 또는 거의 불용성인 약물은 용액확산 또는 멤브레인 제어된 전달체계에 의해 용이하게 전달될 수 없다.
이들 문제를 해결하기 위해, 본 발명의 부식성, 위체류성 제형이 개발되었다. 본 발명의 제형은 위액중의 저용해도 또는 조금 녹는 용해도를 갖고 위장관내에서 국부적으로, 또는 흡수에 의해 전신으로 위장점막을 통해 순환하는 작용을 할 수 있는 약물의 연속제어된 투여에 효과적이다. 또한, 본 발명의 제형은 리포솜, 나노입자, 프로테노이드 미소립자, 파마코솜(pharmacosome) 등과 같은 소포에 혼입된 약물을 전달하는데 유용하다. 또한 본 발명의 제형은 이것이 용해될 수 있고 흡수에 이용가능해지기 전에 위의 산성환경으로부터 이동되도록 장용코팅 물질로 코팅 또는 과립화된 약물을 전달하는데 유용하다. 이 방식에서, 약물은 제형으로 인한 제어된 방식으로 위전이시간 동안 산 및 효소로부터 보호되어 소장의 상부에 완전하게 도달된다. 본 발명의 제형은 그 자체로서 일반적으로 약물, 또는 대안으로 위의 위액과의 접촉시에 팽윤하는 부식성 폴리머와 조합하여 장용코팅에 의해 보호된 약물이거나 보호성 소포에 혼입된 약물로 이루어진다.
매우 중요하게, 본 발명의 제형은 수 cc의 최소부피보다 많게 존재하는 물 또는 위액량에 비의존적인 약물방출속도를 얻는다. 이러한 본 발명 제형의 성질은 용해되는(따라서 흡수에 이용가능해지는) 약물량이 존재하는 액체의 부피와 관련되기 때문에 조금 녹는 약물인 약물로 매우 유용하다. 불행하게도, 이 액체부피는 환자마다 그리고 어떤 한 환자에 대해서도 하루에 상이한 시간에 대해서 매우 다양하다. 따라서, 본 발명의 개시된 제형은 혼입된 약물의 보다 균일하고 예상할 수 있는 흡수를 가능하게 한다. 이 특징은 간질에 사용되는 항경련약인 페니토인 및 카르바마제핀과 같은 가용성이 불량한 약물에 특히 중요하고, 환자마다 약물흡수의 광범위한 편차로 인해 의사는 적절한 (즉, 안전하고 효과적인) 양생법을 발견하기 위해 그들의 개개의 환자를 현재 타이트레이션해야 한다. 이와 관련하여, 본 발명의 제형은 협소한 치료학적 색인을 갖는, 즉 독성 투여량이 효과적인 투여량 이하인 조금 녹는 약물의 보다 일관된 전달에 유용하다.
약물, 또는 대안으로 보호성 소포 또는 장용코팅에서의 약물이 위장관으로 방출되는 속도는 폴리머가 부식되는 속도에 주로 의존한다. 본 발명의 제형에 사 용되는 폴리머는 매우 빠른 속도에서 부식되고 약물을 방출해서 약물을 과잉 투여하거나 약물을 너무 빠르게(즉, 약 4시간 미만) 위장관을 통과시키지 않게 해야 하고, 또한 폴리머는 매우 느리게 부식되어 원하는 치료를 달성하기 위해 방출하는 약물량을 너무 적지 않게 해야 한다. 따라서, 원하는 시간동안 필요한 약물동력학을 달성하는 방출속도를 허용하는 부식성이 있는 폴리머가 본 발명의 제형에 사용되도록 선택된다.
본 발명에 사용하는데 적당한 폴리머는 위액으로부터 물을 흡수한 결과의 팽윤성 및 수 시간에 걸쳐 점진적으로 이루어지는 부식성을 갖는다. 폴리머의 부식은 제형의 표면과 액체의 상호작용으로부터 기인되기 때문에, 부식은 팽윤과정과 동시에 개시된다. 본문에 사용된 어구 "위액과의 접촉시에 개시되는 부식"은 위액에 노출된 제형의 표면에서 위액의 접촉으로부터 생기는 부식으로 언급된다. 팽윤 및 부식이 동시에 발생될 때, 최대 팽윤에 도달하는 속도는 제형이 완전하게 부식되는 속도보다 빨라야 한다. 보다 구체적으로, 팽윤은 입자를 위에 잔류시킬 정도로 충분히 빠른 속도여야 하고, 한편 부식은 원하는 투여량의 약물을 전달시키는 속도여야 한다.
본문에 사용된 용어 "약물"은 사람 또는 동물에 투여될 때 생화학적 반응을 도출해내는 모든 화학약품으로 언급된다. 약물은 생화학적 반응의 기질 또는 생성물로서 작용할 수 있고, 또는 약물은 세포 리셉터와 상호작용할 수 있고 생리학적 반응을 도출해낼 수 있고, 또는 약물은 결합할 수 있고 생리학적 반응을 도출해내는 것으로부터 리셉터를 차단할 수 있다. 본문에 사용된 용어 "항원"은 면역응답 을 도출해내는 약물로 언급된다. 더욱이, 본문에 사용된 용어 "조금 녹는"은 용해도(37℃에서 물에서 측정)가 0.001중량% 내지 2중량%, 보다 바람직하게는 0.001중량% 내지 0.5중량% 범위에 있는 약물로 언급된다. 본문에 사용된 용어 "가용성"은 용해도(37℃에서 물에서 측정)가 2중량% 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 2중량% 내지 5중량% 범위에 있는 약물로 언급된다. 본문에 사용된 용어 "소포"는 리포이도 또는 수성 물질, 또는 둘다를 함유하거나 이로 구성될 수 있는 작은(통상 0.01 내지 1.0mm) 일반적으로 구형의 멤브레인 결합된 구조로 언급된다. 적당한 소포는 리포솜, 나노입자, 나노스피어, 나노캡슐 및 아미노산으로 구성된 미소립자를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본문에 사용된 용어 "섭식모드"는 위에 음식물이 있는 환자에서 전형적으로 유발되는 상태로 언급되고, 음식물은 두개의 신호, 즉 하나는 위팽창으로부터 간상부로 언급되는 신호 및 다른 하나는 위에서의 음식물에 의거한 화학적 신호를 일으킨다. 섭식모드가 일단 유발되면, 큰 입자가 작은 입자보다 장기간동안 위에 잔류해 있다는 것이 측정되었다. 따라서, 섭식모드는 전형적으로 위에 음식물이 있는 환자에서 유발된다.
본 발명의 제형은, 예를 들면 약물이 우선적으로 흡수될 때(예, 시프로플록사신) 연장된 시간동안 약물을 직접 위로 전달하는데, 또는, 예를 들면 약물이 탄산칼슘일 때 연속적인 국부 단독(비전신) 작용을 제공하는데 특히 유용하고, 그리고 본 발명의 제형에 혼입될 때 비전신성 제어방출형 제산제가 된다. 또한 제형은 위장관의 일부에서만 가용성인 약물을 위로 계속 전달하는데 유용하다. 예를 들 면, 본 발명의 제형은 골다공증을 예방하기 위한 식이성 보충물로서 사용되도록 의도될 때 탄산칼슘의 전달에 유용하다. 이 약물은 산이 위장관의 일부에만 존재하므로 위에만 가용성이다. 종래의 제형으로, 전달된 작용제의 위에서의 체재시간은 통상 단지 약 20 내지 40분으로 제한되고, 단지 약 15 내지 30%의 칼슘이용률도 얻는다. 그 결과, 환자가 삼키는 것이 어려운 매우 큰 제형 (2.5g)이 통상 이용된다. 반대로, 약 6 내지 8시간의 제어된 전달 플러스 약 6 내지 8시간의 위체류를 제공함으로써, 본 발명의 제형은 투여된 약물, 즉 탄산칼슘으로부터 원소 칼슘의 생체이용률을 보다 완전하게 보장한다. 이것은 환자가 의도된 투여량을 매우 잘 수용할 수 있게 하고, 또한 비실제적으로 큰 제형이 필요없게 한다.
본 발명의 제형은 위의 점막밑 조직으로부터 Helicobacter pylori를 박멸하는데 효과적인 것과 같은 위의 국부 장애를 치료하기 위해, 위 및 십이지장 궤양을 치료하기 위해, 위염 및 식도염을 치료하기 위해 그리고 위암종의 위험을 감소시키기 위해 약물을 전달하는데 유용하다. 본 발명의 제형은 이것이 증강된 위체류성 및 연장된 방출을 제공하기 때문에 상술한 치료에 특히 유용하다. H. pylori의 박멸을 위해 본 발명의 제형을 사용하여 전달할 수 있는 약물은 차살리실산비스무트 및 시트르산비스무트와 같은 비스무트염; 아목시실린, 테트라시클린, 클라리트로마이신 및 티암페니콜과 같은 항생물질; 메트로니다졸; 및 오메프라졸, 라니티딘, 시메티딘, 및 파모티딘과 같은 위산저하제, 뿐만 아니라 그러한 약물의 조합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 구체예에서, 차살리실산비스무트, 티암페니콜 및 오메프라졸의 3중조합물이 H. pylori의 박멸을 위해 본 발명의 제형을 사 용하여 전달된다.
본 발명의 위체류성 제어된 전달제형으로부터 전달된 약물은 많은 시간동안위, 십이지장 및 소장의 상부를 계속 씻어낸다. 이들 부위, 특히 소장 상부는 많은 약물에 대해서 가장 효과적인 흡수부위이다. 그 결과, 본 발명의 제형은 흡수를 현저하게 증가시키므로 다르게 주사해야 하는 약물이 경구투여를 위해 효과적으로 제조될 수 있다. 그러한 약물은 바노마이신, 젠타마이신 및 세폭시틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 약물을 가장 효과적인 흡수부위에 계속 공급함으로써, 본 발명의 제형은 칼시토닌, 에리트로포이에틴, 바소프레신, 인슐린, 저분자량의 헤파린, 프로테아제 저해제 및 루테인화 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체와 같은 펩티드 및 단백질 약물의 보다 효과적인 경구사용을 가능하게 한다.
본 발명의 제형은 종래의 제형과 관련된 맥박유입전달 대신에 연속전달으로 약물을 제공하기 때문에, 두가지의 특히 현저한 이점, 즉 (1) 약물(들)로부터의 부작용 감소; 및 (2) 사용된 약물(들)의 보다 적은 빈도로 투여하여 치료하는 능력이 약물 사용으로부터 얻어진다. 예를 들면, 종래의 제형으로 투여될 때, 동맥 고혈압을 치료하기 위해 투여되는 칼슘채널 봉쇄제인 조금 녹는 약물 니페디핀을 일반적으로 반사성 빈맥증과 같은 부작용을 제거하기 위해 하루에 3회 투입한다. 그러나, 본 발명의 제형을 사용하여, 하루에 투여하는 횟수를 1회로 감소시킬 수 있다. 본문에 개시된 제형을 사용하여 유리하게 전달될 수 있는 그 밖의 조금 녹는 약물의 예는 아시클로비르; 알프라졸람; 페니토인; 카르바마제핀; 라니티딘; 시메티딘; 파모티딘; 코자핀; 니자티딘; 오메프라졸; 겜피브로질; 로바스타틴; 니트로푸란토 인; 시클로스포린; 및 플루옥시틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 제형은 조금 녹는 약물을 전달하는데 특히 유용하다. 그러나, 다른 구체예에서, 본 발명의 제형은 보호성 소포에 혼입된 약물을 전달하는데 사용될 수 있다. 이 구체예에서, 약물은 조금 녹는 약물, 또는 대안으로 보호성 소포에 혼입될 때 조금 녹게 되거나 불용성이 되는 가용성 약물일 수 있다. 적당한 소포는 리포솜, 나노입자, 나노스피어, 나노캡슐, 및 아미노산으로 구성된 미소립자를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
보호성 소포 또는 장용코팅의 약물을 본 발명의 제형에 혼입시킴으로써, 위체류 및 G.I.관으로 점진적으로 방출하는 이점이 소포 또는 장용코팅의 유리한 성질과 조합된다. 그러한 작용제의 사용과 관련된 유리한 성질은, 예를 들면 약물을 G.I.관의 해로운 환경(예, 분해성 효소 및 저 pH)으로부터의 보호, 약물 흡수 증가 및/또는 약물 용해도 변경을 포함한다. 이 문맥에서, 어느 한 작용제와 조합한 약물은 위체류성 전달체계로부터 연속적으로 그리고 점진적으로 방출되어 폴리머가 부식되는 속도에 의해 결정되는 연장된 방식으로 십이지장 및 소장을 씻어낸다. 더욱이, 이 문맥에서, 보다 적은 약물이 위내에서 분해되어 소실되기 때문에 약물의 보다 적은 양이 치료학적 효능을 달성하는데 요구된다. 일단 방출되면, G.I.관내에 인접되어 있기 때문에 소포 또는 장용코팅의 사용을 통해 안정화된 약물은 장을 통한 흡수에 보다 용이하게 이용가능하다.
또한, 사용된 소포는 간을 바이패스하고 약물을 직접 림프계로 전달함으로써 약물의 생체이용률을 개선시키도록 선택될 수 있다. 예를 들면, 페이어 패치는 G.I.관의 약 25% 정렬되어 있는 영역이고 림프계에 대한 흡수부위로서 작용한다. 리포솜과 같은 소포는 페이어 패치에 의해 우선적으로 흡수되는 것으로 나타났다. 항원 관련 리포솜을 본 발명의 제형에 혼입시킴으로써, 페이어 패치에 의해 리포솜이 우선적으로 흡수된 결과로 수시간에 걸친 항원의 림프계로의 제어된 연속전달이 가능해진다. 또한, 리포솜은 흡수부위에 도달될 때까지 제형을 방치하는 시간으로부터 약물의 추가 보호를 제공한다. 이 방식으로 항원을 전달함으로써, 분해성 위 산도 및 단백질분해성 효소를 제거하기 위한 다량의 항원을 섭취하는 것이 더 이상 필요없게 된다. 약물 전달체계를 캡슐화한 리포솜의 제조방법은 본 기술분야의 숙련자에 의해 사용되고 공지되어 있다. 리포솜 및 그 제조방법에 관한 광대한 서지학을 포함하는 일반 논의는 참고로 본문에 포함되는 "Liposomes, A Practical Approach", R.R.C New, ed., 1990에서 찾을 수 있다.
그러한 소포의 추가예는 나노입자 및 프로테노이드 및 아미노산 미소립자 및 파마코솜으로 예시되는 미소입상물 전달체계를 포함한다. 나노입자는, 예를 들면 나노스피어 및 나노캡슐을 포함한다. 나노스피어의 매트릭스 유사 구조는 약물이 매트릭스내 또는 외부에서의 코팅으로 함유되는 것을 가능하게 한다. 나노캡슐은 폴리머 물질의 껍질을 갖고, 나노스피어와 같이 약물은 껍질내 또는 외부에서의 코팅으로 함유될 수 있다. 나노입자를 제조하는데 사용될 수 있는 폴리머는 폴리아크릴아미드, 폴리(알킬메타크릴레이트), 폴리(알킬시아노아크릴레이트), 폴리글루타르알데히드, 폴리(락타이드-코-글리콜리드) 및 알부민을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 나노입자 제조에 관한 상세에 대해서는, 예를 들면 참고로 본문에 포함되 는 Allemann, E., et al., Drug-Loaded Nanoparticles-Preparation Methods and Drug Targeting Issue, Eur. J. Pharm. Biopharm., 39(5):173-191, 193을 참조한다.
약물 또는 약물함유소포를 본 발명의 제형에 혼입시킴으로써, 일반적으로 주사에 의해 투여되는, 펩티드, 단백질, 면역글로불린 및 폴리누클레오티드와 같은 거대분자가 치료학적 효과를 달성하기 위해 경구로 전달될 수 있다. 또한, 면역응답을 도출해내기 위해 박테리아 또는 불활성 바이러스는 본 발명의 제형으로 시행될 수 있어 경구 백신을 위한 효과적인 양식을 달성한다. 보호성 소포에 유리하게 혼입될 수 있는 약물의 예는 탄수화물, 지질, 단백질분해성 물질 및 불활성 바이러스로 예시되는 항원이다. 그러한 항원은 면역응답을 유발하기 위해 본 발명의 제형을 통해 경구투여되고 소포와 조합된다.
상기 지적된 바와 같이, 보호성 소포를 사용할 때, 조금 녹는 약물이 필요하지 않다. 따라서, 본 발명의 제형은 약물이 용해되는 속도가 제형과 결합되는 소포로 인해 지연되어 고 용해도의 약물에 적용할 수 있다. 제형이 부식됨에 따라, 약물함유소포는 G.I.관으로 공급되고 장으로 이동가능하게 된다. 그 결과, 다량의 약물은 약물 단독 또는 제형 부재시의 소포내 약물 투여와 비교해 보면 장기간동안 위에 잔류해 있다.
고형약물(들), 약물(들)/소포 또는 약물(들)/장용코팅은 상기한 특징 및 성질을 갖는 폴리머에 분산된다. 바람직한 구체예에서, 사용된 폴리머는 폴리(에틸렌옥시드)폴리머이다. 본 발명에 사용될 수 있고 폴리(에틸렌옥시드)와 유사한 성 질을 갖는 그 밖의 폴리머는 본 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 이들 폴리머의 친수성 및 수팽윤성은 위강의 물이 입자에 흡수됨에 따라 약물-폴리머 입자의 크기를 팽윤시킨다. 팽윤이 개시된 직후에 입자의 외면이 부식되기 시작한다. 부식이 시작되고 진행됨에 따라, 약물(들), 약물(들)/소포 또는 약물(들)/장용코팅이 위로 방출된다. 입자로부터의 방출속도는 폴리머가 부식되는 속도에 주로 의존하고, 사용된 폴리머의 유형, 폴리머 분자량, 입자경 및 표면적, 및 입자중의 약물농도로서 표현될 수 있는 약물(들), 약물(들)/소포 또는 약물(들)/장용코팅 대 폴리머의 비율에도 관련된다. 유사하게, 이들 폴리머는 위액에서 점진적인 속도로 부식되기 때문에, 입자는 최대 크기로 먼저 팽윤된 후에 의도된 전체 투여기간에 걸쳐 크기가 특징적으로 감소된다.
상기 언급한 바와 같은 적합한 특성을 갖는 폴리(에틸렌옥시드)의 서로 다른 분자량을 갖는 폴리머는 모두 본 발명의 제형을 제조하는데 사용될 수 있다. 폴리(에틸렌옥시드)는 여기에서 비치환된 에틸렌옥시드의 선형 폴리머를 칭하는데 사용된다. 폴리(에틸렌옥시드) 폴리머의 분자량은 약 9×105 내지 약 8×106의 범위 내에 있을 수 있다. 바람직한 폴리(에틸렌옥시드) 폴리머는 분자량이 5×106이고, Union Carbide Corporation Specialty Chemicals(Danbury, Connecticut)제 SENTRYR POLYOXR 수용성 수지, NF(National Formulary) 등급 WSR Coagulant이다. 이것은 4500 내지 7500 센티포이즈인 25℃ 1% 용액의 점도를 갖는다.
약물/폴리머 혼합물은 복수의 입자의 형태이다. 고체 약물은, 그럴 필요는 없지만, 폴리머 중에 균질하게 분산되는 것이 바람직하다. 혼합물 또는 분산액 중의 약물 대 폴리머의 중량비는 대개 약 2:3 내지 9:1이고, 바람직하게는 약 3:2 내지 9:1, 그리고 가장 바람직하게는 약 4:1 내지 9:1이다. 입자는 실린더형 또는 구형이고, 바람직하게는 실린더형이지만, 덜 규칙적인 과립의 형태일 수 있다.
팽윤된 입자는 환자가 섭식 모드(즉, 음식물이 존재함)에 있을 때 위에서의 체류를 촉진하는 크기를 갖게 된다. 이것은 대개 약 2 내지 약 22 mm의 범위 내에 있고, 바람직하게는 약 8 내지 약 18 mm(구형 입자에 대해서는 직경으로서 또는 불규칙적인 입자에 대해서는 가장 큰 치수로서 측정됨)의 범위 내에 있게 되지만, 더 큰 값을 가질 수 있다. 이 입자들은 전형적으로 2 내지 약 4 시간 안에 원래 직경의 2배까지 팽윤되기 때문에, 최초 입자 크기는 일반적으로 약 3 내지 11 mm의 범위 내에 있고, 바람직하게는 약 4 내지 10 mm의 범위 내에 있다. 입자들이 복용 기간 중에 점진적으로 부식되기 때문에, 팽윤된 체적은 복용 기간 동안에 걸쳐서 감소하게 된다.
입자들은 종래의 기법에 의해 섭취용 충전물의 형태로 형성될 수 있다. 예를 들면, 입자는 공지의 캡슐화 과정 및 재료를 사용하여 "단단하게 충전된 캡슐" 또는 "연질의 탄성 캡슐"로서 캡슐화될 수 있다. 캡슐화 재료는 캡슐이 섭취된 후에 입자가 위 내에서 급속히 분산되도록 위액 중에서 높은 가용성을 가져야 한다. 캡슐 또는 정제인 각각의 단위제형은 팽윤 시에 위체류 잠재성을 증진시키는 크기의 입자를 함유하는 것이 바람직하다. 단위제형당 입자의 수에 대해서, 사이즈 0 캡슐에 대한 첨가를 위해 유용한 양은 2 내지 5 개의 구형 또는 실린더형 펠릿인 데, 직경이 3 내지 7 mm이고, 길이가 4 내지 11 mm이다. 사이즈 0 캡슐은, 길이가 6.5 mm인 펠릿 3개; 길이가 10 mm인 펠릿 2개; 길이가 5 mm인 펠릿 4개; 또는 길이가 4 mm인 펠릿 5개를 함유할 수 있다. 이상적으로는, 제형은, 직경이 약 6.6 mm이고 길이가 약 10.2 mm인 실린더형 펠릿을 2개 함유하는 사이즈 0 젤라틴 캡슐로 이루어질 것이다.
최종 입자가 다음의 2가지 방법 중 1가지 방법에 의해 조립되는 다수의 혼합 및 분쇄 기법에 의해 입상 약물/폴리머 혼합물이 만들어질 수 있다.:
(1) McKeesport, Pennsylvania에 위치한 Elizabeth Carbide Die Company, Inc.로부터 구입가능한 다공동 반구형 펀치 및 다이를 사용하는 직접 압착. 펀치 및 다이는, 15, 18 또는 22 스테이션을 갖고 North Huntington, Pennsylvania에 위치한 Elizabeth Hata International, Inc.로부터 구입가능한, Elizabeth Hata 단일면 Hata Auto Press 기계와 같은 회전식 정제화 압착기에 장착된다.
(2) Batavia. Ohio에 위치한 Cincinnati Milacron, Plastics Machinery Division.으로부터 구입가능한 것과 같은, 압착 유니트에 장착된 적합한 성형을 사용하는 사출 성형 또는 압착 성형.
펠릿을 제조하기 위한 제조 공정으로서 직접 압착을 사용할 때에는, 윤활제의 첨가는 도움이 될 수 있고, 종종 압력이 완화될 때 입자의 "캐핑"을 방지하기 위해 중요하다. 이것은 더 작은 구 또는 입자를 제조함에 따라서 더욱 중요해진다. 유용한 약품으로는, 스테아르산 마그네슘(분말 혼합물 내의 농도가 0.25 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량%임) 및 수소첨가된 식물성 기름(약 1 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 약 1 중량%임)을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 수소첨가된 식물성 기름은, 스테아르산 및 팔미트산의 수소첨가 및 정제된 트리글리세리드를 포함하는 National Formulary(NF) 물질이다.
다르게는, 단위 형태가 구와 정확한 실린더 사이에서 다소 벗어나서 선택된다면 캡핑은 윤활제 또는 기타 부형제의 낮은 농도에서 제거될 수 있다. 이것은, 예를 들면, 이 단위가 평평한 단부 대신에 볼록부를 갖는 실린더일 경우이다. 따라서, 본 발명의 다른 실시예는, 구 대신에, 편장 또는 편원 회전타원체 또는 대략 동등한 치수의 실린더인 복수의 펠릿이다. 즉, 원형 단면의 직경은 단면에 직각인 축의 길이와 비슷하지만 동일하지는 않다. 다른 부분에서 기술한 구의 치수에서와 같이, 이 치수는 약 3 내지 약 11 mm이고, 바람직하게는 약 4 내지 약 10 mm이다.
종래의 약제 형태로부터의 약물 복용량은 약물 농도 및 복용 빈도의 관점에서 상술된다. 대조적으로, 본 발명의 제형은 연속적이고 제어된 방출에 의해 약물을 전달하기 때문에, 개시된 체계에서 사용된 약제의 복용량은 약물 방출 속도에 의해 그리고 방출 지속시간에 의해 상술된다. 필요한 수준만이 환자에게 제공되기 때문에, 이 체계의 연속적이고 제어된 전달 특징은 약물 부작용의 감소를 가능하게하고, 1일 투여 횟수의 감소를 가능하게 한다.
서로 다른 약물들은 필요한 투여 빈도(1일 1회, 1일 4회 등)를 결정하는 반감기가 서로 다르다. 따라서, 2가지 이상의 약물이 1가지의 종래의 약제 단위 내에서 공동투여될 때, 1가지의 약물의 부족한 복용량 그리고 다른 1가지의 약물의 과도한 복용량의 원인이 되는, 불리한 절충을 할 필요가 종종 있다. 본 발명의 제 형의 1가지 이점은 그러한 절충을 필요로하지 않으면서 여러 종류의 약물을 전달하는데 사용될 수 있다는 것이다. 예를 들면, 다른 실시예에서는, 약물을 함유하는 복수의 구형, 회전타원체 또는 실린더형 입자가 제공되고, 입자의 일부는 제 1 약물을 이상적인 속도 및 지속시간(복용량)에서 방출하도록 설계된 제 1 약물/폴리머 조성물을 함유하고, 반면에 다른 입자는 제 2 약물을 이상적인 속도 및 지속시간에서 방출하도록 설계된 제 2 약물/폴리머 조성물을 함유한다. 이 실시예에서, 각각의 약물을 위해 사용된 폴리머들 또는 폴리머의 분자량값은 동일하거나 또는 서로 다르다. 또한, 서로 다른 약물의 방출 속도는 캡슐과 같은 통상의 제형 내에 각각의 약물/폴리머 입자의 서로 다른 갯수를 조합함으로써 제어될 수 있다. 예를 들면, 2가지 약물이 5개의 입자로부터 만들어지는 캡슐 내에 조합되는 경우에는, 3개의 입자는 1가지의 약물을 함유하고 다른 2개의 입자는 다른 1가지의 약물을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 서로 다른 속도로 부식되는 폴리머를 각각 포함하는 분리된 입자들의 제형을 제공한다. 그 결과로서, 본 발명의 제형은 복수의 약물 전달 속도를 얻는다. 예를 들면, 제형은 3개의 입자를 포함할 수 있고, 제 1 및 제 2 입자는 부식되고 4시간에 걸쳐서 약물을 전달하는 팽윤성 폴리머를 함유하고, 제 3 입자는 부식되고 8시간에 걸쳐서 약물을 전달하는 팽윤성 폴리머를 함유한다. 이 점에 있어서, 필요한 부식 속도는 서로 다른 부식 속도의 폴리머들을 1개의 입자 내에 조합함으로써 얻을 수 있다.
본 발명에 근거한 약물 조합 생성물의 예로는, 안지오텐신 전환효소 저해제(ACE 저해제)에 이뇨제를 합한 것을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 그러한 저해제의 특정한 예는 캅토프릴 또는 에날로프릴이고, 이뇨제의 예로는 트리암프테린 및 히드로클로로티아지드를 들 수 있다. 다르게는, 이러한 이뇨제 중 1가지는, 이롭게는, 프로프라놀올, 티몰올 및 메타프롤올과 같은 베타 아드레날린작용성 봉쇄제와 조합되어 사용될 수 있다.
이러한 특정 조합은 심장혈관 의학에서 유용하고, 서로 다른 약물의 분리 투여에 비해 비용이 감소된다는 이점과, 부작용이 감소되고 환자 유순도가 증진된다는 특정 이점을 제공한다. 예를 들면, 소량의 이뇨제에 ACE 저해제 또는 베타 봉쇄제 중 1가지를 합한 것은, 2가지를 함께 첨가함으로써 생기는 부작용을 갖지 않으면서 혈압을 낮추는 첨가효과를 제공한다.
게다가, 본 발명은 분리된 입자들의 제형을 제공하는데, 일부는 팽윤되지만 부식되지는 않는 폴리머를 포함하고, 일부는 팽윤되고 부식되는(부식 속도가 동일하거나 또는 서로 다름) 폴리머를 포함한다. 그 결과로서, 제형은 복수의 전달 속도를 얻는다. 예를 들면, 제형은 3개의 입자를 포함할 수 있고, 제 1 입자는 8시간 동안 약물을 전달하는 팽윤성 폴리머를 함유하고, 제 2 입자는 부식되고 4시간 동안 약물을 전달하는 팽윤성/부식성 폴리머를 함유하고, 제 3 입자는 부식되고 6시간 동안 약물을 전달하는 팽윤성/부식성 폴리머를 함유한다. 이 실시예에서, 제형은 1가지, 2가지 또는 3가지의 서로 다른 약물을 함유할 수 있다.
또한, 그렇지 않은 경우에 함께 조제되면 화학적으로 비상용성인 약물들은, 단일 제형 내에 함유된 분리된 팽윤성 입자들에 의해 동시에 전달될 수 있다. 예 를 들면, 아스피린 및 프레드니솔론의 비상용성은, 1가지의 약물에 대해 제 1 팽윤성 입자를 그리고 다른 1가지의 약물에 대해 제 2 팽윤성 입자를 포함하는 제형에 의해 극복될 수 있다. 이러한 방식으로, 다수의 서로 다른 약물의 위체류 및 동시 전달이 이제 가능하다.
본 발명은 구체적인 실시예들에 의해 더욱 상세히 기술될 것이다. 다음의 실시예들은 예시적인 목적을 위해 제공되는 것이고, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하거나 또는 한정하려는 것은 아니다.
A. 실시예 1
4mm 펀치, 다이 및 수동 펠릿 압착기를 사용하여, 황산바륨, 불용성 약품 및 표 1에 열거된 폴리머 중 1가지로 부터, 각각 중량이 대략 90mg인 4개의 4mm 펠릿을 제조한다.
각각의 펠릿을 펩신이 제외되도록 변형된 교반된 37℃의 위액 중에 놓기 직전에 중량을 측정한다. 특정한 시점에서, 펠릿을 위액으로부터 제거하고, 페트리접시 내에 놓고 건조한다. 일단 건조한 후에, 잔류하는 폴리머-약물 혼합물을 조심스럼게 페트리접시로부터 긁어내고 중량을 측정한다. 최종 중량과 최초 중량의 차이를 구하여 부식을 통해 상실된 황산바륨/폴리머의 양을 나타낸다.
부식 특성을 위해 시험된 폴리머
폴리머 화합물 명칭 황산바륨 적재율
Benecel MP843 히드록시프로필 메틸셀룰로스 80%
Metolose 4000 히드록시프로필 메틸셀룰로스 70%
Polyox Coagulant 폴리(에틸렌옥시드) 80%
Polyox N-80 폴리(에틸렌옥시드) 60%
황산바륨/BenecelR(히드록시프로필 메틸셀룰로스) 펠릿 및 황산바륨/PolyoxR(폴리에틸렌옥시드) 펠릿에 대한 부식속도를 각각 도 1 및 도 2에 그래프로 도시한다. 분석을 수행하는 8시간 동안 2가지 폴리머 모두 점진적으로 부식되었다.
B. 실시예 2
수동 펠릿 압착기 내의 4mm 펀치 및 다이를 사용하여, 황산바륨(불용성 약물의 예로서) 및 표 2에 열거된 폴리머 중 1가지로, 각각 중량이 대략 122mg인 3개의 4mm 펠릿을 제조한다.
팽윤 및 부식 특성을 위해 시험된 폴리머
폴리머 화합물 명칭 황산바륨 적재율 기타
Benecel MP843 히드록시프로필 메틸셀룰로스 80% 중간 점도
Benecel MP824 히드록시프로필 메틸셀룰로스 85% 높은 점도
Metolose 4000 히드록시프로필 메틸셀룰로스 70% 중간 점도
Polyox N-750 폴리(에틸렌옥시드) 15% 300,000 MW
Polyox Coagulant 폴리(에틸렌옥시드) 80% 5,000,000 MW
Polyox 303 폴리(에틸렌옥시드) 80% 7,000,000 MW
각각의 펠릿을 37℃의 위액(펩신이 제외되도록 변형된) 중에 놓기 직전에 측정(길이와 폭 모두)한다. 변형된 위액에 노출시킨 직후에, 펠릿을 0시간 시점에 대해 측정한다. 펠릿을 다시 0.5, 1, 2, 3, 4 및 6 시간에서 측정한다. 각각의 시점에 대해 각각의 치수를 평균하고, 0시간의 치수와 비교한 각각의 치수의 백분 율 증가를 계산함으로써 팽윤속도를 구한다. 관찰한 시간 중에는 모든 펠릿이 팽윤된다는 것이 발견된다. 예로써, PolyoxR Coagulant 중의 황산바륨에 대한 팽윤 및 부식 속도를 도 3에 그래프로서 도시한다.
C. 실시예 3
이 실시예는 본 발명의 제형을 제조하는 것을 포함하는 단계들을 예시한다.
먼저 1592 그램의 아시클로비르를 398 그램의 폴리에틸렌옥시드 및 5 그램의 스테아르산 마그네슘과 조합하여 2 킬로그램 배치를 제조한다. 이 혼합물을 8 쿼트 트윈-쉘 혼합기(Parterson-Kelly Company, East Stroudsburg, PA) 내에 넣고, 5분 동안 건조혼합한다.
그리고나서, 건조혼합된 혼합물을, 모델 TF-Mini(Vector Corporation, Marion, LA) 롤러 컴팩터를 사용하는 예비압착 단계로 보낸다. 결과되는 압분체를 CoMil. 모델 197-S 미분쇄기(Quadro Engineering, Waterloo, ON, Canade)를 사용하여 건조분쇄한다. 추가적인 5 그램의 스테아르산 마그네슘을 분쇄된 과립과 조합하고나서, 트윈-쉘 혼합기 내에서 3분 동안 건조혼합한다.
6 밀리미터 표준 컵툴링(Natoli Engineering, Chesterfield, MO)이 장착된 단일-스테이션 정제 압착기, 모델 F4(F.J. Stokes Corporation, Philadelphia, PA)를 사용하여, 상기한 바와 같이 제조된 건조 과립을 직접 압착하여 실린더형 정제(6 mm 직경×6 mm 높이)로 만든다.
그리고나서, 표준 정제 공급기(들), 모델 GKF 400(Robert Bosch, Minneapolis, MN)이 장착된 자동캡슐충전기를 사용하여, 사이즈 0, 경질 쉘, 젤라틴 캡슐 내에 캡슐당 3개의 정제를 충전한다.
정제함유 캡슐로부터 아시클로비르가 방출되는 속도는, 37℃의 모의 위액 중에서 8시간 동안 측정된 바와 같이, 전체 함량의 90%가 전달되는 시간, 즉 대략 6시간까지 비교적 일정하다는 것이 발견된다.
D. 실시예 4
펠릿이 다음의 조성을 갖는다는 것을 제외하고는 실시예 3에서 기술한 바와 같이 임상시험용 재료를 제조한다.: 즉, 40% 황산바륨; 59.75% 폴리에틸렌옥시드; 및 0.25% 스테아르산 마그네슘. 황산바륨으로 인해, X-방사선학을 사용하여 조사하는 동안 사람 피험체의 위장관 내에서의 펠릿의 위치를 육안으로 식별할 수 있다.
선택기준에 맞는 10명의 정상적인 사람 피험체에게, 30% 지방으로 이루어진 표준 식사 직후에, 상기 조성을 갖는 6 mm(직경)×6 mm(높이) 실린더형 펠릿 3개를 함유하는 사이즈 0 젤라틴 캡슐 1개를 투여한다. 따라서, 피험체는 섭취된 캡슐이 용해되어 펠릿이 최초 크기의 대략 2배까지 급속하게 팽윤되도록 하면서, 섭식 모드에 들어간다.
점적 후 2, 4, 6, 8 및 10 시간에 X-방사선학에 의해 각각의 피험체 내에서 펠릿이 위장관을 통과하여 진행하는 것을 모니터링한다. 얻어진 결과는 경구전달체계가 평균 6 내지 8 시간 동안 사람 피험체의 위 내에서 유지된다는 결론을 뒷받침한다.
E. 실시예 5
이 실시예는, 임상적으로 사용할 때에, 본 발명의 제형에 의해 연속적으로 전달되는 항AIDS 약물 지도부딘(AZT)을 함유하는 소포를 기술한다. 본 발명의 제형의 연속적인 제어된 전달은, 이 약물의 매우 무서운 부작용을 감소시킨다. 더욱이, 이 약물의 짧은 반감기로 인한 문제점을 대부분 극복함으로써, 본 발명의 제형은 투여횟수가 적은 양생법을 가능하게 한다. 리포솜과 같은 소포 내에 이 약물을 혼입하면 마크로파지가 심하게 집중된 기관, 즉 종래의 제형에 의해 투여된 약물에 의해 도달되는 영역이 아닌 HIV 감염의 수준이 높은 영역을 더 정확히 조준할 수 있게 된다.
계란 레시틴, 콜레스테롤 및 포스파티딜 글리세롤이 0.9:1.0:0.1의 몰비로 혼합된 혼합물 200mg을 2:1의 클로로포름:메탄올로 구성되는 유기 용매 100ml에 첨가한다. 이 지질용액을 클로로포름이 모두 확실히 상실될 정도로 충분한 시간 동안 진공 상태의 회전식 증발기 내에서 증발시켜 건조한다. 그리고나서, 잔류물을 100ml의 에테르 중에 용해시킨다. 200mg의 지도부딘을 50ml의 증류수 중에 용해하고, 이 용액을 55℃까지 가열한다. 에테르 용액을 22g 피하주사용 바늘을 사용하여 대략 분당 0.1ml의 속도로 따뜻한 수용액의 표면 아래에 주사한다. 형성된 리포솜을 원심분리에 의해 수집하고, 증류수로 세척하고, 진공 하에서 건조한다. 리포솜 내의 지도부딘의 농도를 유기용매의 작용에 의해 중량이 측정된 샘플을 파괴한 후에 평가하여 결정한다.
그렇게 제조 및 평가된 리포솜의 충분한 중량을 폴리에틸렌옥시드 폴리머(Polyox 301)에 첨가하여 지도부딘 대 폴리머의 비가 4:1이 되도록 한다. 트윈-쉘 혼합기 내에서 혼합한 후에, 혼합물을 압착하여, 실시예 3에서 기술된 바와 같이 본 발명의 제형으로 조립하기 위한, 6 mm(직경)×6 mm(높이) 실린더형 펠릿으로 만든다.
F. 실시예 6
이 실시예는 장용코팅된 약물을 함유하는 제형의 사용을 예시한다.
약물이 칼시토닌이고, 폴리머 및 윤활제와의 최초 혼합 이전에 약물을 전처리한다는 것을 제외하고는 실시예 3에 기술한 바와 같이 제형을 제조한다. 전처리 공정에서는, Wurster HS 처리용 삽입물(Glatt Air Techniques. Ramsey, NJ)을 갖는 바닥 스프레이 유동층, 모델 GPCG-1을 사용하여, 약물 결정을 메탈크릴산 코폴리머로 장용필름코팅한다. 장용필름코팅된 약물 결정을 실시예 3에 기술한 바와 같이 더 처리한다.
장용코팅은 낮은 pH 및 위 효소의 영향으로 인해 칼시토닌이 분해되는 것을 방지한다. 따라서, 본 발명의 제형은, 장용코팅이 용해됨으로써 칼시토닌이 용해되어, 이 거대분자가 가장 효과적으로 흡수되는 지점인 소장의 상부로의, 분해되지 않은 칼시토닌의 수시간 동안의 연속적이고 제어된 전달을 제공한다. 이 보호 및 증진된 흡수는, 그렇지 않은 경우에 주사에 의한 투여가 필요한 약물의 효과적인 경구투여를 가능하게 한다.
G. 실시예 7
이 실시예는, 1일 1회 투여로부터, 각각 치료적 효과를 위한 자신의 적절한 속도에서의, 2가지 약물의 제어된 전달을 제공하는 위체류성 제형의 사용을 예시한다.
다수의 질환 상태를 효과적으로 다루기 위해서는 종종 2가지 약물을 병용할 필요가 있다. 예를 들면, 동맥 고혈압을 성공적으로 치료하기 위해서는 종종 칼슘채널봉쇄제와 이뇨제를 모두 투여할 필요가 있다. 조합 생성물, 즉 1가지 이상의 주된 약물을 갖는 단일 생성물의 날짜를 매기는 것은, 약물들의 폭넓게 서로 다른 생물학적 반감기로 인해 번갈아 투여 빈도에 대한 필요치가 서로 달라진 결과로서, 이들 약물에 대해서 불가능하였다. 따라서, 1가지 약물에 대한 적절한 양생법은 다른 1가지의 약물에 대한 과도한 복용량 또는 부족한 복용량의 원인이 될 수 있다.
본 발명의 다입자 제형은, 이 문제점에 대한 해결방안을 제공한다. 더 구체적으로는, 본 발명의 다입자 제형은 전달되는 각각의 약물을 위한 서로 다른 폴리머의 펠릿의 사용을 가능하게 함으로써, 서로 다르지만 전달되는 각각의 약물에 대해서는 최적인 방출 속도 및 방출 지속시간을 가능하게 한다. 다르게는, 서로 다른 폴리머 분자량 값 또는 서로 다른 약물 적재 인자, 또는 이것들의 조합을 채용함으로써, 이 목적을 달성할 수 있다.
이 실시예에서는, 2가지의 매우 조금 녹는 약물, 니페디핀(칼슘채널봉쇄제) 및 트리암테린(이뇨제)을, 각각의 약물을 위한 1가지 폴리머 펠릿을 갖고, 2개의 펠릿은 1개의 사이즈 0 젤라틴 캡슐 내에 함유되는,제형 내에 조합한다. 1개의 펠릿은 니페디핀 90mg 및 2,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌옥시드 210mg을 함유 하고; 반면에, 나머지 1개의 펠릿은 트리암테린 150mg 및 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌옥시드 150mg을 함유한다. 37℃의 인조 위액 중에 놓이면, 이 제형은 각각의 약물의 90%가 8시간 내에 전달되도록 제어된 방식으로 2가지 약물을 모두 방출한다.
상기 설명은 예시를 위한 것이고, 제한적인 것이 아니라는 것을 이해해야 한다. 당업자들은 상기 설명을 읽으면 다수의 실시예를 명확히 이해할 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조하여 결정되는 대신에, 첨부된 청구항, 그러한 청구항에 부여되는 것에 상당하는 전체 범위을 참조하여 결정되어야만 한다. 특허 출원서 및 공개공보를 포함하는 모든 문헌 및 참고문헌의 개시내용은 여기에서 모든 목적을 위해 참고자료로서 포함된다.












Claims (32)

  1. 조금 녹는 약물을 환자의 위, 십이지장 및 소장 상부로 방출하기 위한 제어방출용 경구 약물제형으로서,
    상기 약물제형은 폴리머 내에 분산된 상기 약물로 이루어지는 복수의 고형입자를 포함하며,
    상기 폴리머는 (i) 위액으로부터 물의 흡수를 통해 치수가 제한되지 않게 팽윤하여, 입자경이 증가되고, 이로써 섭식모드가 유발된 상기 환자의 위내에서 위체류를 촉진하고, (ii) 위액과의 접촉시에 개시되는 부식에 있어서, 수시간에 걸쳐 점진적으로 부식되고, (iii) 상기 시간에 상응하는 속도로의 상기 부식의 결과로서, 상기 약물을 상기 환자의 위, 십이지장 및 소장 상부로 방출하는 것이며, 상기 폴리머는 폴리(에틸렌옥시드)인 것을 특징으로 하는 제형.
  2. 제 1 항에 있어서, 제형은 그것의 섭취전에 상기 고형입자를 패키징하고 그 다음에 위액과의 접촉시에 용해하고 상기 고형입자를 위에서 분산시키는 정제 또는 캡슐의 형태인 것을 특징으로 하는 제형.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리(에틸렌옥시드)은 분자량이 9×105kD 내지 8×106kD인 것을 특징으로 하는 제형.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 폴리(에틸렌옥시드)는 분자량이 1×106kD 내지 7×106kD인 것을 특징으로 하는 제형.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 니페디핀, 아시클로비르, 알프라졸람, 페니토인, 카르바마제핀, 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘, 클로자핀, 니자티딘, 오메프라졸, 겜피브로질, 로바스타틴 및 니트로플루란토인으로 이루어지는 군에서 선택된 일원인 것을 특징으로 하는 제형.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 Helicobacter pylori 박멸제인 것을 특징으로 하는 제형.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 박멸제는 차살리실산비스무트, 시트르산비스무트, 아목시실린, 테트라시클린, 클라리트로마이신, 티암페니콜, 메트로니다졸, 오메프라졸, 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘 및 그것의 조합물로 이루어지는 군에서 선택된 일원일 것을 특징으로 하는 제형.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 박멸제는 차살리실산비스무트인 것을 특징으로 하는 제형.
  9. 제 8 항에 있어서, 제어된 시간은 6 내지 8시간이고, 상기 차살리실산비스무트의 투여량은 200-800mg인 것을 특징으로 하는 제형.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 고형입자는 팽윤되기 전의 최대치수 길이가 6-13mm인 것을 특징으로 하는 제형.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 고형입자는 팽윤되기 전의 최대치수 길이가 7-11mm인 것을 특징으로 하는 제형.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 고형입자는 팽윤되기 전의 최대치수 길이가 3-10mm인 것을 특징으로 하는 제형.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 고형입자는 팽윤되기 전의 직경이 5-7mm인 것을 특징으로 하는 제형.
  14. 제 2 항에 있어서, 상기 제형은 사이즈 0 캡슐이고, 입자는 직경이 5-7mm이고 한 캡슐안의 입자수는 2-3인 것을 특징으로 하는 제형.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 소포 내에 있는 것을 특징으로 하는 제형.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 소포는 리포솜, 나노입자, 파마코솜 및 프로테노이드 또는 아미노산 미소립자로 이루어지는 군에서 선택된 일원인 것을 특징으로 하는 제형.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 고형입자는 제 1 팽윤성/부식성 폴리머내에서 분산된 제 1 약물 및 제 2 팽윤성/부식성 폴리머내에서 분산된 제 2 약물로 구성되고, 상기 제 1 및 제 2 팽윤성/부식성 폴리머는 상이한 부식속도를 나타내는 것을 특징으로 하는 제형.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 제 1 약물은 상기 제 2 약물과 화학적으로 비상용성인 것을 특징으로 하는 제형.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 고형입자는 제 1 약물로 이루어지는 입자 및 제 2 약물로 이루어지는 입자로 구성되는 것을 특징으로 하는 제형.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 탄산칼슘이고, 위에서의 위체류 및 상기 고형입자의 부식시간은 위의 산성환경에서 상기 약물이 실질적으로 완전하게 용해되는 것을 보장하는 것을 특징으로 하는 제형.
  21. 소포함유약물을 환자의 위, 십이지장 및 페이어 패치를 함유하는 장 부위로 방출하기 위한 제어방출형 경구 약물제형으로서,
    상기 제형은 폴리머 내에 분산된 상기 소포함유약물로 이루어지는 복수의 고형입자를 포함하며,
    상기 폴리머는 (i) 위액으로부터 물의 흡수를 통해 치수가 제한되지 않게 팽윤하여, 입자경이 증가되고, 이로써 섭식모드가 유발된 상기 환자의 위내에서 위체류를 촉진하고, (ii) 위액과의 접촉시에 개시되는 부식에 있어서, 수시간에 걸쳐 점진적으로 부식되고, (iii) 상기 시간에 상응하는 속도로의 상기 부식의 결과로서, 상기 소포함유약물을 상기 환자의 위, 십이지장 및 페이어 패치를 함유하는 장 부위로 방출하는 것이며, 상기 폴리머는 폴리(에틸렌옥시드)인 것을 특징으로 하는 제형.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 약물은 가용성이나 상기 소포에 함유될 때 조금 녹게 되는 것을 특징으로 하는 제형.
  23. 제 21 항에 있어서, 상기 소포는 리포솜, 나노입자, 나노스피어 및 나노캡슐로 이루어지는 군에서 선택된 일원인 것을 특징으로 하는 제형.
  24. 제 21 항에 있어서, 상기 고형입자는 제 1 팽윤성/부식성 폴리머내에서 분산된 제 1 약물 및 제 2 팽윤성/부식성 폴리머내에서 분산된 제 2 약물로 구성되고, 상기 제 1 및 제 2 팽윤성/부식성 폴리머는 상이한 부식속도를 나타내는 것을 특징으로 하는 제형.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 제 1 약물은 상기 제 2 약물과 화학적으로 비상용성인 것을 특징으로 하는 제형.
  26. 장용코팅된 약물을 환자의 위, 십이지장 및 소장 상부로 방출하기 위한 제어방출형 경구 약물제형으로서,
    상기 제형은 폴리머 내에 분산된 상기 장용코팅된 약물로 이루어지는 복수의 고형입자를 포함하며,
    상기 폴리머는 (i) 위액으로부터 물의 흡수를 통해 치수가 제한되지 않게 팽윤하여, 입자경이 증가되고, 이로써 섭식모드가 유발된 상기 환자의 위내에서 위체류를 촉진하고, (ii) 위액과의 접촉시에 개시되는 부식에 있어서, 수시간에 걸쳐 점진적으로 부식되고, (iii) 상기 시간에 상응하는 속도로의 상기 부식의 결과로서, 상기 장용코팅된 약물을 상기 환자의 위, 십이지장 및 소장 상부로 방출하는 것이며, 상기 폴리머는 폴리(에틸렌옥시드)인 것을 특징으로 하는 제형.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 약물은 가용성이나 장용코팅될 때 조금 녹게 되는 것을 특징으로 하는 제형.
  28. 제 26 항에 있어서, 장용코팅은 메타크릴산 코폴리머 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 라텍스의 수계 분산물로 이루어지는 군에서 선택된 일원인 것을 특징으로 하는 제형.
  29. 제 26 항에 있어서, 상기 고형입자는 제 1 팽윤성/부식성 폴리머내에서 분산된 제 1 약물 및 제 2 팽윤성/부식성 폴리머내에서 분산된 제 2 약물로 구성되고, 상기 제 1 및 제 2 팽윤성/부식성 폴리머는 상이한 부식속도를 나타내는 것을 특징으로 하는 제형.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 제 1 약물은 상기 제 2 약물과 화학적으로 비상용성인 것을 특징으로 하는 제형.
  31. 폴리머 내에 분산된 고형상태의 약물로 이루어지는 복수의 고형입자로 이루어지는 제형을 사용하는 것을 포함하는, 환자의 위장관을 통한 조금 녹는 약물의 지연전달을 가지는 약제의 제조방법으로서,
    상기 폴리머는 (i) 위액으로부터 물의 흡수를 통해 치수가 제한되지 않게 팽윤하여, 입자경이 증가되고, 이로써 섭식모드가 유발된 상기 환자의 위내에서 위체류를 촉진하고, (ii) 위액과의 접촉시에 개시되는 부식에 있어서, 수시간에 걸쳐 점진적으로 부식되고, (iii) 상기 시간에 상응하는 속도로의 상기 부식의 결과로서, 상기 약물을 상기 환자의 위, 십이지장 및 소장 상부로 방출하는 것이며, 상기 폴리머는 폴리(에틸렌옥시드)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  32. 삭제
KR1019997002390A 1996-09-19 1997-09-18 조금 녹는 약물 및 불용물의 제어방출용 위체류성 경구 약물제형 KR100685303B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/716,906 1996-09-19
US08/716,906 US5972389A (en) 1996-09-19 1996-09-19 Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
US8/716,906 1996-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000048500A KR20000048500A (ko) 2000-07-25
KR100685303B1 true KR100685303B1 (ko) 2007-02-22

Family

ID=24879940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997002390A KR100685303B1 (ko) 1996-09-19 1997-09-18 조금 녹는 약물 및 불용물의 제어방출용 위체류성 경구 약물제형

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5972389A (ko)
EP (2) EP0941071B1 (ko)
JP (1) JP2001500879A (ko)
KR (1) KR100685303B1 (ko)
AT (1) ATE257376T1 (ko)
AU (1) AU741760B2 (ko)
CA (1) CA2266589C (ko)
DE (1) DE69727153T2 (ko)
ES (1) ES2213836T3 (ko)
ID (1) ID22124A (ko)
NO (1) NO991341L (ko)
PT (1) PT941071E (ko)
WO (1) WO1998011879A1 (ko)

Families Citing this family (266)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030109503A1 (en) * 1995-06-06 2003-06-12 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6280745B1 (en) 1997-12-23 2001-08-28 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions
WO1998019708A2 (en) * 1996-11-04 1998-05-14 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Method for enhancing the solubility of substantially water-insoluble compounds
US20030124187A1 (en) * 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
US6010718A (en) * 1997-04-11 2000-01-04 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6551616B1 (en) 1997-04-11 2003-04-22 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
GB9710699D0 (en) * 1997-05-24 1997-07-16 Danbiosyst Uk Gastro-retentive controlled release system
WO1998055107A1 (en) * 1997-06-06 1998-12-10 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
EP1037607B1 (en) * 1997-12-08 2004-02-25 ALTANA Pharma AG Novel suppository form comprising an acid-labile active compound
US20060141036A1 (en) 1997-12-12 2006-06-29 Andrx Labs Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
WO2000018396A1 (fr) * 1998-09-25 2000-04-06 Sankyo Company, Limited PREPARATIONS A BASE D'INHIBITEUR DE HMG-CoA
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
JP2002525311A (ja) * 1998-10-01 2002-08-13 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 徐放性ナノ粒子組成物
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US20020169145A1 (en) * 1998-10-14 2002-11-14 Rajen Shah Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent
FR2784583B1 (fr) * 1998-10-16 2002-01-25 Synthelabo Composition pharmaceutique a residence gastrique et a liberation controlee
DE19850445A1 (de) * 1998-11-02 2000-05-04 Falk Pharma Gmbh Arzneimittel zur topischen Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US20050137181A1 (en) * 1999-03-17 2005-06-23 Bonner Ernest L. Method for treatment of reactive arthritis or bursitis
US6765000B2 (en) * 1999-03-17 2004-07-20 Bonner Jr Ernest L Treatment for reactive arthritis or bursitis
US7691831B2 (en) * 1999-03-17 2010-04-06 Ernest L. Bonner, Jr. Pharmaceutical combination and method for treatment of reactive arthritis or bursitis
US7884090B2 (en) * 1999-03-17 2011-02-08 Ernest L. Bonner, Jr. Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6294199B1 (en) * 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
US7250176B1 (en) * 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
DE19920833A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-16 Lohmann Therapie Syst Lts Gastroretentives System mit quellbaren Polymeren
AU775995B2 (en) * 1999-06-07 2004-08-19 Nycomed Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
CZ20014379A3 (cs) * 1999-06-11 2002-08-14 Ranbaxy Laboratories Limited Kompozice k maskování chuti a způsob její přípravy
IN191239B (ko) 1999-06-11 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
PT1251832E (pt) 2000-02-04 2007-01-31 Depomed Inc Forma de dosagem constituída por invólucro-e-núcleo que conduz a uma libertação do fármaco de ordem zero
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1313486A1 (en) * 2000-02-29 2003-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same
FR2805761B1 (fr) * 2000-03-02 2002-08-30 Mainelab Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US6316029B1 (en) * 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
US6488962B1 (en) * 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6476006B2 (en) 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
US6881420B2 (en) 2000-06-23 2005-04-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7198795B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
EP1330236A2 (en) 2000-10-12 2003-07-30 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US20060127474A1 (en) * 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
US6759058B1 (en) * 2001-04-25 2004-07-06 Western Center For Drug Development College Of Pharmacy Western University Of Health Sciences Enteric-coated proliposomal formulations for poorly water soluble drugs
US8658202B2 (en) 2001-04-25 2014-02-25 Western University Of Health Sciences Coated drug delivery formulations
IN191028B (ko) * 2001-05-17 2003-09-13 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
JP4307995B2 (ja) * 2001-07-12 2009-08-05 ギブン イメージング リミテッド 身体の管腔を検査するための装置
US7585283B2 (en) * 2001-07-12 2009-09-08 Given Imaging Ltd. Device and method for examining a body lumen
US20030050620A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-13 Isa Odidi Combinatorial type controlled release drug delivery device
US6837696B2 (en) * 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US7413751B2 (en) * 2001-10-25 2008-08-19 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage
US20070184104A1 (en) * 2001-10-25 2007-08-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
JP4598399B2 (ja) 2002-02-04 2010-12-15 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 表面安定剤としてリゾチームを有するナノ粒子組成物
US20040028729A1 (en) * 2002-04-29 2004-02-12 Shojaei Amir H. Pharmaceutical formulations with improved bioavailability
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
EP1551457A1 (en) * 2002-07-16 2005-07-13 Elan Pharma International Limited Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
JP2006501310A (ja) * 2002-08-29 2006-01-12 アクティブバイオティクス インコーポレイティッド クロストリジウム・ディフィシレの感染およびそれに関係する疾患を治療するための方法および試薬
US9060941B2 (en) 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US20040086566A1 (en) * 2002-11-04 2004-05-06 Alpharma, Inc. Waxy matrix dosage forms
JP4494712B2 (ja) * 2002-11-12 2010-06-30 大日本住友製薬株式会社 マルチプルユニット型徐放性製剤
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US6780896B2 (en) 2002-12-20 2004-08-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Stabilized photoinitiators and applications thereof
US7666410B2 (en) 2002-12-20 2010-02-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Delivery system for functional compounds
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US8409618B2 (en) 2002-12-20 2013-04-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Odor-reducing quinone compounds
EP2286817A3 (en) 2003-01-13 2011-06-15 Edusa Pharmaceuticals, Inc Method of treating functional bowel disorders
EP1606287B1 (en) * 2003-03-07 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
CN100439361C (zh) 2003-03-07 2008-12-03 先灵公司 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
EP1601669B1 (en) 2003-03-07 2008-12-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US8980322B2 (en) * 2003-03-17 2015-03-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release composition
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
WO2005023184A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US7879350B2 (en) 2003-10-16 2011-02-01 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for reducing odor using colloidal nanoparticles
US7794737B2 (en) 2003-10-16 2010-09-14 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Odor absorbing extrudates
US7754197B2 (en) 2003-10-16 2010-07-13 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for reducing odor using coordinated polydentate compounds
US7488520B2 (en) 2003-10-16 2009-02-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. High surface area material blends for odor reduction, articles utilizing such blends and methods of using same
US7413550B2 (en) 2003-10-16 2008-08-19 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Visual indicating device for bad breath
US7837663B2 (en) 2003-10-16 2010-11-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Odor controlling article including a visual indicating device for monitoring odor absorption
US7678367B2 (en) 2003-10-16 2010-03-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for reducing odor using metal-modified particles
JP2005132803A (ja) * 2003-10-31 2005-05-26 Ono Pharmaceut Co Ltd 胃内滞留固形剤
PT2210605T (pt) * 2003-11-04 2017-04-24 Tcd Royalty Sub Llc Formas de dosagem única diária de tróspio
US8709476B2 (en) 2003-11-04 2014-04-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers
US20050266032A1 (en) * 2003-12-17 2005-12-01 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing multiple drugs
US20050163843A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Alprazolam formulations
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
WO2005079752A2 (en) * 2004-02-11 2005-09-01 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
BRPI0512177A (pt) * 2004-06-17 2008-02-12 Forest Laboratories formulação de liberação modificada de memantina
EP1802258A4 (en) 2004-09-13 2015-09-23 Chrono Therapeutics Inc BIOSYNCHRONE TRANSDERMAL MEDICINES
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
US7282194B2 (en) * 2004-10-05 2007-10-16 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for protein drug delivery
JP5175553B2 (ja) * 2005-02-01 2013-04-03 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 胃内滞留および制御放出型送達系
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
JP2008543845A (ja) * 2005-06-16 2008-12-04 フォーレスト ラボラトリーズ， インコーポレイテッド 放出調節および即放性メマンチンビーズ製剤
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US7544373B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8252776B2 (en) 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US20080241235A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7541347B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
MX2008000099A (es) * 2005-06-29 2008-03-19 Panacea Biotec Ltd Composiciones farmaceuticas de liberacion modificada novedosas, y procedimiento de preparacion de dichas composiciones.
CA2614885C (en) 2005-07-11 2015-03-17 Pharmena North America Inc. Methylnicotinamide derivatives and formulations for treatment of lipoprotein abnormalities
US8778395B2 (en) * 2005-08-11 2014-07-15 Andrx Labs, Llc Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
EP1959923A4 (en) * 2005-08-30 2012-05-02 Piramal Life Sciences Ltd PHARMACEUTICAL METFORMIN COMPOSITION WITH EXTENDED RELEASE AND METHOD OF PREPARATION THEREOF
US20070087055A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 David Jan Directly compressible extended release alprazolam formulation
JP2009511606A (ja) * 2005-10-14 2009-03-19 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット エスシタロプラムおよびブプロピオンの低用量の併用を用いる中枢神経系障害の治療方法
ZA200804086B (en) * 2005-10-14 2009-07-29 Lundbeck & Co As H Stable pharmaceutical formulations containing escitalo-pram and bupropion
US20070092565A1 (en) * 2005-10-25 2007-04-26 Pharmascience Inc. Gastric retention drug delivery system
US20090176882A1 (en) * 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
CA2654402A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Adel Penhasi Multiple unit pharmaceutical formulation
CA2653384C (en) 2006-06-30 2017-03-14 Iceutica Pty Ltd Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form
RU2467747C2 (ru) 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
US7731604B2 (en) * 2006-10-31 2010-06-08 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club iron head
TR201910825T4 (tr) 2006-12-22 2019-08-21 Ironwood Pharmaceuticals Inc Yemek borusu rahatsizliklarini tedavi̇ etmek i̇çi̇n yöntemler ve bi̇leşi̇mler
US20090011018A1 (en) * 2006-12-28 2009-01-08 Astellas Pharma Inc., Sustained release formulation for tacrolimus
US20080241197A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline dosage forms for the treatment of acne
US8071119B2 (en) 2007-05-14 2011-12-06 Sustained Nano Systems Llc Controlled release implantable dispensing device and method
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2008282900B2 (en) * 2007-07-27 2014-05-22 Depomed, Inc. Pulsatile gastric retentive dosage forms
EP2205245B1 (en) * 2007-10-03 2015-06-24 WisTa Laboratories Ltd. Therapeutic use of diaminophenothiazines
JP5607550B2 (ja) * 2008-03-11 2014-10-15 ディポメド，インコーポレイティド 非オピオイド鎮痛剤及びオピオイド鎮痛剤の組合せを含む胃保持性持続放出剤形
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20090312627A1 (en) * 2008-06-16 2009-12-17 Matott Laura A Radio-labeled ingestible capsule
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2010017310A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
JP2012500221A (ja) 2008-08-15 2012-01-05 ディポメド，インコーポレイティド Ｃｎｓ障害の処理及び予防のための胃保持性医薬組成物
US8828953B2 (en) * 2009-04-20 2014-09-09 NaZura BioHealth, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
US9901551B2 (en) 2009-04-20 2018-02-27 Ambra Bioscience Llc Chemosensory receptor ligand-based therapies
EA201101524A1 (ru) 2009-04-20 2012-07-30 Элселикс Терапьютикс, Инк. Способ и композиция для лечения состояния, связанного с хемосенсорным рецептором
JP2012526133A (ja) 2009-05-05 2012-10-25 ベイポジェニックス インコーポレイテッド 炎症を低減させるための新規揮発性麻酔薬製剤およびその使用法
EP2457561A4 (en) 2009-07-06 2014-03-05 Kyorin Seiyaku Kk TABLET HAVING A HOLLOW STRUCTURE
US20110104272A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-05 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine
EP2509635A4 (en) * 2009-12-08 2013-09-18 Depomed Inc GASTRORETENTIVE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE EXTENDED RELEASE OF POLYPEPTIDES
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2011079050A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 The Smart Pill Corporation Method of evaluating constipation using an ingestible capsule
WO2011080716A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition for modified delivery of actives
EP2544666A2 (en) 2010-03-09 2013-01-16 Council of Scientific and Industrial Research Gastroretentive, extended release composition of therapeutic agent
EP2554168B1 (en) 2010-03-29 2018-01-24 Astellas Pharma Inc. Controlled release pharmaceutical composition
US8241680B2 (en) 2010-06-30 2012-08-14 Rock Creek Pharmaceuticals, Inc. Nutraceutical product containing anatabine and yerba maté
EP2603215A4 (en) 2010-08-11 2015-08-05 Philadelphia Health & Educatio NEW DOPAMINERGIC D3 RECEPTOR AGONISTS FOR TREATING DYSKINESIA IN PARKINSON'S DISEASE
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US20130053355A1 (en) 2011-08-29 2013-02-28 Rock Creek Pharmaceuticals, Inc. Products for anti-inflammation support
WO2012054523A2 (en) 2010-10-19 2012-04-26 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
JP6076913B2 (ja) 2010-12-07 2017-02-08 ドレクセル ユニバーシティ 癌からの転移を阻害する方法
JP6143675B2 (ja) 2010-12-16 2017-06-07 セルジーン コーポレイション 難溶性薬物の制御放出経口剤形及びその使用
US9532977B2 (en) 2010-12-16 2017-01-03 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
JP2014501787A (ja) 2011-01-07 2014-01-23 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド 化学感覚受容体リガンドに基づく治療法
US8476221B2 (en) 2011-03-18 2013-07-02 Halimed Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
US20130017259A1 (en) 2011-07-06 2013-01-17 The Parkinson's Institute Compositions and Methods for Treatment of Symptoms in Parkinson's Disease Patients
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
ES2649410T3 (es) 2011-12-21 2018-01-11 Novira Therapeutics Inc. Agentes antivirales para la hepatitis B
WO2013158928A2 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
US8313774B1 (en) 2012-06-26 2012-11-20 Magnifica Inc. Oral solid composition
CA2879454A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Drexel University Novel sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same
WO2014026013A2 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Dynamis Therapeutics, Inc. Methods for maintaining or improving health, well-being and/or a physiological function in a subject
CA2896966C (en) 2013-01-07 2021-03-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CN105431144A (zh) 2013-06-05 2016-03-23 思康脑侒股份有限公司 阿坎酸制剂、使用阿坎酸制剂的方法以及包含阿坎酸制剂的组合
CA2917149C (en) 2013-07-02 2021-02-02 Cineole Corp., Llc Antimicrobial formulation comprising isoamyl hexanoates together with propanoic acid and/or isobutyric acid
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
WO2015054649A2 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
US9908915B2 (en) 2013-11-26 2018-03-06 Yale University Cell-penetrating compositions and methods using same
US10258615B2 (en) 2013-12-09 2019-04-16 Thomas Jefferson University Methods of treating a neurodegenerative disease in a mammal in need thereof
EP3079663A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Biogen MA Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
EP3128996B1 (en) 2014-04-07 2021-06-02 University of Rochester Novel 7-dehydrocholesterol derivatives and methods using same
CN106714809A (zh) 2014-08-20 2017-05-24 耶鲁大学 对治疗或预防肝脏疾病或障碍和促进体重减轻有用的新型组合物和方法
JP2018511355A (ja) 2015-01-28 2018-04-26 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 薬剤送達方法及びシステム
EP3267875A4 (en) 2015-03-12 2018-12-05 Chrono Therapeutics Inc. Craving input and support system
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10597368B2 (en) 2015-05-08 2020-03-24 Brown University Syringolin analogues and methods of making and using same
KR20180005249A (ko) 2015-05-19 2018-01-15 예일 유니버시티 병리학적 석회화 병태를 치료하기 위한 조성물, 및 이의 사용 방법
US10829440B2 (en) 2015-06-12 2020-11-10 Brown University Antibacterial compounds and methods of making and using same
EA201890068A1 (ru) 2015-06-17 2018-09-28 Байоджен Ма Инк. Частицы диметилфумарата и фармацевтические композиции на их основе
JP6731427B2 (ja) 2015-06-30 2020-07-29 ネウラッド リミテッドＮｅｕｒａｄ Ｌｔｄ． 新規の呼吸制御調節化合物、およびこれを製造し、かつ使用する方法
WO2017075145A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Yale University Quinoline amides and methods of using same
WO2017083348A1 (en) 2015-11-11 2017-05-18 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
JP2018537093A (ja) 2015-11-20 2018-12-20 イエール ユニバーシティ 異所性石灰化障害を治療するための組成物およびそれを使用する方法
JP2019506383A (ja) 2016-01-11 2019-03-07 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 潰瘍性大腸炎を治療するための製剤および方法
US9675585B1 (en) 2016-03-24 2017-06-13 Ezra Pharma Extended release pharmaceutical formulations
US9687475B1 (en) 2016-03-24 2017-06-27 Ezra Pharma Llc Extended release pharmaceutical formulations with controlled impurity levels
US10292977B2 (en) 2016-04-11 2019-05-21 Neurocea, LLC Compositions and methods for treatment related to fall and fall frequency in neurodegenerative diseases
US10143687B2 (en) 2016-04-11 2018-12-04 Neurocea, LLC Compositions and methods for treatment related to fall and fall frequency in neurodegenerative diseases
US20190119364A1 (en) 2016-04-29 2019-04-25 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compounds and compositions useful for treating metabolic syndrome, and methods using same
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US20210330599A1 (en) 2016-08-01 2021-10-28 University Of Rochester Nanoparticles for Controlled Release of Anti-Biofilm Agents and Methods of Use
US11390859B2 (en) 2016-08-05 2022-07-19 Yale University Compositions and methods for stroke prevention in pediatric sickle cell anemia patients
AU2017321791B2 (en) 2016-09-01 2022-03-24 Mebias Discovery, Inc. Substituted ureas and methods of making and using same
KR102522060B1 (ko) 2016-11-07 2023-04-14 아뷰터스 바이오파마 코포레이션 치환된 피리디논 함유 트리시클릭 화합물, 및 그의 사용 방법
WO2018112078A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Amgen Inc. Gastro-retentive modified release dosage forms for oprozomib and process to make thereof
JP2020503950A (ja) 2017-01-06 2020-02-06 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 経皮薬剤送達の装置及び方法
EP4219486A1 (en) 2017-01-19 2023-08-02 Temple University of the Commonwealth System of Higher Education Novel bridged bicycloalkyl-substituted aminothizoles and their methods of use
MA49014A (fr) 2017-03-21 2020-02-05 Arbutus Biopharma Corp Dihydroindène-4-carboxamides substitués, leurs analogues et procédés d'utilisation correspondant
US11166953B2 (en) 2017-04-17 2021-11-09 Yale University Compounds, compositions and methods of treating or preventing acute lung injury
WO2019023621A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Yale University ANTICANCER DRUGS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
AU2018330171A1 (en) 2017-09-08 2020-03-12 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compounds, compositions and methods for treating or preventing HER-driven drug-resistant cancers
US20200323895A1 (en) 2017-11-27 2020-10-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Servic Compounds, Compositions, and Methods for Treating And/Or Preventing Periodontal Disease
US11337920B2 (en) 2017-12-18 2022-05-24 Tris Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising GHB gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
WO2019126218A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Tris Pharma, Inc. Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
US11666546B2 (en) 2017-12-18 2023-06-06 Tris Pharma, Inc GHB pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system
WO2019125184A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Auckland Uniservices Limited Use of biomarker in cancer therapy
AU2019212241A1 (en) 2018-01-24 2020-08-13 The Rockefeller University Antibacterial compounds, compositions thereof, and methods using same
JP7125791B2 (ja) 2018-05-23 2022-08-25 シャンハイ ダブリュディー ファーマシューティカル カンパニー，リミティド 活性薬物成分の放出制御システムおよびその製造方法
US11911513B2 (en) 2018-05-23 2024-02-27 Shanghai Wd Pharmaceutical Co., Ltd Controlled-release system of active pharmaceutical ingredient and preparation method therefor
CN114191307A (zh) 2020-09-17 2022-03-18 上海汉都医药科技有限公司 一种口腔滞留装置及其制备方法
MX2020012805A (es) 2018-05-29 2021-02-15 Cersci Therapeutics Inc Compuestos para el tratamiento del dolor, composiciones que comprenden los mismos, y metodos para utilizar los mismos.
CA3101966A1 (en) 2018-05-29 2019-12-05 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
CA3113377A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Sanifit Therapeutics S.A. Inositol phosphates for the treatment of ectopic calcification
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
US20210395218A1 (en) 2018-12-17 2021-12-23 Philip Morris Products S.A. 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl) pyridine glutarate or a pharmaceutically acceptable solvate thereof
KR20210148078A (ko) 2019-01-30 2021-12-07 사니핏 테라퓨틱스 에스.에이. 조직 관류 증가에 사용하기 위한 이노시톨 포스페이트 화합물
US20200246316A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Cersci Therapeutics, Inc. Methods of treating post-surgical pain with a thiazoline anti-hyperalgesic agent
US20200246317A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Cersci Therapeutics, Inc. Methods of treating diabetic neuropathy with a thiazoline anti-hyperalgesic agent
CA3139109A1 (en) 2019-05-09 2020-11-12 The Feinstein Institutes For Medical Research Hmgb1 antagonist
US11555010B2 (en) 2019-07-25 2023-01-17 Brown University Diamide antimicrobial agents
EP3818983A1 (en) 2019-11-11 2021-05-12 Sanifit Therapeutics S.A. Inositol phosphate compounds for use in treating, inhibiting the progression, or preventing cardiovascular calcification
WO2021127456A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Rain Therapeutics Inc. Methods of inhibiting epidermal growth factor receptor proteins
EP4162036A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Inozyme Pharma, Inc. Soluble enpp1 or enpp3 proteins and uses thereof
US11529310B2 (en) 2020-12-08 2022-12-20 Ruminant Biotech Corp Limited Devices and methods for delivery of substances to animals
EP4015494A1 (en) 2020-12-15 2022-06-22 Sanifit Therapeutics S.A. Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates
EP4036097A1 (en) 2021-01-29 2022-08-03 Sanifit Therapeutics S.A. Ip4-4,6 substituted derivative compounds
WO2024023360A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Sanifit Therapeutics, S.A. Ip5 substituted compounds
WO2024023359A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Sanifit Therapeutics, S.A. Ip4-4,6 substituted derivative compounds for use in the treatment, inhibition of progression, and prevention of ectopic calcification
WO2024052895A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd Combinations comprising psychedelics for the treatment of schizophrenia and other neuropsychiatric and neurologic disorders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0322392A1 (en) * 1987-12-22 1989-06-28 Pharmacia Ab Oral dosage units for pharmaceuticals and their use and preparation

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3435110A (en) * 1966-03-21 1969-03-25 Ethicon Inc Collagen fibril matrix pharmaceuticals
US3901232A (en) * 1973-10-26 1975-08-26 Alza Corp Integrated device for administering beneficial drug at programmed rate
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4649043A (en) * 1982-03-22 1987-03-10 Alza Corporation Drug delivery system for delivering a plurality of tiny pills in the gastrointestinal tract
US4780320A (en) * 1986-04-29 1988-10-25 Pharmetrix Corp. Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
IT1250483B (it) * 1990-08-30 1995-04-07 Eurand Int Sistema di ritardo a matrice multipla
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5545423A (en) * 1991-11-25 1996-08-13 Vivorx, Inc. Cytoprotective, biocompatible, retrievable macrocapsule containment systems for biologically active materials
ATE173159T1 (de) * 1992-03-25 1998-11-15 Depomed Systems Inc Auf hydroxyethylzellulose basierende oralen arzneidosisformen mit verzoegerter wirkstoffabgabe
NZ287277A (en) * 1994-05-13 1998-05-27 Smithkline Beecham Corp Oral preparation containing calcium source within a hydrophilic polymer matrix for increasing calcium absorption in the stomach
AU5652796A (en) * 1995-04-14 1996-10-30 Pharma Pass Llc Solid compositions containing polyethyleneoxide and a non-am orphous active principle

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0322392A1 (en) * 1987-12-22 1989-06-28 Pharmacia Ab Oral dosage units for pharmaceuticals and their use and preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NO991341L (no) 1999-05-19
US5972389A (en) 1999-10-26
PT941071E (pt) 2004-05-31
EP1424069A3 (en) 2004-09-08
ID22124A (id) 1999-09-09
AU741760B2 (en) 2001-12-06
ATE257376T1 (de) 2004-01-15
EP0941071B1 (en) 2004-01-07
CA2266589C (en) 2006-01-03
AU4428097A (en) 1998-04-14
ES2213836T3 (es) 2004-09-01
WO1998011879A1 (en) 1998-03-26
KR20000048500A (ko) 2000-07-25
NO991341D0 (no) 1999-03-19
CA2266589A1 (en) 1998-03-26
EP1424069A2 (en) 2004-06-02
EP0941071A1 (en) 1999-09-15
DE69727153D1 (de) 2004-02-12
DE69727153T2 (de) 2004-12-09
JP2001500879A (ja) 2001-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100685303B1 (ko) 조금 녹는 약물 및 불용물의 제어방출용 위체류성 경구 약물제형
EP0632720B1 (en) Hydroxyethylcellulose-based sustained-release oral drug dosage froms
US6632451B2 (en) Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system
US5582837A (en) Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
US6419954B1 (en) Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
CN101987081B (zh) 一种控释制剂
AU2001268722B2 (en) Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
US20060045865A1 (en) Controlled regional oral delivery
WO1997047285A1 (en) Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
EP1731142A1 (en) Specific time-delayed burst profile delivery system
MXPA06011860A (es) Composiciones farmaceuticas que comprende un almidon anfifilico.
JPH0830007B2 (ja) 徐放性カプセル
NO312811B1 (no) Preparat av hydrogeltype med forlenget frigivelse
MXPA04003929A (es) Formulacion de una forma de dosis oral de retencion gastrica, desgastable, mediante el uso de datos de prueba de desintegracion in vitro.
JP2002533380A (ja) 多孔性粒子を含む剤形
JP2001527023A (ja) 胃で保持するのに適合した長期放出性活性剤剤形
EP1603540A2 (en) A process for preparing sustained release tablets
Rao et al. Review on Matrix Tablet as Sustained Release.
US7985427B2 (en) Gastric juice-resistant device for releasing mucoadhesive active substance excipients, and method for producing this gastric juice-resistant device

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130128

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140128

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150128

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160126

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170203

Year of fee payment: 11

EXPY Expiration of term