CN102614239A - 一种水飞蓟素复合物纳米粒及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种水飞蓟素复合物纳米粒及制备方法，水飞蓟素复合物纳米粒用下述方法制成：(1)取水飞蓟素、羟丙甲纤维素酞酸酯和水混合均匀，用双螺旋挤压机混合，得到水飞蓟素固体分散物；(2)将水飞蓟素固体分散物与磷脂、苄泽35和乙醇混合，得到乙醇混悬液；(3)将乙醇混悬液通过超临界CO2流体设备，应用超临界流体抗溶剂技术，得到水飞蓟素复合物纳米粒。本发明的纳米粒体系，具有很好的稳定性，药物的溶出度高。本发明的方法简单、超细化操作可控。本发明的方法制备的纳米颗粒粒径标准差小且分散体良好，并且避免了现有技术易发生团聚，超细化操作安全性差等不足。

Description

一种水飞蓟素复合物纳米粒及制备方法
技术领域
本发明涉及一种天然药物提取物纳米粒及其制备方法，尤其涉及一种水飞蓟素复合物纳米粒及制备方法。
背景技术
水飞蓟素是从菊科水飞蓟属植物水飞蓟果实中提出分离而得的一种黄酮类化合物，呈黄色粉末或结晶状粉末，味苦，主要成分有水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭等黄酮类物质。水飞蓟素具有对脂肪氧合酶、过氧化酶的抑制作用，可保护肝细胞的酶系统，从而提高肝脏的解毒能力(服用肝毒性药物、饮酒等情况下受到损伤)，临床上用于肝中毒，肝功能障碍。
但是由于水飞蓟素的水溶性和脂溶性均较差，因此其口服吸收差，生物利用度低，大大限制了水飞蓟素的临床应用。
水飞蓟素口服制剂目前剂型有：水飞蓟素片、益肝灵片、水飞蓟宾卵磷脂复合物硬胶囊等。在我国，生产水飞蓟素制剂有几十年的历史，常见的剂型主要为片剂、胶囊，现在尚有德国马博士制药厂生产的水飞蓟素制剂在我国销售。这些制剂主要为水飞蓟素提取物或游离水飞蓟宾，在其释放度和生物利用度试验中发现结果均不理想。有的制剂根本不能有效崩解，影响释放。
由于水飞蓟素难溶于水及一般有机溶剂，口服吸收差，其生物利用度较低，从而影响了其临床疗效。为改善其生物利用度，国内外药学工作者作了大量的工作。改善难溶性药物吸收的措施一般有超细粉碎、成盐，添加助溶剂等。近年来采用制成环糊精包合物、固体分散体，合成磷脂复合物，制成不同剂型等方法。这些新型制剂的颗粒存在粒度太大、分散度不够、等问题。
纳米粒是指粒径大小在10～1000nm的一类新型制剂，具有粒径小，比表面积大等特点，纳米粒的应用可改善难溶性药物的口服吸收，在一定条件下直接将药物粉碎成纳米微粒，以提高吸收或靶向位，提高药物溶出度，增强药物在体内的溶解速率及口服生物利用度。
目前在水飞蓟素制备技术中已经出现的有搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法；溶剂-熔融分散法和高压乳匀相结合的方法；高速磁力搅拌的方法，上述方法超细化操作条件不宜控制，得到的纳米粒粒径偏大，颗粒分散度不好，影响有效成分的保存。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，是提供一种具有溶出度高，易吸收，生物利用度高等特点的水飞蓟素复合物纳米粒。
本发明的第二个目的是提供一种能制备粒径标准差小且分散体良好的水飞蓟素复合物纳米粒的方法，本发明的方法克服了现有技术操作过程中颗粒粒径不好控制、颗粒之间易团聚的缺点。
本发明的技术方案概述如下：
一种水飞蓟素复合物纳米粒，用下述方法制成：
(1)取1质量份的水飞蓟素、0.2～0.6质量份的羟丙甲纤维素酞酸酯和0.5～2质量份的水混合均匀，用双螺旋挤压机在螺旋速度为300～500rpm的条件下，混合20～60min，得到水飞蓟素固体分散物；
(2)将所述水飞蓟素固体分散物与1～5质量份的磷脂、1～3质量份的苄泽35和200～500质量份的乙醇混合，得到乙醇混悬液；
(3)将所述乙醇混悬液通过超临界CO2流体设备，在温度35～50℃，压力15～25MPa，CO2流量5～25L/min，溶液流量0.5～2ml/min，喷嘴直径0.08～0.15mm的条件下，应用超临界流体抗溶剂技术，得到水飞蓟素复合物纳米粒。
所述磷脂的质量份数为3；所述苄泽35的质量份数为2。
所述磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
一种水飞蓟素复合物纳米粒的制备方法，由下列步骤组成：
(1)取1质量份的水飞蓟素、0.2～0.6质量份的羟丙甲纤维素酞酸酯和0.5～2质量份的水混合均匀，用双螺旋挤压机在螺旋速度为300～500rpm的条件下，混合20～60min，得到水飞蓟素固体分散物；
(2)将所述水飞蓟素固体分散物与1～5质量份的磷脂、1～3质量份的苄泽35和200～500质量份的乙醇混合，得到乙醇混悬液；
(3)将所述乙醇混悬液通过超临界CO2流体设备，在温度35～50℃，压力15～25MPa，CO2流量5～25L/min，溶液流量0.5～2ml/min，喷嘴直径0.08～0.15mm的条件下，应用超临界流体抗溶剂技术，得到水飞蓟素复合物纳米粒。
所述步骤(3)为：将所述乙醇混悬液通过超临界CO2流体设备，在温度40℃，压力20MPa，CO2流量10L/min，溶液流量1.2ml/min，喷嘴直径0.1mm的条件下，应用超临界流体抗溶剂技术，得到水飞蓟素复合物纳米粒。
所述磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
本发明具有如下优点：
1)本发明的纳米粒体系，具有很好的稳定性，药物的溶出度高。
2)本发明的方法制成的水飞蓟素复合物纳米粒具有缓释作用，此方法具有工艺简单、超细化操作可控的特点。
3)本发明的方法制备的纳米颗粒粒径标准差小且分散体良好，并且避免了现有技术易发生团聚，超细化操作安全性差等不足。
4)应用本发明的方法制得的纳米粒最小粒径约为86nm。
附图说明
图1为本发明制备的水飞蓟素复合物纳米粒显微镜图。
图2为本发明制备的水飞蓟素复合物纳米粒的粒径分布图。
图3为本发明制备的水飞蓟素复合物纳米粒的溶出度比较。
图4为本发明制备的水飞蓟素复合物纳米粒与市售水飞蓟宾卵磷脂复合物硬胶囊的缓释释放溶出度-时间曲线对比图。其中4-1为市售水飞蓟宾卵磷脂复合物硬胶囊；4-2为本发明制备的水飞蓟素复合物纳米粒。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种水飞蓟素复合物纳米粒的制备方法，由下列步骤组成：
(1)取1Kg的水飞蓟素、0.5Kg的羟丙甲纤维素酞酸酯和1Kg的水混合均匀，用双螺旋挤压机在螺旋速度为400rpm的条件下，混合40min，得到水飞蓟素固体分散物；
(2)将所述水飞蓟素固体分散物与3Kg的大豆卵磷脂、2Kg的苄泽35和300Kg的乙醇混合，得到乙醇混悬液；
(3)将所述乙醇混悬液通过超临界CO2流体设备，在温度40℃，压力20MPa，CO2流量10L/min，溶液流量1.2ml/min，喷嘴直径0.1mm的条件下，应用超临界流体抗溶剂技术，得到水飞蓟素复合物纳米粒，得到的复合物纳米粒粒径为86nm～106nm。在见图1-图4。
实施例2
一种水飞蓟素复合物纳米粒的制备方法，由下列步骤组成：
(1)取1Kg的水飞蓟素、0.2Kg的羟丙甲纤维素酞酸酯和2Kg的水混合均匀，用双螺旋挤压机在螺旋速度为300rpm的条件下，混合60min，得到水飞蓟素固体分散物；
(2)将所述水飞蓟素固体分散物与1Kg的大豆卵磷脂、3Kg的苄泽35和300Kg的乙醇混合，得到乙醇混悬液；
(3)将所述乙醇混悬液通过超临界CO2流体设备，在温度35℃，压力15MPa，CO2流量5L/min，溶液流量0.5ml/min，喷嘴直径0.08mm的条件下，应用超临界流体抗溶剂技术，得到水飞蓟素复合物纳米粒，得到的复合物纳米粒粒径为89nm～110nm。
实施例3
一种水飞蓟素复合物纳米粒的制备方法，由下列步骤组成：
(1)取1Kg的水飞蓟素、0.4Kg的羟丙甲纤维素酞酸酯和0.5Kg的水混合均匀，用双螺旋挤压机在螺旋速度为500rpm的条件下，混合20min，得到水飞蓟素固体分散物；
(2)将所述水飞蓟素固体分散物与3Kg的蛋黄卵磷脂、1Kg的苄泽35和500Kg的乙醇混合，得到乙醇混悬液；
(3)将所述乙醇混悬液通过超临界CO2流体设备，在温度40℃，压力20MPa，CO2流量10L/min，溶液流量1.2ml/min，喷嘴直径0.1mm的条件下，应用超临界流体抗溶剂技术，得到水飞蓟素复合物纳米粒，得到的复合物纳米粒粒径为93nm～115nm。
实施例4
一种水飞蓟素复合物纳米粒的制备方法，由下列步骤组成：
(1)取1Kg的水飞蓟素、0.6Kg的羟丙甲纤维素酞酸酯和1Kg的水混合均匀，用双螺旋挤压机在螺旋速度为400rpm的条件下，混合40min，得到水飞蓟素固体分散物；
(2)将所述水飞蓟素固体分散物与5Kg的蛋黄卵磷脂、2Kg的苄泽35和200Kg的乙醇混合，得到乙醇混悬液；
(3)将所述乙醇混悬液通过超临界CO2流体设备，在温度50℃，压力25MPa，CO2流量25L/min，溶液流量2ml/min，喷嘴直径0.15mm的条件下，应用超临界流体抗溶剂技术，得到水飞蓟素复合物纳米粒，得到的复合物纳米粒粒径为101nm～122nm。
实施例2-4制备的一种水飞蓟素复合物纳米粒溶出度比较和缓释释放溶出度-时间曲线与实施例1制备的一种水飞蓟素复合物纳米粒相似。

Claims (6)

1.一种水飞蓟素复合物纳米粒，其特征是用下述方法制成：
(1)取1质量份的水飞蓟素、0.2～0.6质量份的羟丙甲纤维素酞酸酯和0.5～2质量份的水混合均匀，用双螺旋挤压机在螺旋速度为300～500rpm的条件下，混合20～60min，得到水飞蓟素固体分散物；
(2)将所述水飞蓟素固体分散物与1～5质量份的磷脂、1～3份的苄泽35和200～500质量份的乙醇混合，得到乙醇混悬液；
(3)将所述乙醇混悬液通过超临界CO2流体设备，在温度35～50℃，压力15～25MPa，CO2流量5～25L/min，溶液流量0.5～2ml/min，喷嘴直径0.08～0.15mm的条件下，应用超临界流体抗溶剂技术，得到水飞蓟素复合物纳米粒。
2.根据权利要求1所述一种水飞蓟素复合物纳米粒，其特征是所述磷脂的质量份数为3；所述苄泽35的质量份数为2。
3.根据权利要求1或2所述一种水飞蓟素复合物纳米粒，其特征是所述磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
4.一种水飞蓟素复合物纳米粒的制备方法，其特征是由下列步骤组成：
(1)取1质量份的水飞蓟素、0.2～0.6质量份的羟丙甲纤维素酞酸酯和0.5～2质量份的水混合均匀，用双螺旋挤压机在螺旋速度为300～500rpm的条件下，混合20～60min，得到水飞蓟素固体分散物；
(2)将所述水飞蓟素固体分散物与1～5质量份的磷脂、1～3份的苄泽35和200～500质量份的乙醇混合，得到乙醇混悬液；
(3)将所述乙醇混悬液通过超临界CO2流体设备，在温度35～50℃，压力15～25MPa，CO2流量5～25L/min，溶液流量0.5～2ml/min，喷嘴直径0.08～0.15mm的条件下，应用超临界流体抗溶剂技术，得到水飞蓟素复合物纳米粒。
5.根据权利要求4所述的一种水飞蓟素复合物纳米粒的制备方法，其特征是所述步骤(3)为：将所述乙醇混悬液通过超临界CO2流体设备，在温度40℃，压力20MPa，CO2流量10L/min，溶液流量1.2ml/min，喷嘴直径0.1mm的条件下，应用超临界流体抗溶剂技术，得到水飞蓟素复合物纳米粒。
6.根据权利要求4所述的一种水飞蓟素复合物纳米粒的制备方法，其特征是所述磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
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