CN104523608B - 一种适用于疏水药物的亲水性酰胺类聚合物自组装微粒释药系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适用于疏水药物的亲水性酰胺类聚合物自组装微粒释药系统及其制备方法。该系统由亲水性酰胺类聚合物、疏水性含羧基化合物与疏水药物组成；其中，亲水性酰胺类聚合物包括聚(N‑甲基丙烯酰胺)、聚(N‑乙基丙烯酰胺)、聚(N‑正丙基丙烯酰胺)、聚(N‑异丙基丙烯酰胺)及它们的共聚物。制备时，首先将亲水性酰胺类聚合物、疏水性含羧基化合物与疏水性药物共溶于水溶性有机溶剂中；然后将得到的有机溶液置于透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，一定时间间隔更换去离子水；6～72小时后离心收集产物，冷冻干燥即得。
Description
技术领域
本发明涉及一种适用于疏水药物的亲水性酰胺类聚合物自组装微粒释药系统及其制备方法。尤其是环孢素A、雷帕霉素、坦罗莫司、依维莫司、地磷莫司、佐他莫司、Darapladib、非诺贝特、氯苯丁酯、苄氯贝特、地尔硫卓、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、维拉帕米、利血平、地高辛、洋地黄毒甙、紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星、喜树碱、羟喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、托瑞米芬、依西美坦等疏水药物的微粒释药系统的制备方法。
背景技术
目前临床广泛应用的药物和正在进行临床前和临床研发的药物中，绝大多数为水难溶性的疏水药物。受溶解度限制，这些药物的口服生物利用度往往极低。这一方面限制了已有药物的广泛应用和候选药物的研发；另一方面，高剂量药物的使用也增加了患者的治疗负担。新型缓控释技术的出现为解决这一问题提供了新的策略。其中，微粒释药系统备受关注，其优势体现在下面几个方面：1)可以作为各种药物的缓控释系统，包括小分子药物以及多肽、蛋白、疫苗和核酸类药物；2)可作为多途径给药制剂，如可用作注射、口服、鼻腔吸入、眼部给药等多途径使用；3)作为各种化学栓塞制剂发挥栓塞与控释双重功能；4)作为抗癌药物和疫苗等的载体实现一次给药达到长时间起作用的目的。
控释微球中活性药物可以是疏水性的，也可以是亲水性的，其中抗癌药物由于其很强的全身毒副作用和较短的生物半衰期而优选为缓释剂型的药物。其中值得注意的是，作为抗神经胶质瘤的5－氟尿嘧啶/聚(丙交酯-共-乙交酯)微球已在法国进行临床试验。通过制成缓释微球，抗癌药物可在肿瘤部位局部而缓慢的释放，增加了药物的生物利用度和提高了治疗效果，同时降低了全身毒副作用。
已有的研究表明，微粒释药系统可以通过多种方法制备，包括乳液-溶剂挥发法、相分离法或凝聚法、自组装法。乳液法尽管适用于不同性能药物微粒系统的制备，但对于高度疏水的药物，即使使用疏水性载体材料，也难以实现理想的药物负载，得到高载药量的微粒系统。药物分子本身的结晶是导致这一结果的主要原因。相分离制备微粒系统时存在同样的问题，并且该法中油溶性乳化剂和硅油等凝聚剂的残留会影响最终产品的理化性能，同时也会引起毒副作用。此外，聚合物自组装体作为疏水药物载体时，难溶性药物通常通过材料和药物间的疏水作用负载其中。然而，目前研究的聚合物自组装体大多基于单一非共价键作用力自组装形成，对于难溶性药物的负载主要基于两亲性聚合物与药物间的疏水作用自组装形成。由于疏水作用力较弱，这些聚合物自组装体的药物负载性能欠佳。因此，相应释药系统中聚合物比例较高。这一方面增加了制剂的成本，另一方面高剂量聚合物载体的使用增加了潜在的毒副作用和不良反应，不利于临床应用。
本发明通过亲水性酰胺类聚合物和含羧基疏水化合物间多重非共价键力介导的自组装来制备新型微粒载体，并通过其疏水区域负载难溶性疏水药物。该法工艺简便，质量可控，通过简单的透析法既可获得极高载药量的聚合物组装体微粒系统，且其粒径和结果可通过制备工艺参数以及聚合物和含羧基疏水化合物的分子结构来调控。
发明内容
本发明的目的是提供一种适用于疏水药物的亲水性酰胺类聚合物自组装微粒释药系统及其制备方法。
本发明所述的聚合物自组装微粒释药系统由亲水性酰胺类聚合物、疏水性含羧基化合物与疏水药物组成；所述疏水性含羧基化合物与酰胺类聚合物的质量比为1:0.01～10；所述疏水性含羧基化合物与疏水药物的质量比为1:0.01～10。
所述亲水性酰胺类聚合物包括但不限于：聚(N-甲基丙烯酰胺)、聚(N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、N-正丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/N,N-二甲基丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/N,N-二乙基丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/N-羟乙基丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/丙烯酸共聚物、N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺共聚物、N-异丙基丙烯酰胺/N,N-二甲基丙烯酰胺共聚物、N-异丙基丙烯酰胺/N,N-二乙基丙烯酰胺共聚物、N-异丙基丙烯酰胺/N-羟乙基丙烯酰胺共聚物或N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸共聚物。所述类亲水性酰胺类聚合物的分子量为500～300000Da。
所述疏水性含羧基化合物选自但不限于：氟比洛芬、吲哚美辛、舒林酸、4-苯基丁酸、胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸、熊去氧胆酸、石胆酸、脱氧胆酸或甘氨脱氧胆酸。
所述疏水性药物选自但不限于：环孢素A、雷帕霉素、坦罗莫司、依维莫司、地磷莫司、佐他莫司、Darapladib、非诺贝特、氯苯丁酯、苄氯贝特、地尔硫卓、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、维拉帕米、利血平、地高辛、洋地黄毒甙、紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星、喜树碱、羟喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、托瑞米芬或依西美坦。
制备时，首先将亲水性酰胺类聚合物、疏水性含羧基化合物与疏水性药物共溶于水溶性有机溶剂中；然后将得到的有机溶液置于截留分子量为500～60000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度2～37℃，0.5～12小时间隔更换去离子水；6～72小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到所述的微粒释药系统。
上述制备方法中，所述水溶性有机溶剂选自但不限于：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
所述亲水性酰胺类聚合物在水溶性有机溶液中的浓度为0.1mg/ml～500mg/ml。
所述疏水性含羧基化合物在有机溶液中的浓度为0.1mg/ml～500mg/ml。
所述疏水药物在有机溶液中的浓度为0.1mg/ml～500mg/ml。
本发明的优点是:
1、所使用的亲水性酰胺类聚合物合成方法简便，价格低廉，易于实现相应制剂的工业化生产；
2、制备组装体时仅使用毒性较小的水溶性有机溶剂，且通过透析可以较彻底地去除有机溶剂，减少溶剂残留量，确保组装体微粒的体内安全性；
3、通过改变含羧基化合物种类和用量、调节疏水药物负载量、改变有机溶剂种类、透析样品浓度等工艺参数可有效调控组装体的粒径与形态；
4、所制备的组装体微粒中疏水药物负载量最高可达到70％以上；
5、所制备的组装体微粒中疏水药物以无定形形式存在，故可增加相应药物的溶出，有效提高药物的生物利用度；
6、所述微粒释药系统的制备方法简单，重复性好，易于放大；
7、本发明所制备的微粒组装体具有良好的冻干再分散性。
附图说明
图1为由分子量为10000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、吲哚美辛、紫杉醇通过自组装制备得到的聚合物组装体微粒的扫描电镜图片。
图2为由分子量为10000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、吲哚美辛、雷帕霉素通过自组装制备得到的聚合物组装体微粒的扫描电镜图片。
图3为由分子量为10000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、舒林酸、雷帕霉素通过自组装制备得到的聚合物组装体微粒的透射电镜图片。
图4为由分子量为10000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、熊去氧胆酸、紫杉醇素通过自组装制备得到的聚合物组装体微粒的透射电镜图片。
图5所示为聚(N-异丙基丙烯酰胺)/吲哚美辛/紫杉醇投药量对最终组装体微粒粒径大小的影响。
图6所示为荧光显微镜观察到的聚(N-异丙基丙烯酰胺)/吲哚美辛/紫杉醇组装体微粒的不同结构图。A，实心微粒；B，囊泡结构；C，多层结构。
图7所示为聚(N-异丙基丙烯酰胺)/吲哚美辛/紫杉醇组装体微粒冻干前后平均粒径，表明冻干分散后粒径变化很小。
图8所示为聚(N-异丙基丙烯酰胺)/吲哚美辛/紫杉醇和聚(N-异丙基丙烯酰胺)/舒林酸/紫杉醇组装体微粒的DSC曲线图，表明其中紫杉醇均为无定形态。
具体实施方式
本发明采用简单的透析法，基于亲水性酰胺类聚合物与疏水性含羧基化合物之间多重非共价键作用力介导的自组装来负载疏水性药物，制备具有高药物负载量的聚合物组装体微粒释药系统。本发明采取如下措施。制备时，首先将亲水性酰胺类聚合物、疏水性含羧基化合物与疏水性药物共溶于水溶性有机溶剂中，聚合物浓度在0.1mg/ml到500mg/ml之间，疏水性含羧基化合物浓度在0.1mg/ml到500mg/ml之间，疏水药物浓度在0.1mg/ml到500mg/ml之间；然后将得到的有机溶液置于截留分子量在500到60000Da之间的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度2～37℃，0.5～12小时间隔更换去离子水；6～72小时后离心收集产物，冷冻干燥即可。
本发明进一步由如下实施例具体说明，但这些实施例绝不构成对本发明范围的限制。
实施例1
将分子量为5000Da的聚(N-甲基丙烯酰胺)与氟比洛芬和环孢素A共溶于1ml甲醇中，其中聚合物浓度为10mg/ml，氟比洛芬浓度为2.5mg/ml，环孢素A浓度为5mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度10℃，每0.5小时间隔更换去离子水；6小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中环孢素A的载药量为25.8％。
实施例2
将分子量为10000Da的聚(N-乙基丙烯酰胺)与吲哚美辛和雷帕霉素共溶于1ml乙醇中，其中聚合物浓度为10mg/ml，吲哚美辛浓度为10mg/ml，雷帕霉素浓度为15mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为5000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度20℃，每3小时间隔更换去离子水；12小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中雷帕霉素的载药量为30.2％。
实施例3
将分子量为15000Da的聚(N-正丙基丙烯酰胺)与舒林酸和坦罗莫司共溶于2ml丙酮中，其中聚合物浓度为8mg/ml，舒林酸浓度为20mg/ml，坦罗莫司浓度为30mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为10000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度15℃，每3小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中坦罗莫司的载药量为45.9％。
实施例4
将分子量为2500Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与4-苯基丁酸和依维莫司共溶于0.5ml乙腈中，其中聚合物浓度为10mg/ml，4-苯基丁酸浓度为15mg/ml，依维莫司浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度25℃，每2小时间隔更换去离子水；12小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中依维莫司的载药量为40.4％。
实施例5
将分子量为100000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与胆酸和地磷莫司共溶于2ml 1，4-二氧六环中，其中聚合物浓度为5mg/ml，胆酸浓度为10mg/ml，地磷莫司浓度为10mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为10000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度15℃，每4小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中地磷莫司的载药量为35.6％。
实施例6
将分子量为25000Da的N-正丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺共聚物(摩尔比为3.5：1)与鹅去氧胆酸和佐他莫司共溶于1ml四氢呋喃中，其中聚合物浓度为10mg/ml，鹅去氧胆酸浓度为30mg/ml，佐他莫司浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为10000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度20℃，每6小时间隔更换去离子水；36小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中佐他莫司的载药量为30.1％。
实施例7
将分子量为15000Da的N-正丙基丙烯酰胺/N,N-二甲基丙烯酰胺共聚物(摩尔比为3.1：1)与猪去氧胆酸和Darapladib共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为15mg/ml，猪去氧胆酸浓度为40mg/ml，Darapladib浓度为30mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为7000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度10℃，每8小时间隔更换去离子水；48小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中Darapladib的载药量为32.7％。
实施例8
将分子量为30000Da的N-正丙基丙烯酰胺/N,N-二乙基丙烯酰胺共聚物(摩尔比为2.8：1)与熊去氧胆酸和非诺贝特共溶于1ml二甲基甲酰胺中，其中聚合物浓度为10mg/ml，熊去氧胆酸浓度为25mg/ml，非诺贝特浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为5000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度10℃，每1小时间隔更换去离子水；8小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中非诺贝特的载药量为33.4％。
实施例9
将分子量为35000Da的N-正丙基丙烯酰胺/N-羟乙基丙烯酰胺共聚物(摩尔比为3.3：1)与石胆酸和氯苯丁酯共溶于1ml二甲基乙酰胺中，其中聚合物浓度为10mg/ml，石胆酸浓度为25mg/ml，氯苯丁酯浓度为30mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度15℃，每2小时间隔更换去离子水；10小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中氯苯丁酯的载药量为44.9％。
实施例10
将分子量为40000Da的N-正丙基丙烯酰胺/丙烯酸共聚物(摩尔比为5.3：1)与脱氧胆酸和苄氯贝特共溶于1ml二甲基甲酰胺中，其中聚合物浓度为10mg/ml，脱氧胆酸浓度为20mg/ml，苄氯贝特浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为10000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度10℃，每4小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中苄氯贝特的载药量为37.8％。
实施例11
将分子量为33000Da的N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺共聚物(摩尔比为2.7：1)与甘氨脱氧胆酸和地尔硫卓共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，甘氨脱氧胆酸浓度为5mg/ml，地尔硫卓浓度为15mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为7000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度8℃，每3小时间隔更换去离子水；12小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中地尔硫卓的载药量为47.1％。
实施例12
将分子量为28000Da的N-异丙基丙烯酰胺/N,N-二甲基丙烯酰胺共聚物(摩尔比为2.5：1)与吲哚美辛和尼卡地平共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，吲哚美辛浓度为20mg/ml，尼卡地平浓度为25mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度10℃，每2小时间隔更换去离子水；12小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中尼卡地平的载药量为44.0％。
实施例13
将分子量为26000Da的N-异丙基丙烯酰胺/N,N-二乙基丙烯酰胺共聚物(摩尔比为4.5：1)与吲哚美辛和硝苯地平共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，吲哚美辛浓度为25mg/ml，硝苯地平浓度为30mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度15℃，每3小时间隔更换去离子水；12小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中硝苯地平的载药量为44.5％。
实施例14
将分子量为37000Da的N-异丙基丙烯酰胺/N-羟乙基丙烯酰胺共聚物(摩尔比为3.9：1)与舒林酸和尼莫地平共溶于1ml二甲基甲酰胺中，其中聚合物浓度为10mg/ml，舒林酸浓度为20mg/ml，尼莫地平浓度为30mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为5000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度20℃，每4小时间隔更换去离子水；20小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中尼莫地平的载药量为48.2％。
实施例15
将分子量为23000Da的N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸共聚物(摩尔比为5：1)与舒林酸和维拉帕米共溶于1ml二甲基甲酰胺中，其中聚合物浓度为10mg/ml，舒林酸浓度为20mg/ml，维拉帕米浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度25℃，每3小时间隔更换去离子水；12小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中维拉帕米的载药量为37.9％。
实施例16
将分子量为50000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与熊去氧胆酸和利血平共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，熊去氧胆酸浓度为20mg/ml，利血平浓度为30mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度10℃，每3小时间隔更换去离子水；12小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中利血平的载药量为46.2％。
实施例17
将分子量为100000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与熊去氧胆酸和地高辛共溶于2ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，熊去氧胆酸浓度为20mg/ml，地高辛浓度为30mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为5000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度5℃，每10小时间隔更换去离子水；50小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中地高辛的载药量为48.5％。
实施例18
将分子量为200000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与熊去氧胆酸和洋地黄毒甙共溶于2ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，熊去氧胆酸浓度为20mg/ml，洋地黄毒甙浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为50000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度10℃，每12小时间隔更换去离子水；60小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中洋地黄毒甙的载药量为39.1％。
实施例19
将分子量为290000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与熊去氧胆酸和紫杉醇共溶于2ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为5mg/ml，熊去氧胆酸浓度为15mg/ml，紫杉醇浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为55000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度10℃，每6小时间隔更换去离子水；36小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中紫杉醇的载药量为47.3％。
实施例20
将分子量为7000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与熊去氧胆酸和多西紫杉醇共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，熊去氧胆酸浓度为20mg/ml，多西紫杉醇浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度30℃，每4小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中多西紫杉醇的载药量为36.6％。
实施例21
将分子量为10000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与吲哚美辛和阿霉素共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，吲哚美辛浓度为20mg/ml，阿霉素浓度为30mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度20℃，每5小时间隔更换去离子水；30小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中阿霉素的载药量为45.2％。
实施例22
将分子量为25000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与吲哚美辛和柔红霉素共溶于3ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，吲哚美辛浓度为20mg/ml，柔红霉素浓度为30mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度25℃，每12小时间隔更换去离子水；72小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中柔红霉素的载药量为42.8％。
实施例23
将分子量为15000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与吲哚美辛和表柔比星共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，吲哚美辛浓度为20mg/ml，表柔比星浓度为30mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度25℃，每4小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中表柔比星的载药量为46.5％。
实施例24
将分子量为10000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与吲哚美辛和吡柔比星共溶于1ml二甲基甲酰胺中，其中聚合物浓度为10mg/ml，吲哚美辛浓度为20mg/ml，吡柔比星浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度25℃，每8小时间隔更换去离子水；48小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中吡柔比星的载药量为36.8％。
实施例25
将分子量为20000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与吲哚美辛和喜树碱共溶于1ml二甲基甲酰胺中，其中聚合物浓度为10mg/ml，吲哚美辛浓度为20mg/ml，喜树碱浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度20℃，每2小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中喜树碱的载药量为37.4％。
实施例25
将分子量为25000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与吲哚美辛和羟喜树碱共溶于1ml二甲基甲酰胺中，其中聚合物浓度为10mg/ml，吲哚美辛浓度为20mg/ml，羟喜树碱浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度20℃，每3小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中羟喜树碱的载药量为33.5％。
实施例26
将分子量为25000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与猪去氧胆酸和伊立替康共溶于1ml二甲基甲酰胺中，其中聚合物浓度为10mg/ml，猪去氧胆酸浓度为20mg/ml，伊立替康浓度为30mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度15℃，每3小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中伊立替康的载药量为45.8％。
实施例27
将分子量为25000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与猪去氧胆酸和拓扑替康共溶于1ml二甲基甲酰胺中，其中聚合物浓度为10mg/ml，猪去氧胆酸浓度为20mg/ml，拓扑替康浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度25℃，每3小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中拓扑替康的载药量为36.9％。
实施例28
将分子量为25000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与猪去氧胆酸和长春新碱共溶于1ml二甲基甲酰胺中，其中聚合物浓度为10mg/ml，猪去氧胆酸浓度为30mg/ml，长春新碱浓度为30mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度25℃，每3小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中长春新碱的载药量为40.6％。
实施例29
将分子量为5000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与猪去氧胆酸和长春地辛共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，猪去氧胆酸浓度为30mg/ml，长春地辛浓度为30mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度30℃，每4小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中长春地辛的载药量为39.8％。
实施例30
将分子量为5000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与猪去氧胆酸和长春瑞滨共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，猪去氧胆酸浓度为25mg/ml，长春瑞滨浓度为35mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度26℃，每3小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中长春瑞滨的载药量为46.7％。
实施例31
将分子量为5000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与猪去氧胆酸和托瑞米芬共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，猪去氧胆酸浓度为20mg/ml，托瑞米芬浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度25℃，每4小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中托瑞米芬的载药量为35.9％。
实施例32
将分子量为5000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与猪去氧胆酸和依西美坦共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为10mg/ml，猪去氧胆酸浓度为20mg/ml，依西美坦浓度为20mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度15℃，每4小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中依西美坦的载药量为36.4％。
实施例33
将分子量为3000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与熊去氧胆酸和紫杉醇共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为200mg/ml，熊去氧胆酸浓度为0.1mg/ml，紫杉醇浓度为0.2mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度10℃，每3小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中依西美坦的载药量为1.2％。
实施例34
将分子量为2500Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与吲哚美辛和紫杉醇共溶于2ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为300mg/ml，吲哚美辛浓度为300mg/ml，紫杉醇浓度为400mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度5℃，每8小时间隔更换去离子水；48小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中紫杉醇的载药量为45.1％。
实施例35
将分子量为1000Da的聚(N-异丙基丙烯酰胺)与吲哚美辛和紫杉醇共溶于1ml二甲基亚砜中，其中聚合物浓度为50mg/ml，舒林酸浓度为100mg/ml，紫杉醇浓度为400mg/ml；之后将该溶液置于截留分子量为7000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度5℃，每3小时间隔更换去离子水；24小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到组装体微粒。所得组装体微粒中紫杉醇的载药量为76.8％。
显然，上述描述的所有实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于发明保护的范畴。
参考文献
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[7]X.Zhou,X.D.Li,T.Mao,J.X.Zhang,X.H.Li,Soft Matter,2011,7,6264-6272.
Claims (6)
1.一种适用于疏水药物的亲水性酰胺类聚合物自组装微粒释药系统，其特征在于：该微粒释药系统由亲水性酰胺类聚合物、疏水性含羧基化合物及疏水药物组成；其中：
所述亲水性酰胺类聚合物选自聚（N-甲基丙烯酰胺）、聚（N-乙基丙烯酰胺）、聚（N-正丙基丙烯酰胺）、聚（N-异丙基丙烯酰胺）、N-正丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/N,N-二甲基丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/N,N-二乙基丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/N-羟乙基丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/丙烯酸共聚物、N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺共聚物、N-异丙基丙烯酰胺/N,N-二甲基丙烯酰胺共聚物、N-异丙基丙烯酰胺/N,N-二乙基丙烯酰胺共聚物、N-异丙基丙烯酰胺/N-羟乙基丙烯酰胺共聚物或N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸共聚物；所述亲水性酰胺类聚合物的分子量为500～300000 Da；
所述的疏水性含羧基化合物选自氟比洛芬、吲哚美辛、舒林酸、4-苯基丁酸、胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸、熊去氧胆酸、石胆酸、脱氧胆酸或甘氨脱氧胆酸；
所述的疏水性药物选自环孢素A、雷帕霉素、坦罗莫司、依维莫司、地磷莫司、佐他莫司、Darapladib、非诺贝特、氯苯丁酯、苄氯贝特、地尔硫卓、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、维拉帕米、利血平、地高辛、洋地黄毒甙、紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星、喜树碱、羟喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、托瑞米芬或依西美坦；
所述疏水性含羧基化合物与亲水性酰胺类聚合物的质量比为3:1-30；所述疏水性含羧基化合物与疏水药物的质量比为3:2～30。
2.一种如权利要求1所述的适用于疏水药物的亲水性酰胺类聚合物自组装微粒释药系统的制备方法，其特征在于：制备时，首先将亲水性酰胺类聚合物、疏水性含羧基化合物与疏水性药物共溶于水溶性有机溶剂中，然后将所得溶液置于截留分子量为500～60000Da的透析袋中，磁力搅拌下在去离子水中透析，温度2～37℃，1～12小时间隔更换去离子水；6～72小时后离心收集产物，冷冻干燥即可得到自组装体药物递送系统。
3.根据权利要求2所述的一种适用于疏水药物的亲水性酰胺类聚合物自组装微粒释药系统的制备方法，其特征在于：所述水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
4. 根据权利要求2所述的一种适用于疏水药物的亲水性酰胺类聚合物自组装微粒释药系统的制备方法，其特征在于：所述亲水性酰胺类聚合物在水溶性有机溶剂中的浓度为0.1 mg/ml～500 mg/ml。
5. 根据权利要求2所述的一种适用于疏水药物的亲水性酰胺类聚合物自组装微粒释药系统的制备方法，其特征在于：所述疏水性含羧基化合物在水溶性有机溶剂中的浓度为0.1 mg/ml～500 mg/ml。
6.根据权利要求2所述的一种适用于疏水药物的亲水性酰胺类聚合物自组装微粒释药系统的制备方法，其特征在于：所述疏水药物在在水溶性有机溶剂中的浓度为0.1 mg/ml～500 mg/ml。
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