CN113242747B - 大环内酯制剂、其制备方法以及所述制剂在治疗继发于眼部寄生虫的疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过向睫毛、眼睑、或者睫毛或眼睑周围的皮肤组织局部施用抗寄生虫剂例如大环内酯杀寄生虫剂的制剂来治疗睫毛、眼睑、或者睫毛或眼睑周围的皮肤组织的眼科疾病的寄生病因的方法，所述制剂包含伊维菌素和聚合物固体分散体在合适的药用载体中的悬浮颗粒。该制剂可包含伊维菌素和聚合物的颗粒，其D90粒径小于约10μm，优选为约800nm至约4μm。该聚合物可以是缓释聚合物。该制剂可以进一步包括矿物油和无水凝胶。该制剂的粘度可以为30000cP至约100000cP，优选约40000至约90000cP。

Description

大环内酯制剂、其制备方法以及所述制剂在治疗继发于眼部 寄生虫的疾病中的用途
技术领域
本发明涉及大环内酯类杀寄生虫剂，特别是伊维菌素和其它阿维菌素类例如多拉克丁和司拉克丁以及米尔倍霉素类例如莫昔克丁和米尔贝肟作为抗寄生虫剂用来制备用于治疗一般由眼部寄生虫引起的病症，特别是人和动物中由蠕形螨属(Demodex)螨引起的眼部寄生虫感染的制剂的用途。本发明还提供用伊维菌素和聚合物制备无定形或结晶固体分散体的方法。本发明还涉及所述制剂用于治疗人和动物中由蠕形属螨引起的病症的用途。
背景技术
眼部毛囊虫症被认为是蠕形螨族寄生虫的病理性过度生长，从与宿主的共生关系转变为与宿主的寄生关系。毛囊蠕形螨(Demodex folliculorum)和皮脂蠕形螨(Demodexbrevis)是专性寄生虫，具有在睫毛、睫毛根、睫毛毛囊、前眼睑、睑板腺和眼周皮肤组织内部和周围的完整生命周期。蠕形螨在这些结构中的感染可导致睑板腺和眼表炎症，引起与眼表和眼睑炎症相关的眼部体征和症状(分别是角膜炎和睑缘炎)，并且感染的进展可导致蒸发性干眼症，睫毛脱落或方向错误，睑板腺破坏，睑脂改变(meibum)，眼睑红肿(increased redness)，睑板腺囊肿形成或眼红斑痤疮。
毛囊蠕形螨和皮脂蠕形螨中，毛囊蠕形螨螨虫较大，长0.3-0.4mm，通常出现在睫毛的根部。当占据睫毛毛囊和周围的皮肤组织时，毛囊蠕形螨占据并破坏了宿主上皮细胞。这可导致过度角质化，睫毛脱落以及由此导致的宿主过敏和炎症。睫毛根、睫毛毛囊和前眼睑(包括眼周的皮肤组织)的破坏可导致眼睑和眼表面炎症(睑缘炎和角膜炎)的特征和症状，结果这可导致例如蒸发性干眼病、睑板腺功能障碍、眼睑发红、睑板腺囊肿形成、眼红斑痤疮、睫毛脱落或方向错误(睫毛脱落或倒睫)的疾病。(Luo,X.等(2017)."OcularDemodicosis as a Potential Cause of Ocular Surface Inflammation."Cornea36Suppl 1:S9-S14.)
皮脂蠕形螨较小，长0.2-0.3mm，通常在皮脂腺的穴洞内。在眼睑周围，皮脂蠕形螨在睑板腺中的穴洞内。感染皮脂蠕形螨可导致睑板腺的机械性阻塞，腺体结构的损害或腺体内的过敏反应和炎症。这些对正常睑板腺稳态的破坏可导致眼睑炎症，睑板腺囊肿形成，睑板腺功能障碍和眼表炎症。(Luo,X.等.(2017)."Ocular Demodicosis as a PotentialCause of Ocular Surface Inflammation."Cornea 36Suppl 1:S9-S14.)
虽然蠕形螨对许多治疗均具有抗药性，但已证明局部使用茶树油或口服抗寄生虫剂治疗蠕形螨感染的尝试可有效减轻眼睑炎症的体征(Cheng，A.M.等.(2015)"Recentadvances on ocular Demodex infestation."Curr Opin Ophthalmol 26(4):295-300.)在一项口服伊维菌素的最新研究中，19名确诊为蠕形螨感染并发眼部炎症的个体用口服伊维菌素治疗。所有个体在治疗的第3个月都根除蠕形螨。除两名个体外，所有患者的症状均得到改善，并且所有个体的眼部炎症体征均得到改善(Filho，P.A.等(2011)."Theefficacy of oral ivermectin for the treatment of chronic blepharitis inpatients tested positive for Demodex spp."Br J Ophthalmol 95(6):893-895.)。对于以外用茶树油治疗的具有蠕形螨感染的个体的单独研究证明，茶树油会以剂量依赖性方式杀死蠕形螨(Gao YY等(2007)“Clinical treatment of ocular demodicosis by lidscrub with tea tree oil.”Cornea 26:136–143)。虽然作用机理尚不完全已知，但可以假设茶树油清洁睫毛根部的表皮碎屑，刺激蠕形螨来到皮肤组织表面，且具有抗炎、抗细菌和抗真菌特性，并且松油烯-4-醇最近被确定为导致茶树油效果的分子(Tighe,S.等(2013)“Terpinen-4-ol is the Most Active Ingredient of Tea Tree Oil to Kill DemodexMites.”Transl Vis Sci Technol 2(7):2.)。尽管茶树油在根除寄生虫方面具有功效，但仍没有FDA批准的眼毛囊虫症治疗方法。
本发明的一个方面是伊维菌素的局部制剂，其被递送至前眼睑、睫毛、睫毛根、睫毛毛囊、眼周皮肤组织和睑板腺。所述制剂可以用指尖或通过涂药器施用。所述涂药器会允许精确施用至作用部位，并同时清洁睫毛和睫毛根。
伊维菌素通常用作抗蠕形螨寄生虫药，然而蠕形螨被认为对各种抗寄生虫剂具有相对的抵抗力，且需要较高的剂量才能实现充分消灭，特别是在兽医文献中。尽管口服伊维菌素能够根除眼睑蠕形螨，但伊维菌素或类似的阿维菌素的局部制剂具有几个优势。首先，口服伊维菌素具有许多副作用，包括但不限于：发热、瘙痒、头痛、皮疹、肝酶升高、支气管哮喘加重以及心动过速和心电图改变。患有肝或肾疾病的患者、孕妇或哺乳期妇女以及儿童禁用口服给药。伊维菌素具有许多药物-药物相互作用；包括但不限于华法林钠和其它香豆素类以及维生素K，因为已知伊维菌素延长凝血酶原时间。其次，伊维菌素应避免与调节配体门控氯离子通道的药物使用，包括通过γ-氨基丁酸(GABA)进行门控的药物，例如苯二氮类药物，因为抗寄生虫的机理是通过氯离子渗透引起的神经和肌肉细胞超极化而发生的。与CYP3A4相互作用的药物可改变伊维菌素的代谢，并且与被CYP3A4代谢的其它药物一起导致毒性，具有较低的治疗指数。第三，根据其标签，口服伊维菌素应在早餐前一小时空腹服用，或在服用前或服用后两小时不食用任何食物。这些食物限制导致活动患者的日常生活受到限制。(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMHTO001101/；HomeidaM.A.M.等(1988)."Prolongation of Prothrombin time with Ivermectin.”The Lancet331(8598):1346-1347.；Canga,A.G.等,“The Pharmacokinetics and Interactions ofIvermectin in Humans—A Mini-review”AAPS J 10(1):42–46(2008)；Gilbert,B.W.等,“A Case of Ivermectin-Induced Warfarin Toxicity:First Published Report.”Hospital Pharmacy 001857871875897)。
将伊维菌素和其它抗寄生虫剂递送至前眼睑、睫毛和睑板腺的能力使与药物的全身接触最小化，因此潜在地降低了药物副作用、毒性和药物-药物相互作用的风险。此外，直接递送到蠕形螨的栖息地，例如前眼睑/睫毛和睑板腺，提供高局部浓度的抗寄生虫剂，这可以降低产生局部耐药性的风险。此外，用施药器的局部施用伊维菌素会会具有清洁角蛋白碎片同时消除感染的协同作用。最后，除了抗寄生虫作用，伊维菌素已被证明具有抗炎作用，这是通过核因子κB(NF-kB)导致TNF-α、IL-1和IL-6(脂多糖(LPS)所诱导的细胞因子)的减少，改善疾病的炎性对应物(Zhang，X.等(2008)“Ivermectin inhibits LPS-inducedproduction of inflammatory cytokines and improves LPS-induced survival inmice”Inflamm Res 57(11):524–9)。
美国专利号9,457,038B2(及其中的参考文献)描述了本领域中的现有技术，并且具有类似于本文中的结论，即局部伊维菌素会满足眼部蠕形螨感染的治疗中未满足的医疗需求，且具有显著改善眼部疾病的潜力。值得注意的是，美国专利No.9,457,038B2和所参考的专利族指出将伊维菌素直接递送至眼睛表面，仅参考文献直接向结膜和角膜施用，而不向与结膜或角膜相邻的组织施用。递送至眼睛使伊维菌素放置在蠕形螨感染的位置附近，但施用不一定会使眼睛暴露于高水平的伊维菌素，并且不会将抗寄生虫剂直接递送至感染的位置。一方面，本发明提议使用消毒/无菌的伊维菌素半固体局部制剂，优选通过精确施药器，将伊维菌素或其它大环内酯类杀寄生虫剂直接施用于前眼睑、睫毛、睫毛根、眼周皮肤组织和睑板腺，以将伊维菌素的剂量靶向至蠕形螨栖息部位以及将伊维菌素对眼睛和身体其余部位的暴露最小化。
通过优选用精确施药器将伊维菌素直接施用于蠕形螨的部位，本发明使伊维菌素在作用部位的剂量最大化，并使全身和眼睛对伊维菌素的暴露最小化。在本发明的一方面，伊维菌素制剂包含伊维菌素的固体无定形分散体，其有效靶向蠕形螨，同时减少眼部暴露。该制剂，结合低于4μm的粒径分布，允许增加在蠕形螨所在的睫毛根部的渗透性，防止眼睛的机械刺激。根除在感染的自然部位的蠕形螨提高了根除眼毛囊虫症和改善患此病症的患者的症状的能力。
伊维菌素无定形固体分散体公开在(a)Ivermectin-loaded microparticles forparenteral sustained release:in vitro characterization and effect of someformulation variables(J Microencapsul.2010；27(7):609-17)3；(b)Sustainedrelease ivermectin-loaded solid lipid dispersion for subcutaneous delivery:invitro and in vivo evaluation(Drug Deliv.,2017；24(1):622–631)；(c)WO2016016665A1，其中在微流化器/微反应器中，通过与稳定剂一起共沉淀制备伊维菌素无定形固体分散体。
发明内容
在一个总体方面，本发明涉及治疗继发于睫毛、眼睑、或者睫毛或眼睑周围的皮肤组织中的寄生虫感染的眼科疾病的方法，所述方法是通过向所述睫毛、眼睑、或者所述睫毛或眼睑周围的皮肤组织局部施用制剂，所述制剂包含溶液、半固体、悬浮液或凝胶，所述溶液、半固体、悬浮液或凝胶包含伊维菌素和聚合物的固体分散体的颗粒。
所述方法的实施方案可包括以下特征中的一个或多个。例如，所述制剂可包含伊维菌素和聚合物的颗粒，所述颗粒的D90粒径小于10μm，优选为约800nm至约4μm。所述聚合物可以包括缓释聚合物、速释聚合物或其混合物。所述聚合物可以是天然或合成的可生物降解的聚合物。
所述天然的生物可降解的聚合物可以是多糖、环糊精、壳聚糖、藻酸盐及衍生物、透明质酸钠、黄原胶、结冷胶、淀粉、蛋白质、白蛋白、明胶、纤维蛋白和胶原中的一种或多种。
所述合成的可生物降解的聚合物包括聚酯、聚醚、聚(酸酐)、聚(氨基甲酸酯)、聚(氰基丙烯酸烷基酯)(PACA)、聚(原酸酯)、纤维素及衍生物、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙烯醇)(PVA)及聚(丙烯酰胺)中的一种或多种。
所述聚酯可包括聚(乙醇酸)(PGA)、聚(l-乳酸)(PLA)和聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)中的一种或多种，所述聚醚可包括聚(乙二醇)和聚(丙二醇)中的一种或多种，所述纤维素及衍生物可包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素和硅化微晶纤维素中的一种或多种。
伊维菌素和聚合物的颗粒可包括无定形伊维菌素或结晶伊维菌素或包含伊维菌素的共晶体。
所述制剂可以进一步包含液体或半固体的药学可接受的载体，其包括聚合物胶凝剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。选择不溶解伊维菌素和聚合物的固体分散体的载体，且所述载体可以是矿物油、泊洛沙姆407、卡波姆、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
所述制剂的粘度可以为约30000cP至约100000cP，优选为30000至90000cP。
当使用所述制剂时，所述方法进一步包括避免所述制剂与结膜或角膜接触。
在另一个总体方面，本发明包括颗粒形式的固体分散体，其主要由伊维菌素和聚合物组成，所述聚合物保护所述颗粒中的伊维菌素免受最终的灭菌过程(如伽马辐射，热灭菌或电子束辐射灭菌)的影响，以增加药物的生物利用度并控制伊维菌素从所述颗粒中的释放。所述伊维菌素为无定形或结晶形式，所述颗粒的D90粒径小于10μm，优选为约800nm至约4μm，并且所述颗粒中伊维菌素与聚合物之比为约10:1至约1:10，优选1:3至约4:1。
所述固体分散体的实施方案可包括以下特征中的一个或多个。例如，所述聚合物可以是PVP VA-64，并且所述PVP VA-64以约1:1的伊维菌素与PVP VA-64之比存在。所述聚合物可以是PVP K-30，并且所述PVP K-30以约1:3的伊维菌素与PVP K-30之比存在。所述聚合物可以是HPMC-E4M，所述HPMC-E4M以约4:1的伊维菌素与HPMC-E4M之比存在。
所述固体分散体的颗粒可包含第一颗粒群，所述第一颗粒群包括第一比率的所述颗粒中的伊维菌素与聚合物；以及第二颗粒群，所述第二颗粒群包括第二比率的所述颗粒中的伊维菌素与聚合物。所述第一比率和所述第二比率是不同的，由此所述第一颗粒群比所述第二颗粒群更快地释放伊维菌素。
所述固体分散体的所述第一颗粒群的D90可以不同于所述第二颗粒群的D90。
所述固体分散体的颗粒可包括第一颗粒群，所述第一颗粒群包含在所述颗粒中的第一聚合物；以及第二颗粒群，所述第二颗粒群包含在所述颗粒中的第二聚合物。所述第一聚合物和所述第二聚合物是不同的，由此所述第一颗粒群比所述第二颗粒群更快地释放伊维菌素。
所述固体分散体的所述第一颗粒群的D90可以不同于所述第二颗粒群的D90。
在另一个总体方面，本发明涉及以凝胶、软膏或溶液形式的药物制剂，其包含在油和聚合烃胶凝剂中的悬浮固体分散体，其中所述制剂的粘度为约30000cP至约100000cP，优选40000至90000cP。
所述制剂的实施方案可包括以下特征中的一个或多个。例如，所述载体可以是聚合烃凝胶、泊洛沙姆407、卡波姆、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述聚合烃凝胶可以是任何合适的胶凝剂，优选任何一种包含油和胶凝聚合物的凝胶。
根据标准的溶出度测试方法，可以将所述药物制剂配置成在12小时的时段内释放伊维菌素。
所述药物制剂可以是包含所述药物制剂和精确施药器的试剂盒的一部分。
本发明还涉及通过将本文所述的药物制剂局部施用于睫毛、眼睑周围的皮肤组织上和/或睫毛或眼睑上来杀死蠕形螨的方法。当施用所述药物制剂时，所述方法还包括避免所述制剂与结膜或角膜接触。
附图说明
图1是实施例1的无定形固体分散体(ASD)(伊维菌素和PVP-VA-64)的扫描电镜照片。
图2是实施例2的无定形固体分散体(伊维菌素和PVP K-30)的扫描电镜照片。
图3是实施例3的无定形固体分散体(伊维菌素和HPMC E4M)的扫描电镜照片。
图4是通过差示扫描量热法获得的实施例1的ASD的热分析图。
图5是通过差示扫描量热法获得的实施例2的ASD的热分析图。
图6是通过差示扫描量热法获得的实施例3的ASD的热分析图。
图7是实施例1的ASD的衍射图。
图8是实施例2的ASD的衍射图。
图9是实施例3的ASD的衍射图。
图10是伊维菌素、聚合物PVP VA-64及这两者的混合物的拉曼光谱。
图11是伊维菌素、聚合物PVP K-30以及这两者的混合物的拉曼光谱。
图12是伊维菌素和PVP-VA-64的ASD的XRPD衍射图。
图13是伊维菌素和PVP K-30的ASD的XRPD衍射图。
图14是伊维菌素和HPMC E4M的ASD的XRPD衍射图。
图15是显示在人工皮脂上的溶解度试验结果的照片。
具体实施方式
在一方面，本发明涉及阿维菌素(例如伊维菌素)和/或米尔倍霉素和聚合物的固体分散体。伊维菌素可以是无定形的或结晶的。例如，无定形固体分散体或ASD可包含无定形的伊维菌素(下文提供的结构)或米尔倍霉素(下文提供的结构)和药学上可接受的聚合物，所述分散体用于旨在眼部药物递送的制剂。无定形固体分散体包含作为活性成分的伊维菌素和合成的或天然的生物可降解的聚合物。
伊维菌素是比例约为80:20的22,23-二氢C-076B1a和B1b的混合物。
伊维菌素的分子结构
米尔倍霉素的分子结构
本发明包括用伊维菌素和聚合物制备无定形固体分散体(ASD)的方法，其可以用不同比率的伊维菌素:聚合物形成。所述方法包括将伊维菌素和至少一种聚合物在溶剂中的溶液喷雾干燥的分离步骤。优选地，所述溶剂是有机溶剂或有机溶剂的混合物，或水或其混合物，诸如乙醇或甲醇。ASD的制备首先包括将伊维菌素溶解在所述溶剂中，然后将所述聚合物添加到溶液中，直到实现完全溶解。所述溶剂通过溶剂蒸发法除去，例如喷雾干燥气体反溶剂技术、溶剂蒸发、溶剂法、热熔挤出、静电纺丝法(Electrospinning method)、旋转法、流化床药物分层法、熔融法、低温研磨法、机械活化法、冷冻干燥法、超临界流体法、膜冷冻法和搅拌造粒法，优选通过将溶液进料到喷雾干燥器中并收集固体分散体的颗粒。ASD可在室温下储存，并且在储存至少两个月后仍保持稳定。
更特别地说，制备ASD的方法包括通过将伊维菌素和聚合物在溶剂中的溶液喷雾干燥，将伊维菌素颗粒掺入聚合物基质中。伊维菌素的浓度范围可用于制备无定形固体分散体。例如，在一方面，所述溶液中伊维菌素的浓度优选为0.01％至30％(W/W)，更优选为0.1％至30％或0.5％至10％，最优选为1％至5％。
在ASD中使用的聚合物可以是天然的或合成生物可降解的聚合物。所用的天然的生物可降解聚合物包括但不限于多糖，例如环糊精、壳聚糖、藻酸盐及衍生物、透明质酸钠、黄原胶、结冷胶和淀粉，以及蛋白质，例如白蛋白、明胶、纤维蛋白和胶原。
所用的合成的生物可降解的聚合物包括但不限于聚酯，例如聚(乙醇酸)(PGA)、聚(1-乳酸)(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)；聚醚，例如聚(乙二醇)、聚(丙二醇)；聚(己内酯)(PCL)；聚(酸酐)；聚(氨基甲酸酯)；聚(氰基丙烯酸烷基酯)(PACA)；聚(原酸酯)；纤维素及衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素和硅化微晶纤维素；聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PVP)；聚(乙烯醇)(PVA)和聚(丙烯酰胺)。
下文提供了两种此类聚合物，聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的结构：
所使用的溶剂可以是有机溶剂或有机溶剂的混合物、或水或其混合物。制备无定形伊维菌素固体分散体的方法由使用合适的喷雾干燥器组成，例如实验室级的喷雾干燥器。更特别地说，通过本发明的喷雾干燥技术制备无定形伊维菌素固体分散体的方法包括以下步骤：
1.制备含有在溶剂中的伊维菌素和聚合物的喷雾溶液。
2.通过经由喷嘴喷洒步骤1)的溶液获得固体分散体来形成所述固体分散体。
3.收集步骤2)中制备的固体分散体。
无定形固体分散体(ASD)可通过任何合适的或可商购的喷雾干燥器获得。可以调整设备的参数以获得ASD，即气动喷嘴孔、雾化气流、溶液流速、干燥温度以及出口温度。
气动喷嘴孔可以是例如0.7mm，并且对于可选的雾化方法，可使用旋转、压力或超声喷嘴。
可使用任何合适的干燥温度，并且出口温度范围可以为20℃至100℃，优选为30℃至50℃，并且更优选为40℃至45℃。
小型喷雾干燥器的干燥气体流速可为约20kg/h至约120kg/h，优选为约40kg/h至约80kg/h，最优选为约40kg/h。
优选的雾化气体流速可为150至300毫升/小时，并且可根据使用的设备进行调整。
所述方法允许仅一个步骤，即将伊维菌素掺入聚合物中并达到适合眼用制剂的粒径的过程。此外，该方法制备稳定的固体无定形伊维菌素分散体，其粒径在微米和亚微米范围，更特别地说，其d90小于10微米，优选小于4微米。粒径在微米和亚微米范围是指聚合物和伊维菌素的固体分散体的颗粒在微米至亚微米范围。应当理解，固体分散体是指伊维菌素颗粒在聚合物的固体基质中的分散体。
将如上所述地形成的ASD掺入凝胶形式的载体悬浮液中以配制眼用软膏。所得的ASD制剂是合适的药物递送系统，其提供伊维菌素的控制释放，提高的伊维菌素生物利用度，和伊维菌素在作用部位的提高的稳定性。
发明人已经确定，因为眼用制剂必须进行灭菌，所以伽马辐射、电子束灭菌或加热灭菌方法是最合适的方法，因为不可能通过过滤对悬浮液进行灭菌。有利地是，ASD中的聚合物保护伊维菌素免于在辐射过程中降解。这样灭菌的制剂(ASD、载体和根据需要的其他赋形剂)可有利地用施药器施用于眼睑和睫毛根部。在一个实施方案中，当施用所述制剂时，使用者可避免所述制剂与结膜或角膜接触。通过所述制剂的这种特定的局部施用，可以治疗患者的因蠕形螨感染引起的眼病。
形成伊维菌素和聚合物的无定形固体分散体的方法。下表1提供了具有不同聚合物的伊维菌素无定形固体分散体的组合物的3个实施例。实施例1是具有PVP VA-64的伊维菌素的ASD，实施例2是具有PVP K-30的伊维菌素的ASD，实施例3是具有HPMC E4M的伊维菌素的ASD。
形成ASD的第一步是制备喷雾干燥装置的进料溶液。首先，将伊维菌素溶解在溶剂中。在实施例1和实施例2中将伊维菌素溶解在无水乙醇中，在实施例3中将伊维菌素溶解在乙醇和水的混合物中。在该步骤中，对于实施例1将伊维菌素以1％(W/V)的质量比溶解在无水乙醇中，对于实施例2将伊维菌素以2％(W/V)的质量比溶解在无水乙醇中，对于实施例3将伊维菌素以0.88％(W/V)的质量比溶解在乙醇/水的混合物中。
将伊维菌素溶解在相应的溶剂中，然后将聚合物溶解在伊维菌素和溶剂的溶液中。在实施例1中，以1:1的伊维菌素与PVP Va-64之比添加PVP VA-64。在实施例2中，以1:3的伊维菌素与PVP K-30之比添加PVP K-30。在实施例3中，以4:1的伊维菌素与HPMC-E4M之比添加HPMC-E4M。在该步骤中，在伊维菌素完全溶解在溶剂中之后，对于实施例1以1％(W/V)、对于实施例2以6％(W/V)以及对于实施例3以0.22％(W/V)的质量比加入聚合物，直到形成澄清溶液。在室温下进行伊维菌素和聚合物的溶解。
表1.进料溶液组合物概述
溶液参数 实施例1 实施例2 实施例3
伊维菌素(g) 1 1 2
PVP VA-64(g) 1 - -
PVP K-30(g) - 3 -
HPMC E4M(g) - - 0.5
无水乙醇(ml) 100 50 150
水(ml) - - 75
制备无定形固体分散体的下一步是进料溶液的喷雾干燥。在实施例1-3的制剂中，使用实验室BUCHITMB-290微型喷雾干燥器来制备无定形固体分散体。该喷雾干燥器配备有两个流体喷嘴，并以开放循环模式运行。将以上制备的溶液通过蠕动泵进料到喷嘴中，并在喷嘴的尖端处雾化。产生的颗粒通过氮气并流干燥，并收集在旋风分离器的底部。表2报告了用于3种制剂中每一种制剂的喷雾干燥器参数。
表2.实施例1、2和3的主要操作条件的概述
喷雾干燥器参数 实施例1 实施例2 实施例3
T_进(℃) 55 55 63
T_出(℃) 40 40 40
F_干燥(N2)(kg/h) 40 40 40
转速流量计水平(Mm) 40 40 52
T_进料(℃) RT RT RT
F_进料(ml/min) 2.5 2.5 2.5
喷嘴(mm) 140 140 140
由传统喷雾干燥方法制备的实施例1-3的喷雾干燥的无定形伊维菌素固体分散体的固态表征通过扫描电镜(SEM)(Phenom ProX SEM)、差示扫描量热法(DSC)(TAInstruments)、使用旋转进料器和R1透镜的激光衍射(Sympatec HELOS/RODOS，Germany)、X-射线粉末衍射(Pan Analytical)、拉曼光谱(Witec)和高效液相色谱(Waters)进行评估。图1是实施例1的无定形固体分散体(伊维菌素和PVP-VA-64)的扫描电镜照片。图2是实施例2的无定形固体分散体(伊维菌素和PVP K-30)的扫描电镜图像。图3是实施例3的无定形固体分散体(伊维菌素和HPMC E4M)的扫描电镜照片。图1-3的放大率是6000倍。图4-6是通过差示扫描量热法获得的实施例1-3的ASD的热分析图。图7-9是实施例1-3的ASD的衍射图。所述衍射图表明，实施例1-3中制备的ASD是无定形的。图10和11是伊维菌素、聚合物PVP Va-64和两者的混合物(图10)以及伊维菌素、聚合物PVP K-30和两者的混合物(图11)的拉曼光谱。将聚合物与伊维菌素和聚合物的混合物的光谱进行比较，显示混合物的峰与聚合物的光谱相同，这表明伊维菌素很好地掺入到聚合物中。图10包括伊维菌素与PVP VA-64之比为比率1:1和1:2，图11包括伊维菌素与PVP K-30之比为比率1:1、1:3和2:3。
发明人还确定，在伊维菌素的无定形固体分散体中使用聚合物保护伊维菌素免于发生在伽马辐射、热灭菌或电子束灭菌期间的降解。眼用制剂必须进行灭菌，而伽马辐射、热灭菌或电子束灭菌是适合的灭菌方法，因为例如过滤的其他方法不适合悬浮液制剂。测试了实施例1-3的无定形固体分散体，以确定聚合物在伽马辐射期间保护伊维菌素的程度。为了进行初步测试，将无定形伊维菌素固体分散体在Precisa 22设备中通过以25kGy的伽马辐射灭菌22小时。通过XRPD和HPLC对ASD进行分析，以确定伽马辐射是否分别改变了伊维菌素的多晶型形式和降解。
在辐射前和辐射后1个月，通过XRPD对ASD进行表征。图12是伊维菌素和PVP-VA-64的ASD的衍射图。图13是伊维菌素和PVP K-30的ASD的衍射图。图14是伊维菌素和HPMC E4M的ASD的衍射图。图12-图14表明在实施例1-3的ASD于伽马辐射后1个月仍保持无定形状态。这允许将ASD用于制剂中并通过伽马辐射进行灭菌，而不会改变多晶型形式。
表3显示了从HPLC获得的结果。在施加伽马辐射之前、在施加伽马辐射之后1周和1个月，对无定形固体分散体中的伊维菌素进行测定。在单独的伊维菌素的固体材料和ASD中成功完成了伽马辐射灭菌的初步试验。尽管无定形形式的ASD不受伽马辐射的影响，但表3显示了在伽马辐射期间聚合物对伊维菌素的保护作用。值得注意的是，PVP K-30在伽马辐射后显示出较低的API降解水平。
表3.在伽马辐射之前、在伽马辐射后1周和1个月的伊维菌素降解
表4提供了实施例1(PVP-VA 64)、实施例2(PVP K-30)和实施例3(HPMC E4M)的伊维菌素和无定形固体分散体在辐射前和辐射后的表征(HPLC、XRPD和粒径)的概述。在单独的伊维菌素的固体材料和ASD中成功完成了伽马辐射灭菌的初步试验。ASD的无定形形式不受伽马辐射的影响。表4中提供的结果证明，对API的不同水平的聚合物保护作用，其中PVPK-30显示较低的API降解。
表4.伊维菌素的无定形固体分散体以及实施例1(PVP-VA 64)、实施例2(PVP K-30)和实施例3(HPMC E4M)的ASD的表征概述
在另一方面，本发明包括局部制剂和使用包括所述制剂和施药器的药盒的能力，所述药盒用于治疗由蠕形螨感染引起的眼部病症。所述局部制剂药盒可用于通过施药器将所述制剂施用在除眼睛以外的表面上，包括通过施药器施用前眼睑、睫毛、睫毛根部、睫毛毛囊、眼周皮肤组织和睑板腺上。所述施药器允许精确施用在作用部位和同时清洁睫毛和睫毛根部。
发明人已经确定，通过使用精确施药器将伊维菌素直接施用于蠕形螨的部位，本发明的这个方面使施用于作用部位的伊维菌素的剂量最大化，并使全身和眼睛对伊维菌素的暴露最小化。所述药盒包括所述制剂和所述施药器。所述施药器必须是无菌的并且可以是一次性的。所述伊维菌素制剂包含上述的伊维菌素固体无定形分散体，其粒度分布等于或小于10μm。相信所述药盒和制剂可有效地靶向蠕形螨，同时减少眼部暴露。小于10μm的粒径分布允许增加对蠕形螨所在的睫毛根部的渗透性，并避免对眼睛的任何机械刺激。根除在感染的自然部位的蠕形螨提高了根除眼毛囊虫症和改善患此病症的患者的症状的能力。本发明的优点是伊维菌素在治疗所述病症中的抗炎作用。以这种方式，伊维菌素可用作抗炎剂。
治疗蠕形螨感染的局部制剂包括无定形伊维菌素固体分散体、载体和其他赋形剂。具体而言，所述局部药物制剂包含悬浮在例如的凝胶(载体)中的无定形固体分散体(所述无定形固体分散体包含无定形伊维菌素和天然或合成的可生物降解的聚合物)，以及以下元素中的至少一种或多种：USP级矿物油，防腐剂，如苯扎氯铵，氯丁醇，过硼酸钠，稳定的氯氧配合物(stabilized oxychloro complex)，醋酸氯己定(CHA)和硝酸苯汞或醋酸苯汞；抗氧化剂，例如维生素E及衍生物、维生素C、β-胡萝卜素、锌、叶黄素、花青素和类胡萝卜素以及用于调节pH值的氯化钠和/或盐酸。
是一种市售的凝胶组合物混合物，包括Versagen MC、Versagel MD、Versagel ME、Versagel MG、Versagel ML、Versagel MN、Versagel MP、Versagel M、Versagel P、Versagel S和Versagel SQ。Versagel MC、MD、ME、MG、ML、MN、MP和M系列包含异十六烷(MC)、异十二烷(MD)、氢化聚异丁烯(ME)、氢化聚(C16-14烯烃)(MG)、苯甲酸C12-15烷基酯(ML)、异壬酸异壬酯(MN)、棕榈酸异丙酯(MP)、矿物油(M)、矿脂(P)、氢化聚异丁烯(S)或角鲨烯(SQ)以及乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物、丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物、季戊四醇四二叔丁基羟基氢化肉桂酸酯、二丁基月桂酰谷氨酰胺中的一种或多种，可用的/>系列具有多种粘度范围。
在所述制剂中，伊维菌素的范围可以为0.001％至5％，更优选0.01％至3％。伊维菌素可以以中间量存在，例如0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％。聚合物的范围可以为0.01％至5％，更优选0.02％至3％。粒径应小于10μm，优选d90<4μm(以避免眼睛刺激)且d90>800nm(以避免在毛囊内部吸收)。
使用的载体可以是凝胶、半固体、液体或软膏。凝胶可选自凝胶材料，例如无水凝胶、泊洛沙姆407、卡波姆、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。理想的是，所述制剂的粘度应为约30000至约100000cP，优选约40000至约90000cP。粘度的目标是足够稀薄以便是可施用的，但又足够稠厚以便保留在施用所述局部制剂的组织上。
实施例4是伊维菌素的无定形固体分散体在凝胶中的局部制剂的一个制剂实例。使用如上所述制备的伊维菌素的无定形固体分散体来制备该制剂。该制剂是使用常规制剂技术制备的。
表5.实施例4-ASD局部制剂
成分 重量百分比
伊维菌素 1％
PVP K-30 3％
矿物油 5％
载体凝胶 91％
防腐剂和抗氧化剂 根据需要
氯化钠和盐酸 用于调整pH值
总量 100％
实施例4是伊维菌素的无定形固体分散体在凝胶中的局部制剂的一个制剂实例。使用如上所述制备的伊维菌素的无定形固体分散体来制备该制剂。该制剂是使用常规制剂技术制备的。
上述变化已被加以考虑。例如，所述无定形伊维菌素固体分散体可以是结晶型伊维菌素固体分散体的形式。
固体分散体，无论是无定形的还是结晶的，都可以通过喷雾干燥或其他工艺形成，所述其他工艺是例如挤出/滚圆和共沉淀、气体抗溶剂技术、溶剂蒸发、溶剂法、热熔挤出、静电纺丝法、旋转法、流化床药物分层、熔融法、低温粉碎法、机械活化法、冷冻干燥法、超临界流体法、薄膜冷冻和搅拌造粒法。
可以通过施用到蠕形螨感染的睫毛上来测试该制剂以确定其功效。在施用该制剂之前，可以取睫毛样品并通过显微镜检查进行分析以给出基线蠕形螨计数。在将该制剂施用1周至1个月之后，可以取睫毛样品并再通过显微镜检查进行分析以得到治疗后的蠕形螨计数。目的是将睫毛上的蠕形螨的水平降低至正常水平。
本发明还涉及伊维菌素从所述制剂中的释放曲线。发明人已经确定，如果所述制剂释放伊维菌素的初始突释，然后连续释放伊维菌素，则治疗是最有效的。可以使用多种方法来提供此双重释放(dual release)曲线。例如，可以制备两种类型的伊维菌素-聚合物颗粒：具有相对较快释放的聚合物的第一颗粒群和具有相对较慢释放的聚合物的第二颗粒群。快速释放的聚合物颗粒会提供伊维菌素的初始释放，而缓慢释放的聚合物颗粒会提供伊维菌素的连续释放。作为第二方面，两种类型的颗粒可基于每种颗粒中聚合物与伊维菌素的比例而变化。具有较高比例的伊维菌素的颗粒会提供初始突释，而具有降低的比例的伊维菌素的颗粒会提供伊维菌素的连续释放。作为第三方面，可以使用单个颗粒群，其中改变喷雾干燥以提供具有较高的聚合物与伊维菌素之比例的内层和具有较高的伊维菌素与聚合物之比例的外层。所述外层提供伊维菌素的初始突释，而所述内层提供伊维菌素的连续释放。
一些聚合物具有改善伊维菌素在施用的局部区域中的溶解度的能力。为了提高伊维菌素在皮脂中的溶解度(螨通常生活在以皮脂为介质的睫毛毛囊中)，对一些聚合物进行了测试，这可在实施例5(表7)中看出。在该实施例中，伊维菌素必须溶解在皮脂中以提供杀螨功效。人工皮脂是根据文献配制的，组分列于表6。
表6.人工皮脂的组分
表7中的数据显示了具有聚合物PVP-K30、PLA和PLGA的三种无定形固体分散体(每种分散体中具有相同量的伊维菌素)、无定形和结晶型伊维菌素在人工皮脂中的目视溶解度(visual solubility)。具有无定形伊维菌素分散体的皮脂在室温下用磁力搅拌器搅拌24小时后仍保持澄清(溶解)，在没有聚合物的情况下皮脂在添加两种形式的伊维菌素(结晶或无定形)后继续不透明(悬浮的伊维菌素-未溶解)。因此，这表明该聚合物极大地提高了伊维菌素在皮脂中的溶解度，从而直接将伊维菌素递送至螨所在的地方(毛囊)。
表7：ASD和两种形式是伊维菌素在人工皮脂中的目视溶解度
在另一方面，所述制剂可包含悬浮在矿物油载体中或矿物油与胶凝剂的混合物中的结晶或无定形伊维菌素。

Claims (35)

1.伊维菌素和聚合物的颗粒形式的固体分散体在制备包含所述固体分散体在液体或半固体载体中的悬浮体的制剂中的用途，所述颗粒包含无定形伊维菌素，所述伊维菌素在所述载体中极少地溶解或不溶，所述制剂是用于治疗继发于睫毛、眼睑、或者所述睫毛或眼睑周围的皮肤组织中的寄生虫感染的炎症和眼科疾病，其中所述制剂是用于局部施用至睫毛、眼睑、或者所述睫毛或眼睑周围的皮肤组织，并且其中所述伊维菌素和聚合物的颗粒的D90粒径为800nm至小于10μm。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述寄生虫感染包括蠕形螨。
3.根据权利要求1所述的用途，其中与所述睫毛、眼睑、或者所述睫毛周围的皮肤组织中的蠕形螨感染有关的疾病包括伴有或不伴有蒸发性干眼症的睑板腺功能障碍、后睑缘炎、前睑缘炎、眼周皮炎、霰粒肿、倒睫或睫毛脱落，以及其他继发于蠕形螨或其他寄生虫感染的病症。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂还包含米尔倍霉素。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述聚合物包括缓释聚合物、速释聚合物或其混合物。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述聚合物包括天然或合成的可生物降解的聚合物。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述天然的可生物降解聚合物包括多糖、环糊精、壳聚糖、海藻酸盐及衍生物、透明质酸钠、黄原胶、结冷胶、淀粉、蛋白质、白蛋白、明胶、纤维蛋白和胶原中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述合成的可生物降解的聚合物包括聚酯、聚醚、聚(酸酐)、聚(氨基甲酸酯)、聚(氰基丙烯酸烷基酯)(PACA)、聚(原酸酯)、纤维素及衍生物、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙烯醇)(PVA)及聚(丙烯酰胺)中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述聚酯包括聚(乙醇酸)(PGA)、聚(l-乳酸)(PLA)和聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)中的一种或多种，所述聚醚包括聚(乙二醇)和聚(丙二醇)中的一种或多种，所述纤维素及衍生物包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素和硅化微晶纤维素中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述固体分散体还包含结晶型伊维菌素。
11.根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂还包含载体，所述载体包含油和凝胶以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述凝胶包括聚合烃胶凝剂、泊洛沙姆407、卡波姆、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
13.根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂还包含矿物油。
14.根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂包含伊维菌素和聚合物的颗粒，所述颗粒的D90粒径为800nm至4μm。
15.根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂的粘度为30000cP至100000cP。
16.根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂的粘度为40000cP至90000cP。
17.颗粒形式的适合作为局部制剂的固体分散体，所述颗粒由伊维菌素和聚合物组成以保护所述颗粒中的伊维菌素不受灭菌的影响并控制所述伊维菌素从所述颗粒的释放，其中所述伊维菌素为无定形形式，所述颗粒的D90粒径为800nm至小于10μm，并且所述颗粒中伊维菌素与聚合物之比为1:10至10:1。
18.根据权利要求17所述的固体分散体，其中所述聚合物包括PVP VA-64，并且所述PVPVA-64以1:1的伊维菌素与PVP VA-64之比存在。
19.根据权利要求17所述的固体分散体，其中所述聚合物包括PVP K-30，并且所述PVPK-30以1:3的伊维菌素与PVP K-30之比存在。
20.根据权利要求17所述的固体分散体，其中所述聚合物包括HPMC-E4M，并且所述HPMC-E4M以4:1的伊维菌素与HPMC-E4M之比存在。
21.根据权利要求17所述的固体分散体，其中所述颗粒包含第一颗粒群，所述第一颗粒群包括第一比率的所述颗粒中的伊维菌素与聚合物；以及第二颗粒群，所述第二颗粒群包括第二比率的所述颗粒中的伊维菌素与聚合物，并且所述第一比率和所述第二比率是不同的，由此所述第一颗粒群比所述第二颗粒群更快地释放伊维菌素。
22.根据权利要求21所述的固体分散体，其中所述第一颗粒群的D90不同于所述第二颗粒群的D90。
23.根据权利要求17所述的固体分散体，其中所述颗粒包括第一颗粒群，所述第一颗粒群包含在所述颗粒中的第一聚合物；以及第二颗粒群，所述第二颗粒群包含在所述颗粒中的第二聚合物，并且所述第一聚合物和所述第二聚合物是不同的，由此所述第一颗粒群比所述第二颗粒群更快地释放伊维菌素。
24.根据权利要求23所述的固体分散体，其中所述第一颗粒群的D90不同于所述第二颗粒群的D90。
25.根据权利要求17所述的固体分散体，其中所述颗粒的D90为800nm至4μm。
26.根据权利要求17所述的固体分散体，其中所述颗粒中伊维菌素与聚合物之比为1:3至4:1。
27.凝胶形式的药物制剂，其包含权利要求17的固体分散体和载体，所述固体分散体在所述载体中不溶或具有极小溶解度，其中所述制剂的粘度为30000cP至100000cP。
28.根据权利要求27所述的药物制剂，其中所述载体包括泊洛沙姆407、卡波姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和具有烃胶凝剂的矿物油中的一种或多种。
29.根据权利要求28所述的药物制剂，其中所述烃胶凝剂包括乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物和丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物。
30.根据权利要求27所述的药物制剂，其中所述制剂根据标准溶出度测试方法在长达12小时的时间内释放伊维菌素。
31.根据权利要求27所述的药物制剂，其中所述制剂的粘度为40000cP至90000cP。
32.杀死蠕形螨的方法，所述方法是通过将权利要求27的药物制剂局部施用到睫毛、眼睑周围的皮肤组织上和/或睫毛或眼睑上。
33.根据权利要求32所述的方法，其中施用所述药物制剂还包括避免与结膜或角膜接触。
34.药盒，其包含权利要求27的药物制剂和精确施药器。
35.根据权利要求34所述的药盒，其中所述精确施药器被设计成将所述制剂施用到睫毛、眼睑周围的皮肤组织上和/或睫毛或眼睑上。
CN201980067180.6A 2018-10-12 2019-10-11 大环内酯制剂、其制备方法以及所述制剂在治疗继发于眼部寄生虫的疾病中的用途 Active CN113242747B (zh)

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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210052490A1 (en) * 2019-08-20 2021-02-25 Vishwanath Padmanabhan Compositions and methods for the treatment of anterior blepharitis and posterior blepharitis
WO2022090302A1 (en) * 2020-10-28 2022-05-05 Hovione Scientia Limited Methods and compositions for treating meibomian gland dysfunction, dry eye disease, and related disorders
US11419886B2 (en) 2020-11-23 2022-08-23 Sight Sciences, Inc. Formulations and methods for treating conditions of the eye
WO2022157540A1 (es) * 2021-01-21 2022-07-28 Carlos Fidel Miranda Zavala Producto para la piel con prolongado efecto residual profiláctico contra el contagio de covid-19
WO2023126969A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Laurus Labs Limited Oral films of anit-parasitic drugs
WO2023180954A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Equilibre Biopharmaceuticals Bv Methods of using avermectin compositions for the treatment of inflammatory disorders and dosing regimens
WO2023180955A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Equilibre Biopharmaceuticals Bv Methods of using avermectin compositions for the treatment of neurological disorders and dosing regimens

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1241404A (zh) * 1999-07-16 2000-01-19 王玉万 一种含阿维菌素或伊维菌素的注射用缓释制剂
CN1822880A (zh) * 2003-07-12 2006-08-23 诺布鲁克有限公司 杀灭寄生物的组合物
CN101272796A (zh) * 2005-09-30 2008-09-24 盖尔德玛公司 至少一种阿弗菌素或米尔倍霉素在治疗眼科疾病中的用途
CN102395365A (zh) * 2009-02-16 2012-03-28 盖尔德马研究及发展公司 用于治疗或预防皮肤疾病的阿维菌素或米尔倍霉素与肾上腺素能受体的组合
CN102525916A (zh) * 2011-12-29 2012-07-04 郑国祥 一种伊维菌素胶体液制剂及其制备方法
CN104189091A (zh) * 2007-08-29 2014-12-10 蒂休特赫公司 用于治疗蠕形螨属感染的组合物和方法
CN107049985A (zh) * 2017-06-07 2017-08-18 广州帝奇医药技术有限公司 一种抗帕金森病药物的长效缓释制剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6733767B2 (en) * 1998-03-19 2004-05-11 Merck & Co., Inc. Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances
WO2005084688A1 (fr) * 2004-03-04 2005-09-15 Yuwan Wang Poudre injectable contenant un vermifuge
RU2014112958A (ru) * 2011-09-21 2015-10-27 Йиссум Ресерч Девелопмент Компани оф де Хебрю Юниверсити оф Джерусалем Лтд. Наносистемы доставки для мирнк
CN103494833B (zh) * 2013-09-30 2016-02-03 河南亚卫动物药业有限公司 一种复方伊维菌素固体分散体及其制备方法
PT107846B (pt) * 2014-08-01 2019-03-22 Hovione Farm S A Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada
WO2016022066A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Jerry Tan Eye Surgery Pte Ltd Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting
FR3041540B1 (fr) * 2015-09-29 2018-10-26 Galderma Research & Development Composition nettoyante auto-moussante a rincer, contenant de l'ivermectine.
US11382865B2 (en) * 2016-12-09 2022-07-12 Bayer Animal Health Gmbh Pharmaceutical preparation and method for its manufacture
TR201618568A2 (tr) * 2016-12-14 2018-01-22 Sevgi Takka İvermekti̇n i̇çeren parenteral sürekli̇ salim formülasyonu
US20210346296A1 (en) * 2020-05-08 2021-11-11 M. Technique Co., Ltd. A biologically active substance uniformly dispersed microsphere and a sustained release formulation comprising the same

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1241404A (zh) * 1999-07-16 2000-01-19 王玉万 一种含阿维菌素或伊维菌素的注射用缓释制剂
CN1822880A (zh) * 2003-07-12 2006-08-23 诺布鲁克有限公司 杀灭寄生物的组合物
CN101272796A (zh) * 2005-09-30 2008-09-24 盖尔德玛公司 至少一种阿弗菌素或米尔倍霉素在治疗眼科疾病中的用途
CN104189091A (zh) * 2007-08-29 2014-12-10 蒂休特赫公司 用于治疗蠕形螨属感染的组合物和方法
CN102395365A (zh) * 2009-02-16 2012-03-28 盖尔德马研究及发展公司 用于治疗或预防皮肤疾病的阿维菌素或米尔倍霉素与肾上腺素能受体的组合
CN102525916A (zh) * 2011-12-29 2012-07-04 郑国祥 一种伊维菌素胶体液制剂及其制备方法
CN107049985A (zh) * 2017-06-07 2017-08-18 广州帝奇医药技术有限公司 一种抗帕金森病药物的长效缓释制剂及其制备方法

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