CN101495097A - 球形素颗粒及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

通过将短长径比分布系数设定为特定的值，对球形素颗粒的被薄膜包衣性进行改良。

Description

球形素颗粒及其制造方法
技术领域
本发明涉及作为药品制剂的剂形的一种的薄膜包衣颗粒的制造技术。
背景技术
出于降低副作用、减少服用次数、提高药效、抑制苦味、药物稳定性等目的，固体药品制剂有时会进行缓释性、肠溶性、矫味等的薄膜包衣。作为适合供应给薄膜包衣的剂形之一，有球度高的颗粒。将这样的颗粒称作球形素颗粒。
球形素颗粒的制造方法已知的有将药物和赋形剂作为原料进行挤出造粒之后再进行球形化的方法(挤出-制丸法)及用药物包覆球状核粒子的表面的方法(成层法(レイヤリング))(例如，参照专利文献1、专利文献2)等。
成层法是一种用含药物包覆层包覆球状核粒子来制造颗粒的方法。具体有同时供给药物粉末和粘合剂水溶液进行包覆的方法、供给药物粒子的悬浊液进行包覆的方法、供给药物水溶液进行包覆的方法等。
成层法可以通过使用球度高、粒度分布窄的球状核粒子，得到球度高、粒度分布窄的球形素颗粒。因此，成层法适合用作制造实施薄膜包衣用的球形素颗粒的方法。
然而，希望球形素颗粒的形状是均一的。其理由是因为形状有分布的话，实施薄膜包衣时各个粒子间薄膜的厚度出现差异。尤其是缓释性薄膜的话，要求细致的溶出控制，所以球形素颗粒的形状的均一性是重要的。
理想的是球形素颗粒为真球的单分散，以前考虑了核粒子或素颗粒的粒度分布或球度(例如，参照专利文献3、专利文献4)，但实际上不能做成真球(真正的球体)，也不能使粒度分布为单分散。
专利文献1：日本专利特开昭63-301816号公报
专利文献2：日本专利特开2000-1429号公报
专利文献3：日本专利特开平7-173050号公报
专利文献4：日本专利特开平10-139659号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于提供一种具有适于薄膜包衣的物性的球形素颗粒。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题，仔细研究了球形素颗粒的诸多物性，结果发现具有特定形状的球形素颗粒特别适合薄膜包衣的制造。
具体地发现：为了可以进行均一的薄膜包衣，除了球形素颗粒的球度、粒度分布，短长径比分布也是重要因素，以及即使在球度稍微有点低、粒度分布不能说是单分散的情况下，也可通过提高短长径比分布系数，进行均一的薄膜包衣。
也就是，本发明是如下这样的。
[1]一种球形素颗粒，含有药物，短径分布系数在0.65以上，平均短长径比在0.85以上，短长径比分布系数在0.75以上，抗压强度在10MPa以上。
[2]根据[1]所述的球形素颗粒，短径分布系数在0.65以上、0.80以下。
[3]根据[1]或[2]所述的球形素颗粒，平均短长径比在0.85以上、0.90以下。
[4]根据[1]或[2]所述的球形素颗粒，平均短长径比在0.90以上。
[5]根据[4]所述的球形素颗粒，平均短长径比在0.95以上。
[6]根据[1]～[5]所述的球形素颗粒，抗压强度在15MPa以上。
[7]根据[6]所述的球形素颗粒，抗压强度在20MPa以上。
[8]根据[1]～[7]中的任一项所述的球形素颗粒，平均短径为50～1200μm。
[9]根据[1]所述的球形素颗粒，所述药物的含量在0.01质量％以上。
[10]根据[1]～[9]中的任一项所述的球形素颗粒，具有：满足以下条件(1)～(4)的药学惰性的球状核粒子和包覆其周围的、含有药物和水溶性高分子化合物的含药物层，
(1)含有30质量％以上的结晶纤维素，
(2)平均短径为50～1000μm，
(3)短径分布系数在0.60以上，平均短长径比在0.80以上，短长径比分布系数在0.70以上，
(4)抗压强度在10MPa以上。
[11]根据[10]所述的球形素颗粒，球状核粒子的抗压强度在15MPa以上。
[12]根据[11]所述的球形素颗粒，球状核粒子的抗压强度在20MPa以上。
[13]根据[10]～[12]中的任一项所述的球形素颗粒，球状核粒子的保水性在0.5g/cm3以上。
[14]根据[1]～[13]中的任一项所述的球形素颗粒，用于薄膜包衣颗粒的制造。
[15]一种薄膜包衣颗粒，具有[1]～[13]中的任一项所述的球形素颗粒和包覆其周围的薄膜包衣层。
[16].权利要求1～13中的任一项所述的球形素颗粒用以制造薄膜包衣颗粒。
[17]一种薄膜包衣颗粒的制造方法，对[1]～[13]中的任一项所述的球形素颗粒实施薄膜包衣。
[18]一种制造[10]所述的球形素颗粒的制造方法，使用流动层型薄膜包衣装置，对满足上述条件(1)～(4)的药学惰性的球状核粒子用含有药物和水溶性高分子化合物的水溶液或水悬浊液进行喷雾，用含药物层包覆该球状核粒子。
[19]根据[18]所述的球形素颗粒的制造方法，所述流动层型薄膜包衣装置是内部具有引导管(Wurster柱)的喷流层型，或者是底部具备旋转结构的转动流动层型。
发明效果
根据本发明，可以制造薄膜包衣颗粒，其生产率高，可进行细致的溶出控制。
具体实施方式
对本发明进行以下具体的说明。
本发明的球形素颗粒的形状必须是“球形”，且必须“均一”。
在本发明中，球形素颗粒的短径分布系数是用以下的式子表示的值。
短径分布系数＝D10/D90
在这里，D10是短径的筛下积算分布中的积算10％的值，D90表示积算90％的值。
球形素颗粒的短径分布系数在0.65以上的话，即使球度方面稍微有点不好，也可进行均一的薄膜包衣。理想的是在0.7以上，更理想的是在0.8以上。理论上的最大值为1，出于实施均一的薄膜包衣的观点，理想的是越接近1越好，但因为在现行的制造技术中达到1很难，产率显著下降，所以出于制造效率的观点，0.9左右是最大的值。
在本发明中，球形素颗粒的平均短长径比是用以下的式子表示的值。
平均短长径比＝[D/L]50
在这里，[D/L]50是从最小值侧积算粒子的短长径比时的积算分布中的积算50％的值。
平均短长径比必须在0.85以上。理想的是在0.9以上，更理想的是在0.95以上。理论上的最大值为1，出于实施均一的薄膜包衣的观点，理想的是越接近1越好。
在本发明中，球形素颗粒的短长径比分布系数是用以下的式子表示的值。
短长径比分布系数＝[D/L]10/[D/L]90
在这里，[D/L]10是从最小值侧积算粒子的短长径比时的积算分布中的积算10％的值，[D/L]90是积算90％的值。
短长径比分布系数必须在0.7以上。理想的是在0.8以上，更理想的是在0.9以上。理论上的最大值为1，理想的是越接近1越好。
通过使短长径比分布系数在0.75以上，即使短径分布系数、球度(平均短长径比)分别为0.65～0.8、0.85～0.9左右的比较低的值的情况下，也可进行细致的缓释性的薄膜包衣，又可以用最低限的薄膜达到矫味。
球形素颗粒的大小理想的是平均短径(D50)为50～1200μm左右。
在这里，在本发明中平均短径(D50)表示短径的筛下积算分布中的积算50％的粒径。
理想的是本发明的球形素颗粒含有至少0.01质量％的药物。
在本发明中，药物是指用于人或动物的疾病的治疗、预防、诊断之物，而不是器具·机械。
作为具体的例子，举例有下述的药物。举例有抗癫痫剂(苯妥英、乙酰苯丁酰脲、三甲噁唑烷二酮、苯巴比妥、扑米酮、硝基安定、丙戊酸钠、舒噻嗪等)、解热镇痛消炎剂(扑热息痛、苯乙酰甘氨酸甲基酰胺、甲灭酸、双氯芬酸钠、夫洛非宁、阿司匹林、乙酰水杨酸铝、乙柳酰胺、羟基保泰松、苏尔匹林、保泰松、布洛芬、烯氯苯乙酸、纳络酮、酮洛芬、盐酸替诺立定、消炎灵(benzydamine hydrochloride)、盐酸噻拉米特、消炎痛(indomethacin)、吡罗昔康、水杨酰胺等)、止晕剂(晕海宁、盐酸美克洛嗪、盐酸地芬尼多等)、麻醉药(盐酸鸦片(生物)碱、盐酸吗啡、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、羟甲蒂巴因酚等)、精神神经用剂(盐酸氯丙嗪、左美丙嗪、马来酸培拉嗪、哌氰嗪、奋乃静、氯普噻吨、卤吡醇、安定、奥沙西洋、甲噁安定、美沙唑仑、三唑安定、佐替平等)、骨骼肌松弛剂(氯唑沙宗、氯苯甘油氨酯、氯美扎酮、甲磺酸哌二苯丙醇、盐酸乙哌立松等)、自律神经用剂(氯化甲氨酰甲基胆碱、溴化新斯的明、溴化吡啶斯的明等)、解痉剂(硫酸阿托品、布托溴铵、臭化丁基东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐酸罂粟碱等)、抗帕金森剂(盐酸比哌立登、三己芬迪、盐酸金刚烷、左旋多巴等)、抗组胺剂(盐酸苯海拉明、dl-马来酸氯苯那敏、异丙嗪、美喹他嗪、富马酸氯马斯汀等)、强心剂(氨茶碱、咖啡因、dl-盐酸异丙肾上腺素、盐酸依替福林、盐酸去甲苯福林、泛癸利酮等)、心律失常用剂(盐酸普鲁卡因胺、吲哚洛尔、酒石酸美托洛尔、丙吡胺等)、利尿剂(氯化钾、环戊酰胺、氢氯噻嗪、氨苯喋啶、乙酰唑胺、呋塞米等)、降压剂(六甲溴胺、盐酸肼屈嗪、昔洛舍平、利血平、盐酸普萘洛尔、卡托普利、甲基多巴等)、血管收缩剂(甲磺酸二氢麦角胺等)、血管扩张剂(盐酸依他苯酮、盐酸地尔硫卓、盐酸卡波罗孟、季戊四醇四硝酸酯、双嘧达莫、硝酸异山梨酸酯、硝苯地平、柠檬酸烟胺乙酯、环扁桃酯、桂利嗪等)、动脉硬化用剂(亚油酸乙酯、卵磷脂、安妥明等)、循环器官用剂(盐酸尼卡地平、盐酸甲氯芬酯、细胞色素C、吡醇氨酯、长春西汀、高泛酸钙、己酮可可碱、艾地苯醌等)、呼吸促进剂(盐酸二甲弗林等)、镇咳祛痰剂(氢溴酸右美沙芬、那可丁、L-半胱氨酸甲酯盐酸盐、盐酸溴己新、茶碱、盐酸麻黄碱、氨来呫诺等)、利胆剂(柳胺酚、苯丙醇、羟甲香豆素等)、肠疾用剂(盐酸小檗碱、盐酸洛哌丁胺等)、消化器官用剂(甲氧氯普胺、非尼戊醇、多潘立酮等)、维他命剂(维生素A乙酸酯、双氢速甾醇、阿维A酯、盐酸维生素B1、硝酸维生素B1、呋喃硫胺、奥托硫胺、赛可硫胺、维生素B2、维生素B6、磷酸吡哆醛、烟酸、泛硫乙胺、维生素B12、维生素H、抗坏血酸、维生素K1、维生素K2等)、抗生素(苄星青霉素、阿莫西林、氨苄青霉素、环己西林、头孢克洛、头孢氨苄、头孢呋辛酯、红霉素、吉他霉素、交沙霉素、氯霉素、四环素、灰黄霉素、头孢唑喃纳等)、化学疗法剂(磺胺甲噁唑、异烟肼、乙硫异烟胺、噻唑砜、呋喃妥因、依诺沙星、氧氟沙星、氟诺沙星等)。
对于对球形素颗粒实施薄膜包衣的情况进行说明。
在本发明中，可以出于调整药物的溶出速度(缓释、肠内放出、限时放出、脉冲放出、矫味等)、防湿、上色等的目的，对球形素颗粒实施薄膜包衣。
球形素颗粒可以使用离心流动涂覆装置(FREUND产业社制造“CF-Granulator”等)或流动层涂覆装置等的公知的装置进行涂覆。流动层涂覆装置除了通常的流动层型之外，也可以使用内部有引导管(Wurster柱)的喷流层型和底部具备旋转结构的转动流动层型等。
装置的例子可以举例有FREUND产业社制造的“流动涂装机(Flow Coater)”“SpiralFlow)”、Glatt社制造的“WST/WSG系列”、“GPCG系列”、Fuji Paudal公司制造的“NewMarumerizer”、powrex社制造的“Multiplex”等。
薄膜包衣液的供给可以选择适合于顶部喷雾器、底部喷雾器、侧喷雾器、切向喷雾器等的各装置的方法，对球形素颗粒进行喷雾。喷雾结束之后，可以不取出样品，就这样对薄膜包衣颗粒进行干燥，或者适当地调节风量以及温度对薄膜包衣颗粒进行干燥。
作为薄膜包衣液，可以使用将固体状的薄膜包衣剂溶解在有机溶剂中而形成的薄膜包衣液、将微粉末状的薄膜包衣剂与增塑剂一起分散在水中形成的薄膜包衣液或者在乳胶型薄膜包衣剂中根据需要添加增塑剂而形成的薄膜包衣液等。
作为薄膜包衣剂举例有丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等的丙烯酸树脂系涂覆剂；乙基纤维素、乙基纤维素水分散液、羧基甲基乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酯等的纤维素系涂覆剂、醋酸乙烯酯树脂水分散液等的醋酸乙烯酯树脂系涂覆剂等。
为了调整成膜性、涂覆性、稳定性、溶出性等，可以在这些薄膜包衣液中添加增塑剂、无机物粒子、水溶性物质等的添加剂。出于保全工作环境以及自然环境方面的考虑，避免使用有机溶剂，理想的是使用水系的。
尤其理想的薄膜包衣液是由丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸共聚物LD水分散液、乙基纤维素水分散液、醋酸乙烯酯树脂分散液等的乳胶型的涂覆剂组成的薄膜包衣液。
最近，除了出于生产率的观点，还有出于对于更小的素颗粒的薄膜包衣性的观点，使用有Wurster柱的喷流层型或者转动流动层型的流动层涂覆装置的较多。这些装置的特征是对粒子的转动力大，但为了稳定/大量生产，被薄膜包衣颗粒(球形素颗粒)的强度必须大。尤其，若成为生产机的话，由于投料量增加，因此除了装置的搅拌力，还需要承受素颗粒自身的重力。
因此，本发明的球形素颗粒的抗压强度需要在10MPa以上，优选在15MPa以上，更优选在20MPa以上。据此可以不发生素颗粒的破坏、药物层的剥离而稳定地进行薄膜包衣。
另外，在本发明中，所谓的抗压强度是下述式子表示的值。
抗压强度[MPa]＝0.7×P0/{π×(d/2)2}
在这里，d指粒子的直径[μm]，P0指粒子被破坏的载荷[N]。
本发明的球形素颗粒可以通过挤出造粒后进行球形化的方法、高速搅拌造粒后进行球形化的方法以及用药物包覆球状核粒子的表面的方法(成层法)等进行制造。以下作为一个例子，对通过成层法制造的情况进行说明。
在成层法中所使用的理想的球状核粒子是包含30质量％以上的结晶纤维素的球状核粒子。若结晶纤维素不到30质量％的话，形成球状困难，并且强度降低。更理想的是结晶纤维素是70质量％，再理想的是100质量％。
另外，在本发明中，“结晶纤维素”是指符合第十四改正日本药典的“结晶纤维素”的规格的结晶纤维素。
在本发明中，球状核粒子理想的是在药学上呈惰性，即不含药物。除了结晶纤维素之外的成分可以举例有药品制剂化通常使用的添加物。
例如，可以举例有乳糖、白糖、D-甘露醇、玉米淀粉、粉末纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙等的赋形剂；低取代度羟丙基纤维素、羧甲纤维素钙、部分α-淀粉、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧基甲基淀粉等的崩解剂；羟丙基纤维素、聚维酮、苍耳烷胶等的粘结剂；羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物LD、乙基纤维素水分散液等的涂覆剂、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯60等的乳化剂；滑石、硬脂酸镁、硅酸铝酸镁、氧化钛、轻硅酸酐、结晶纤维素·羧甲纤维素钠等的其他的添加物等。
水溶性的药品添加物的添加，因为使成层时的粒子的凝集增加，所以理想的是在10质量％以下，更理想的是在5质量％以下。
在本发明中，理想的是球状核粒子的形状均一。平均短径(D50)理想的是50～1000μm。
并且，理想的是，短径分布系数在0.60以上，平均短长径比在0.80以上，短长径比分布系数在0.7以上。据此，可以容易地将含药物层的成层后所得到的球形素颗粒的短径分布系数、平均短长径比、短长径比分布系数调整到本发明的数值范围。
理想的是球状核粒子的保水性在0.5cm3/g以上。为0.7cm3/g的话，则因为凝集被显著地抑制，因此更理想。更理想的是在0.9cm3/g以上。没有上限，但若吸水而膨胀的话，含药物层被覆后干燥时收缩，而球形素颗粒的强度下降，因此不理想。即使吸水也不膨胀的粒子的最大保水性大约2.0cm3/g。容积密度兼顾强度和保水性而决定，但大约为0.5～2.0cm3/g。只由结晶纤维素构成的球状核粒子的情况，为0.5～1.0cm3/g左右。
在这里，保水性是指每单位质量可保持的水的容量，用以下式子表示。
保水性G[cm3/g]＝H/W
H：球状核粒子可保持的水的容量[cm3/g]
W：球状核粒子的质量[g]
具体地，往10g试样(干燥物换算)中加入30ml纯水，在室温下放置1小时后，用滤纸分离固形成分，用另外的滤纸轻轻擦拭后，测定其质量重量，该质量重量减去10g得到的值(含水量)除以10，求出保水性。
为了用含药物层对球状核粒子进行成层(包覆)，可以用同样的使用方法使用与薄膜包衣时一样的装置。合适的装置与薄膜包衣时一样，为内部具有引导管(Wurster柱)的喷流层型、或者底部具备旋转结构的转动流动层的流动层涂覆装置。只是，不同点是不使用薄膜包衣液，而是使用药物的水溶液或者水悬浊液等的成层液。成层液也可以为有机溶剂系，但出于保全作业环境以及自然环境的观点，理想的为水系。
成层液中的药物的浓度依赖于药物的溶解度、粘度以及悬浊性，但理想的是大约为5～30质量％。根据需要可以在成层液中混合其他药品添加物。
作为这样的药品添加物最有效的是水溶性高分子化合物(粘结剂)，由此可以提高含药物层的强度。作为水溶性高分子化合物的具体例子，可以举例有羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、α-淀粉、阿拉伯胶、羧基乙烯聚合物、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、角叉菜胶、苍耳烷胶、支链淀粉等。尤其，理想的是兼具粘合性和药物即溶出性的羟丙基甲基纤维素(取代度类型：2910)或聚维酮。
又，为了提高成层液为水悬浊液时的药物粒子的悬浊稳定性以及防止球形素颗粒中的含药物层的剥离，混合结晶纤维素·羧甲纤维素钠也有效。
也可以将药物粉末和水溶性高分子化合物水溶液同时供应给球状核粒子以替换药物和水溶性高分子化合物的水溶液或水悬浊液等的成层液。这种方法可以将与除药物之外的添加剂例如赋形剂适当地与药物粉末混合使用。
将这样的成层液连续地或间歇地向球状核粒子进行喷雾，一面进行干燥，形成含药物层。此时，理想的是使温风量、旋转结构的转动速度、药物喷雾液的喷雾压等最优化，使得粒子不凝集，并且不使喷雾液付着在核粒子前干燥、粉末化(dusting)。因此，理想的是球状核粒子的抗压强度在10MPa以上。抗压强度低的话，不得不设置较低的粒子的搅拌力，药物水溶液(水悬浊液)的喷雾速度也变得低速，生产率下降。更理想的是在15MPa以上，更理想的是在20MPa以上。
成层液喷雾结束之后，对球形素颗粒进行干燥。此时，也可以不取出试样，就这样或者适当调节风量以及温度，对球形素颗粒进行干燥。
含药物层的包覆量由一次的服用量和制剂的大小等的制剂设计决定，但若要举个例子的话，为0.5～200质量％左右。
又，本发明的球形素颗粒，通过对此实施缓释性薄膜包衣，可以细致地控制含有的药物的溶出，所以不需要将球形素颗粒自身设计成缓释性。出于防止药物的溶解残留的观点，理想的是不如设计成球形素颗粒非缓释性的。因此，含药物层理想的是主要成分为药物和水溶性高分子化合物，更理想的是药物和水溶性高分子化合物的总量在含药物层的80质量％以上，更理想的是在90质量％以上。进一步，理想的是球形素颗粒的含药物层不混合使其溶出速度下降的添加物(例如，水不溶性高分子化合物)。
对球形素颗粒的制造工序的一个例子进行说明。
(a)成层液的制备：首先，在水中混合药物和必要的药品添加剂，进行充分搅拌溶解(悬浊)。
(b)球状核粒子以及流动层包覆装置的加温：接着，往流动层包覆装置中投入球状核粒子，从装置下部供给温风直到排风温度达到规定的温度，使核粒子流动(流动层包覆装置是转动流动层型时，同时使转动部转动)。
(c)含药物层的包覆：接着，以规定的速度连续地、或者间歇地、或者分段提高速度用成层液进行喷雾，达到规定的包覆量的话就停止供给成层液。
(d)球形素颗粒的干燥：根据需要，调节温风的量以及温度(转动流动层型时，转动部的转动速度)，进行干燥。
(e)球形素颗粒的取出：最后取出球形素颗粒。
对所得到的球形素颗粒根据需要进行整粒，实施缓释性、肠溶性、矫味等的薄膜包衣，作为颗粒剂、胶囊剂、片剂等使用。
实施例
根据实施例对本发明进行说明，首先，对物性的测定方法概括如下。
<球状核粒子以及球形素颗粒的平均粒径、短径分布系数、短长径比分布系数、平均短长径比>
用数字显微镜(VH-7000，株式会社Keyence制造)对试样的形状进行摄影(使用50倍或100倍的透镜)，使用图像解析装置(Image Hyper，株式会社Inter Quest制造)测定100个粒子的短径(D)、长径(L)。在这里，关于短径和长径，将外接于粒子的边界像素上的面积最小的外接长方形的短边作为短径，将长边作为长径。
用“D10”表示短径的筛下积算分布中的积算10％的粒径，用“D50”表示积算50％粒径，用“D90”表示积算90％粒径。平均粒径为D50，短径分布系数为D10/D90。
又，用“D/L”表示短径和长径之比，用“[D/L]10”表示从D/L的最小值侧积算时的积算分布中的积算10％的短长径比，用“[D/L]50”表示积算50％短长径比，用“[D/L]90”表示积算90％短长径比。短长径比分布系数为[D/L]10/[D/L]90，平均短长径比为[D/L]50。
平均短径[μm]＝D50
短径分布系数[-]＝D10/D90
短长径比分布系数[-]＝[D/L]10/[D/L]90
平均短长径比[-]＝[D/L]50
<球状核粒子以及球形素颗粒的抗压强度[MPa]>
使用颗粒强度测定装置(グラノ，冈田精工株式会社制造)测定粒子的直径(d[μm])和断裂载荷(P[N])。使用额定5N或20N的测力传感器，以100μm/s的下降速度使触头(チツプ)下降，对粒子施加荷重。将触头受到粒子的载荷的推移相对于触头的变位作图，以载荷降低0.15N以上的点为断裂点，此时，将对粒子施加的载荷作为断裂载荷P0[N]，根据下式算出抗压强度。对50个粒子进行重复测定，求出其平均值。
抗压强度[MPa]＝0.7×P0/{π×(d/2)2}
<球形素颗粒以及薄膜包衣颗粒的回收率[质量％]>
由球形素颗粒或薄膜包衣颗粒的回收量[g]、所用的原料的总量[g]根据下式算出。
回收率[质量％]＝{回收量[g]/原料的总量[g]}×100
<球形素颗粒以及薄膜包衣颗粒的凝集率[％]>
使球形素颗粒或薄膜包衣颗粒分散在纸上，用眼数出构成凝集颗粒的粒子数(a[个])和单一粒子数(b[个])，根据下式算出。观察的粒子数为1000个(＝a+b)。
凝集率[％]＝{a/(a+b)}×100
<薄膜包衣颗粒的苦味感知时间[秒]>
三名专业测试员将0.5g薄膜包衣颗粒含在口中，放在舌上，在舌头不动的状态下感知苦味，将感觉到苦味为止的时间的平均值作为苦味感知时间。
[实施例1]
(核粒子的制造)
将10g平均聚合度220的结晶纤维素投入转动流动层造粒装置(“Multiplex”MP-25型，株式会社powrex制造)，在转速336rpm、风量1.7～4.5m3/min、给气温度55℃的条件下，以100g/min的速度将14kg的蒸馏水以顶部喷雾方式进行喷雾。之后，在这样的条件下进行60分钟的转动和流动，接着，给气温度设为70℃，每20分钟转速减少50rpm，干燥到排气温度变为35℃。干燥后，用筛子除去710μm以上的粗大粒子和300μm以下的微粉，得到球状核粒子A。
核粒子的物性表示在表2中。
(球形素颗粒的制造)
边用螺旋桨对102g水进行搅拌，边投入3g聚维酮(K-30，ISP Tec.Inc.制造)、15g苏尔匹林(メルクホエイ制造)，搅拌直到完全溶解，调整成层液。往喷流型(Wurster型)涂覆装置(“Multiplex”MP-01型，使用Wurster柱，株式会社powrex制造)中投入0.5kg上述球状核粒子，在喷雾气压0.16MPa、喷雾流量40L/min、给气温度75℃、风量31～43m3/h的条件下，预备加温至排气温度变为40℃。在成层液喷雾速度3g/min(每球状核粒子1kg，作为固形成分相当于0.9g/min的包覆速度)的条件，成层至相对于球状核粒子为2.4质量％(作为药物2.0质量％)。以上操作进行2次，混合所得到的物质，做成球形素颗粒。
球形素颗粒是高回收率的、并且低凝集率。结果表示于表1中。
(薄膜包衣)
为进行矫味用的薄膜包衣，首先，制备薄膜包衣液，该薄膜包衣液由10.9份乙基纤维素水分散液(“Aquacoat”ECD-30，固形成分浓度30质量％，FMC制造)(固形成分)、2.7份柠檬酸三乙酯(东京化成工业株式会社制造)、1.4份D-甘露醇(东和化成工业株式会社制造)、85份水的比例组成。接着，往转动流动涂覆装置(“Multiplex”MP-01型，株式会社powrex制造)投入0.8kg球形素颗粒，在给气温度75℃、风量37～50m3/h、转动板转速200rpm的条件下使核粒子转动流动，预备加温直到排气温度到38℃。使用切向底部喷雾器，在喷雾气压0.16MPa、喷雾气体流量40L/min、排气温度36～38℃、涂覆液喷雾速度10.0g/min的条件下，涂覆至薄膜包衣液的固形成分相对于球形素颗粒为15质量％。涂覆结束之后，干燥时转动板转速为200rpm，加温至排气温度为40℃，接着，关掉加热器，冷却至给气温度为40℃。所得到的薄膜包衣颗粒摊平在容器内，在80℃的烤箱中进行60分钟的固化(加热成膜处理)，得到薄膜包衣颗粒。
所得到的薄膜包衣颗粒的苦味被抑制在48秒左右，并且凝集也极少。结果表示在表1中。
[实施例2]
(核粒子的制造)
将10Kg平均聚合度220的结晶纤维素投入转动流动层造粒装置(“Multiplex”MP-25型，株式会社powrex制造)，在转速336rpm、风量1.7～4.5m3/min、给气温度55℃的条件下，以200g/min的速度将14kg的蒸馏水以顶部喷雾方式进行喷雾。之后，在这样的条件下进行60分钟的转动和流动，接着，给气温度设为80℃，每20分钟转速减少50rpm，干燥到排气温度变为35℃。干燥后，用筛子除去710μm以上的粗大粒子和300μm以下的微粉，得到球状核粒子B。
核粒子的物性表示在表2中。
(球形素颗粒的制造)
接着，与实施例1一样地进行成层，得到球形素颗粒。
球形素颗粒相对于投入的原料大致全部被回收，凝集也少。结果表示于表1中。
(薄膜包衣)
接着，与实施例1一样地进行薄膜包衣，得到薄膜包衣颗粒。
所得到的薄膜包衣颗粒的苦味被抑制在29秒左右，凝集也极少。结果表示在表1中。
[实施例3]
(球形素颗粒的制造)
边用螺旋桨对540g水进行搅拌，边投入10g聚维酮(K-30，ISP Tec.Inc.制造)、50g苏尔匹林(メルクホエイ制造)，搅拌直到完全溶解，调制成层液。往转动流动涂覆装置(“Multiplex”MP-01型，株式会社powrex制造)中投入1.0kg实施例1中得到的球状核粒子，在给气温度75℃、风量37～50m3/h、转动板转速200rpm的状态下，预备加温至排气温度变为40℃。使用切向底部喷雾器，转动板转速380rpm、喷雾气压0.16MPa、喷雾气体流量40L/min、给气温度75℃、排气温度40℃、风量37～50m3/h、成层液喷雾速度8.0g/min(每1kg球状核粒子，作为固形成分，相当于0.8g/min的包覆速度)的条件，成层至相对于球状核粒子为6.0质量％(作为药物5.0质量％)。然后，将转动板转速设为200rpm，干燥至排气温度上升到42℃，接着，将给气的加热器设置在off，冷却至给气温度为40℃。
所得到的球形素颗粒附着在涂覆装置的内壁的少，大致全部被回收。又凝集也极少。结果表示于表1中。
(薄膜包衣)
接着，与实施例1一样地进行薄膜包衣，得到薄膜包衣颗粒。
所得到的薄膜包衣颗粒的苦味被抑制在35秒左右，凝集也极少。
结果表示在表1中。
[实施例4]
(核粒子的制造)
将10Kg平均聚合度140的结晶纤维素投入转动流动层造粒装置(“Multiplex”MP-25型，株式会社powrex制造)，在转速250rpm、风量3.5～4.5m3/min、给气温度50℃的条件下，以150g/min的速度将11kg的蒸馏水以顶部喷雾方式进行喷雾。之后，在这样的条件下进行30分钟的转动和流动，接着，给气温度设为80℃，每20分钟转速减少50rpm，干燥到排气温度变为35℃。干燥后，用筛子除去710μm以上的粗大粒子和300μm以下的微粉，得到球状核粒子C。
核粒子的物性表示在表2中。
(球形素颗粒的制造)
接着，与实施例1一样地进行成层，得到球形素颗粒。
球形素颗粒相对于投入的原料大致全部被回收，凝集也少。结果表示于表1中。
(薄膜包衣)
接着，与实施例1一样地进行薄膜包衣，得到薄膜包衣颗粒。
所得到的薄膜包衣颗粒的苦味被抑制在53秒左右，凝集也极少。结果表示在表1中。
[实施例5]
(球形素颗粒的制造)
作为球状核粒子，除了使用实施例4中所得到的球状核粒子C之外，其它与实施例3一样地进行成层，得到球形素颗粒。
球形素颗粒相对于投入的原料大致全部被回收，凝集也少。结果表示于表1中。
(薄膜包衣)
接着，与实施例1一样地进行薄膜包衣，得到薄膜包衣颗粒。
所得到的薄膜包衣颗粒的苦味被抑制在51秒左右，凝集也极少。结果表示在表1中。
[比较例1]
(核粒子的制造)
将10Kg平均聚合度220的结晶纤维素投入转动流动层造粒装置(“Multiplex”，株式会社powrex制造)，在转速250rpm、风量3.5～5.5m3/min、给气温度55℃的条件下，以200g/min的速度将14kg的蒸馏水以顶部喷雾方式进行喷雾。之后，风量设为8m3/min、给气温度设为80℃，每20分钟转速减少50rpm，干燥到排气温度变为35℃。干燥后，用筛子除去500μm以上的粗大粒子和250μm以下的微粉，得到球状核粒子a。
核粒子的物性表示在表2中。
(球形素颗粒的制造)
接着，与实施例1一样地进行成层，得到球形素颗粒。
球形素颗粒相对于投入的原料大致全部被回收，但凝集多。结果表示于表1中。
(薄膜包衣)
接着，与实施例1一样地进行薄膜包衣，得到薄膜包衣颗粒。
所得到的薄膜包衣颗粒的苦味在8秒左右被感觉到，未被充分抑制。结果表示在表1中。
[比较例2]
(球形素颗粒的制造)
除了作为球状核粒子使用比较例1所得到的球状核粒子a之外，其它与实施例3一样地进行成层，得到球形素颗粒。
球形素颗粒大致全部被回收，但凝集多。结果表示于表1中。
(薄膜包衣)
接着，与实施例1一样地进行薄膜包衣，得到薄膜包衣颗粒。
所得到的薄膜包衣颗粒的苦味在11秒左右被感觉到，未被充分抑制。结果表示在表1中。
[比较例3]
(球形素颗粒的制造)
将200g平均聚合度140的结晶纤维素、132.2g乳糖(Pharmatose，200M，DMV制造)、60g玉米淀粉(日淀化学株式会社制造)以及7.8g苏尔匹林投入行星式搅拌机(5DM-03-R型，搅拌型桨，株式会社品川制作所制造)，以63rpm进行搅拌，加入240g水，再这样混合5分钟。采用挤出造粒机(ド一ムグラン，DG-L1型，300μm孔径的型号，螺旋桨转速40rpm，株式会社Fuji Paudal制造)对所得到的混合物进行造粒，再投入球形化装置(マルメライザ一，Q-230型，3mmギザプレ一ト，株式会社Fuji Paudal制造)，以690rpm球形化20分钟。以上的操作进行3次，集中所得到的造粒物在烤箱中45℃干燥16小时，用筛子除去710μm以上的粗大粒子和300μm以下的微粉，得到含有1.95质量％的苏尔匹林的球形素颗粒。物性表示在表1中。
(薄膜包衣)
接着，与实施例1一样地进行薄膜包衣，得到薄膜包衣颗粒。
所得到的薄膜包衣颗粒的苦味在9秒左右被感觉到，未被充分地抑制。结果表示在表1中。
[比较例4]
(球形素颗粒的制造)
除了加水量为280g之外，其它与比较例3一样地进行成层，得到含有1.95质量％的苏尔匹林的球形素颗粒。物性示于表1中。
(薄膜包衣)
接着，与实施例1一样地进行薄膜包衣，得到薄膜包衣颗粒。
所得到的薄膜包衣颗粒的苦味在13秒左右被感觉到，未被充分抑制。结果表示在表1中。
实施例1～5、比较例1～4的结构表示在表1中。
短长径比分布系数、平均短长径比、短径分布系数在本发明的数值范围的实施例1～5的球形素颗粒在实施薄膜包衣时的凝集少，充分地抑制了苦味。而比较例1～4的球形素颗粒在薄膜包衣时发生凝集，苦味的抑制也不充分。
尤其，如实施例2、4、5，平均短长径比、短径分布系数比较低，即使难说是真球·单分散的球形素颗粒，通过将短长径比分布系数设定在本发明的数值范围内，也可以抑制薄膜包衣时的凝集，可以完成充分抑制苦味的均一的薄膜包衣。
[表1]
[表2]
球状核粒子   短径分布系数[-]   平均短长径比[-]   短长径比分布系数[-] 平均短径[μm] 抗压强度[MPa]   结晶纤维素的含量[％]
  A   0.83   0.90   0.84   397   28.0   100
  B   0.71   0.84   0.71   462   14.3   100
C 0.64 0.89 0.75 511 10.4 100
  a   0.63   0.85   0.68   313   9.0   100
[实施例6]
使用实施例2得到的球形素颗粒，制备缓释性薄膜包衣颗粒。
首先，制备薄膜包衣液，该薄膜包衣液由11.5份(固形成分)乙基纤维素水分散液(“セリオスコ一ト”EC-30A，固形成分浓度30质量％，旭化成化学)、2.9份柠檬酸三乙酯(东京化成工业株式会社制造)、0.6份D-甘露醇(东和化成工业株式会社制造)、85份水的比例组成。接着，往喷流型(Wurster型)涂覆装置(GPCG-1型，Glad株式会社制造)投入0.5kg在实施例2所得到的球形素颗粒，在给气温度65℃、排气温度47～50℃、风量80m3/h、喷雾气压0.16MPa、涂覆液喷雾速度2.0g/min的条件下，涂覆至薄膜包衣液的固形成分相对于球形素颗粒为5质量％。为了抑制苏尔匹林混入薄膜，干燥直到排气温度到53℃之后，再次进行涂覆。此时的条件除了将涂覆液喷雾速度设为3.0～4.8g/min之外，其它设定为与前面的条件大致相同。涂覆结束之后，加温直到排气温度为53℃，接着，关掉加热器，冷却至给气温度为36℃。将所得到的薄膜包衣颗粒摊平在容器内，在80℃的烤箱中进行60分钟的固化(加热成膜处理)，得到缓释性薄膜包衣颗粒。
依据第十四改正日本药典、一般试验法“溶出试验法”的第2法(桨法)测定苏尔匹林从所得到的薄膜包衣颗粒中溶出的溶出速度。桨转速为100rpm，试验液使用“溶出试验第1液”。测定的结果是，苏尔匹林从薄膜包衣颗粒溶出的溶出率为2小时：37.5％，4小时：54.1％，6小时：63.2％，8小时：69.1％，10小时：73.1％。
[比较例5]
对与比较例3同样进行得到的球形素颗粒进行与实施例6一样的薄膜包衣，得到缓释性薄膜包衣颗粒。苏尔匹林从薄膜包衣颗粒溶出的溶出率为2小时：41.9％，4小时：60.4％，6小时：70.2％，8小时：76.5％，10小时：81.0％。
比较例5的薄膜包衣颗粒的苏尔匹林的溶出速度与实施例6的薄膜包衣颗粒的苏尔匹林的溶出速度相比较，大十分之一左右，这是由于使用的球形素颗粒的短径分布系数小的缘故。
产业上的可利用性
本发明的制造方法可在实施薄膜包衣的药品颗粒制造的领域进行合适地利用。

Claims (19)

1.一种球形素颗粒，含有药物，短径分布系数在0.65以上，平均短长径比在0.85以上，短长径比分布系数在0.75以上，抗压强度在10MPa以上。
2.根据权利要求1所述的球形素颗粒，短径分布系数在0.65以上、0.80以下。
3.根据权利要求1或2所述的球形素颗粒，平均短长径比在0.85以上、0.90以下。
4.根据权利要求1或2所述的球形素颗粒，平均短长径比在0.90以上。
5.根据权利要求4所述的球形素颗粒，平均短长径比在0.95以上。
6.根据权利要求1～5中的任一项所述的球形素颗粒，抗压强度在15MPa以上。
7.根据权利要求6所述的球形素颗粒，抗压强度在20MPa以上。
8.根据权利要求1～7中的任一项所述的球形素颗粒，平均短径为50～1200μm。
9.根据权利要求1所述的球形素颗粒，所述药物的含量在0.01质量％以上。
10.根据权利要求1～9中的任一项所述的球形素颗粒，具有：满足以下条件(1)～(4)的药学惰性的球状核粒子和包覆其周围的、含有药物和水溶性高分子化合物的含药物层，
(1)含有30质量％以上的结晶纤维素，
(2)平均短径为50～1000μm，
(3)短径分布系数在0.60以上，平均短长径比在0.80以上，短长径比分布系数在0.70以上，
(4)抗压强度在10MPa以上。
11.根据权利要求10所述的球形素颗粒，球状核粒子的抗压强度在15MPa以上。
12.根据权利要求11所述的球形素颗粒，球状核粒子的抗压强度在20MPa以上。
13.根据权利要求10～12中的任一项所述的球形素颗粒，球状核粒子的保水性在0.5g/cm3以上。
14.根据权利要求1～13中的任一项所述的球形素颗粒，用于薄膜包衣颗粒的制造。
15.一种薄膜包衣颗粒，具有权利要求1～13中的任一项所述的球形素颗粒和包覆其周围的薄膜包衣层。
16.权利要求1～13中的任一项所述的球形素颗粒用以制造薄膜包衣颗粒。
17.一种薄膜包衣颗粒的制造方法，对权利要求1～13中的任一项所述的球形素颗粒实施薄膜包衣。
18.一种制造权利要求10所述的球形素颗粒的制造方法，使用流动层型薄膜包衣装置，对满足上述条件(1)～(4)的药学惰性球状核粒子用含有药物和水溶性高分子化合物的水溶液或水悬浊液进行喷雾，用含药物层包覆该球状核粒子。
19.根据权利要求18所述的球形素颗粒的制造方法，所述流动层型薄膜包衣装置是内部具有引导管(Wurster柱)的喷流层型，或者是底部具备旋转结构的转动流动层型。
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