CN1093758C - 缓释粒状制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及缓释粒状制剂，它是通过将包括药物成分、平均粒度不超过50μm的细颗粒状聚合物和增塑剂的含水悬浮液进行湿法造粒形成颗粒物，然后在不低于该聚合物和增塑剂的混合物的最低成膜温度和玻璃化转变温度中较低的一种温度的温度下处理该颗粒物而获得的。本发明还涉及制备该缓释粒状制剂的方法。根据本发明，能够按照简单的方式容易地获得具有优异缓释性能和对人体高度安全的粒状制剂。

Description

缓释粒状制剂及其制备方法
                        技术领域
本发明涉及缓释粒状制剂，该试剂可控制其药物成分的释放速度，以及涉及制备它的方法。
                        背景技术
缓释制剂具有控制其药物成分的释放速度的功能，它们能够在对病人施用之后长时间内保持药物成分的有效血液水平。还有，还能够减少施用频率，从而能够改进病人的适应性和QQL(生命质量)。此外，药物成分的血液水平被控制在其最低有效水平至其最低毒性水平的范围内能够确保其对人体的效率和安全。
这一缓释制剂包括其中药物成分涂敷一层膜的制剂和其中药物成分被分散在基质中的基质型的制剂。举例性的制剂形式包括多单元制剂和单一单元制剂。这些多单元制剂进一步包括粒剂和细微粒剂，它们由许多子单元组成，以及含有粒剂或丸剂的胶囊剂和片剂，它们在口服之后迅速在消化道中崩解为子单元。另一方面，这一单一单元制剂包括非崩解性基质片剂，和涂敷了控制释放的一层膜的片剂。
多单元制剂优越于单一单元制剂的是它们在消化道中具有高的运动再现性，具有较低的局部刺激的毒害问题(归因于它们以蔓延方式运动通过消化道)，并可以分几部分施用[Isao Sugimoto等人“剂量药剂发展中的实践和问题(Practice and Problems in the Development of DosablePreparations)”，第3章，215-228页，1986年，R & D Planning]。作为多单元制剂的制备方法，通常使用的是使用粒剂的方法，粒剂中含有药物成分，该粒剂涂敷了一层释放控制膜。也建议的方法包括：用聚合物涂敷已粘附了药物成分的离子交换树脂珠粒的方法；由固体分散法制备粒剂(其中药物成分被分散在肠内固体中)的方法；由喷雾骤冷法形成基质型粒剂或细微粒剂(药物成分被分散在聚脂肪酸甘油脂中)的方法[日本专利公开No.223533/1990]，以及，作为二氢吡啶型Ca通道阻塞剂的缓释粒状制剂的制备方法，在使用肠内聚合物、尤其作为粘结剂的甲基丙烯酸共聚物LD的水基乳胶分散液的同时由挤出造粒法制备缓释粒状制剂的方法(欧洲专利申请No.87118948.6，1987年12月21日申请)。
然而，涂敷方法会引起人体的安全问题，因为使用有机溶剂来溶解聚合物。此外，另一问题是往往需要十分麻烦的控制措施，因为药物成分的溶解速度将随涂敷膜的厚度或涂敷膜中所存在孔的尺寸的变化而变化。而且，涂敷方法会带来其它的问题，如果在涂敷膜上产生了裂缝，则药物成分会快速释放。另一方面，在制备基质型粒剂或细微粒剂的方法中，制备方法和质量控制都比较容易。但是，附带的问题是必须使用特殊的装置如喷雾骤冷干燥器来获得粒状制剂。
值得一提的是，日本专利公开(PCT)No.503315/1990公开了通过将药物成分和玻璃化转变温度(Tg)为30-150℃的聚合物掺混入原料组合物中并将原料组合物制成预定形状来制备缓释剂量制剂的方法，其中原料组合物在玻璃化转变温度或在高于玻璃化转变温度的温度下保持足够的时间以赋予制剂形式以缓释性能。但是，这一方法要求在将聚合物溶于有机溶剂之后再添加进去或者将聚合物溶于有机溶剂，然后将所得到的溶液乳化在水中从而以乳胶分散液的形式添加该聚合物。至于制剂形式，其实例也仅仅公开了片剂。这一方法在粒状制剂的制备中的应用无法提供具有完全令人满意的缓释性能的制剂。
因此，需要开发一种有可能无须使用特殊的设备而容易地生产基质型的缓释粒状制剂的方法。
                       本发明公开
在上述情况下，本发明人进行深入的研究。结果发现，能够由湿法造粒容易地制备具有优异的缓释性能的粒状制剂，该方法包括将包含药物成分、平均粒径不超过50μm的细微颗粒状聚合物和增塑剂的含水悬浮液进行湿法造粒而形成粒剂，然后在不低于在最低成膜温度和该聚合物和增塑剂的混合物的玻璃化转变温度中较低那一种温度的温度下处理该粒剂，得以完成本发明。
即，本发明提供了制备缓释粒状制剂的方法，该方法包括将包含药物成分、平均粒径不超过50μm的细微颗粒状聚合物和增塑剂的含水悬浮液进行湿法造粒而形成粒剂，然后在不低于在最低成膜温度和该聚合物和增塑剂的混合物的玻璃化转变温度中较低那一种温度的温度下处理该粒剂，以及提供了由上述方法制备的缓释粒状制剂。
                   本发明最佳实施方案
本发明对在缓释粒状制剂中使用的药物成分没有特别的限制。只要该药物成分是可以口服的并在室温下为固体，如氨甲环酸，盐酸西曲酸酯，盐酸噻氯匹定，氧氟沙星，左氧氟沙星，头孢抗生素，茶碱和盐酸普鲁卡因，它们都可以购买。这类药物成分通常以粉剂形式使用，以及它们的粒度通常优选是250μm或更小。
这里所使用的术语“聚合物”并不是指乳液状乳胶聚合物或假乳胶聚合物，而是指由常规方式的聚合反应得到的固体状的，尤其粉末状高分子量化合物或通过干燥乳胶聚合物或假乳胶聚合物得到的粉末状高分子量化合物。举例性的实例包括乙基纤维素，乙酸纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，羧甲基纤维素，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物S等)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯200731，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯200824等)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙酸乙烯酯，紫胶等等。这些聚合物能够单独使用或混合使用。在本发明中，就温度控制而言优选使用这样一类聚合物，当它与后面将要描述的增塑剂混合时，该聚合物将会提供约100℃或更低，优选90℃或更低的最低成膜温度或玻璃化转变温度。从这一观点看，作为聚合物优选使用乙基纤维素，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，邻苯二甲酸乙酸纤维素或类似物。
术语“最低成膜温度(下文称作“MFT”)”是指最低干燥温度，在该温度下乳胶颗粒在粒子间的毛细管内产生的毛细吸力作用下发生变形并熔融成连续的膜。MFT取决于聚合物的性能、乳胶的胶体性质、环境条件等等因素。在这些因素中，MFT主要取决于聚合物的玻璃化转变温度(Tg)并显示Tg附近的温度[参见Soichi Murai，“Latex No Kagaku(乳胶化学)”，Kobunshi Kankokai，日本东京]。不仅是乳胶聚合物或假乳胶聚合物，而且细颗粒状聚合物和增塑剂的混合物(该混合物可用于实施本发明)都具有MFT。不管何种情况，MFT都将随所添加的增塑剂量而变化。一般来说，通过提高增塑剂的添加量可使MFT下降。MFT的测量能够由本己已知的方法进行，例如根据Protzman等人在J.Appl.Polymer Sci.，4，81，1960中设计的温度梯度板方法或在期刊“Chem.Pharm.Bull.”42(3)，656-662，1994年中描述的方法。
此外，“玻璃化转变温度”(下文简称“Tg”)是说明聚合物的物理性能的重要参数。当在某些条件下冷却液体形式的聚合物时，聚合物经过过冷液体被冻结为玻璃态。刚在上面提及的聚合物变为玻璃态而不结晶的现象被称作“玻璃化转变”。聚合物发生转变现象的温度被称作“Tg”。本质上，这一转变现象是冻结现象并是一类松弛现象。具体地说，液体态不可能跟随冷却温度，得到被认为是在观察期间已发生冷冻的玻璃态(链段运动→微布郎运动→冻结)。因此，低于或等于Tg的温度不会引起分子的微布郎运动而是导致物理性能的显著变化，尤其在膨胀系数、透射率、热容量、折射指数和硬度的显著变化[参见“Iyakuhin No Kaihatsu(药物发展)，12卷：Seizai Sozai(药物必需)，Hirokawa Publishing Co.，日本东京；“Kobunshi Kagaku No Kiso(高分子化学基础)”，Tokyo KagakuDojin，日本东京]。通过添加增塑剂也可以改变Tg。与MFT类似，提高增塑剂的添加量趋向于降低Tg。
聚合物的平均粒度一般是50μm或更小。从获得突出的缓释性能来看，不超过20μtm但不小于1μm的平均粒度是特别优选的。平均粒度大于50μm使得很难获得具有优选的缓释性能的粒状制剂。这里所使用的术语“平均粒度”是指由激光衍射粒度分布测量仪测量的体积平均粒度。
对细磨聚合物的方法没有特别的限制。可用的方法包括，例如，使用研磨机如喷射磨机或球磨机并将聚合物乳胶的分散液喷雾干燥的方法。
虽然对聚合物的添加量没有特别的限制，该聚合物一般以相当于药物成分重量的0.001-10,000倍的量使用。然而，从获得较好缓释性能作为理想结果来看，优选以相当于药物成分重量的0.001-50倍的量添加聚合物。
在本发明中使用的增塑剂的举例性质的实例包括柠檬酸烷基酯如柠檬酸三乙酯，乙酰基柠檬酸三乙基酯，柠檬酸三丁基酯和乙酰基柠檬酸三丁基酯；蔗糖脂肪酸酯；甘油单-，二-和三-脂肪酸酯类如甘油三乙酸酯，甘油单脂肪酸酯，甘油单硬脂酸酯和乙酰化单甘油酯；聚甘油脂肪酸脂类；聚乙二醇类，如聚乙二醇400(macrogol 400)，聚乙二醇600，聚乙二醇1500，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000；癸二酸三丁基酯；丙二醇；芝麻油；蓖麻油；甘油；硅氧烷树脂；D-山梨糖醇；植物甾醇；邻苯二甲酸烷基酯类，如邻苯二甲酸二乙基酯，邻苯二甲酸二丁基酯和邻苯二甲酸二辛基酯；己二酸聚酯；肉豆蔻酸异丙基酯；中等链三酸甘油酯；丁基邻苯二甲酰丁基甘醇酸酯；和聚氧化乙烯和聚氧化丙烯二醇。它们能够单独使用或以混合物形式使用。这些化合物当中，从一般目的的应用和简单性来考虑，在本发明中优选使用的是柠檬酸烷基酯类，如柠檬酸三乙基酯，乙酰基柠檬酸三乙基酯，柠檬酸三丁基酯和乙酰基柠檬酸三丁基酯；甘油单-，二-和三-脂肪酸酯类如甘油三乙酸酯；聚乙二醇类如聚乙二醇400，聚乙二醇1500和聚乙二醇6000；邻苯二甲酸烷基酯类如邻苯二甲酸二乙基酯和邻苯二甲酸二丁基酯；和丙二醇。
增塑剂的添加量应使得所得到的增塑剂和上述聚合物的混合物具有MFT或Tg为优选不超过约100℃，更优选不超过90℃。因此，优选以相当于聚合物重量的0.001-5倍，尤其0.01-1倍的量添加增塑剂。
根据本发明的粒状制剂还可按需要含有一种或多种一般为生产粒状制剂和细微粒状制剂所需要的添加剂，例如，赋形剂类如乳糖、淀粉和晶体纤维素；粘结剂类如羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素；崩解剂类如羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)；表面活性剂类如吐温80，十二烷基硫酸钠和“Pluronic”(商标)；润滑剂类如硬脂酸镁；滑动剂；润湿剂；色料；和生物粘结剂聚合物类如羧基乙烯基聚合物，藻酸钠和羧甲基纤维素纳。赋形剂以常规量添加并考虑其粒度，一般对于乳酸而言粒度设定在600μm或更小，对于淀粉设定在100μm或更小，和对于晶体纤维素设定在250μm或更小都足够了。此外，粘结剂的添加量通常是本发明粒状制剂总重量的1-5wt％。对于粘结剂的粒度，一般对于羟丙基纤维素而言粒度设定在500μm或更小，对于聚乙烯基吡咯烷酮而言设定在250μm或更小，和对于羟丙基甲基纤维素而言设定在180μm或更小都足够了。崩解剂的添加量通常是本发明粒状制剂总重量的1-20wt％。就崩解剂的粒度而言，一般对于羧甲基纤维素钙而言粒度设定在75μm或更小，对于低取代的羟丙基纤维素而言设定在180μm或更小，和对于交联羧甲基纤维素钠而言设定在75μm或更小都足够了。此外，考虑到滑动剂、润湿剂、色料、表面活性剂和润滑剂的量和粒度，具有可市购粒度的那些都能够以常规量使用，具体地说以本发明粒状制剂总重量的1wt％的量使用。就生物粘结剂聚合物的粒度而言，从获得性来看，可选择使用商业途径可获得的聚合物的粒度，以及这些聚合物能够以本发明粒状制剂总重量的1-20wt％的量使用。
根据本发明的粒状制剂能够通过上述各成分的含水悬浮液的湿法造粒来获得。对于湿法造粒，优选的是预先将增塑剂均匀地悬浮在水中。当水以所使用固体成分的总重量的0.1-1倍重量份的量使用时一般都足够。在本发明中，由各成分和粘结剂溶液或水组成的水悬浮液可由湿造粒方法来造粒。湿造粒方法的有用实例包括(1)挤出造粒法，其中水或类似物被加入到粉末状原料中，所得到的混合物被捏合，将捏合后的物料压向口模或筛网使物料挤出通过，从而使捏合后的物料形成，即造粒；(2)混合和搅拌造粒方法，其中粉末状原料与粘结剂溶液或水在混合和搅拌条件下进行混合，所得到的混合物被造粒；(3)高速混合和搅拌造粒方法，这是一种在高剪切力下进行混合和搅拌造粒方法，即，粉末状原料与粘结剂溶液或水一起加入，并在高速地混合、搅拌和流化粉末状原料的同时将原料造粒；(4)流化床造粒方法，其中由空气流形成粉末状原料的流化床，然后在干燥条件下将粘结剂水溶液喷射到流化床中，从而由液体连接作用使颗粒粘附成粗粒；和(5)辊炼造粒方法，其中辊炼原料与粘结剂或水一起喷雾或用粘结剂或水涂敷，以形成球状颗粒[参见“Development of Pharmaceuticals”(药物发展)，第11卷：“Unit Operations and Machines for the Productionof Dosable Preparation”(生产剂量制剂用的单元操作和机器)，HirokawaPublishing Co.，日本东京]。这些方法都可用于本发明。
目标缓释粒状制剂可通过以下方法获得：在不低于聚合物和增塑剂的混合物的MFT和Tg两者中较低的一种温度的温度下处理由上述湿法造粒方法获得的粒剂，具体地说，在室温范围内的处理温度下放置粒剂或在高于室温的处理温度下加热粒剂。然而，一般来说，在等于或高于聚合物的Tg的温度下的处理能够提供具有足够的缓释性能的粒状制剂。一般，处理温度可设定在比所使用聚合物的MFT和Tg两者中较低的一种温度高10-50℃的温度下。1-24小时的处理时间是足够的。
虽然对缓释粒状制剂的粒度没有特别的限制，但粒度优选在10μm-170μm范围内。但是，对于细微粒剂，优选的是控制粒度小于75μm的颗粒的含量在10wt％或10wt％以下，粒度等于或大于75μm但小于500μm的颗粒的含量在85wt％或85wt％以上，和大于或大于500μm但小于850μm的颗粒的含量在5wt％或5wt％以下。另一方面，对于粒状制剂，优选的是控制粒度小于355μm的颗粒的含量在15wt％或15wt％以下，等于或大于355μm但小于1,400μm的颗粒的含量在在80wt％或80wt％以上，和等于或大于1,400μm但小于1,700μm的颗粒的含量在5wt％或5wt％以下。
根据本发明的粒状制剂能够通过现有技术中本身已知的方法将它填充在胶囊中而形成胶囊剂。它还可以按需要与赋形剂、崩解剂和润滑剂一起被压制成片剂。
下面由实施例来详细地说明本发明。然而，必须记住的是本发明并不限于下面的实施例。
实施例1和对比实施例1
根据表1中给出的配方，制得粒状制剂，这在下面将要描述。通过进行下面的溶解试验，对缓释性能的任何变化取决于是否含有增塑剂的情况进行研究。
(溶解试验)
按照“General Tests，Processes and Apparatus in ThePharmacopoeia of Japan(日本药典中的通用试验、方法和设备)”，第12版(JPXII)中的方法2(搅拌法)进行溶解试验。具体地说，将用量与100mg茶碱相当的制剂浸入900ml水中，随后搅拌叶片在100rpm速度下旋转使来自制剂的药物成分溶解。溶解的溶液定期取样并过滤。测量如此获得的各滤液的吸收率，从吸收率计算溶解速度。
                   表1
配方(g) 实施例1 对比实施例1
茶碱(THEO) 15 15
乙基纤维素(EC)*1 110 110
柠檬酸三乙基酯(TEC) 25 -
吐温80(Tween 80) 痕量 痕量
总量 150 125
Tg(℃) 36*2 ≈130*3
MFT(℃) 65*2 -
*1：细颗粒级(体积平均粒度：10.0μm)；N-10-F，Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.。*2：从Chem.Pharm.Bull.，42(3)，656-662(1994)给出的数据评估。*3：Int.J.Pharm.27，267-277(1985)
Int.J.Pharm.34，93-103(1986)
J.Pharm.Pharmacol.，31，269-277(1979)
首先将吐温80溶于75ml水中，其中柠檬酸三乙基酯被均匀地悬浮得到粘结剂悬浮液。在茶碱和乙基纤维素在高速搅拌造粒机中混合后，所得到的混合物在造粒的同时缓慢地将上述粘结剂悬浮液滴加进去。所获得颗粒的一部分在80℃下干燥4小时，从而获得粒状制剂。通过在室温下干燥另一部分的颗粒所获得的制剂作为对照物提供。在每一种所获得的制剂中将粒度为500-1,400μm的颗粒进行溶解试验。结果示于表2中。
                                                                       表2
                                              溶解率(％)
    时间(min) 0      15      30      60      120     180     240     300     360     420     480      540
例1 在室温下干燥(对照物) 0.0    71.5    85.3    92.3    95.9    96.9    98.0    98.6    98.8    99.4    99.5     100.0
80℃，4hr 0.0    28.9    40.3    52.2    63.9    71.1    76.1    80.2    83.1    85.7    88.0     90.2
对比例1 在室温下干燥(对照物) 0.0    91.8    96.3    96.1    97.7    98.9    98.9    98.9    100.0   100.0   100.0    100.0
80℃，4hr 0.0    88.2    94.5    96.5    96.5    97.2    98.0    98.5    99.1    99.5    99.5     100.0
从表2可以证实，当加热时，添加了增塑剂的粒剂(实施例1)能够形成具有突出的缓释性能的制剂，但没有增塑剂的制剂(对比实施例1)不具有任何缓释性能。
实施例2-3
在各实施例中，与实施例1中一样形成颗粒物。各部分的颗粒物分别在40，60，80℃下干燥4小时或12小时获得制剂。此外，一部分的颗粒在室温下干燥一天获得作为对照物的制剂。在如此获得的制剂每一种中使用500-14,00μm粒度的颗粒，与实施例1中一样进行溶解试验。通过研究检验干燥温度的任何影响。结果示于表3。
                                                                      表3
                                                   溶解率(％)
      时间(min)  0      15      30      60      120     180     240     300     360     420     480     540
    对照  在室温下干燥  0.0    71.5    85.3    92.3    95.9    96.9    98.0    98.6    98.8    99.4    99.5    100.0
例2  40℃，4hr  0.0    57.1    74.5    86.2    93.2    95.3    97.0    97.7    98.3    99.2    99.5    100.0
 60℃，4hr  0.0    53.8    69.2    81.8    90.1    93.4    95.4    96.8    98.0    98.6    99.7    100.0
 80℃，4hr  0.0    28.9    40.3    52.2    63.9    71.1    76.1    80.2    83.1    85.7    88.0    90.2
例3  40℃，12hr  0.0    76.0    86.6    92.4    95.9    97.1    97.7    98.3    98.8    99.5    99.5    100.0
 60℃，12hr  0.0    53.8    69.3    81.3    90.1    93.3    95.3    96.8    98.0    98.6    99.7    100.0
 80℃，12hr  0.0    35.4    47.5    60.7    74.2    82.2    87.4    91.2    94.1    96.2    98.2    100.0
从表3可以证实，当颗粒的干燥温度变得更高时能够获得具有更加显著的缓释性能的制剂。另一方面，从该表中还可以看出，在干燥4小时和干燥12小时之间没有缓释性能上的差异。
实施例4
与实施例1中一样形成颗粒物。各部分的颗粒在80℃分别干燥1，2或3小时获得制剂。此外，一部分的颗粒在室温下干燥获得作为对照物的制剂。在如此获得的制剂中的每一种中使用粒度为500-1,400μm的颗粒，与实施例1中一样进行溶解试验。通过研究检验干燥温度的任何影响。结果示于表4中。
                                                               表4
                                             溶解率(％)
    时间(min)  0      15      30      60      120     180     240     300     360     420     480     540     600
对照在室温下干燥  0.0    84.4    90.5    93.1    94.9    95.1    95.6    96.0    96.6    97.1    96.6    97.1    97.1
例4   80℃，1hr  0.0    39.2    51.3    63.1    74.0    79.5    83.2    86.1    87.9    89.6    90.8    91.9    93.1
  80℃，2hr  0.0    38.4    49.6    60.6    71.1    76.7    80.7    83.9    86.2    87.9    89.1    90.4    91.4
  80℃，3hr  0.0    35.4    45.9    57.4    69.1    75.5    79.8    82.8    85.1    87.1    89.0    90.0    91.1
从表4中可以观察到，通过干燥1小时基本上获得所需要的缓释性能，和在干燥1-4小时，缓释性能稍随干燥温度的提高而提高。
实施例5
根据表5中所示配方，与实施例1中一样制备颗粒状制剂。在如此获得的制剂中使用粒度为500-1,400μm的颗粒物，与实施例1中一样进行溶解试验。通过研究检验其中增塑剂(TEC)相对于聚合物(EC)增加的制剂的缓释性能上的任何差异。结果示于表6中。
           表5
配方(g) 实施例5
茶碱(THEO) 15
乙基纤维素(EC)*1 100
柠檬酸三乙基酯(TEC) 35
吐温80(Tween 80) 痕量
总量 150
Tg(℃) 34*2
MFT(℃) 55*2
*1：细颗粒级(体积平均粒度：10.0μm)
*2：从Chem.Pharm.Bull.，42(3)，656-662(1994)给出的数据评估。
                                                   表6
                                   溶解率(％)
    时间(min)  0     15     30     60     120    180    240     300    360    420    480    540    600
例5 在室温下干燥(对照)  0.0   64.1   75.1   83.8   89.8   93.0   94.8    95.7   96.6   97.1   97.6   97.7   98.0
  80℃，4hr  0.0   21.6   27.7   33.6   40.2   45.4   49.2    52.8   55.4   57.8   60.1   61.9   63.8
从表6中可以证实，通过提高增塑剂的量可以使缓释性能变得更加突出。这似乎是因为在增塑剂的影响下聚合物形成了均匀的基质而使药物成分缓慢释放。
实施例6-8
在各实施例中，按照实施例1中的操作程序，根据表7中给出的配方制备颗粒状制剂。在如此获得的制剂中使用粒度为500-1,400μm的颗粒物，与实施例1中一样进行溶解试验。通过研究检验由聚合物与药物成分的比例所带来的任何影响。结果示于表8中。
                    表7
配方(g) 实施例6 实施例7 实施例8
茶碱(THEO) 15 15 15
乙基纤维素(EC)*1 55 30 15
柠檬酸三乙基酯(TEC) 12.5 6.8 3.4
吐温80(Tween80) 痕量 痕量 痕量
总量 82.5 51.8 33.4
Tg(℃) 36*2 36*2 36*2
MFT(℃) 65*2 65*2 65*2
*1：细颗粒级(体积平均粒度：10.0μm)
*2：从Chem.Pharm.Bull.，42(3)，656-662(1994)给出的数据评估。
                                                                       表8
                                             溶解率(％)
    时间(min)   0      15     30      60      120    180      240     300     360     420     480     540     600
例6 在室温下干燥(对照)   0.0    78.6   87.9    92.3    94.6    96.2    96.8    97.3    97.8    98.7    98.7    98.9    99.0
80℃，4hr   0.0    32.1   42.7    55.8    70.0    78.6    84.1    87.4    90.0    92.4    93.6    94.3    95.1
例7 在室温下干燥(对照)   0.0    81.4   88.8    92.1    94.2    95.3    95.9    96.2    96.7    97.0    97.3    97.3    97.7
80℃，4hr   0.0    43.6   58.7    74.4    86.9    91.8    94.0    95.5    96.3    96.8    97.3    97.8    98.0
例8 在室温下干燥(对照)   0.0    82.8   91.7    94.8    96.0    96.4    96.5    96.7    97.0    97.2    97.3    97.6    97.7
80℃，4hr   0.0    66.0   82.4    91.6    95.4    96.4    96.6    96.9    97.0    97.2    97.4    97.8    97.8
从表8可以证实，随着聚合物(EC)与药物成分(茶碱)的比例的提高，缓释性能变得更加优异。
实施例9-10和对比实施例2
在各实施例中，与实施例1中一样制得粒状制剂，只是表1中给出的配方中的各成分与改变粒度的聚合物混合。在如此获得的制剂中使用粒度为500-1,400μm的颗粒物，与实施例1中一样进行溶解试验。通过研究检验由聚合物的粒度所带来的影响。结果示于表9中。
                                                                    表9
  粒度(μm)                                                溶解率(％)
  时间(min)   0      15      30      60      120     180     240     300     360     420     480     540
例9   10.0 在室温下干燥(对照) 0.0    71.5    85.3    92.3    95.9    96.9    98.0    98.6    98.8    99.4    99.5    100.0
80℃，4hr   0.0    28.9    40.3    52.2    63.9    71.1    76.1    80.2    83.1    85.7    88.0    90.2
例10   22.0 在室温下干燥(对照) 0.0    83.4    91.6    95.8    97.4    98.1    98.2    98.5    98.9    99.3    99.5    99.9
80℃，4hr   0.0    49.8    63.9    76.0    86.3    91.0    94.0    95.9    97.1    98.2    98.9    99.6
对比例2   59.7 在室温下干燥(对照) 0.0    80.7    87.9    92.8    94.9    97.1    97.6    98.4    98.9    99.0    99.5    99.7
80℃，4hr   0.0    69.8    83.3    91.3    95.6    97.4    98.0    98.4    98.9    99.5    99.8    100.0
从表9中可以看出，随着所添加的聚合物的平均粒度变得更小，粒状制剂的缓释性能变得更加优异，以及添加平均粒度为59.7μm的聚合物无法获得具有缓释性能的任何粒状制剂。
实施例11-12
在每一实施例中，与实施例1类似地制得具有表10中所示配方的粒状制剂。在如此获得的制剂中使用粒度为500-1,400μm的颗粒物，与实施例1中一样进行溶解试验。通过研究检验其的缓释性能。结果示于表11。
                    表10
配方(g) 实施例11 实施例12
茶碱(THEO) 15 15
乙基纤维素(EC)*1 110 -
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)*2 - 110
柠檬酸三乙基酯(TEC) - 25
三丙酮 25 -
吐温80(Tween 80) 痕量 痕量
总量 150 150
Tg(℃) - -
MFT(℃) 35-40*3 15-20*3
*1：细颗粒级(体积平均粒度：10.0μm)
*2：细颗粒级(体积平均粒度：8.1μm)；AS-HF，Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.。
*3：将聚合物在增塑剂的水溶液中的悬浮液分部分地分别加入到Petri盘中并在不同的温度下贮存。约48小时后，取出Petri盘并观察确定是否形成了膜。MFT被认为在形成透明膜的最低温度和没有形成透明膜的最高温度之间存在。
                                              表11
                                     溶解率(％)
    时间(min) 0     15     30     60     120    180    240    300    360    420    480     540     600
例11 在室温下干燥(对照) 0.0   90.9   95.7   97.8   98.6   99.3   99.6   99.7   99.8   99.8   100.0   100.0   100.0
80℃，4hr 0.0   69.2   76.1   80.6   84.4   87.3   89.1   90.5   91.4   92.3   93.3    93.9    94.4
例12 在室温下干燥(对照) 0.0   15.5   20.7   28.3   38.1   45.4   51.5   56.3   60.3   64.2   67.2    69.9    72.4
80℃，4hr 0.0   15.9   20.2   26.7   36.9   44.9   51.5   56.8   61.0   64.9   67.8    70.9    73.2
从表11中可以证实，甘油三乙酸酯作为乙基纤维素的增塑剂的使用(实施例11)和HPMCAS作为聚合物的使用(实施例12)都分别提供了具有缓释性能的制剂。
实施例13
由不同于实施例1中所使用的造粒方法制备具有表1中所示配方的制剂，并研究它的缓释性能。首先，将吐温80溶于75ml水中，其中柠檬酸三乙基酯被均匀地悬浮得到悬浮液。在茶碱和乙基纤维素一起在高速搅拌造粒机中混合后，将所得到的混合物进行捏合，而与此同时将上述悬浮液缓慢滴加进去。一部分捏合好的物料通过挤出造粒机(它装有孔口0.5mm的网筛)造粒，然后在“Marumerizer”(商标，由Fuji Pandal Co.，Ltd.制造)中加工；从而获得颗粒物。一部分的颗粒物在80℃下干燥4小时，获得粒状制剂。另一部分的颗粒物在室温下干燥获得对照物。在如此获得的每种制剂中使用粒度为355-500μm的颗粒物进行溶解试验。结果示于表12中。
                                                    表12
                                       溶解率(％)
    时间(min) 0     15     30     60      120     180    240    300    360     420     480     540     600
例13 在室温下干燥(对照) 0.0   94.3   97.4   98.2    98.4    98.8   99.0   99.2   99.5    99.6    99.8    100.0   100.0
80℃，4hr 0.0   33.6   43.0   54.8    68.6    76.5   81.7   85.5   88.1    90.3    92.1    93.3    94.6
从表12中证实，甚至按照与实施例1中不同的方式造粒和所得到的颗粒物与实施例1中一样进行热处理，也能够获得具有缓释性能的制剂。
实施例14
由不同于实施例12中所使用的造粒方法制得具有实施例12中所示配方(表10)的制剂，并研究其缓释性能。首先，将吐温80溶于50ml水中，其中柠檬酸三乙基酯被均匀地悬浮获得悬浮液。在茶碱和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素一起在高度搅拌造粒机中混合之后，将所得到的混合物捏合，而与此同时将上述悬浮液缓慢地滴加进去。接着，将捏合好的物料和10ml水加入捏合机中并在其中进行捏合。如此捏合好的物料通过挤出造粒机(装有孔口0.5mm的网筛)进行造粒，然后在“Marumerizer”(商标，由Fuji Pandal Co.，Ltd.制造)中加工，从而获得颗粒物。一部分的颗粒物在80℃下干燥4小时，获得粒状制剂。另一部分的颗粒物在室温下干燥获得对照物。对如此获得的制剂中具有整个粒度范围的颗粒物进行类似于实施例1的溶解试验。结果示于表13和14中。
          表13
粒度 (％)
850μm和850μm以上 6.2
850-500μm 73.7
500-355μm 14.3
355-250μm 4.6
250μm和250μm以下 1.2
100.0
                                               表14
                                        溶解率(％)
    时间(min)  0     15     30     60     120    180    240    300    360     420    480    540    600
例14 在室温下干燥(对照)  0.0   56.5   67.4   77.3   85.2   88.4   90.7   92.2   93.3    94.1   94.7   95.4   96.0
80℃，4hr  0.0   46.2   55.3   66.0   77.3   83.8   87.7   90.4   92.4    93.7   94.8   95.6   96.3
与实施例12中搅拌造粒法制得的颗粒物一样，对在加热下干燥的制剂的颗粒物和在室温下干燥的制剂的颗粒物都观察到类似的缓释性能。在这一实施例的溶解试验中多少比实施例12的溶解试验中的溶解速度快，很可能是因为通过使用所获得的整个粒度范围的颗粒物进行本实施例中的溶解试验的缘故。
实施例15
按照表1中的配方，稍微改变实施例13中的制备方法制得制剂。研究制剂的缓释性能。此外，将吐温80溶于50ml水中，其中柠檬酸三乙基酯被悬浮获得悬浮液。在茶碱和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素一起在高度搅拌造粒机中混合之后，所得到的混合物被捏合，而与此同时将上述悬浮液缓慢地滴加进去。接着，将捏合好的物料和30ml水加入捏合机中并在其中进行捏合。如此捏合好的物料通过挤出造粒机(装有孔口0.8mm的网筛)进行造粒，然后在“Marumerizer”(商标，由Fuji Pandal Co.，Ltd.制造)中加工，从而获得颗粒物。一部分的颗粒物在80℃下干燥4小时，获得粒状制剂。另一部分的颗粒物在室温下干燥获得对照物。对如此获得的制剂中每一种具有粒度500-850μm的颗粒物进行与实施例1类似的溶解试验。结果示于表15中。
                                               表15
                                  溶解率(％)
      时间(min)  0    15    30    60    120    180    240    300    360    420    480    540    600
例15 在室温下干燥(对照)  0.0  95.4  96.5  96.7  97.0   97.4   97.6   97.7   98.0   98.0   98.3   98.4   98.6
80℃，4hr  0.0  24.3  31.2  41.4  55.3   64.3   70.8   76.1   80.2   83.6   86.7   89.1   91.2
由于通过0.8mm网筛进行挤出造粒所获得的颗粒物在粒度上大于在实施例13中通过0.5mm网筛所获得的那些颗粒物时，显示出显著的缓释性能。
实施例16和17
在各实施例中，制备具有表16中所示配方的粒状制剂(下面将要描述)和研究其缓释性能。首先，将吐温80溶于50ml水中，其中柠檬酸三乙基酯被均匀悬浮获得悬浮液。此外，将羟丙基纤维素溶于30ml水中和如此制备的溶液与悬浮液混合。在茶碱和乙基纤维素一起在高度搅拌造粒机中混合之后，所得到的混合物被捏合，而与此同时将上述悬浮液缓慢地滴加进去。接着，将捏合好的物料加入捏合机中并在其中进行捏合。如此捏合好的物料通过挤出造粒机(装有孔口0.5mm的网筛)进行造粒，然后在“Marumerizer”(商标，由Fuji Pandal Co.，Ltd.制造)中加工，从而获得颗粒物。一部分的颗粒物在80℃下干燥4小时，获得粒状制剂。另一部分的颗粒物在室温下干燥获得对照物。对如此获得的制剂中每一种具有粒度355-500μm的颗粒物进行与实施例1类似的溶解试验。结果示于表17中。
                表16
配方(g) 实施例16 实施例17
茶碱(THEO) 15 15
乙基纤维素(EC) 110 110
柠檬酸三乙基酯(TEC) 25 25
羟丙基纤维素(HPC-L) 3 8
吐温80(Tween80) 痕量 痕量
总量 153 158
                                                                     表17
                                                  溶解率(％)
     时间(min)   0      15      30      60      120     180     240     300     360     420     480     540     600
例16 在室温下干燥(对照)   0.0    92.5    95.9    96.4    96.7    97.0    97.0    97.3    97.6    97.8    97.7    98.1    98.3
80℃，4hr   0.0    32.7    45.1    71.7    82.8    88.7    91.8    93.3    94.5    95.1    95.6    96.0    96.3
例17 在室温下干燥(对照)   0.0    95.0    96.0    96.4    96.6    96.8    97.2    97.3    97.7    97.9    98.0    98.2    98.3
80℃，4hr   0.0    55.3    73.6    85.7    92.3    94.7    95.7    96.3    96.9    97.2    97.5    97.7    98.1
现已证实，通过向颗粒物中添加羟丙基纤维素，一种水溶性物质，有可能控制释放速度。
实施例18
根据表18中给出的配方，制得粒状制剂(下面将要描述)和研究其缓释性能。首先，将柠檬酸三乙基酯溶于60ml水中获得悬浮液。在茶破和乙基纤维素一起在高度搅拌造粒机中混合之后，所得到的混合物被捏合，而与此同时将上述悬浮液缓慢地滴加进去。接着，将捏合好的物料和40ml水加入捏合机中并在其中进行捏合。如此捏合好的物料通过挤出造粒机(装有孔口0.5mm的网筛)进行造粒，然后在“Marumerizer”(商标，由Fuji PandalCo.，Ltd.制造)中加工，从而获得颗粒物。一部分的颗粒物在80℃下干燥4小时，获得粒状制剂。另一部分的颗粒物在室温下干燥获得对照物。对如此获得的制剂中每一种具有粒度355-500μm的颗粒物进行与实施例1类似的溶解试验。结果示于表19中。
            表18
配方(g) 实施例18
茶碱(THEO) 15
乙基纤维素(EC) 110
柠檬酸三乙基酯(TEC) 25
总量 150
                                                           表19
                                               溶解率(％)
    时间(min)  0      15      30      60     120     180     240     300     360     420     480     540    600
例18 在室温下干燥(对照)  0.0    90.1    94.1    95.4   96.2    96.5    96.6    97.0    97.0    97.4    97.4    97.5   97.9
80℃，4hr  0.0    45.8    50.9    56.0   62.2    66.3    69.6    72.8    75.5    77.9    79.9    82.2   84.1
无须添加吐温80也可以显示出与实施例13中类似的缓释性能。
             工业应用性
  根据本发明，能够按照简单的方式容易地获得具有优异缓释性能和对人体高度安全的粒状制剂。

Claims (11)

1、一种缓释粒状制剂，它是通过将包括药物成分、平均粒度不超过50μm的细颗粒状聚合物和增塑剂的含水悬浮液进行湿法造粒形成颗粒物，然后在不低于该聚合物和增塑剂的混合物的最低成膜温度和玻璃化转变温度中较低的一种温度的温度下处理该颗粒物而获得的，所述聚合物为选自乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基纤维、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物。
2、根据权利要求1的缓释粒状制剂，其中该细颗粒状聚合物的平均粒度是1μm-20μm。
3、根据权利要求1的缓释粒状制剂，其中增塑剂是柠檬酸烷基酯。
4、根据权利要求1的缓释粒状制剂，其中增塑剂是聚乙二醇。
5、根据权利要求1的缓释粒状制剂，其中增塑剂是丙二醇。
6、根据权利要求1的缓释粒状制剂，其中增塑剂是甘油单-，二-或三-脂肪酸酯。
7、根据权利要求1的缓释粒状制剂，其中增塑剂是邻苯二甲酸烷基酯。
8、根据权利要求1的缓释粒状制剂，是通过在不超过所述玻璃化转变温度的温度下处理该颗粒物获得的。
9、根据权利要求1-7中任何一项的缓释粒状制剂，其中聚合物是乙基纤维素。
10、根据权利要求1-7中任何一项的缓释粒状制剂，其中聚合物是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
11、制备缓释粒状制剂的方法，它包括将包括药物成分、平均粒度不超过50μm的细颗粒状聚合物和增塑剂的含水悬浮液进行湿法造粒形成颗粒物，然后在不低于该聚合物和增塑剂的混合物的最低成膜温度和玻璃化转变温度中较低的一种温度的温度下处理该颗粒物，所述聚合物为选自乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基纤维、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物。
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