CN102091332A - 一种基于亲水性聚合物和药物的自组装体系统及其制备方法 - Google Patents
一种基于亲水性聚合物和药物的自组装体系统及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种基于亲水性聚合物和药物的自组装体系统及其制备方法。该系统由亲水性聚合物和含有羧基的药物组成;其中亲水性聚合物为聚乙烯亚胺或β-环糊精改性的聚乙烯亚胺;含有羧基的药物选自布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托灭酸、罗美昔布、利克飞龙、二氟尼柳、阿司匹林。制备时,首先将亲水性聚合物溶于一定量水中,再将药物溶于水溶性有机溶剂中,然后将溶有药物的有机溶液在超声作用下缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,一定时间间隔更换去离子水;5~48h后过滤透析液,冷冻干燥即得。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于亲水性聚合物-药物自组装体的高效药物传输系统及其制备方法。尤其是布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托灭酸、罗美昔布、利克飞龙、二氟尼柳、阿司匹林等含有羧基的非甾体抗炎药物的聚合物组装体传输系统的制备方法。
背景技术
许多重要的治疗性化合物由于极小的水溶性限制了其在临床上的广泛应用,因此开发有效的传输系统是一项十分重要的工作。作为理想的药物传输系统,它必须能够将药物转运至体内特定部位,并在该部位释放其中的药物。同时,载体本身必须能够降解为无毒的产物并从体内消除。
近年来开发的纳米给药系统,比如聚合物药物键合物、脂质体和聚合物组装体系统(胶束和囊泡等),可以用来增溶、稳定并传输许多高度疏水的药物。与其他纳米传输系统相比,聚合物组装体系统具有如下优点:(1)适用于该载体的治疗物的品种多(比如疏水物质、金属化合物和带电荷的大分子例如多肽、蛋白和多聚核甘酸);(2)不采用化学改性,易于物理负载药物;(3)组装体制备方法简单;(4)可控的药物释放。依赖于待传递药物的化学性能,组装体传输系统的特性可以通过调控胶束的核形成段来优化。同时聚合物胶束的药动学不受所负载的药物的性能影响,而主要由胶束粒径大小和表面性能控制。此外,近来合成化学的进展使得能够设计智能聚合物胶束,这些系统能够靶向特异的病灶部位并在外部刺激作用下释放药物[1]。基于聚合物组装体来构建药物传输系统首先见于1984年Ringsdorf等人的研究报道,其中涉及的组装体系统为键合抗癌药物环磷酰胺的聚氧乙烯-b-聚赖氨酸(PEO-b-PLL)聚合物胶束[2]。1987年Kataoka等人报道了基于聚乙二醇-b-聚(L-天冬氨酸)(PEG-b-PAsp)的胶束系统,其中PAsp段键合有阿霉素[3]。与此同时,Kabanov和同事开始了聚氧乙烯-b-聚氧丙烯-b-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)三嵌段共聚物胶束载体的系统研究[4]。到目前为止,已有6个以上聚合物纳米组装体系统作为抗癌药物的纳米给药系统正在进行临床研究,其中涉及的抗癌药物有阿霉素、紫杉醇、喜树碱、顺铂等物质[5]。
不过,聚合物组装体作为疏水药物传输系统,具有载药量低的缺点,故会直接影响后期的治疗效果。一般而言,难溶性药物通过疏水作用包封于聚合物组装体的疏水微区,这种药物-聚合物分子间单一的非共价键作用力是导致其药物负载性能较差的主要原因。本发明通过亲水性聚合物和药物间多重非共价键力来构建高效药物传输系统,其中包括静电作用、氢键作用、包合作用及疏水作用,从而解决目前这一领域所面临的低载药量问题。该法既可以得到高载药量的聚合物组装体纳米微粒,同时又可以通过组装体微粒表面的功能性基团进行化学或生物修饰,实现体内长循环性、靶向性等功能。而这方面的工作至今也未见于文献报道中。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于亲水性聚合物和药物的自组装体系统及其制备方法。
本发明所述的基于亲水性聚合物和药物的自组装体系统由亲水性聚合物和含有羧基的药物组成;所述含有羧基的药物与亲水性聚合物的质量比为0.01∶1~8∶1。
所述亲水性聚合物为聚乙烯亚胺PEI,其分子量为400~30000 Da,或为由β-环糊精改性的线形或枝化形聚乙烯亚胺PEI-CD,其分子量为1500~32000 Da;其中,由β-环糊精改性的线形或枝化形聚乙烯亚胺PEI-CD中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.005∶1~0.8∶1。
所述含有羧基的药物选自含有羧基的非甾体抗炎药中的布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、奥沙普秦(Oxaprozin)、萘普生(Naproxen)、吲哚美辛(Indomethacin)、舒林酸(Sulindac)、依托度酸(Etodolac)、双氯芬酸(Diclofenac)、甲灭酸(Mefenamic acid)、甲氯芬那酸(Meclofenamic acid)、氟芬那酸(Flufenamic acid)、托灭酸(Tolfenamic acid)、罗美昔布(Lumiracoxib)、利克飞龙(Licofelone)、二氟尼柳(Diflunisal)及阿司匹林(Aspirin)。
制备时,首先将亲水性聚合物溶于一定量水中,配制成亲水性聚合物水溶液备用;再将含有羧基的药物溶于水溶性有机溶剂中,然后将该溶有药物的有机溶液在超声作用下缓慢加入前述亲水性聚合物水溶液中;之后将该混合液置于透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;5~48 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体系统。
上述制备方法中,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
所述透析袋的截留分子量在1000~100000 Da。
所述亲水性聚合物水溶液的浓度为0.5 mg/ml~5000 mg/ml。
所述含有羧基的药物在有机溶液中的浓度为0.5 mg/ml~500 mg/ml。
所述有机溶液和水溶液的体积比为0.1:1~20:1。
本发明的优点是:
1、本发明所使用的亲水性聚合物为商品化聚乙烯亚胺或β-环糊精简单改性的聚乙烯亚胺,前者价格低廉、后者制备简单,故易于实现相应制剂的产业化;
2、制备组装体时仅使用水溶性有机溶剂,其毒性一般较小,且通过透析可以较彻底地去除有机溶剂,减少溶剂残留量,保证最终组装体微粒应用的体内安全性;
3、组装体微粒的大小可以通过药物负载量的高低来调控;
4、本发明所制备的组装体微粒中药物负载量的负载量可以达到60%以上;
5、本发明所制备的组装体微粒中药物以无定形态存在,故大大增加了相应药物的溶出,有利于提高药物的生物利用度;
6、本发明所制备的组装体微粒可以通过其表面的功能化基团进行化学或生物修饰,方便地赋予其多功能性。
附图说明
图1所示为由β-环糊精改性的分子量为25000 Da的聚乙烯亚胺和吲哚美辛通过自组装制备得到的聚合物组装体微粒的透射电镜图片;
图2所示为由β-环糊精改性的分子量为25000 Da的聚乙烯亚胺和吲哚美辛通过自组装制备得到的聚合物组装体微粒的扫描电镜图片。
具体实施方式
本发明使用亲水性高分子聚合物为载体材料,采用简单的透析法来制备含有羧基的药物的聚合物组装体微粒。为了制备作为高效药物传输系统的聚合物-药物纳米组装体系统,本发明采取如下措施。首先将分子量在1500~32000 Da之间的β-环糊精改性聚乙烯亚胺溶于1 ml去离子水中,聚合物中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比在0.005:1到0.8:1之间,聚合物水溶液的浓度在0.5 mg/ml至5000 mg/ml之间;将药物溶于水溶性有机溶剂中,其中药物浓度为0.5~500 mg/ml;超声波作用下,将0.1~20 ml药物有机溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量在1000~100000 Da之间的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;5~48 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。
下面结合实施例作进一步详细说明。
实施例1
将分子量为800 Da的聚乙烯亚胺溶于1 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为10 mg/ml;将布洛芬溶于甲醇中,其中布洛芬浓度为20 mg/ml;超声波作用下,将0.5 ml布洛芬的甲醇溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为3500 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;12 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为38.7%。大鼠口服给药后,组装体系统的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)为同等剂量原料药的5倍。
实施例2
将分子量为1000 Da的聚乙烯亚胺溶于0.5 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为20 mg/ml;将酮洛芬溶于乙醇中,其中药物浓度为20 mg/ml;超声波作用下,将1 ml酮洛芬的乙醇溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为7000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;24 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为60.8%。
实施例3
将分子量为1200 Da的聚乙烯亚胺溶于1 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为10 mg/ml;将非诺洛芬溶于丙酮中,其中药物浓度为50 mg/ml;超声波作用下,将0.2 ml非诺洛芬的丙酮溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为12000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;24 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为43.5%。
实施例4
将分子量为2000 Da的聚乙烯亚胺溶于1 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为10 mg/ml;将氟比洛芬溶于乙腈中,其中药物浓度为5 mg/ml;超声波作用下,将4 ml非诺洛芬的乙腈溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为7000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;36 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为57.9%。
实施例5
将分子量为25000 Da的聚乙烯亚胺溶于2 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为5 mg/ml;将奥沙普秦溶于1,4-二氧六环中,其中药物浓度为10 mg/ml;超声波作用下,将0.5 ml奥沙普秦的1,4-二氧六环溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为7000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;12 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为29.8%。
实施例6
将分子量为800 Da的β-环糊精改性聚乙烯亚胺(其中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.03)溶于1 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为20 mg/ml;将萘普生溶于四氢呋喃中,其中药物浓度为10 mg/ml;超声波作用下,将0.5 ml萘普生的四氢呋喃溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为1000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;12 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为27.8%。
实施例7
将分子量为1200 Da的β-环糊精改性聚乙烯亚胺(其中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.05)溶于1 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为10 mg/ml;将吲哚美辛溶于二甲基亚砜中,其中药物浓度为20 mg/ml;超声波作用下,将1 ml吲哚美辛的二甲基亚砜溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为1000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;12 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为61.5%。大鼠口服给药后,组装体系统的AUC为同等剂量原料药的6.5倍。
实施例8
将分子量为25000 Da的β-环糊精改性聚乙烯亚胺(其中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.1)溶于1 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为10 mg/ml;将舒林酸溶于二甲基甲酰胺中,其中药物浓度为15 mg/ml;超声波作用下,将1 ml舒林酸的二甲基甲酰胺溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为7000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;12 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为54.1%。
实施例9
将分子量为25000Da的β-环糊精改性聚乙烯亚胺(其中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.2)溶于1ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为10mg/ml;将依托度酸溶于二甲基乙酰胺中,其中药物浓度为15mg/ml;超声波作用下,将1ml依托度酸的二甲基乙酰胺溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为12000Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;12h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为53.2%。
实施例10
将分子量为25000 Da的β-环糊精改性聚乙烯亚胺(其中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.25)溶于1 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为10 mg/ml;将双氯芬酸溶于二甲基乙酰胺中,其中药物浓度为10 mg/ml;超声波作用下,将1 ml双氯芬酸的二甲基乙酰胺溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为12000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;12 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为45.3%。
实施例11
将分子量为800 Da的β-环糊精改性聚乙烯亚胺(其中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.3)溶于1 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为10 mg/ml;将甲灭酸溶于二甲基甲酰胺中,其中药物浓度为10 mg/ml;超声波作用下,将0.5 ml甲灭酸的二甲基甲酰胺溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为1000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;12 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为27.2%。
实施例12
将分子量为1000 Da的β-环糊精改性聚乙烯亚胺(其中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.4)溶于1 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为10 mg/ml;将甲氯芬那酸溶于二甲基甲酰胺中,其中药物浓度为50 mg/ml;超声波作用下,将0.2 ml甲氯芬那酸的二甲基甲酰胺溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为1000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;12 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为39.5%。
实施例13
将分子量为25000 Da的β-环糊精改性聚乙烯亚胺(其中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.015)溶于1 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为10 mg/ml;将氟芬那酸溶于二甲基甲酰胺中,其中药物浓度为50 mg/ml;超声波作用下,将0.1 ml氟芬那酸的二甲基甲酰胺溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为12000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;8 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为30.2%。
实施例14
将分子量为25000Da的β-环糊精改性聚乙烯亚胺(其中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.02)溶于1ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为10mg/ml;将托灭酸溶于二甲基亚砜中,其中药物浓度为20mg/ml;超声波作用下,将1ml托灭酸的二甲基亚砜溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为8000Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;24h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为63.1%。
实施例15
将分子量为25000 Da的β-环糊精改性聚乙烯亚胺(其中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.025)溶于1 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为10 mg/ml;将罗美昔布溶于二甲基亚砜中,其中药物浓度为20 mg/ml;超声波作用下,将0.5 ml罗美昔布的二甲基亚砜溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为20000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;10 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为42.2%。
实施例16
将分子量为25000 Da的聚乙烯亚胺溶于0.1 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为100 mg/ml;将利克飞龙溶于二甲基亚砜中,其中药物浓度为100 mg/ml;超声波作用下,将0.2 ml利克飞龙的二甲基亚砜溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为7000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;12 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为59.8%。
实施例17
将分子量为25000 Da的β-环糊精改性聚乙烯亚胺(其中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.03)溶于0.5 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为20 mg/ml;将二氟尼柳溶于二甲基亚砜中,其中药物浓度为200 mg/ml;超声波作用下,将0.1 ml二氟尼柳的二甲基亚砜溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为8000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;10 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为63.4%。
实施例18
将分子量为25000 Da的β-环糊精改性聚乙烯亚胺(其中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.02)溶于1 ml去离子水中,聚合物水溶液的浓度为10 mg/ml;将吲哚美辛溶于二甲基亚砜中,其中药物浓度为25 mg/ml;超声波作用下,将1 ml吲哚美辛的二甲基亚砜溶液缓慢加入聚合物水溶液中;之后将该混合液置于截留分子量为7000 Da的透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;12 h后过滤透析液,冷冻干燥即可得到载药聚合物组装体。所得组装体中药物负载量为70.2%。大鼠口服给药后,组装体系统的AUC为同等剂量原料药的8.7倍。
主要参考文献
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Matsumura, Y.; Kataoka, K., Cancer Sci. 2009, 100, 572。
Claims (9)
1.一种基于亲水性聚合物和药物的自组装体系统,其特征在于:该自组装体系统由亲水性聚合物和含有羧基的药物组成;所述含有羧基的药物与亲水性聚合物的质量比为0.01∶1~8∶1。
2.根据权利要求1所述的一种基于亲水性聚合物和药物的自组装体系统,其特征在于:所述亲水性聚合物为聚乙烯亚胺PEI,其分子量为400~30000 Da,或为由β-环糊精改性的线形或枝化形聚乙烯亚胺PEI-CD,其分子量为1500~32000 Da;其中,由β-环糊精改性的线形或枝化形聚乙烯亚胺PEI-CD中β-环糊精与聚乙烯亚胺结构单元之间的摩尔比为0.005∶1~0.8∶1。
3.根据权利要求1所述的一种基于亲水性聚合物和药物的自组装体系统, 其特征在于:所述含有羧基的药物选自含有羧基的非甾体抗炎药中的布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托灭酸、罗美昔布、利克飞龙、二氟尼柳及阿司匹林。
4.一种制备如权利要求1所述的一种基于亲水性聚合物和药物的自组装体系统的方法,其特征是,制备时,首先将亲水性聚合物溶于水中,配制成亲水性聚合物水溶液备用;再将含有羧基的药物溶于水溶性有机溶剂中,然后将该溶有药物的有机溶液在超声作用下缓慢加入前述亲水性聚合物水溶液中;之后将该混合液置于透析袋中,磁力搅拌下在去离子水中透析,温度保持室温,一定时间间隔更换去离子水;5~48 小时后过滤透析液,冷冻干燥即可得到自组装体系统。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述透析袋的截留分子量在1000~100000 Da。
7.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述亲水性聚合物水溶液的浓度为0.5 mg/ml~5000 mg/ml。
8.根据权利要求4所述的制备方法, 其特征在于,所述含有羧基的药物在有机溶液中的浓度为0.5 mg/ml~500 mg/ml。
9.根据权利要求4所述的制备方法, 其特征在于,所述有机溶液和水溶液的体积比为0.1:1~20:1。
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CN102091332B (zh) | 2012-12-12 |
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