CN102485759A

CN102485759A - 甲基丙烯酸丁酯接枝海藻酸钠水凝胶的制备及应用

Info

Publication number: CN102485759A
Application number: CN2010105716448A
Authority: CN
Inventors: 倪才华; 张昊翔; 马福文; 陶蕾; 田志强; 刘小琴; 高玲; 夏凤愉
Original assignee: Jiangnan University
Current assignee: Jiangnan University
Priority date: 2010-12-03
Filing date: 2010-12-03
Publication date: 2012-06-06

Abstract

本发明涉及一种海藻酸钠疏水改性水凝胶的制备及应用。其特征是在1∶1的乙醇与水的混合介质中，以过硫酸钾(KPS)为引发剂，用甲基丙烯酸丁酯对海藻酸钠进行接枝共聚反应，得到了以海藻酸钠为主链、聚甲基丙烯酸丁酯为支链的共聚物。通过接枝共聚使海藻酸钠得到疏水改性。在接枝前海藻酸钠的分子量：Mn＝2.67×10⁵，接枝甲基丙烯酸丁酯后Mn＝5.15×10⁵。用Ca²⁺对共聚物进行交联，制备得到改性的水凝胶，再将水凝胶用于维生素B₁₂的负载与释放，并与接枝前进行对比。结果表明：接枝后的凝胶对于药物维生素B₁₂的释放较接枝前海藻酸钠水凝胶有明显的缓释效果。

Description

甲基丙烯酸丁酯接枝海藻酸钠水凝胶的制备及应用

技术领域

本发明涉及一种甲基丙烯酸丁酯接枝海藻酸钠疏水改性材料的制备方法及其应用，属于生物医用材料技术领域。

前言

海藻酸钠是一类从褐藻中提取出的天然线性多糖，由1-4键合的β-D-甘露糖醛酸(M单元)和古罗糖醛酸(G单元)残基组成，其分子式为(C₆H₇O₆Na)n，n＝80～750。海藻酸钠广泛用于化妆品，食品及药物制剂，其无毒，无刺激性，故可用于口服和外用。海藻酸钠很容易与某些二价阳离子键合形成水凝胶，它是典型的离子交联水凝胶。因其独特的理化性质和良好的生物相容性，被广泛应用于药物制剂、组织工程、临床治疗、细胞培养、食品加工等领域作为医用材料使用时通常选用Ca²⁺作为海藻酸的离子交联剂。

海藻酸钠用做药物载体有着巨大的优越性，但是海藻酸钠凝胶机械强度不好，药物负载率不高，容易突释，因此作为载体时受到，应用受到局限。本发明通过自由基接枝共聚的方法使甲基丙烯酸丁酯在海藻酸钠大分子上接枝，增加了海藻酸钠凝胶的机械强度和对药物分子的相互作用力。接枝成功的海藻酸钠水凝胶，根据其接枝率的高低，其对药物的负载量也不同。本发明通过实验条件的探索，得到最佳改性效果的工艺。改性之后的海藻酸钠水凝胶由于与药物分子的作用力增强，对药物的吸附能力大大提高，且缓释效果也变得更加明显。维生素B₁₂主要用于治疗恶性贫血，尚用于神经系统疾病(如神经炎、神经萎缩等)、肝脏疾病(肝炎、肝硬化等)、白细胞减少症、再生障碍性贫血等疾病。本发明用改性后的海藻酸钠作为载体，研究了载体对于维生素B₁₂的负载与释放，由于药物分子与载体之间的相互作用力增加，载体对于维生素B₁₂的有很好的缓释作用。

发明内容

本发明提供一种甲基丙烯酸丁酯接枝海藻酸钠的材料制备方法，通过接枝共聚合反应，使甲基丙烯酸丁酯聚合物链段接枝到海藻酸钠主链上，从而实现对海藻酸钠的改性，提高海藻酸钠作为药物载体的缓释性能。本发明选择海藻酸钠作为主要原料，是因为其独特的理化性质和良好的生物相容性和生物可降解性以及容易形成离子型的凝胶等优点。

用过硫酸钾为引发剂，通过自由基聚合的方式，使甲基丙烯酸丁酯与海藻酸钠接枝共聚合。海藻酸钠是水溶性的，而甲基丙烯酸丁酯及其聚合物是油溶性的，为了增加单体与海藻酸钠的有效接触，选用水与乙醇的混合溶剂，比例为：V(乙醇)∶V(水)＝1∶1。反应在60℃恒温水浴锅中进行回流。

本发明通过反应条件探索，提供了获得最佳接枝效果的工艺条件。反应时间为5小时；引发剂浓度为8×10^-3mol/L；反应的温度控制在60℃；海藻酸钠浓度1w％；甲基丙烯酸丁酯浓度为0.6mol/L。在上述条件下，接枝率可达到70％。

本发明的有益效果：

本发明选择海藻酸钠作为主要原料，具有生物相容性和生物可降解性好的优点，而且容易与氯化钙溶液形成离子型的凝胶。改性后的海藻酸钠共聚物形成的凝胶，疏水性增加，凝胶的力学强度增强，方便使用。用本发明得到的甲基丙烯酸丁酯接枝海藻酸钠的共聚物制备成水凝胶，将其作为药物载体对维生素B₁₂进行负载和释放，结果表明：接枝后药物负载率可达32％；缓释效果增强，24小时内累积释放百分数77％，而纯海藻酸钠凝胶在相同条件下，5小时累积释放95％。甲基丙烯酸丁酯接枝海藻酸钠的共聚物制备，原料来源充足，反应条件温和，易于控制，容易产业化。

附图说明

图1甲基丙烯酸丁酯接枝海藻酸钠的共聚物红外光谱图对比

图2改性前后海藻酸钠在水中的溶解状态及对比

图3改性后海藻酸钠水凝胶对维生素B₁₂控制释放结果；(A)接枝改性前；(B)接枝改性后。

具体实施方式

实施例1

首先按1∶1体积比配制乙醇与水的混合溶剂。称取1克海藻酸钠，缓慢加入到盛有100毫升乙醇与水的混合溶剂的250毫升三颈烧瓶中，搅拌待其溶解，盖上橡皮塞。通过橡皮塞插入针头作为通入氮气30分钟以排净里面的空气。加入甲基丙烯酸丁酯单体8.52克(0.6mol/L)，一定量的过硫酸钾(使其浓度为：8×10^-3mol/L)，置于60℃恒温水浴锅中，使其反应。当反应到2，3，4，5和24小时后分别取样，将反应物自然冷却至室温，加入适量甲醇做沉淀剂使聚合物沉淀出来，真空抽滤后将固体物质放入表面皿中，真空干燥至恒重，得粗产品；再以丙酮为溶剂，抽提，去除其中的小分子物质，真空干燥至恒重，得到接枝改性海藻酸钠共聚物。

实施例2

称取1克海藻酸钠，缓慢加入到盛有100毫升乙醇与水的混合溶剂的250毫升三颈烧瓶中，搅拌待其溶解，盖上橡皮塞。通过橡皮塞插入针头作为通入氮气30分钟以排净里面的空气。加入甲基丙烯酸丁酯单体8.52克(0.6mol/L)，一定量的过硫酸钾(使引发剂浓度分别为2×10^-3，4×10^-3，6×10^-3，8×10^-3，1×10^-2mol/L)，置于60℃恒温水浴锅中，使其反应进行4-5h。分别取样，将反应物自然冷却至室温，加入适量甲醇做沉淀剂使聚合物沉淀出来，真空抽滤后将固体物质放入表面皿中，真空干燥至恒重，得粗产品；再以丙酮为溶剂，抽提去除其中的小分子物质，真空干燥至恒重，得到接枝改性海藻酸钠共聚物。

实施例3

称取1克海藻酸钠，缓慢加入到盛有100毫升乙醇与水的混合溶剂的250毫升三颈烧瓶中，搅拌待其溶解，盖上橡皮塞。通过橡皮塞插入针头作为通入氮气30分钟以排净里面的空气。加入甲基丙烯酸丁酯单体8.52克(0.6mol/L)，一定量的过硫酸钾(使其浓度为：8×10^-3mol/L)，分别在温度为20，30，40，50，60℃的恒温水浴锅中，使其反应。当反应到4-5h小时后分别取样，如上述方法进行提纯，得到接枝改性海藻酸钠共聚物。

实施例4

称取1克海藻酸钠，缓慢加入到盛有100毫升乙醇与水的混合溶剂的250毫升三颈烧瓶中，搅拌待其溶解，盖上橡皮塞。通过橡皮塞插入针头作为通入氮气30分钟以排净里面的空气。加入甲基丙烯酸丁酯单体，使其浓度分别为2×10^-1，4×10^-1，6×10^-1，8×10^-1，1mol/L，以及一定量的过硫酸钾(使其浓度为：8×10^-3mol/L)，分别在温度为60℃的恒温水浴锅中，使其反应4小时后取样，如上述方法进行提纯，得到接枝改性海藻酸钠共聚物。

实施例5

采用KBr压片法制样，将实施例1所得聚合物与KBr按质量比1∶100均匀混合并在玛瑙研钵中充分研磨，在红外灯下烘干后压片，进行红外光谱测试，对单体或聚合物的结构进行分析。从对比中，可以明显的看出：在2960cm^-1处出现的吸收峰是由接枝后的海藻酸钠分子中的-CH₃的C-H伸缩振动引起的。在2875cm^-1处为海藻酸钠分子中的-CH₂-的C-H伸缩振动谱带。在1713cm^-1处的谱带，是由于接枝后海藻酸钠中接枝那部分甲基丙烯酸丁酯中的C＝O伸缩振动引起的，而接枝前海藻酸钠中羧基的C＝O伸缩振动在1611cm^-1。在1466cm-1处为海藻酸钠分子中的-CH₂-的C-H弯曲振动谱带。在1449cm^-1处出现的吸收峰是由接枝后的海藻酸钠分子中的-CH₃的C-H弯曲振动引起的。两图相比较，改性产物中出现了CH₃，CH₂的特征吸收峰，说明接枝反应是成功的。

实施例6

称取按实施例1所得聚合物0.2g，加入50mL蒸馏水配制成溶液。将其滴入质量分数为3％的氯化钙溶液中，制得接枝后海藻酸钙水凝胶。将凝胶冷冻干燥备用。将所得干凝胶放入浓度为0.5mg/ml维生素B₁₂溶液中，浸泡一天后取出，转入500毫升pH值为7.4的缓冲溶液中，进行体外药物释放实验。

实施例7

称取0.2g纯海藻酸钠，加入50mL蒸馏水配制成溶液。将其滴入质量分数为3％的氯化钙溶液中，制得纯海藻酸钙水凝胶。将凝胶冷冻干燥备用。将所得于凝胶放入浓度为0.5mg/ml维生素B₁₂溶液中，浸泡一天后取出，转入500毫升pH值为7.4的缓冲溶液中，进行体外药物释放实验。

Claims

1.一种甲基丙烯酸丁酯接枝海藻酸钠疏水改性的材料。其特征是海藻酸钠为主链、聚甲基丙烯酸丁酯为支链的共聚物，数均分子量为5.15×10⁵。红外光谱具有如图1所示的特征。

2.权利要求1所述的甲基丙烯酸丁酯接枝海藻酸钠的制备方法。其特征是从海藻酸钠出发，在1∶1乙醇与水的混合介质中，以过硫酸钾(KPS)为引发剂，用甲基丙烯酸丁酯对海藻酸钠进行接枝共聚反应。其制备方法是：称取一定量海藻酸钠，缓慢加入已有一定去离子水的三颈烧瓶中，待其溶解，盖上橡皮塞，并在上面插入针头作为通入N₂，按照一定配比加入甲基丙烯酸丁酯单体，过硫酸钾，搅拌一段时间，置于60℃恒温水浴锅中，使其反应(4-5小时)，得到产物。

3.权利要求1所述的甲基丙烯酸丁酯接枝海藻酸钠的共聚物的纯化方法。其方法特征是：反应到预定时间后，将反应物自然冷却至室温，加入适量甲醇做沉淀剂，抽滤后将固体物质干燥至恒重，得粗产品；再以丙酮为溶剂，用索氏抽提器抽提，去除其中的小分子物质，然后真空干燥至恒重。

4.权利要求1所述的甲基丙烯酸丁酯接枝海藻酸钠的共聚物用于维生素B₁₂的控制释放。其方法是：称取一定量的上述共聚物溶于50mL蒸馏水配制成溶液，将其滴入浓度为3％的氯化钙溶液中，制得海藻酸钙水凝胶。将干燥的海藻酸钙水凝胶放入pH值为7.4的维生素B₁₂溶液中，充分浸泡后取出。然后在室温条件下，在pH值为7.4的缓冲溶液中进行释放实验，隔固定时间取3ml样，在361nm处测试其吸光度，以观察释放情况。