CN103130912B - 一步法制备共价交联和疏水改性海藻酸钠水凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用一步法制备共价交联和疏水改性海藻酸钠水凝胶，属于药物包埋材料技术领域。以海藻酸和1，10-癸二醇为原料，在对甲苯磺酸(PTSA)催化下、以二甲亚砜作为溶剂，在减压状态进行酯化反应。只需一步就得到的两亲性海藻酸钠水凝胶，该凝胶具有共价交联三维网络结构，同时被疏水改性。该凝胶比起离子交联凝胶在缓冲溶液和氯化钠溶液中具有非常高的稳定性。将该凝胶用于疏水型药物布洛芬的包埋和释放，具有改进的载药率和优异的缓释性能。
Description
技术领域
海藻酸钠/1，10-癸二醇交联凝胶的制备方法及释药性能的研究，属于新型功能材料领域。
背景技术
海藻酸钠(Sodium Alginate，简称Alg)作为生物医药材料在生物医药工程领域有着广泛的应用，它可以和不同类型的交联剂使海藻酸钠共价交联而制备有一定结构和性能的海藻酸钠水凝胶。目前海藻酸钠多数是用钙离子交联形成水凝胶，虽然快速方便，但是离子交联水凝胶在缓冲体系和盐溶液中不稳定，作为药物载体时容易突释。而且由于海藻酸钠的亲水性极强，对疏水性药物负载不高，也是突释的原因之一。近年来有一些学者尝试对海藻酸钠进行疏水改性。例如I.Colinet，V.Dulong等人报道通过酯化反应将聚己内酯接枝到海藻酸钠上，获得了两亲性的聚合物；P.Laurienzo等人通过引入聚乙二醇与海藻酸钠酯化形成接枝共聚物；Ariel W.Chan等人通过引入戊二醛与海藻酸钠发生缩醛化反应以得到交联凝胶。但是前人在研究海藻酸钠酯化改性时多以水为溶剂，反应可逆，酯化时间长，酯化率不高，这大大影响海藻酸钠疏水改性的程度。
1，10-癸二醇是一种多元醇，广泛应用于有机合成反应中，也是一类药物中间体。本发明用1，10-癸二醇对海藻酸钠疏水改性，同时使海藻酸钠共价交联。通过引入疏水性链段1，10-癸二醇，使得海藻酸钠疏水改性，其载药及释药性能较海藻酸钙有了提高；另一方面因海藻酸被1，10-癸二醇共价交联，形成的三维网状结构凝胶稳定性大大提高。在反应中，本发明以二甲亚砜作为溶剂，使海藻酸随着反应的进行进入溶剂中；同时在反应过程中不断减压抽出反应过程中生成的水分，使得反应朝着生成交联凝胶的方向进行，从而达到了即共价交联又疏水改性的目的，得到的交联凝胶对疏水性药物布洛芬有明显的缓释作用。
发明内容
本发明用1，10-癸二醇与海藻酸酸在二甲亚砜溶液中通过酯化反应，使海藻酸同时共价交联和疏水改性，制备以海藻酸钠为主体的双亲性共聚物，并制备成水凝胶。所得共聚物比起离子交联的海藻酸钙水凝胶，在缓冲溶液和盐溶液中具有非常高的稳定性。该凝胶用于疏水性药物布洛芬的包埋和释放，具有增强载药性和缓释性能的效果。
本发明的技术方案：
(1)将海藻酸钠酸化制得海藻酸，有利于酯化的进行。
(2)选用1，10-癸二醇作为改性剂，该分子末端的羟基可与海藻酸的羧基发生酯化反应使海藻酸共价交联，以便克服目前海藻酸钠离子交联产物不稳定的缺点，同时1，10-癸二醇分子中的碳链具有疏水性，可使海藻酸疏水改性。
(3)用二甲亚砜作为溶剂。
(4)用对甲苯磺酸催化，催化剂溶于反应体系。
(5)反应过程中减压蒸馏，除去反应过程中产生的水分，提高酯化率，缩短反应时间。本发明的优点：
(1)用1，10-癸二醇作为改性剂与海藻酸酯化，只需一步反应，就达到同时共价交联和疏水改性的目的。因此方法简单，容易实现。
(2)用二甲亚砜作为溶剂，克服了酯化反应在水溶液中酯化率低的缺点。
(3)反应条件温和，时间短。
(4)所选用的单体(1，10-癸二醇)属药物中间体，得到的海藻酸钠/1，10-癸二醇交联凝胶无毒，无污染，可生物降解；所用原料便宜，容易产业化。
(5)作为药物载体，载药量提高，缓释效果明显。
附图说明
图1 1，10-癸二醇同时共价交联和疏水改性海藻酸钠水凝胶的合成
图2不同配比的海藻酸改性产物的红外图谱。
图3不同配比的海藻酸改性产物X射线衍射图谱。
图4共价交联和疏水改性海藻酸钠水凝胶的pH敏感性。
图5共价交联和疏水改性海藻酸钠水凝胶的盐敏性。
图6载药凝胶在pH 7.4tris-HCl(三羟甲基氨基甲烷-盐酸)缓冲溶液中的控制释放。
图7载药凝胶在pH＝1.2、7.4和9.0tris-HCl缓冲溶液中的控制释放。
具体实施方式
实施方式1
海藻酸的制备：
配制1.5％的海藻酸钠溶液200ml。配制5％的盐酸溶液500ml，装入1000ml烧杯中，将已配好的海藻酸钠溶液在搅拌下缓缓滴入盐酸溶液中，继续搅拌1小时，搅拌时不断用玻璃棒挤压沉淀，使其酸化完全。然后过滤，沉淀用去离子水洗涤至中性。最后一道过滤后，沉淀用少许乙醇浸泡1小时，过滤，真空干燥至恒重。得到的海藻酸经研磨成粉状后备用。
实施方式2
共价交联和疏水改性海藻酸的制备：
海藻酸钠/1，10-癸二醇交联凝胶的合成方法：在100ml的三口烧瓶中，依次加入1g海藻酸，分别按海藻酸中的-COOH和1，10-癸二醇中的-OH的摩尔比从0.2∶1到3∶1加入1，10-癸二醇，33.3ml的二甲亚砜，将三者混合；密封后电动搅拌直至1，10-癸二醇完全溶解，再加入对甲苯磺酸催化；在80℃水浴中反应7h；并采用减压蒸馏装置以分馏出反应过程中产生的水分。反应结束后，将产物用无水乙醇沉淀，抽滤，真空干燥至恒重(合成路线如图1所示)。
实施方式3
改性海藻酸化率的测定：
以酚酞为指示剂，利用反滴定法测定交联凝胶的酯化率值。酸值的定义是指1g样品中的羟基所相当的氢氧化钾(KOH)的毫克数，以mgKOH/g表示。
通过实施2中得到的改性产物，利用反滴定法测出了各交联凝胶的酯化率。如表1所示。当n(-COOH)∶n(-OH)＝0.5∶1(即AD1-2)时，酯化率达到最大值。
表1
实施方式4
改性后交联凝胶的表征：
将少量海藻酸钠及疏水改性海藻酸钠的产物，分别与KBr一起研磨成粉末、压片，用傅里叶红外光谱仪在4000～500cm-1波数范围内测其红外吸收光谱。如图2所示，1735cm-1处是酯键中的弯曲伸缩振动；在25℃下，Cu靶，扫描电压40kv和120mA，扫描速度2θ＝4°/min，扫描范围1°～50°，测定海藻酸钠、交联凝胶的衍射角。如图3所示，可以看出Alg在2θ＝13.6°时出现较宽的衍射峰，而交联凝胶在2θ＝13.6°位置的衍射峰不明显，这是由于海藻酸钠分子中含有大量的羟基和羧基，分子内和分子间的作用力极强，而1，10-癸二醇的参与改变了海藻酸钠分子内和分子间的作用力，分子链的规整性降低，结晶形态遭到破坏。通过红外图谱和X射线衍射(XRD)图谱验证了酯化反应的发生。
实施方式5
共价交联和疏水改性海藻酸钠水凝胶
分别取海藻酸钠及AD05-1组交联凝胶置于37℃的pH 7.4Tris-HCl缓冲溶液中1h后，除去表面水分，冷冻干燥，表面喷金后用扫描电镜在20kV加速电压下观察。如摘要附图所示，该交联凝胶具有三维网状结构。一方面1，10-癸二醇是疏水的，当它与海藻酸钠反应时会产生亲疏水的界面；另一方面癸二醇会产生多交联行为，从而形成致密的孔。
实施方式6
改性海藻酸钠水凝胶的pH敏感性
配置pH是2.5、5.8、7.0、8.0、10.0的磷酸盐缓冲溶液。在T＝37±0.5℃水浴中放置至凝胶溶胀平衡，称其在不同pH环境中的质量，并计算凝胶的平衡溶胀率(SR)。测试选用摩尔配比是AD1-2、AD1-1、和AD1-05这三组凝胶。
式中W1是凝胶达到平衡时的质量(g)；W2是溶胀前干燥凝胶的质量(g)。
如图4所示，随着pH值的增大，凝胶中-COO-的排斥作用增强，溶胀率也不断的升高，且在同一pH值下高酯化率的交联凝胶的溶胀率要比低酯化率的小。这是因为水凝胶在水中的溶胀率取决于能发生水化作用的糖醛酸盐的数量及疏水组分癸二醇的含量。若糖醛酸组分越多，则交联程度越大，溶胀率越小；若癸二醇的含量越高，则疏水性越强，水凝胶网状结构越致密，溶胀率越小。
实施方式7
改性海藻酸钠水凝胶在氯化钠溶液中的敏感性
配置盐浓度是0.1％w/v、0.4％w/v、0.7％w/v、1.0％w/v、1.2％w/v的NaCl溶液。在T＝37±0.5℃水浴中放置至凝胶溶胀平衡，称其在不同盐浓度下的质量，并计算凝胶的平衡溶胀率(SR)。平衡溶胀率的计算公式如实施6中所示。测试选用摩尔配比是AD1-2、AD1-1、和AD1-05这三组凝胶。如图5所示，随着盐浓度的增加交联凝胶的溶胀率降低，且在同一盐浓度下高酯化率的交联凝胶的溶胀率要比低酯化率的小。因为NaCl的浓度增大使溶液的极性增强，导致聚合物凝胶与水分子的相互之间氢键作用的数量减少，聚合物链收缩，疏水基团发生分子链间交织缔合，形成更多的疏水缔合结构，使亲水作用下降，水凝胶的溶胀率下降。
实施方式8
载药凝胶的制备：
称取0.075g布洛芬，将其溶于15mlN，N-二甲基甲酰胺中，再放入块状凝胶0.15g，恒温37℃±0.5下放置48小时。然后将块状凝胶取出，用无水乙醇洗去凝胶表面的布洛芬，最后将载药凝胶在低温真空烘箱中干燥至恒重。可以得到AD1-05、AD1-1、和AD1-2这三组凝胶对疏水性药物布洛芬的载药率分别是16.0％、18.1％、24.5％；包封率分别是32％、36.2％、48.8％。
式中m0是实际包封布洛芬的含量，m1是载药微球的质量，m2是加入的布洛芬的总量。
实施方式9
药物从载药凝胶中释放：
称取50mg载药凝胶样品分别置于200mL释放介质中，在37℃±0.5下恒温培养，间隔一段时间取样液4mL，离心去其清夜，并补充相同体积的新鲜介质。用紫外分光光度计在264nm处测定吸光度，按标准曲线回归方程计算释放液中布洛芬含量。按时间间隔和累积释放率得到布洛芬的释放曲线。其累积释放率按下式计算：
式中：Ci为释放介质中布洛芬的质量浓度(mg/mL)，V为每次取样的体积，针对本体系为4mL，m为总的载药量(mg)。
如图6所示，是几组载药凝胶在pH 7.4tris-HCl缓冲溶液中的控制释放。初期海藻酸钙载药凝胶出现暴释，在6h内释药量几乎达到90％；而引入癸二醇的载药凝胶由于疏水缔合作用使得聚合物凝胶的网络结构稳定，溶解和释药速度变缓。此外，由于伴随着羧酸盐的解离和酯键的水解，使得凝胶的溶胀率缓慢增加，药物随之释放出来。AD1-2凝胶3h后大约释放2.54％，6h后大约释放41.65％，13h后大约释放95.17％，趋于释放平衡。此外还可以得到释药速率依次是Alg＞AD1-05＞AD1-1＞AD1-2。即缓释作用随凝胶的反应程度而增加。改性后的海藻酸钠/1，10-癸二醇交联凝胶的三维网状结构稳定，溶解及释放速率缓慢此实验结果显示：载药微球的药物的释放规律适合一级方程的模型，而当用癸二醇改性海藻酸钠后，随着改性程度逐渐增加，其释放曲线也逐渐符合零级方程规律(AD1-2符合零级释放规律，AD1-05、AD1-1符合一级释放规律)。这一结果说明经一步法制备的共价交联和疏水改性海藻酸钠水凝胶，对疏水性药物释放速率明显变缓，因此更加满足应用的要求。
此外，如图7所示，是AD1-2组载药凝胶在不同pH环境中的药物释放情形。从pH 1.2变化至pH 9.0，载药凝胶的释药速率明显增加。因为在随着pH值的增大，-COO-基团的相互之间的排斥作用增强，所以在较高的pH值时，凝胶获得较高的溶胀率，从而相对更容易将布洛芬释放出来。
Claims (4)
1.一种以海藻酸钠为主体的双亲性共聚物，其特征是共聚物中含有亲水性的海藻酸钠链段和疏水性的1，10-癸二醇链段，具有如下所示的反应产物所对应的结构：
2.按权利要求1所述的一种以海藻酸钠为主体的双亲性共聚物的制备方法，其方法特征一是用1，10-癸二醇作为改性剂，该分子末端的羟基与海藻酸的羧基发生酯化反应使海藻酸共价交联，克服目前海藻酸钠离子交联产物不稳定的缺点，同时1，10-癸二醇分子中的碳链具有疏水性，使海藻酸得到疏水改性；其方法特征二是将海藻酸钠酸化制得海藻酸，有利于酯化的进行。
3.按权利要求1所述的一种以海藻酸钠为主体的双亲性共聚物的制备方法，其方法特征一是用二甲亚砜作为溶剂，克服了目前海藻酸钠酯化反应在水溶液中酯化率低的缺点，方法特征二是用对甲苯磺酸催化，催化剂溶于反应体系；方法特征三是在反应过程中减压蒸馏，除去反应过程中产生的水分，提高酯化率，合成方法是在100ml的三口烧瓶中，依次加入1g海藻酸钠和1，10-癸二醇，其中COOH与OH的摩尔比控制在0.2∶1～3∶1，再加入33.3ml的二甲亚砜，将三者混合；密封后电动搅拌直至1，10-癸二醇完全溶解，再加入对甲苯磺酸催化；在80℃水浴中反应7h；并采用减压蒸馏装置以分馏出反应过程中产生的水分，反应结束后，将产物用无水乙醇沉淀，抽滤，真空干燥至恒重。
4.按权利要求1所述的一种以海藻酸钠为主体的双亲性共聚物的应用，其特征是将以海藻酸钠为主体的双亲性共聚物在pH值为7.4的缓冲溶液中溶胀形成凝胶，凝胶具有三维网状结构，具有pH敏感性和氯化钠盐敏感性，该双亲性共聚物对疏水性药物有优良的负载和缓释作用，将其作为包埋材料应用于药物缓释领域。
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