CN105078924B

CN105078924B - 一种海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊及其制备方法

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Publication number: CN105078924B
Application number: CN201510620934.XA
Authority: CN
Inventors: 安朴英; 窦圣博; 崔海阳; 王金芳; 巴信武
Original assignee: Hebei University
Current assignee: Hebei University
Priority date: 2015-09-25
Filing date: 2015-09-25
Publication date: 2017-12-12
Anticipated expiration: 2035-09-25
Also published as: CN105078924A

Abstract

本发明公开了一种海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊，包括以下重量份组分：疏水性乙烯基单体8‑12份、含双键的交联剂0.6‑1份、疏水性药物1‑2份、海藻酸钠单体3‑5份、亲水性表面活性剂0.06‑0.1份、引发剂0.3‑0.5份、油溶性药物溶剂20‑30和水338‑563份。其制备方法包括：a）称量各组分；b）将疏水性乙烯基单体、含双键的交联剂以及药物溶于油溶性药物溶剂中，得油相；c）将海藻酸钠、表面活性剂溶于水中，得水相；d）将油相加入到水相中，乳化，得油/水乳液；e）将油/水乳液升温后滴加引发剂水溶液，反应后，离心、洗涤、干燥，得微胶囊。本发明提供的制备方法简单、易操作、重现性好，制备的微胶囊粒径小、分布均匀、包封率高、壁材力学性能好、药物释放性能稳定。

Description

一种海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物剂型及其制备方法，具体地说是一种海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊及其制备方法。

背景技术

微胶囊是指利用天然的或是合成的高分子囊壁材料，将固体的、液体的、甚至是气体的微小囊核物质包覆形成直径为1-5000μm的半透性或密封囊膜的微型胶囊。海藻酸钠（SA）基药物微胶囊的突出特点是具有良好的pH响应性，即微胶囊在pH较低的酸性胃液中稳定，药物几乎不释放，而在pH较高的碱性肠液中，壁材溶胀性增大，药物释放率提高，这样可以保护药物不受胃酸破坏，制成肠部定向给药制剂。在制药过程中，由于SA带负电荷，属于阴离子型聚电解质多糖，其羧基能与Ca²⁺交联从而形成海藻酸钙微胶囊；但是由于其亲水性较强，又具有尺寸较大的多孔三维网络结构且力学性能较低，因此其负载药物分子时，常发生泄漏，造成药物包封率较低，突释现象较为严重，难以达到控释的目的。如Andrei D.等报道了利用海藻酸钙微胶囊包埋尺度较大的蛋白质类药物，就出现了上述问题（Proteinloss by the microencapsulation of an enzyme (lactase) in alginate beads[J].Int. J. Pharm., 1998, 161: 1-5.）。为克服这些缺陷，领域内的研究人员将SA键合在其它载体上，即以SA复合材料作为pH响应型微胶囊的壁材，并研究了其在定向给药系统中的应用。如，Wang等报道了以SA/聚赖氨酸复合材料制备了微胶囊（Novel alginate-Poly(L-histidine) microcapsules as drug carriers: in vitro protein release and shortterm stability[J]. Macromol. Biosci., 2005, 5: 408–414.）；该微胶囊虽然克服了如上所述药物包封率较低，突释现象较为严重的问题，但是，聚赖氨酸主要依赖进口，价格昂贵，并且海藻酸盐与聚赖氨酸之间化学结合的易碎性，易引起微胶囊周纤维化反应，因此限制了其在临床上大规模应用。又如，Li X. Y.等人利用壳聚糖作为聚赖氨酸的替代材料制备了SA/壳聚糖微胶囊，并取得了一定进展（Preparation of alginate/chitosan/carboxymethyl chitosan complex microcapsules and application in Lactobacilluscasei ATCC 393[J]. Carbohydr. Polym., 2011, 83: 1479–1485.）；但是，SA/壳聚糖微胶囊面临着一个比较突出的问题，即如何在保持生物活性物质活性的同时改善微胶囊的通透性和提高其壁材的机械强度，或者说提高微胶囊在某些环境中释药稳定性的问题。可见，目前海藻酸钠基微胶囊存在的诸多缺陷已经严重限制了其在临床医学中的推广和应用。

发明内容

本发明的目的就是提供一种海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊及其制备方法，以解决现有微胶囊粒径较大、分布不均匀、包封率低、壁材力学性能较差以及药物释放性能不稳定等问题。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊，它包括以下重量份的物质：

疏水性乙烯基单体 8-12份、含双键的交联剂 0.6-1份、疏水性药物 1-2份、海藻酸钠 3-5份、亲水性表面活性剂0.06-0.1份、引发剂 0.3-0.5份、油溶性药物溶剂 20-30和水 338-563份。

优选地，该药物微胶囊包括以下重量份的物质：

疏水性乙烯基单体10份、含双键的交联剂0.8份、疏水性药物 1.5份、海藻酸钠 4份、亲水性表面活性剂 0.08份、氧化-还原性四价铈盐类引发剂 0.4份、油溶性药物溶剂25份和水 450份。

本发明中所述疏水性乙烯基单体为丙烯酸酯类化合物；优选地，所述丙烯酸酯类化合物为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸丁酯。

本发明所述含双键的交联剂为1, 4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1, 3-丁二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯或1, 3-丙二醇二甲基丙烯酸酯中的任意一种；优选为1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯。

本发明所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，优选为泊洛沙姆188、泊洛沙姆184、泊洛沙姆124或泊洛沙姆407中的任意一种。

本发明所述氧化-还原性四价铈类引发剂为硝酸铈铵或硫酸铈铵四水物中的任意一种；优选硝酸铈铵。

本发明所述油溶性药物溶剂为药剂学中普通的药物溶剂，优选乙酸乙酯。

本发明所述疏水性药物为地平类药物，优选非洛地平。

本发明组合物中所述疏水性乙烯基单体与所述海藻酸钠的重量比为2.5:1。在此条件下微胶囊在酸性溶液与在弱碱性溶液中对药物的释放相差最大，达到60%。

本发明还提供了一种海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊的制备方法，包括以下步骤：

（a）按照权利要求1所述配方称量各组分；将所述引发剂溶于113-188份的水中，配制成引发剂溶液；

（b）将疏水性乙烯基单体、含双键的交联剂以及疏水性药物溶于所述油溶性药物溶剂中，混匀，得油相；

（c）将海藻酸钠、亲水性表面活性剂溶于剩余的水中，混匀，得水相；

（d）将所述油相加入到所述水相中，在剪切速率为5000-8000 r/min下乳化3-12min，得油/水乳液；

（e）将所述油/水乳液在N₂氛围下搅拌、加热，待升温至50-70℃时滴加所述引发剂溶液，保持50-70℃反应4-10h，得微胶囊乳液，将所述微胶囊乳液离心、洗涤、干燥，得海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊。

本发明制备方法中步骤（a）所述各组分优选以下重量份的物质：

疏水性乙烯基单体10份、含双键的交联剂0.8份、疏水性药物 1.5份、海藻酸钠4份、亲水性表面活性剂 0.08份、氧化-还原性四价铈类引发剂 0.4份、油溶性药物溶剂25份和水450份

本发明制备方法中步骤（a）所述的疏水性乙烯基单体为丙烯酸酯类化合物，优选为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸丁酯。

本发明制备方法中步骤（a）所述含双键的交联剂为1, 4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1, 3-丁二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯或1, 3-丙二醇二甲基丙烯酸酯中的任意一种；优选1, 4-丁二醇二甲基丙烯酸酯。

本发明制备方法中步骤（a）所述油溶性药物溶剂为乙酸乙酯。

本发明制备方法中步骤（a）所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物；优选为泊洛沙姆188、泊洛沙姆184、泊洛沙姆124或泊洛沙姆407中的任意一种；更优选泊洛沙姆188。

本发明制备方法中步骤（a）所述氧化-还原性四价铈盐类引发剂为硝酸铈铵或硫酸铈铵四水物中的任意一种，优选硝酸铈铵。

本发明制备方法中步骤（d）所述剪切速率优选8000 r/min，乳化时间优选9min。

本发明制备方法中步骤（e）所述反应温度优选60℃，反应时间优选5h。

本发明制备方法中步骤（a）所述疏水性药物为地平类药物，优选非洛地平。

本发明制备方法中步骤（a）所述疏水性乙烯基单体与所述海藻酸钠的重量比为2.5:1。

本发明制备方法中步骤（e）所述离心为在9000 r/min下离心12 min；洗涤为用去离子水洗涤3次、再用乙酸乙酯洗涤3次；干燥用冷冻干燥机干燥72 h。

本发明通过选用了特定的组分及组分比例，采用界面聚合法，利用疏水性乙烯基单体对海藻酸钠改性，以其接枝共聚物为壁材，合成了pH响应型药物微胶囊。该微胶囊克服了传统的海藻酸钠基药物微胶囊的诸多缺陷，不仅具备了pH响应性好，可以保护药物不受胃酸破坏，制成肠部定向给药制剂，而且实现了包封率高、球形规则、表面光滑、粒径小且分布均匀、壁材力学性能好以及释药性能稳定且可控等特性。

本发明方法简单科学、易操作、重现性好，大大改善了微胶囊壁材的亲水性，增强了壁材的力学性能以及提高了药物包封率，通过实验证明，通过该方法制备的药物微胶囊能够满足临床推广应用所需的性能。

附图说明

图1为实施例1制备的药物微胶囊的红外谱图。其中A为微胶囊壁材的红外谱图，B为含芯材药物微胶囊的红外谱图。

图2为实施例2制备的药物微胶囊的电镜扫描图。

图3为实施例3制备的药物微胶囊的透射电镜图。

图4为本发明及对比例添加不同量引发剂所制备的药物微胶囊的平均粒径结果。

图5为实施例1制备的药物微胶囊在不同pH环境下微胶囊的药物释放曲线。

图6为实施例2制备的药物微胶囊在不同pH环境下微胶囊的药物释放曲线。

图7为对比例3制备的药物微胶囊在不同pH环境下微胶囊的药物释放曲线。

具体实施方式

下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

（1）取25mL乙酸乙酯，在乙酸乙酯中依次加入10g甲基丙烯酸甲酯、0.8g交联剂1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯和1.5g非洛地平，搅拌均匀，得油相；

（2）取300mL水，在水中加入4g海藻酸钠和0.08g表面活性剂泊洛沙姆-188，搅拌均匀，得水相；

（3）将油相加入到水相中，使用高速剪切乳化机在剪切速率为8000 r/min下剪切乳化9min，得油/水乳液；

（4）将制得的油/水乳液加入装有搅拌器、恒压滴液漏斗、N₂导管和温度计的四颈瓶中，在N₂氛围下机械搅拌，加热至60℃，缓慢滴加150mL 含有浓度为0.0027g/mL硝酸铈铵水溶液（0.4g的硝酸铈铵溶于150mL的水中所得的溶液）；保持温度不变，反应5 h，得微胶囊乳液，将此乳液使用离心机在9000 r/min下离心12 min、用去离子水洗涤3次，再用乙酸乙酯洗涤3次、使用冷冻干燥机干燥72 h，最后得海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊。经检测其包封率为53.0%。

实施例2

（1）取23mL乙酸乙酯，在乙酸乙酯中依次加入8g甲基丙烯酸乙酯、0.6g交联剂1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯和1.0g非洛地平，搅拌均匀，得油相；

（2）取225 mL水，在水中加入3g海藻酸钠和0.06g表面活性剂泊洛沙姆-188，搅拌均匀，得水相；

（3）将油相加入到水相中，使用高速剪切乳化机在剪切速率为8000r/min下剪切乳化9min，得油/水乳液；

（4）将制得的油/水乳液加入装有搅拌器、恒压滴液漏斗、N₂导管和温度计的四颈瓶中，在N₂氛围下机械搅拌，加热至60℃，缓慢滴加113mL 含有浓度为0.0027g/mL硝酸铈铵水溶液（0.3g的硝酸铈铵溶于113mL的水中所得的溶液）；保持温度不变，反应6 h，得微胶囊乳液，将此乳液使用离心机在9000 r/min下离心12 min、用去离子水洗涤3次，再用乙酸乙酯洗涤3次、使用冷冻干燥机干燥72 h，最后得海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊。经检测其包封率为62.9%。

实施例3

（1）取30 mL乙酸乙酯，在乙酸乙酯中依次加入12g甲基丙烯酸丁酯、1.0g交联剂1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯和2.0g非洛地平，搅拌均匀，得油相；

（2）取375mL水，在水中加入5g海藻酸钠和0.1g表面活性剂泊洛沙姆-188，搅拌均匀，得水相；

（4）将制得的油/水乳液加入装有搅拌器、恒压滴液漏斗、N₂导管和温度计的四颈瓶中，在N₂氛围下机械搅拌，加热至60℃，缓慢滴加188mL 含有浓度为0.0027g/mL硝酸铈铵水溶液（0.5g的硝酸铈铵溶于188mL的水中所得的溶液）；保持温度不变，反应4 h，得微胶囊乳液，将此乳液使用离心机在9000 r/min下离心12 min、用去离子水洗涤3次，再用乙酸乙酯洗涤3次、使用冷冻干燥机干燥72 h，最后得海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊。经检测其包封率为64.6%。

实施例4

（1）取33mL乙酸乙酯，在乙酸乙酯中依次加入10g甲基丙烯酸甲酯、1g交联剂1, 4-丁二醇二甲基丙烯酸酯和1.5g非洛地平，搅拌均匀，得油相；

（2）取300mL水，在水中加入5g海藻酸钠和0.1g表面活性剂泊洛沙姆-188，搅拌均匀，得水相；

（3）将油相加入到水相中，使用高速剪切乳化机在剪切速率为7000 r/min下剪切乳化10min，得油/水乳液；

（4）将制得的油/水乳液加入装有搅拌器、恒压滴液漏斗、N₂导管和温度计的四颈瓶中，在N₂氛围下机械搅拌，加热至60℃，缓慢滴加150mL 含有浓度为0.0033g/mL硝酸铈铵水溶液（0.5g的硝酸铈铵溶于150的水中所得的溶液）；保持温度不变，反应10 h，得微胶囊乳液。将此乳液使用离心机在9000 r/min下离心12 min、用去离子水洗涤3次，再用乙酸乙酯洗涤3次、使用冷冻干燥机干燥72 h，最后得海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊。经检测其包封率为49.6%。

实施例5

（1）取25 mL乙酸乙酯，在乙酸乙酯中依次加入10g乙二醇二甲基丙烯酸酯、1g交联剂1, 3-丁二醇二甲基丙烯酸酯和1.5g非洛地平，搅拌均匀，得油相；

（2）取300mL水，在水中加入3g海藻酸钠和0.08g表面活性剂泊洛沙姆-124，搅拌均匀，得水相；

（3）将油相加入到水相中，使用高速剪切乳化机在剪切速率为5000 r/min下剪切乳化12min，得油/水乳液；

（4）将制得的油/水乳液加入装有搅拌器、恒压滴液漏斗、N₂导管和温度计的四颈瓶中，在N₂氛围下机械搅拌，加热至50℃，缓慢滴加150mL 含有浓度为0.002g/mL硝酸铈铵水溶液（0.3g的硝酸铈铵溶于150mL的水中所得的溶液）；保持温度不变，反应10 h，得微胶囊乳液。将此乳液使用离心机在9000 r/min下离心12 min、用去离子水洗涤3次，再用乙酸乙酯洗涤3次、使用冷冻干燥机干燥72 h，最后得海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊。经检测其包封率为61.2%。

实施例6

（1）取25mL乙酸乙酯，在乙酸乙酯中依次加入10g甲基丙烯酸乙酯、0.8g交联剂1,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯和1.5g硝苯地平，搅拌均匀，得油相；

（2）取300mL水，在水中加入4g海藻酸钠和0.08g表面活性剂泊洛沙姆-407，搅拌均匀，得水相；

（3）将油相加入到水相中，使用高速剪切乳化机在剪切速率为8000r/min下剪切乳化3min，得油/水乳液；

（4）将制得的油/水乳液加入装有搅拌器、恒压滴液漏斗、N₂导管和温度计的四颈瓶中，在N₂氛围下机械搅拌，加热至70℃，缓慢滴加150mL 含有浓度为0.0027g/mL硫酸铈铵四水物水溶液（0.4g的硫酸铈铵四水物溶于150mL的水中所得的溶液）；保持温度不变，反应4 h，得微胶囊乳液。将此乳液使用离心机在9000 r/min下离心12 min、用去离子水洗涤3次，再用乙酸乙酯洗涤3次、使用冷冻干燥机干燥72 h，最后得海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊。经检测其包封率为58.7%。

对比例1

实验方法同实施例1，仅引发剂的用量变为0.2 g，即将0.2g的硝酸铈铵溶于150mL的水中，配制成硝酸铈铵水溶液，参与反应即可。经检测其包封率为42.3%。

对比例2

实验方法同实施例1，仅引发剂的用量变为0.6g，即将0.6g的硝酸铈铵溶于150mL的水中，配制成硝酸铈铵水溶液，参与反应即可。经检测其包封率为35.5%。

对比例3

实验方法同实施例1，仅海藻酸钠和甲基丙烯酸甲酯的用量发生改变，即甲基丙烯酸甲酯的添加量为10g，海藻酸钠的添加量为2g。经检测其包封率为40.1%。

实施例7

（1）红外谱图检测仪器或方法，电镜扫描谱图检测仪器或方法，透射电镜图的检测仪器或方法。

① 红外谱图检测仪器或方法

将微胶囊粉末采用KBr压片法制样，使用Varian 640-IR型FT-IR光谱仪，测试范围400-4000 cm-1，进行红外光谱分析。

②电镜扫描谱图检测仪器或方法

采用扫描电子显微镜，在扫描电子显微镜样品台上贴上一层双面胶，将微胶囊粉末撒于此双面胶上，轻轻吹去多余的粉末，然后喷金，加速电压为15.0 kV，对微胶囊形貌进行表征。

③透射电镜图的检测仪器或方法。

将微胶囊粉末超声均匀分散在水中，再用水稀释5-10倍，得分散液。在铜网正面滴一滴分散液，在室温下干燥后，置于白炽灯下烘烤30 min，采用透射电子显微镜进行测试。

其实施例1的制备的药物微胶囊的红外谱图结果见图1。其中A为微胶囊壁材的红外谱图，B为含芯材药物微胶囊的红外谱图，其中壁材是在与微胶囊的制备方法相同，只是没有加芯材的条件下制备的。

从微胶囊壁材的谱图的特征吸收峰中可以看到，在3370 cm^-1处为N-H的伸缩振动峰，在1496cm^-1、1418cm^-1和815 cm^-1、727 cm^-1处分别为苯环骨架C=C振动峰和=C-H的面外弯曲振动峰，表明微胶囊中芯材的存在。在1450 cm^-1和1637 cm^-1处有两个-COO¯特征吸收峰，前者是-COO¯对称伸缩振动峰，后者是-COO¯反对称伸缩振动，1733 cm^-1处为甲基丙烯酸甲酯的特征吸收峰，这些特征吸收峰均很好的在聚合物中体现出来。微胶囊中既存在海藻酸钠与甲基丙烯酸甲酯接枝共聚作为壁材的特征吸收峰，同时也存在芯材的特征吸收峰，证实了芯材被包覆在微胶囊内。

其实施例2的制备的药物微胶囊的电镜扫描结果见图2。扫描电镜片反映了微胶囊的粒径大小及其表面形貌特征。由图可以看出，本发明制备的药物微胶囊呈规则的球形，表面光滑而且致密。

其实施例3的制备的药物微胶囊的透射电镜结果见图3。透射电镜片反映了微胶囊的粒径大小及其内部包覆特征。由图可以看出，本发明制备的药物微胶囊具有明显的核-壳结构，芯材很好地被包覆在微胶囊中，呈规则的球形，微胶囊的粒径大小在600 nm左右。

（2）微胶囊平均粒径检测方法：

取适量微胶囊乳液，用水稀释至需要的浓度(1:5000体积比)，用Malvern激光粒度分布仪进行测定。

其实施例1以及对比例1和对比例2的平均粒径检测结果见表1和图4。

表1 不同引发剂用量所制备的药物微胶囊的平均粒径结果

从表1和图4可以表明，本发明实施例1合成微胶囊的平均粒径最小，粒径分布最窄。对比例1和对比例2其粒径分布明显变宽，平均粒径也明显变大。

（3）包封率的检测及计算方法：

（a）药物标准工作曲线的绘制：

精密称取干燥恒重的药物，用含0.1 %的十二烷基硫酸钠的去离子水溶液作溶剂，制成浓度分别为50、100、200、300、400、500 ug/mL的系列标准溶液，用紫外/可见分光光度计测其在最大波长处的吸光度，以药物浓度对应吸光度值作图即得药物标准工作曲线。

（b）本发明制备的药物微胶囊的药物包封率的测定：

准确定量称取研磨后的实施例1-6制备的药物微胶囊，加入含0.1 %的十二烷基硫酸钠的pH=7.6磷酸盐缓冲溶液，超声分散1h，定容于50mL容量瓶中，经透析袋过滤，取滤液，用紫外可见分光光度计测定其在最大波长处的吸光度。将以上测得的吸光度值代入标准工作曲线，求出药物浓度，可求得微胶囊中所含药物的质量。微胶囊包封率（E）计算表达式为：

式中：W₁为一批微胶囊中药物总质量；W为此批微胶囊的投药总质量。

（4）本发明制备的药物微胶囊的药物释放性能测定

准确定量称取实施例1-6制备的药物微胶囊，置于透析袋中，然后，放入250 mL烧杯中，加150 mL含0.1 %的十二烷基硫酸钠磷酸盐缓冲溶液（PBS）中磁力搅拌，转速为500r/min，进行释放测定。释放温度为37℃，在一定时间间隔下取出5ml的溶液，用紫外－可见分光光度计在最大波长处测定缓冲溶液的吸光度，测完后，将缓冲溶液倒回体系中。将以上测得的吸光度值代入标准工作曲线，求得药物的浓度，从而计算出药物微胶囊中药物的释放率。

其实施例1、实施例2以及对比例3制备的药物微胶囊在37 ℃、不同pH环境下微胶囊的药物释放结果分别见图5、图6和图7。

由图5、图6和图7可以看出，在酸性（pH=2.2）缓冲溶液中，微胶囊的药物释放量较低，而在弱碱性（pH=7.6）缓冲溶液中，微胶囊有较高的药物释放量，表明微胶囊的药物释放行为对不同pH的缓冲溶液表现出明显的依赖性，并且，这些pH敏感的载药微胶囊可使药物免受或少受胃酸（pH=2.2）的攻击，而在小肠部位（pH=7.6）能以期望的速率进行药物释放。因此，所得微胶囊具有pH敏感性并可用于肠部定向给药释放系统。

另一方面，由图5和图7可以看出，壁材中海藻酸钠用量不同，微胶囊对不同pH磷酸盐缓冲溶液的依赖性也有所不同。海藻酸钠与甲基丙烯酸甲酯的质量比为1:2.5时(图5)，微胶囊在酸性溶液与在弱碱性溶液中对药物的释放相差最大，达到60%；而且从图中也可以看出，本发明制备的微胶囊在释药过程中稳定性较高。

Claims

1.一种海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（a）按照如下配方称量各组分，所述配方包括以下重量份的物质：

疏水性乙烯基单体 8-12份、含双键的交联剂 0.6-1份、疏水性药物 1-2份、海藻酸钠3-5份、亲水性表面活性剂0.06-0.1份、引发剂 0.3-0.5份、油溶性药物溶剂 20-30份和水338-563份；

所述疏水性乙烯基单体为丙烯酸酯类化合物，所述丙烯酸酯类化合物为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯中的任意一种；

所述含双键的交联剂为1, 4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1, 3-丁二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、或1, 3-丙二醇二甲基丙烯酸酯中的任意一种；

所述疏水性药物为地平类药物；

所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物；

所述引发剂为氧化-还原性四价铈盐类引发剂；

（b）取113-188份水，将所述引发剂溶于所述水中，配制成引发剂溶液；

（c）将疏水性乙烯基单体、含双键的交联剂以及疏水性药物溶于所述油溶性药物溶剂中，混匀，得油相；

（d）将海藻酸钠、亲水性表面活性剂溶于剩余的水中，混匀，得水相；

（e）将所述油相加入到所述水相中，在剪切速率为5000-8000 r/min下乳化3-12min，得油/水乳液；

（f）将所述油/水乳液在N₂氛围下搅拌、加热，待升温至50-70℃时滴加所述引发剂溶液，保持50-70℃反应4-10 h，得微胶囊乳液，将所述微胶囊乳液离心、洗涤、干燥，得海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊。