KR20190093571A

KR20190093571A - 제약 제제 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20190093571A
Application number: KR1020197016071A
Authority: KR
Inventors: 벤카타-랑가라오 카니칸티; 패트리크 빌리안
Original assignee: 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하
Priority date: 2016-12-09
Filing date: 2017-11-30
Publication date: 2019-08-09
Also published as: JP2020500898A; MX2019006742A; BR112019011502A2; CN110022862A; RU2764849C2; EP3551173A1; CN110022862B; CL2019001555A1; RU2019121235A3; IL266938A; US20200069591A1; RU2019121235A; US11382865B2; WO2018104150A1; DOP2019000157A; CA3046275A1; CO2019005955A2; AU2017370975A1; PH12019501249A1

Abstract

고체 제약 제제 본 발명은 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분을 갖는 제1 제약 조성물을 포함하며, 여기서 제1 제약 조성물은 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 포함하는 것인 제약 제제 (10)이며, 여기서 상기 제제 (10)가 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분으로서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종 예컨대 목시덱틴을 갖는 제2 제약 조성물을 포함하며, 여기서 상기 제제 (10)가, 제1 조성물은 제1 층 (12)에 제공되고 제2 조성물은 제2 층 (14)에 제공되며, 여기서 제1 층 (12) 및 제2 층 (14)은 제1 층 (12)과 제2 층 (14) 사이에 제공되는 장벽 층 (16)에 의해 분리되어 있는 것인 다층 구조로 제공되는 제약 제제 (10)에 관한 것이다.

Description

제약 제제 및 그의 제조 방법

본 발명은 복수개의 제약 활성 성분을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

고체 제약 제제에는 종종 복수개의 활성 성분이 제공된다. 특별히, 이러한 제제는 특히 활성 성분이 저 투여량으로 존재하는 경우에 충분한 함량 균일성을 필요로 한다. 이와 관련하여, 저용량의 약물의 경우 특별한 문제가 될 수 있는 약물의 함량 균일성을 다루는 여러 가지의 문서가 공지되어 있다.

문헌 [Am Ende M.T. et al., Pharm Devel Tech 12(4) (2007) pp. 391-404]은 저용량의 과립 제품에 대한 약물 균일성이 롤러 압밀 및 밀링 가공에 의해 영향을 받을 수 있는지에 대한 문제에 관한 연구를 기재한다. 따라서 약물 함량 균일성을 개선하기 위한 결과가 달성되었다.

문헌 [Zhang Y. et al., Int J Pharma 154 (1997) pp. 179-183]은 입자 크기가 저용량 약물-부형제 블렌드의 함량 균일성에 영향을 미친다는 점을 입증하는 연구를 기재하며 각각의 결과를 시뮬레이션하는데 사용될 수 있는 계산을 추가로 나타낸다.

문헌 [Orr N.A. et al., J Pharm Pharmac 30(1) (1978) pp. 741-747]은 정제의 배치(batch)에서 발생하는 저투여량 약물의 분포를 다루며 따라서 정제내의 약물의 균일성을 다룬다. 상세하게는, 소량의 강력한 약물을 함유하는 고체 투여 형태의 함량 균일성에 관하여 검사하였다.

문헌 [Rohrs R.B. et al., J Pharm Sci 95(5) (2006) pp. 1049-1059]은 각각의 시험에 대해 정의된 물리적 및 수학적 파라미터를 사용함으로써 USP 함량 균일성을 검사하는 것을 다룬다. 저용량의 만족할 만한 정제는 특정 입자 크기 분포 사양을 충족시키지 않은 약물로부터 제조될 수 없는 것으로 기재되어 있다.

문헌 [Yalkowsky S.H. et al., Pharm Res 7(9) (1990) pp. 962-966]은 약물의 입자 크기 및 함량 균일성에 관한 검사를 나타낸다. 이 문서는 입자 크기 및 분포에 대해 동일한 기술자(descriptor)를 사용함으로 인해 개선되어야 할 결과를 상세하게 기재한다.

문헌 [Lactose - by DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co. KG, 12 pages]은, 우수한 정제 함량 균일성을 달성하는 것은 적당한 분포를 달성하기 위해 단일 용량에 충분한 입자가 존재하도록 약물 입자 크기를 제어할 것을 필요로 함을 기재한다. 유리하게 고려되는 것으로 기재되는 추가 파라미터는 사용된 부형제 및 혼합 전략이다. 상이한 활성 성분이 서로 상호작용하여, 예를 들어, 각각의 화합물의 안정성에 부정적으로 영향을 줄 수 있음이 추가로 공지되어 있다.

US 6,489,303 B2뿐만 아니라 EP 1 197 215 B1은 예를 들어 2종 이상의 활성 화합물을 조합한 구충제 조성물을 기재한다. 보다 상세하게는, 이들 문헌은 스트렙토마이세스(Streptomyces) 미생물, 또는 그의 화학적 유도체의 발효에 의해 제조 가능한 항생제 S541 화합물, 및 또 다른 구충제 활성 화합물을 조합한 구충제 조성물을 기재하며, 여기서 상기 조성물은 총 구충제 조성물의 약 0.15 중량% 내지 약 5.0 중량%의 항산화제에 의해 안정화된다. 이러한 조성물은 특히 용액을 형성할 수 있다.

US 7,348,027 B2는 경구-자기 복용(oral self-take) 수의학적 제제를 제조하는 방법을 추가로 기재한다. 상기 수의학적 제제는 제제를 위한 표적 동물의 감각 중 적어도 하나에 바람직하지 않은 적어도 1종의 활성 성분을 포함한다. 상기 방법은 활성 성분 및 맛 또는 냄새 차폐 특성을 제공하는 성분의 혼합물일 수 있는 차폐 성분을 조합하는 단계, 이 제1 혼합물을 압축하여 조 정제 또는 슬러그(slug)를 형성시키는 단계, 상기 슬러그를 분쇄하여 제1 압축 전에 물질보다 더 큰 밀도의 입자를 형성시키는 단계, 및 상기 제제를 재차 압축하여 허용되는 경도의 최종 자기-복용 정제를 형성시키는 단계를 포함한다.

WO 2014/095845 A1은 개선된 수용성(acceptance) 및 우수한 저장 안정성을 가진 동물용 정제에 관한 것이다. 이러한 정제는 적어도 1종의 활성 제약 성분, 적어도 28 중량%의 고기 향미제 및 적어도 2 중량%의 안정화제를 포함한다.

본 발명의 목적은 저투여량에서조차 균일한 분포를 가지며, 특히 저용량의 성분에 대해 그에 제공된 1종 초과의 활성 성분의 안정성에 관하여 특별히 개선된 특성을 추가로 나타낼 수 있는 제약 제제를 제공하는 것이다.

이 목적은 청구항 1에 따른 제약 제제 및 청구항 10에 따른 방법으로 달성되었다. 바람직한 실시양태는 종속항 및 추가 설명에 제시된다. 이들은 자유롭게 조합될 수 있으며, 문맥이 달리 분명히 나타내지 않는 한, 본 발명의 일부를 형성할 수 있다.

본 발명은 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분을 갖는 제1 제약 조성물을 포함하며, 여기서 제1 제약 조성물은 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 포함하는 것인 제약 제제이며, 여기서 상기 제제가 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분으로서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종을 갖는 제2 제약 조성물을 추가로 포함하며, 여기서 상기 제제가, 제1 조성물은 제1 층에 제공되고 제2 조성물은 제2 층에 제공되며, 여기서 제1 층 및 제2 층은 제1 층과 제2 층 사이에 제공되는 장벽 층에 의해 분리되어 있는 것인 다층 구조로 제공되는 제약 제제를 제공한다.

이러한 제제는 제공된 제약 활성 성분의 안정성에 관해서 매우 우수한 거동을 나타내며, 쉽게 추가로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 제약 제제는 고양이 또는 개와 같은 육식성 또는 잡식성 애완동물에 특히 투여될 수 있다.

상기 기재된 제제는 산소, 온도 및/또는 고습도에 민감하고 1종 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 투여되어야 하는 저용량의 강력한 약물을 함유하는 경구 전달 시스템을 특별히 다룬다.

본 발명은 형성되어 정제의 형태로 투여될 수 있는 고체 제제를 추가로 특히 기재한다.

따라서, 용어 제약 활성 성분은 공지된 표현 "약물", "약물 물질" 또는 "API"에 상응하는 하기 기재의 전체에 걸쳐 사용된다.

본 발명은 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 갖는 제1 제약 조성물, 및 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분으로서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴을 갖는 제2 제약 조성물을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.

상이한 제약 활성 성분이 서로 또는 추가 성분과 상호작용하는 경우가 종종 있다. 이러한 상호작용은 특정 성분에 부정적으로 영향을 줄 수 있으며 따라서 안정성 감소를 야기하여 예시적으로 보관 수명의 감소를 야기할 수 있다. 따라서 상이한 제약 활성 성분의 조합물은 조합된 제약 조성물에서 필적할 만큼 많은 양으로 존재하는 추가 물질을 종종 수반한다. 이러한 추가 물질의 예는 제약 활성 성분의 분해를 방지하거나 감소시킬 수 있는 필적할 만큼 많은 용량의 항산화제이다. 그러나, 이러한 조치는 특별히 유효성 및 긴 보관 수명에 관해서 개선의 여지를 종종 남긴다.

그러나, 앞서 기재된 바와 같은 제제에 따르면, 이 문제는 추가 안정화제를 사용함으로써 해결되지 않으며, 따라서 추가 첨가제는 복수개의 제약 활성 성분을 포함하는 통상의 조성물에 존재하나, 상기 제제가, 제1 조성물은 제1 층에 제공되고 제2 조성물은 제2 층에 제공되며, 여기서 제1 층 및 제2 층은 제1 층과 제2 층 사이에 제공되는 장벽 층에 의해 분리되어 있는 것인 다층 구조로 제공되는 것으로 제공된다.

상기 제제가 상기 3개의 층으로 이루어져 있는 것으로 제공될 수 있거나, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 제제가 3개 초과의 층을 포함하는 것으로 제공될 수 있다.

이러한 제제의 배열은 장벽 층의 제공이 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 갖는 제1 제약 조성물, 및 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분으로서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종을 포함하는 제2 제약 조성물을 공간적으로 분리시킨다는 점에서 특별히 유리하다. 따라서, 상이한 층, 또는 조성물에 각각 존재하는 상이한 화합물의 상호작용이 확실히 회피될 수 있다.

이러한 배열은, 전술한 바와 같이, 제약 활성 성분으로서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴이 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 갖는 조성물로부터 분리되어 있는 경우에, 특히 유용할 수 있다.

아버멕틴은 기생충(parasitic worm)을 처리하기 위해 사용되는 일련의 약물이다. 밀베마이신은 아버멕틴과 화학적으로 관련된 마크롤리드의 한 군이며 벌레, 진드기 및 벼룩에 대한 항기생충제로서 수의학에서 사용된다. 이들 약물 클래스하에, 목시덱틴은 이들 클래스의 매우 효과적인 구성원이다. 하기에서, 비록 기재가 목시덱틴에 관해서 상세하게 개시되어 있더라도, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 목시덱틴에 대해 기재된 모든 특색 및 효과가 추가 예의 이들 물질 클래스에 동일하거나 필적하게 적용된다는 것을 명백히 알고 있다.

제약 활성 성분으로서의 목시덱틴은, 예를 들어, 마크로시클릭 락톤 (마크롤라이드) 항균제 클래스의 강력한 광범위 내외부공용구충제(endectocide)이며 밀베마이신 화학물질 군과 밀접하게 관련이 있다. 목시덱틴은 기생충 (연충)을 사멸시키는 구충 약물이며 사상충 및 장내 기생충의 예방 및 방제에 사용된다. 목시덱틴은 스트렙토마이세스 속의 진균 유기체를 이용한 발효 공정에 의해 생산된다.

따라서 목시덱틴은 매우 강력한 수의학적 기생충박멸제이며 < 25 μg/kg 체중에서조차 활성이어서 저용량의 약물로서 특히 사용 가능하다. 목시덱틴은 백색 내지 담황색 분말; 분자량: 639.84; 융점 145-154 ℃; 물에 거의 녹지 않으며 유기 용매에 쉽게 녹는다는 점으로서 특징지어질 수 있다. 목시덱틴은 전형적으로 비정질 형태로 존재한다 (Ph. Eur., 8.0/1656). 그러나, 특정 결정질 형태가 예컨대 US 9,044,453 B2에 보고되어 있다.

추가 예의 아버멕틴 및 밀베마이신으로서의 목시덱틴은 산화 및 수분 및/또는 고온에 민감하다. 따라서, 보관 수명 동안에 약물 물질을 안정화시키는 것이 도전과제이며, 이 도전과제는 본 발명의 제제뿐만 아니라 이하에 기재된 방법에 따라 해결된다.

목시덱틴은 비정질 형태로 제2 조성물에 제공되는 것이 특별히 바람직할 수 있다. 추가로, 목시덱틴이 고체 분산체로서, 특히 중합체, 예컨대 매트릭스 물질 또는 부형제와 함께 제2 조성물에 존재하는 것이 특별히 유리할 수 있다. 놀랍게도, 특별히 목시덱틴이 비정질 형태로 존재하고, 추가로 보다 더 고체 분산체로서 존재하는 경우에, 이는 앞서 기재된 바와 같은 제제에 의해 그리고 하기에 기재된 바와 같은 방법에 의해 매우 효과적인 방식으로 안정화될 수 있음이 밝혀졌다. 추가 예의 아버멕틴 및 밀베마이신에서도 마찬가지이다.

제약 활성 성분에 관하여, 특별히, 제2 제약 활성 조성물에서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴의 사용시, 광범위한 유용성을 갖는 제약 활성 조성물을 얻기 위해 제1 제약 활성 조성물은 1종 초과의 제약 활성 성분을 포함하는 것이 바람직할 수 있다.

이와 관련하여, 본 발명의 제제에 따르면, 제1 제약 조성물은 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 포함한다. 특별히 바람직한 방식으로, 드론탈 플러스(Drontal Plus) (DP, DP90)라는 명칭으로 공지되어 있으며 WO 2014/095845 A1에 상세하게 기재되어 있는 바와 같이, 제1 제약 조성물이 그렇게 형성되는 것으로 제공될 수 있다.

제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 함유하는 제제와 함께, 특별히 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴의 조합물은 4종의 제약 활성 성분의 조합물을 제공하며, 이는 결국 개용 소위 올-와머(all-wormer)로서 사용 가능한 매우 효과적인 제제를 제공하며, 이는 제약 활성 제제로서 매우 매력적이다.

상세하게는, 제1 제약 활성 조성물에 따른 바람직한 활성제는 따라서 페반텔 (CAS 번호 58306-30-2), 프라지콴텔 (CAS 번호 55268-74-1), 및 피란텔 (CAS 번호 22204-24-6)을 포함하거나 그로 이루어진다. 이들 내부기생충박멸제는 개와 함께 통상 사용된다. 프라지콴텔은 단일 처리 후 장내 촌충의 성숙 및 미성숙 발달 단계를 사멸시킨다. 촌충을 프라지콴텔과 접촉시킨 몇초 이내에 인지질 및 단백질과의 프라지콴텔의 상호작용은 촌충의 외피에 손상을 야기한다. 이후 칼슘 이온의 유입은 전체 횡분체의 즉각적인 수축을 야기한다. 게다가, 이들 변화는 글루코스 섭취의 감소 및 촌충의 에너지 비축의 가속화된 고갈을 야기한다. 피란텔 엠보네이트라고도 공지된 피란텔은, 테트라히드로피리미딘 군의 화합물의 구충제이며, 레바미솔과 유사한 방식으로, 탈분극성 신경근 차단을 유도함으로써 작용한다. 콜린성 효능제인 피란텔은, 니코틴성 수용체에서 흥분성 신경전달물질로서 작용하여 기생충의 경련 마비를 야기한다. 페반텔의 작용 방식은 주로 기생충의 탄수화물 대사의 방해에 기초한다. 미토콘드리아 반응의 결과적인 억제 (푸마레이트 환원효소의 억제) 및 글루코스 수송의 방해는 연충의 모든 발달 단계에 뿐만 아니라 유충을 함유한 알에도 작용한다. 벤즈이미다졸은 구조 단백질 튜블린에 결합하여, 흡수 세포에 대한 수송 시스템을 제공하는 미세소관으로의 그의 중합을 방지한다. 이 수송 활성을 차단한 결과는 리소좀 효소의 활성화를 통한 세포 자가분해 및 영양소 입자의 불완전한 흡수 및 소화이다.

이들 3종 성분의 조합물은 드론탈 플러스로서 현재 판매되고 있으며, 상기 조합물은 매우 광범위한 활성을 가지고 있다. 상기 조합물은 다음을 포함한 개 회충 및 촌충에 의한 기생충감염증을 치료하는데 사용된다: 톡소카라 카니스(Toxocara canis), 톡사스카리스 레오니나(Toxascaris leonina), 운시나리아 스테노세팔라(Uncinaria stenocephala), 안실로스토마 카니눔(Ancylostoma caninum), 에키노코쿠스 그라눌로수스(Echinococcus granulosus), 에키노코쿠스 멀티로쿨라리스(Echinococcus multilocularis), 디필리듐 카니눔(Dipylidium caninum), 타에니아(Taenia) 종, 멀티셉스 멀티셉스(Multiceps multiceps), 메소세스토이데스(Mesocestoides) 종, 및 트리추리스 불피스(Trichuris vulpis) (편충).

그러나, 특별히 추가 제약 활성 성분인 목시덱틴과 조합하여, 매우 효과적인 제약 제제가 달성될 수 있다. 따라서, 특별히 단일 조성물이 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 목시덱틴과 함께 포함하는 경우에, 후자의 안정성이 감소될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 특별히 이러한 실시양태는 앞서 기재된 바와 같은 3층 구조로서 제제를 형성시키는 것과 관련하여 유리하다. 추가 예의 아버멕틴 및 밀베마이신에도 동일하게 적용된다.

앞서 기재된 바와 같은 긍정적인 효과로 인해, 앞서 기재된 바와 같은 적어도 4종의 제약 활성 성분을 갖는 제약 제제를 제공하는 것이 매우 유망하였다. 그러나, 특별히 아버멕틴 및 밀베마이신, 예컨대 목시덱틴의 안정성 이유로 인해, 이러한 유익한 조성물은 선행 기술에서 실현하기 어려웠으나, 앞서 기재된 바와 같은 제제에 따라 매우 효과적으로 그리고 매우 안정적인 방식으로 달성될 수 있다.

본 발명에 따르면, 제1 및 제2 조성물은 각각의 활성 성분을 제약 유효량으로 함유하며, "제약 유효량"은 원하는 효과를 야기할 수 있는 활성 성분의 비독성 양을 의미한다. 사용된 활성 성분의 양은 활성 성분, 처리된 동물 및 질환의 성질, 심각성 및 단계에 따라 달라진다.

제1 제약 조성물에 관하여, 모든 제약 활성 성분이 약 5 내지 50 중량%의 활성 성분(들)의 양으로 제1 조성물에 존재하는 것으로 제공될 수 있다. 제1 조성물은 특히 10 내지 50 중량%, 예를 들어 15 내지 40 중량%, 또는 15 내지 30 중량%의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다.

활성 성분의 양은 제1 제약 조성물의 중량, 예를 들어 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 20 mg, 적어도 30 mg, 적어도 40 mg, 적어도 50 mg, 또는 적어도 100 mg의 활성 성분(들)으로서 또한 특정될 수 있다. 예를 들어, 그것은 5 내지 2000 mg, 10 내지 1500 mg, 10 내지 1000 mg, 10 내지 500 mg, 20 내지 2000 mg, 20 내지 1500 mg, 20 내지 1000 mg, 20 내지 500 mg, 50 내지 2000 mg, 50 내지 1500 mg, 50 내지 1000 mg 또는 50 내지 500 mg의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다.

페반텔은 바람직하게는, 제1 조성물을 기준으로, 9 내지 20 중량%, 바람직하게는 11 내지 17 중량%, 특히 바람직하게는 12 내지 16 중량%의 농도로 제1 제약 조성물에서 사용된다.

프라지콴텔은 바람직하게는, 제1 조성물을 기준으로, 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 2 내지 8 중량%, 특히 바람직하게는 3 내지 7 중량%의 농도로 제1 제약 조성물에서 사용된다.

피란텔, 보다 특히 그의 엠보네이트는, 바람직하게는, 제1 조성물을 기준으로, 8 내지 20 중량%, 바람직하게는 9 내지 17 중량%, 특히 바람직하게는 11 내지 15 중량%의 농도로 제1 제약 조성물에서 사용된다.

추가로, 페반텔은 전체 제제의 중량을 기준으로, ≥ 1 wt.-% 내지 ≤ 25 wt.-%, 특히 ≥ 2.5 wt.-% 내지 ≤ 20 wt.-%, 예를 들어 ≥ 3.8 wt.-% 내지 ≤ 16 wt.-%의 양으로, 제제에, 예컨대 정제에 존재할 수 있다.

추가로, 프라지콴텔은 전체 제제의 중량을 기준으로, ≥ 0.1 wt.-% 내지 ≤ 20 wt.-%, 특히≥ 0.2 wt.-% 내지 ≤ 13 wt.-%, 예를 들어 ≥ 0.4 wt.-% 내지 ≤ 8 wt.-%의 양으로, 제제에, 예컨대 정제에 존재할 수 있다.

추가로, 피란텔은 전체 제제의 중량을 기준으로, ≥ 0.1 wt.-% 내지 ≤ 25 wt.-%, 특히 ≥ 1.5 wt.-% 내지 ≤ 20 wt.-%, 예를 들어 ≥ 2.5 wt.-% 내지 ≤ 16 wt.-%의 양으로, 제제에, 예컨대 정제에 존재할 수 있다.

전체 제제에 관하여, 모든 제약 활성 성분이 전체 제제를 기준으로 약 0.5 내지 75 중량%의 활성 성분의 양으로 제1 조성물에 존재하는 것으로 제공될 수 있다. 그와 함께 형성된 제1 조성물 정제는 특히 3.5 내지 60 중량%, 예를 들어 6 내지 50 중량%, 예컨대 6.5 내지 40 중량%를 함유할 수 있다.

제1 조성물은 예를 들어 상기의 제약 활성 성분, 적어도 28 중량%의 고기 향미제 및 적어도 2 중량%의 안정화제를 함유할 수 있며, 여기서 추가 성분은, 필요에 따라, 1종 이상의 부형제 및 추가 첨가제에 의해 형성될 수 있다.

제1 조성물의 추가 성분은 매트릭스 물질을 포함할 수 있다. 이러한 매트릭스 물질은 그 자체가 일반적으로 공지된 부형제에 의해 형성될 수 있으며, 따라서 부형제가 본 기재 전체에 걸쳐 기재되는 경우, 매트릭스 물질에 대해 동일하게 적용될 수 있다. 상세하게는, 부형제 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리글리콜화 글리세리드, 라우로일 폴리옥실 글리세리드, 스테아로일 폴리옥실 글리세리드, 히드록시알킬 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 카프로락탐-폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 및/또는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 및 또한 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐 아세테이트-폴리비닐카프로락탐-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 (PVAc-PVCap-PEG, 솔루플러스(Soluplus)®로서 판매), 셀룰로스 에테르, 알킬마크로글리세리드 (겔루시레스(Gelucires)®), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 아미노 메타크릴레이트 공중합체 (예를 들어 유드라지트(Eudragit) E®) 등이 포함될 수 있다.

폴리비닐피롤리돈 (포비돈, PVP) 및 그의 유도체가 바람직하다. 다양한 유형의 PVP가 시판되고 있다. 비교적 저분자량의 PVP가 정제용 결합제로서 통상 사용된다. 이는 정의된 범위 내에서 방출의 동력학을 변화시키기 위해 상이한 분자량을 갖는 PVP를 사용하는 것에 의해 가능하다.

폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체는 통상 선형이며 가교결합되어 있지 않아 그의 수용성을 보장한다. 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체는 통상 적어도 10의 K 값을 갖는다. 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체의 K 값은 점도 및 분자량과 관련되며, 그 자체가 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 확신이 안 서면, 유럽 약전 (Ph. Eur.)의 K 값에 대한 데이터가 사용된다. 10 내지 90, 특히 바람직하게는 22 내지 35의 K 값을 가진 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐피롤리돈 유도체를 사용하는 것이 바람직하다.

육식동물의 구미에 맞는 향미 성분을 제1 조성물로 추가로 첨가할 수 있다. 이러한 향미제는 고기 아로마일 수 있다. 고기 아로마로서는 소, 가금류, 양 또는 돼지로부터의, 바람직하게는 가금류 및 돼지로부터의 건조 간 분말, 및 기타 아로마 제제가 적합하다. 바람직한 실시양태에서, 적합한 향미제 및 아로마제는 특수 가공된 단백질, 지방 및 탄수화물의 혼합물이며; 파르마 케미(Pharma Chemie) (시라큐스(Syracuse), 미국 네브래스카주)로부터의 아티피셜 비프 플레이버(Artificial Beef Flavor)®가 특히 언급될 수 있다. 아티피셜 비프 플레이버®는 추가 단백질이 첨가된 돼지 간 추출물이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 단지 간 분말을 사용가는 것이 또한 가능하다.

정제를 육식동물 예컨대 개에게 매력적으로 제조하기 위해, 상당한 양의 향미제가 혼입될 수 있다 (예를 들어 10 내지 55 중량-%, 바람직하게는 20 내지 50 중량-%, 보다 바람직하게는 25 내지 45 중량-%의 정도로 소위 돼지 간 과립이며, 중량 %는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다). 향미 과립은 돼지 간 분말과 적합한 불활성 제약상 공지된 부형제 예컨대 옥수수 전분 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 롤러 압밀함으로써 제조될 수 있다.

따라서 제1 조성물은 제약 활성 성분으로서의 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔, 1종 이상의 부형제, 향미제 및 추가 첨가제를 포함할 수 있다. 피란텔이 명명된 경우에, 후자는 그의 염 형태, 예컨대 피란텔 엠보네이트를 포함할 수 있다.

아버멕틴 및 밀베마이신, 예컨대 목시덱틴은 이러한 향미제에 대하여 민감할 수도 있어, 고기 향미제의 존재하에 예를 들어 목시덱틴의 분해를 방지함에 따라, 따라서 제1 조성물 및 따라서 드론탈 플러스 층이 예컨대 이전에 정의된 바와 같은 향미 성분을 포함하는 경우에 예를 들어 목시덱틴과 드론탈 플러스 층 사이에 장벽 층을 함유하는 3층 정제를 제공하는 것이 특별히 유리하다.

제약 활성 성분 및 따라서 제2 제약 조성물에서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예를 들어 목시덱틴의 양에 관하여, 이러한 화합물은 일반적으로 원하는 필요성에 따라 존재하는 것으로 제공될 수 있다. 하기에서, 목시덱틴의 양이 기재된다 하더라도, 후자는 아버멕틴 및 밀베마이신의 다른 예에 대해서, 특히 존재하는 아버멕틴 및 밀베마이신 모두에 대해서도 유효하다. 조성물, 예를 들어 이러한 조성물을 포함하는 정제가 동물, 특히 개의 체중 10 kg에 대해 형성되는 경우에, 목시덱틴이 제제의 제2 조성물에 ≤ 250 μg의 양으로, 예컨대 제2 조성물에 대하여 ≥ 0.005 wt.-% 내지 ≤ 0.5 wt.-%의 양으로, 특히 ≥ 0.02 wt.-% 내지 ≤ 0.3 wt.-%의 양으로, 보다 더 특히 ≥ 0.035 wt.-% 내지 ≤ 0.15의 양으로 존재하는 것을 제공될 수 있다.

전체 제제를 복용할 때, 제제 중의, 예컨대 즉시 사용 가능한 정제 중의 예를 들어 목시덱틴의 농도는 제제를 기준으로, ≥ 0.00005 wt.-% 내지 ≤ 0.5 wt.-%, 특히 ≥ 0.0001 wt.-% 내지 ≤ 0.3 wt.-%, 예를 들어 ≥ 0.0002 wt.-% 내지 ≤ 0.15 wt.-%의 범위 내에 있을 수 있다.

상기에 명시한 바와 같이, 목시덱틴 또는 추가 아버멕틴 및 밀베마이신은 매우 강력한 약물이며 필적할 만큼 낮은 투여량으로 존재할 수 있다. 상기 투여량은 이미 효과적인 제약 제제를 제공하기에 충분하다. 추가 성분은, 제2 제약 조성물의, 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴, 및 항산화제와 함께, 매트릭스 물질을 포함할 수 있다. 제2 제약 조성물의 이러한 매트릭스 물질은 제1 조성물과 관련하여 상기 기재된 바와 같은 부형제일 수 있다.

일반적으로, 목시덱틴은 제2 조성물에서 유일한 약물로서 존재하며, 따라서 뿐만 아니라 아버멕틴 및 밀베마이신의 군으로부터의 유일한 약물로서 존재하는 것으로 제공될 수 있다. 그러나, 일반적으로 1종 초과의 약물, 예컨대 목시덱틴 및 목시덱틴 외에 1종 이상의 추가 예의 아버멕틴 및 밀베마이신 또는 1종 이상의 다른 예의 아버멕틴 및 밀베마이신이 제공될 수 있다.

아버멕틴 및 밀베마이신, 예컨대 목시덱틴을 추가로 안정화시키기 위해, 제2 조성물 및 따라서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종을 포함하는 조성물이 항산화제를 추가로 포함하는 것이 유리할 수 있다. 이 실시양태에 따라, 조성물에서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종의 안정성이 상당히 개선될 수 있다. 적합한 항산화제는 선행 기술로부터 공지된 바와 같이 일반적으로 선택될 수 있다. 그러나, 항산화제가 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 프로필갈레이트, 및 토코페롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종의 산화에 대한 민감성이 특별히 효과적으로 대항될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 항산화제는 제2 제약 조성물에 ≥ 0.005 wt.-% 내지 ≤ 1.5 wt.-%의 양으로, 특히 ≥ 0.05 wt.-% 내지 ≤ 1.0 wt.-%의 양으로, 보다 더 특히 ≥ 0.062 wt.-% 내지 ≤ 0.7 wt.-%의 양으로 존재하는 것이 추가로 제공될 수 있다. 일반적으로, 항산화제는 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴의 wt.-% 농도의 ≥ 0.5배 내지 wt.-% 농도의 ≤ 4배의 양으로 존재할 수 있다.

제2 조성물은 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예를 들어 목시덱틴, 1종 이상의 항산화제 및 1종 이상의 부형제를 포함하는 것으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 제2 조성물은 단지 이들 성분으로 이루어질 수 있다.

장벽 층에 관해서, 이 층은 1종 이상의 불활성 물질로 이루어지는 것이 유리할 수 있다. 이와 관련하여, 장벽 층은 단독으로 제1 및 제2 조성물에 존재하는 성분과의 어떠한 상호작용 또는 반응도 나타내지 않는 1종 이상의 물질로 형성되는 것으로 제공될 수 있다. 특별히, 본 발명의 의미에서 용어 불활성 물질은 장벽 층의 1종 이상의 물질이 제1 및 제2 제약 활성 조성물의 제약 활성 성분의 안정성에 부정적으로 영향을 주지 않는다는 것을 의미하여야 한다.

예를 들어, 장벽 층의 1종 이상의 물질은 상기에 상세하게 기재한 바와 같이 매트릭스 물질로서 사용 가능한 것으로서 공지된 물질로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 제1 조성물은 매트릭스 물질을 포함할 수 있고, 제2 조성물은 매트릭스 물질을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 층 및 제2 층의 매트릭스 물질은 동일하며, 여기서 장벽 층은 제1 조성물 및 제2 조성물에 사용되는 매트릭스 물질로부터 형성된다. 대안적인 예로서, 제1 조성물은 매트릭스 물질을 포함할 수 있고, 제2 조성물은 매트릭스 물질을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 층 및 제2 층의 매트릭스 물질은 상이하며, 여기서 장벽 층은 제1 조성물 또는 제2 조성물에 사용되는 매트릭스 물질 또는 추가의 상이한 물질로부터 형성된다. 대안적인 예로서, 제1 조성물은 매트릭스 물질을 포함할 수 있고, 제2 조성물은 매트릭스 물질을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 층 및 제2 층의 매트릭스 물질은 동일하거나 상이하며, 여기서 장벽 층은 제1 층 및 제2 층의 매트릭스 물질로부터 상이한 매트릭스 물질로부터 형성된다.

장벽 층의 매우 효과적인 분리 효과를 얻기 위해, 장벽 층은 ≥ 0.1 mm 내지 ≤ 5 mm의 범위의 두께를 갖는 것으로 제공될 수 있다. 이러한 두께는 제약 유효 성분의 안정성에 대한 부정적인 영향을 확실하게 회피하는 매우 효과적인 장벽 효과를 제공할 수 있고, 추가로 제제를 필적할 만큼 얇게 그리고 소량의 물질로 형성시킬 수 있게 하여 적용성 및 비용 면에서 이점을 제공한다.

예를 들어, 특별히 산소, 습도 또는 온도에 민감할 경우 저용량의 강력한 약물을 함유하는, 개용 경구 용량 형태는 과립의 우수한 블렌드 균일성을 수득하기 위해 매트릭스 물질에 균일하게 분포되어야 한다. 이러한 저용량 약물의 예로서, 아버멕틴 및 밀베마이신의 예로서 특별히 목시덱틴이 명명되며, 이는 40 μg/kg 체중 (bw) 미만의 용량을 가질 수 있다. 전술한 바와 같이, 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 엠보네이트 및 페반텔의 조합물인, 소위 드론탈 플러스, 또는 목시드 플러스(Moxid Plus) 각각과 조합하여 이러한 제약 활성 성분을 사용하는 것이 매우 유리하다.

선행 기술에 따르면, 목표, 즉 이러한 저용량의 강력한 약물의 경우 제약 업계에서 사용되는 종래의 과립화 기술과 우수한 블렌드 균일성을 나타내는 혼합물에 도달하는 것은 극히 어렵다. 그러나, 이러한 요건은 본 발명에 따라 도달될 수 있다.

게다가, 특정 희석제 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 분무 건조된 만니톨, 분무 건조된 소르비톨, 인산이칼슘, 또는 시판되는 부형제 혼합물, 예컨대 프로솔브(Prosolv)® SMCC라는 명칭으로 공지된 희석제를 제1 및/또는 제2 조성물 및/또는 장벽 층의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 99.5 wt.-%의 범위로 사용할 수 있다.

정제의 용해를 용이하게 하기 위해, 강력 붕해제 예컨대 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 카르멜로스 칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로스 (L-HPC), 공동-가공된 물질 예컨대 루디플래시(Ludiflash) (공동가공된 만니톨, 크로스포비돈, PVA 및 포비돈), 파르텍(Parteck)ODT (분무-건조된 만니톨 및 크로스카르멜로스 소듐), 펄리톨 플래시(Pearlitol Flash) (직접 압축 가능한 만니톨 및 전분) 등 또는 그의 조합물을 제1 및/또는 제2 조성물 및/또는 장벽 층의 총 중량을 기준으로 하여, 5 내지 20 중량-%, 바람직하게는 7.5 내지 15 중량-%의 범위로 사용할 수 있다.

타정 공정 동안에 분리를 피하기 위해, 물질의 블렌드는 정제 프레스의 다이 내로 균등하게 흐르게 하여야 한다. 이를 용이하게 하기 위해, 특정 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 활석을 제1 및/또는 제2 조성물 및/또는 장벽 층의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 1.0 중량-%의 범위로, 바람직하게는 0.15 내지 0.75 중량-%, 가장 바람직하게는 0.2 내지 0.5 중량-%의 범위로 첨가할 수 있다.

정제 프레스의 펀치 및 다이에 물질이 달라 붙는 것을 회피하기 위해, 적은 농도의 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 제1 및/또는 제2 조성물 및/또는 장벽 층의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 1.0 중량-%의 범위로, 바람직하게는 0.15 내지 0.75 중량-%, 가장 바람직하게는 0.2 내지 0.5 중량-%의 범위로 첨가할 수 있다.

제1 조성물 및/또는 제2 조성물 및/또는 장벽 층의 매트릭스 물질이 계면활성제를 추가로 포함하는 것이 추가로 유리할 수 있다. ≥ 10의 친수성/친유성 평형 (HLB) 값을 갖는 계면활성제, 바람직하게는 비이온성인 계면활성제 (예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트, 폴리옥실 피마자유 및/또는 EO/PO 블록 공중합체)는 수성 매질에서 제약 활성 성분 (I)의 이용 가능성을 증가시키는데 특히 유용하다.

바람직하게는, 조성물 또는 장벽 층은 충전제로서 전분 또는 전분 유도체를 함유하며, 이는 또한 붕해제로서 어느 정도 작용한다. 전분은, 예를 들어 밀, 쌀, 옥수수, 타피오카, 호밀, 귀리 또는 감자로부터의 전분일 수 있다. 변형된 전분은 물리적으로 전처리된 전분 예컨대 프리쿡(precooked) 전분 또는 화학적으로 변경된 전분 예컨대 히드록시에틸 전분, 히드록시프로필 전분, 메틸 전분, 카르복시메틸 전분, 전분 아세테이트, 히드록시프로필 전분 아세테이트, 히드록시에틸 전분 아세테이트, 전분 포스페이트, 전분 술페이트, 또는 화학적으로 또는 이온적으로 가교결합된 전분 예컨대 이전분 포스페이트, 히드록시프로필화 전분의 포스페이트, 전분 디카르복실산 디에스테르 또는 음이온성 전분 유도체의 염일 수 있다. 바람직하게는, 전분, 예컨대 옥수수 전분은 예를 들어, 충전제로서, 구체적으로 총 정제 중량을 기준으로 하여, 전형적으로 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 8 내지 20 중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 15 중량%의 양으로 존재한다.

조성물 또는 장벽 층은 추가 충전제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 말토덱스트린; 당 예컨대 수크로스, 글루코스 또는 락토스; 무기 충전제, 예컨대 탄산칼슘, 인산이칼슘 또는 탄산마그네슘을 추가로 함유할 수 있다. 미세결정질 셀룰로스 또는 보다 특히 락토스를 사용하는 것이 바람직하다. 락토스는 다양한 형태, 예를 들어 분무-건조되거나 무수 락토스로서 이용 가능한 시판되는 제약 부형제이다. 본 발명에 따르면, 락토스 1수화물 (예를 들어 미세(fine) 유당, DMV 인터내셔날(DMV International)로부터)을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 제제는 총 정제 중량을 기준으로 하여, 5 내지 20 중량%의 락토스, 바람직하게는 6 내지 15 중량%, 특히 바람직하게는 8 내지 12 중량%를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물 또는 장벽 층은 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스 또는 필적하는 부형제를 함유한다. 미세결정질 셀룰로스는 시판되는 제약 부형제 (예를 들어 아비셀(Avicel)® PH 101, FMC로부터)이다. 본 발명에 따른 제제는 총 정제 중량을 기준으로 하여, 2 내지 10 중량%, 바람직하게는 5 내지 10 중량%, 특히 바람직하게는 5.5 내지 8 중량%를 함유한다. 대안적인 실시양태에서, 정제는 총 정제 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 3 내지 8 중량%, 특히 바람직하게는 4 내지 6 중량%를 함유한다.

조성물 또는 장벽 층은 바람직하게는 총 정제 중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 0.3 중량%, 보다 특히 0.05 내지 0.2 중량%의 양으로, 이산화규소, 보다 특히 콜로이드성 무수 이산화규소를 함유할 수 있다.

더욱이, 조성물 또는 장벽 층은 예를 들어 결합제, 예컨대 포비돈을 함유할 수 있다. 포비돈은 친수성 폴리비닐피롤리돈 중합체를 지칭하며, 30 이하의 K-값을 가진 것들이 바람직하게는 결합제로서 사용된다. 포비돈은 0.5 내지 5 중량%, 바람직하게는 1 내지 3 중량%의 농도로 사용된다.

더욱이, 조성물 또는 장벽 층은 소듐 라우릴 술페이트 또는 필적하는 부형제를 함유할 수 있다. 소듐 라우릴 술페이트는 0.05 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 0.3 중량%의 농도로 사용된다.

본 발명은, 추가로,

A) 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분을 갖는 제1 제약 조성물이며, 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 포함하는 제1 제약 조성물을 제공하는 단계;

B) 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분으로서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴을 갖는 제2 제약 조성물을 제공하는 단계;

C) 장벽 층을 제공하는 단계; 및

D) 제1 조성물은 제1 층에 제공되고 제2 조성물은 제2 층에 제공되며, 여기서 제1 층 및 제2 층은 제1 층과 제2 층 사이에 제공되는 장벽 층에 의해 분리되어 있는 것인 다층 구조를 형성시키는 단계를 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 제약 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

따라서, 이러한 방법은 각각의 제약 활성 성분, 특히 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴의 상당한 개선된 안정성 거동을 나타내는 제약 활성 제제를 제공한다.

상기 제제에 관해서 전술한 바와 같이, 이러한 방법은 장벽 층의 제공이 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 갖는 제1 제약 조성물, 및 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분으로서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴을 포함하는 제2 제약 조성물을 공간적으로 분리시킨다는 점에서 특별히 유리한 배열을 제공한다. 따라서, 상이한 층, 또는 조성물에 각각 존재하는 상이한 화합물의 상호작용이 확실히 회피될 수 있다.

이러한 배열은, 전술한 바와 같이, 제약 활성 성분으로서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종이 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 갖는 조성물로부터 분리되어 있는 경우에, 특히 유용할 수 있다.

앞서 기재된 바와 같은 방법에 따르면, 공정 단계 A)에 따라, 제1 제약 조성물이 제공되고, 공정 단계 B)에 따라, 제2 제약 조성물이 제공된다.

이와 관련하여, 제1 또는 제2 조성물에 존재하는 제약 활성 성분은 구체적 필요성에 따라 일반적으로 선택될 수 있다. 그러나, 전술한 바와 같이, 제2 조성물이 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 특별히 목시덱틴을 포함하고, 제1 조성물이 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔 및 따라서 드론탈 플러스라고 칭해지는 혼합물을 포함하는 경우에 특별히 유리할 수 있다.

구체적 농도뿐만 아니라 첨가제에 관해서, 이는 제제에 대한 설명을 참조한다.

상기에 명시한 바와 같이, 목표, 즉 예를 들어 이러한 저용량의 강력한 약물, 예컨대 목시덱틴의 경우 제약 업계에서 사용되는 종래의 과립화 기술과 우수한 블렌드 균일성을 나타내는 혼합물에 도달하는 것은 극히 어렵다. 그러나, 이러한 요건은 본 방법에 따라 완수된다.

놀랍게도, 앞서 기재된 바와 같은 방법은 선행 기술에 비해 상당한 이점을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 특히, 앞서 기재된 바와 같은 방법은 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴을 제약 활성 성분으로서 사용한 경우에 탁월한 것으로 밝혀질 수 있었다. 후자는 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴이 상기 제제에 관해서 상기에 상세하게 기재된 바와 같이 DP90과 조합하여 비정질 형태로 사용되는 경우에 특별히 사실일 수 있다.

상세하게는, 기재된 바와 같이 제조된 제약 조성물은 예를 들어 선행 기술의 용액에 비해 안정성에 관해서 상당한 이점을 가지며 여기서 예를 들어 목시덱틴은 결국 첨가제와 함께 용매에 용해되어 이 용액을 DP90의 블렌드에 첨가하고 후자의 혼합물을 정제로 형성시킨다.

예를 들어, HPMC 5 cP와 같은 결합제의 수성 과립화 유체의 양이 충분히 많다면, 과립화기에서 과립화하면서 담체 부형제에서 예컨대 분말의 형태로 목시덱틴을 잠재적으로 균질하게 분포시킬 수 있을 것이다. 사용된 물은 과립을 예를 들어 유동층 건조기에서 비교적 장시간 동안 건조시킴으로써 제거되어야 하며, 이 동안에 예를 들어 목시덱틴은 열 및 산소에 노출된다. 이것은 약물 안정성에 해롭다.

또 다른 대안은 아버멕틴 및 밀베마이신의 일례로서 목시덱틴 및 항산화제 예컨대, 예를 들어 BHT가 용해성인 불연성 및 제약상 허용되는 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜을 사용하는 것이다. 용매를 흡수하기 위해, 상당히 더 많은 양의 담체 물질을 사용하여야 하며, 이는 최종 투여 형태의 부피 및 중량의 용인할 수 없는 증가를 야기한다. 결과적으로, 최종 블렌드에서의 목시덱틴의 농도가 감소하고 이는 결국 최종 투여 형태에 대한 함량 균일성 문제가 잠재적으로 야기한다.

추가로, 항산화제 및 아버멕틴 및 밀베마이신의 일례로서 목시덱틴의 에탄올성 용액을 HPMC의 수용액에 첨가하고 수득된 슬러리를 진공 오븐에서 건조시키며, 여기서 건조된 혼합물을 밀링하고 MCC 또는 부분 젤라틴화된 전분 (전분 1500)으로 희석하는 경우에, 블렌드는 활성 성분의 불균질한 분포를 나타낸다. 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제와 혼합함에도 불구하고, 블렌드는 정제 프레스의 다이 내에 균일하게 흐르지 않았다.

상기 기재된 슬러리가 과립화 유체로서 사용되고 과립화기에서 MCC와 같은 상호부형제와 함께 과립화되는 경우, 건조된 혼합물의 블렌드 균일성은 또한 불만족스럽다. MCC가 전분 1500에 의해 대체되는 경우, 건조시 혼합물은 밀링될 수 없을 것이고 추가로 가공될 수 없을 것이다.

그러나, 상기 문제점 및 단점은 앞서 기재된 바와 같은 방법을 사용함으로써, 특별히 하기에 기재된 바와 같은 실시양태가 사용되는 경우에 효과적으로 극복된다.

단계 B)가 비정질 형태로, 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴을 사용함으로써 그리고 비정질 약물 및 중합체 물질로부터 고체 분산체를 형성시킴으로써 제공되는 것이 특별히 유리할 수 있다.

또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된, 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 특히 목시덱틴을 포함하는 제약 조성물을 추가로 포함하며, 여기서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종은 고체 분산체로서 조성물에 제공된다.

주로 상기 언급된 제약 제제, 특히 제약 제제 중의 언급된 제2 제약 조성물, 및 상기 제제의 제조 방법을 참조하여 아버멕틴 및/또는 밀베마이신의 고체 분산체의 특성이 본원에 설명되어 있긴 하지만, 이들 특성 및 이에 따른 이점은 앞서 언급한 단락의 본 발명의 다른 측면에 따른 이러한 고체 분산체에도 적용 가능하다.

용어 "고체 분산체"는 약물이 바람직하게는 분자상 분산된 상태인 것인 비정질 중합체 매트릭스 내의 약물의 분산체로서 정의될 수 있다.

고체 분산체의 2-성분 시스템은 그의 조성 및 샘플 가공 이력에 따라 다중 구조를 형성할 수 있다. 약물 로딩이 중합체 중의 약물의 평형 용해도보다 낮은 경우, 약물은 중합체 내에 분자상 분산되어 열역학적으로 안정하고 균질한 용액을 형성하여야 한다. 이것이 고체 분산체의 가장 바람직한 구조이다. 그러나, 대부분의 약물-중합체 쌍의 경우, 이러한 상황은 매우 낮은 약물 로딩 및/또는 고온에서 단지 관련된다. 온도가 낮아짐에 따라, 혼합물은 과포화 용액이 되고 약물은 침전되어 나오는 경향이 있다. 이는 중합체 매트릭스에서 결정질 약물 입자의 분산체를 생성할 수 있으며, 여기서 약물 농도가 그 온도에서 그의 평형 용해도에 상응한다. 대안적으로, 약물 결정화가 비정질 상 분리와 비교하여 보다 높은 에너지 장벽을 가진 느린 공정이므로, 중간 준안정성 구조가 형성될 수 있으며 여기서 비정질 약물 응집체가 그 온도에서 그의 비정질 용해도에서 약물을 함유하는 중합체 매트릭스에 분산되어 있다.

고체 분산체로서의 분자 분산체는 입자 크기 감소에 대한 최종 상태를 나타내며, 담체 용해 후, 약물은 용해 매질에 분자상 분산된다. 고체 분산체는 난수용성 약물과 고도 가용성 담체의 혼합물을 생성시킴으로써 약물 방출에 이 원리를 적용한다. 높은 표면적이 형성되어, 증가된 용해 속도 및, 결과적으로 달리 생물학적 이용 가능성이 거의 없을 수 있는 제약 활성 성분, 예컨대 특히 목시덱틴 또는 추가 예의 아버멕틴 및 밀베마이신의 개선된 생체이용률을 생성한다.

놀랍게도, 특별히 고체 분산체를 사용함으로써 앞서 기재된 바와 같은 방법이 선행 기술에 비해 상당한 이점을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 특별히, 저용량의 제약 활성 성분에 특별히 바람직할 수 있는 매우 우수한 블렌드 균일성에 도달할 수 있었다.

아버멕틴 및 밀베마이신 예컨대 특히 목시덱틴의 경우에, 특별히 약물 물질이 비정질 형태로 그 자체로 존재하는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 예를 들어 목시덱틴의 고체 분산체를 제조한다는 사상에 결코 도달하지 않는다. 비정질 형태는 본질적으로 즉 열역학적으로 불안정하고, 기계적 응력, 수분 등에 민감하기 때문에 그것은 더더욱 생각할 수 없는 것이므로, 제제 과학자의 선택이 아니다. 후자는 사실상 통상 고체 투여 형태를 개발하기 위해 특정 입자 크기 분포의 열역학적으로 안정적인 결정을 사용하는 것을 선호한다. 필요에 따라, 제제화 담당(formulator)은 필요한 생체이용률을 얻기 위해 결정질 약물 물질의 입자 크기를 감소시킬 것이다 (위장 환경에서 더 높은 표면적 및 더 신속한 용해를 야기한다).

본 발명자들은 놀랍게도 결정질 물질을 그의 비정질 형태로 전환시키기 위해 사용되는 기술이 비정질 목시덱틴을 안정화하기에, 즉 목시덱틴을 함유한 전달 시스템의 보관 수명 동안에 보관시 목시덱틴의 원래의 비정질 성질을 유지하기에 극히 적합하다는 것을 밝혀냈다. 각각의 고체 분산체는 목시덱틴의 과포화를 나타내는데 그 이유는 후자가 고체 분산체에서 비정질 형태로 존재하기 때문에 재결정화되지 않고 고-막관통 플럭스(high- trans-membrane flux)로 인해 약물이 위장내 환경에 흡수될 가능성이 비교적 높다. 이는 게다가 추가 예의 아버멕틴 및 밀베마이신에 대해서도 사실이다.

그렇게 제조된 상기 목시덱틴 과립 또는 추가 예의 아버멕틴 및 밀베마이신은 다른 통상적인 부형제와 혼합되고 이하에 상세하게 나타낸 바와 같이 정제의 3개의 층 중 하나로서 사용된다.

상기를 요약하기 위해, 놀랍게도, 앞서 기재된 바와 같은 방법을 사용하여,이하에 기재된 바와 같은 구체적 실시양태의 사용시 추가로 개선될 수 있는, 특별히 목시덱틴 또는 추가 예의 아버멕틴 및 밀베마이신의 매우 우수한 블렌드 균일성에 도달할 수 있음이 밝혀졌다. 추가로, 이러한 방법은 간단하고 경제적이다. 타정기의 다이에 정확하게 투여될 수 있는 과립, 즉 제약 활성 성분으로서 목시덱틴을 예시적으로 함유하는 과립에 따른 요구가 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 잘 실현된다.

본 발명에 따른 고체 분산체는 약물 및 부형제, 예컨대 중합체를 혼화 가능한 1종 이상의 용매에 함께 용해시킴으로써 예시적으로 제조될 수 있다. 용매 또는 용매 혼합물은 고체 분산체를 형성하기 위해 나중에 제거된다. 추가 실시양태는 약물을 용융된 부형제에 첨가한 다음에 혼합물을 냉각시키는 것을 포함할 수 있다. 이 방법은 분무 냉경 (분무 응고), 용융/유화/냉경-경화(chill-hardening), 고온-용융 압출 및 사출 성형의 기초이다.

공정 단계 A)에 관해서, 제1 제제는 일반적으로 WO 2014/095845 A1에 기재된 바와 같이 형성시킬 수 있다. 이와 관련하여, 제약 성분 및 매트릭스 물질뿐만 아니라 추가 첨가제를 혼합하고, 과립화하고 예를 들어 밀링할 수 있는 것으로 제공될 수 있다. 이들 단계는 제1 조성물의 모든 성분으로 실현될 수 있다. 밀링 후에 추가 성분, 예컨대 고기 향미제를 첨가하는 것이 추가로 제공될 수 있다.

상세하게는, 제1 조성물은

(a) 활성 성분(들), 및 임의의 추가 부형제를 혼합하고, 과립화하고, 필요할 경우 과립을 분쇄할 수 있고,

(b) 고기 향미제 및 임의의 추가 부형제를 (a)로부터의 혼합물에 첨가하고, 모든 것을 처리하여, 예컨대 혼합하여, 균질한 압축 가능한 혼합물을 형성시키는,

방법에 따라 제조할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따른 정제는,

(a) 활성 성분(들), 및 임의의 추가 부형제를 혼합하고, 과립화하고, 필요할 경우 과립을 스크리닝하고,

(b) 고기 향미제를 가능하게는 추가 부형제와 균질하게 혼합하고 건조 과립화하고,

(c) (a) 및 (b)로부터의 혼합물에 임의의 추가 부형제를 첨가하고, 모든 것을 처리하여, 예컨대 혼합하여, 균질한 압축 가능한 혼합물을 형성시키는,

방법에 따라 제조할 수 있다.

제조 단계 (a)는 습식 과립화로서 수행될 수 있다. 대안적으로, 제조 단계 (a)는 건식 과립화로서 수행될 수 있으며; 그 다음에, 누락 성분은 별도의 습식 과립화 절차에서 처리된다. 모든 성분들을 크로스카르멜로스 소듐과 함께 한 단계에서 건식 과립화하는 것이 또한 가능하다. 그 후에, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 이산화규소와 혼합을 수행하여 압축 가능한 혼합물을 수득한다.

제1 조성물의 성분에 관해서, 이는 상기 기재된 바와 같은 제제를 참조한다.

한 실시양태에 따라, 단계 B)에 관해서, 공정 단계 B) 및 따라서 특히, 제약 활성 성분으로서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴을 포함하는 고체 분산체의 형성은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 실현될 수 있다:

B1) 용매 중의, 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 특히 목시덱틴, 및 부형제, 예컨대 중합체의 용액을 제공하는 단계;

B2) 상기 용액을 담체에 적용하는 단계; 및

B3) 상기 용매를 증발시키는 단계.

공정 단계 B1)에 따라 수행된 용액에 관해서, 이 용액은 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴, 부형제 예컨대 중합체 및 용매 각각을 단독으로 포함하거나, 그로 이루어질 수 있다. 그러나, 약물의 안정성을 개선시키기 위해, 단계 B1)에서 제공되는 용액은 항산화제를 추가로 포함하는 것으로 제공될 수 있다. 항산화제 및 제1 조성물의 추가 성분에 관해서 이는 제제의 상기 기재를 참조한다.

상세하게는, 목시덱틴 또는 추가 예의 아버멕틴 및 밀베마이신은 부형제, 예컨대 앞서 기재된 바와 같은 부형제로서 친수성 중합체와 함께 1종 이상의 혼화성 유기 용매에 용해되어 투명한 용액을 수득한다. 용매의 예는 에탄올, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤, 또는 이전에 명명된 용매의 혼합물을 포함한다. 항산화제 예컨대 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 프로필갈레이트, 토코페롤 등은 상기 용액에 또한 용해될 수 있다. 목시덱틴 또는 추가 예의 아버멕틴 및 밀베마이신의 농도는 ≥ 5 wt.-% 내지 ≤ 50 wt.-%의 범위, 바람직하게는 ≥ 10 wt.-% 내지 ≤ 40 wt.-%의 범위, 가장 바람직하게는 ≥ 10 wt.-% 내지 ≤ 40 wt.-%의 범위에 있을 수 있다. 추가로, 부형제의 농도는 ≥ 5 wt.-% 내지 ≤ 75 wt.-%의 범위, 바람직하게는 ≥ 15 wt.-% 내지 ≤ 65 wt.-%의 범위, 가장 바람직하게는 ≥ 25 wt.-% 내지 ≤ 60 wt.-%의 범위에 있을 수 있고/거나 항산화제의 농도는 ≥ 5 wt.-% 내지 ≤ 40 wt.-%의 범위, 바람직하게는 ≥ 7.5 wt.-% 내지 ≤ 30 wt.-%의 범위에 있을 수 있다.

공정 단계 B2)에 따라, 용액, 예컨대 단계 B1)에서 제공된 목시덱틴의 용액을 담체, 예컨대 중합체에 적용, 예컨대 분무한다. 이와 관련하여, 담체는 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 또는 앞서 기재된 바와 같은 추가 부형제 또는 이들 성분의 혼합물에 의해 형성될 수 있다. 이 단계는, 예를 들어 적절한 유동층 과립기를 사용함으로써 실현될 수 있다.

추가로, 공정 단계 B3)에 따라, 예컨대 목시덱틴을 포함하는 용액의 용매가 증발된다. 이는 적당한 조건하에, 방폭 오븐, 예컨대 진공 오븐을 사용함으로써 실현될 수 있다. 사실상, 오븐의 온도는, 예를 들어 사용된 용매에 따라 조정될 수 있다.

용매를 증발시킨 후, 제1 조성물을 마무리지을 수 있다. 이와 관련하여, 비록 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종 예컨대 목시덱틴이 필적할 만큼 낮은 농도를 갖긴 하더라도, 매우 우수한 함량 균일성으로 제공되어 매우 잘 적용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

추가 실시양태에 따라, 공정 단계 B) 및 따라서 제약 활성 성분으로서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종 예컨대 목시덱틴을 포함하는 고체 분산체의 형성은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 실현될 수 있다:

B1) 용매 중의, 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 예컨대 목시덱틴, 및 부형제, 예컨대 중합체의 용액을 제공하는 단계;

B4) 상기 용매를 증발시키는 단계; 및

B5) 단계 B4)의 생성물을 밀링하는 단계.

공정 단계 B1)에 관해서, 이는 앞서 기재된 바와 같은 단계 B1)을 참조할 수 있다,

그러나, 이 실시양태에 따르면, 공정 단계 B4)에 따라, 용매를 증발시킨 직후에 공정 단계 B5)에 따라, 공정 단계 B4)의 생성물을 밀링한다.

특히, 다시, 공정 단계 B1)에서, 특히 첨가제와 함께 제약 활성 성분의 용액이 제공될 수 있는 것으로 제공될 수 있다. 예로서, 본 방법은 목시덱틴, BHT 및 포비돈의 에탄올성 용액을 사용하는 것으로 제공될 수 있다. 이렇게 제공된 용액은 용매를 증발시킴으로써 건조시킬 수 있고 (단계 B4), 예컨대 진공 오븐에서 건조된 생성물을 그 후 밀링할 수 있다 (단계 B5). 제2 제약 조성물을 얻기 위해, 생성된 물질을 밀링할 때, 이를 추가 불활성 부형제, 예컨대 MCC와 혼합할 수 있다.

비제한적인 예로서, 목시덱틴 또는 추가 예의 아버멕틴 및 밀베마이신을 항산화제, 예컨대 BHT, 및 담체 (예컨대 포비돈, HPMC)와 함께 적합한 용매, 예컨대 에탄올에 용해시킨다. 유기 용매(들) 중의 약물, 중합체 및 항산화제의 생성된 용액을 트레이 상에 0.3 내지 5 cm의 두께로 부어 잔류 용매 한계치가 유럽 약전의 승인된 한계치 내에 충분히 될 때까지 < 40℃의 온도에서 엑스-레이티드(ex-rated) 진공 오븐에서 건조시킨다. 건조된 케이크를 밀링/스크리닝하고 (예를 들어 < 0.5 mm 스크린), 다음 단계, 즉 정제의 제조에 사용한다. 건조 공정을 용이하게 하기 위해, 부분 건조된 케이크조차 조악한 스크린 (예를 들어 3 mm)을 통해 스크리닝할 수 있고 잔류 용매(들)에 대한 상기 언급된 목표에 도달될 때까지 추가로 건조시킬 수 있다. 건조된 물질을 밀링하고 적합한 불활성 부형제와 혼합하여 우수한 블렌드 균일성을 나타내는 블렌드를 수득하며, 상기 블렌드는 허용되는 함량 균일성을 나타내는 고체 투여 형태, 예컨대 정제를 압축하는데 사용할 수 있다.

또 다른 실시양태에 따르면, 공정 단계 B) 및 특별히 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종 예컨대 목시덱틴을 제공하는 것은 제약 활성 성분으로서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종 예컨대 목시덱틴을 포함하는 고체 분산체의 형성을 포함하며, 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 실현될 수 있다:

B6) 부형제, 예컨대 중합체를 제공하는 단계;

B7) 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종 예컨대 목시덱틴을 제공하는 단계;

B8) 상기 부형제를 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종 예컨대 목시덱틴과 압출하는 단계; 및

B9) 단계 B8)의 생성물을 밀링하는 단계.

특별히, 부형제 예컨대 예를 들어 겔루시레스®가 비교적 낮은 융점을 갖는 경우에, 약물 물질, 예를 들어 목시덱틴은 압출 동안에 가소화되는 중합체에 혼입될 수 있다. 약물 및 중합체와 항산화제(들)는 예를 들어, 예를 들어 0.6 mm 직경의 노즐이 장착된 2축 압출기에서 25℃에 있을 수 있는 온도에서 압출된다. 스크루에 존재하는 혼련 블록으로 인해 압출기 내에서 발생된 마찰은 중합체를 연화하기에 충분하다. 약물 물질 및 항산화제는 연화된 중합체 내에 균질하게 분포된다. 압출된 스트링은 부드러운 밀링 공정에 의해 추가로 가공하여 원하는 입자 크기 (예를 들어 < 0.5 mm)의 고체 분산체를 수득한다.

따라서, 본 실시양태는 부형제의 융점 또는 연화점이 충분히 낮아 부형제 내로의 약물의 도입이 압출기의 스크루 또는 스크루들에 의해 제공되는 에너지에 의해 실현될 수 있는 경우에 특별히 유리할 수 있다. 밀링 단계에 관해서, 이는 상기 기재를 참조한다.

제1 조성물, 제2 조성물 및 장벽 층에 관하여, 본 발명의 방법은 공정 단계 D)에 따라 제1 조성물은 제1 층에 제공되고 제2 조성물은 제2 층에 제공되며, 여기서 제1 층 및 제2 층은 제1 층과 제2 층 사이에 제공되는 장벽 층에 의해 분리되어 있는 것인 다층 구조를 형성하는 것을 추가로 포함한다. 구체적 구조에 관해서는, 앞서 볼 수 있는 바와 같은 제제의 기재를 참조한다. 추가로, 정제의 제조에 관해서, 일반적으로 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 방법을 사용할 수 있다.

동물 보건 부문, 즉 수의학 분야에서, 본 발명의 고체 제약 제제는 동물 기생충, 특히 외부기생충을 방제하는데 사용될 수 있다. 외부기생충은 전형적으로 및 바람직하게는 절지동물, 특별히 곤충 예컨대 파리 (물기 및 핥기), 기생 파리 유충, 이, 머릿니, 새의 이, 벼룩 등; 또는 진드기(acarid) 예컨대 틱(tick), 예를 들어 참진드기(hard tick) 또는 연진드기, 또는 진드기(mite) 예컨대 옴 진드기(scab mite), 수확 진드기(harvest mites), 새 진드기 등을 포함한다. 이들 기생충은 하기 외부기생충 (특히 곤충, 진드기)을 포함한다:

아노플루리다(Anoplurida)의 목으로부터, 예를 들어, 하에마토피누스(Haematopinus) 종, 리노그나투스(Linognathus) 종, 페디쿨루스 종(Pediculus 종), 프티루스(Phthirus) 종 및 솔레노포테스(Solenopotes) 종; 구체적 예는 다음과 같다: 리노그나투스 세토수스(Linognathus setosus), 리노그나투스 비툴리(Linognathus vituli), 리노그나투스 오빌루스(Linognathus ovillus), 리노그나투스 오비포르미스(Linognathus oviformis), 리노그나투스(Linognathus pedalis), 리노그나투스 스테놉시스(Linognathus stenopsis), 하에마토피누스 아시니 마크로세팔루스(Haematopinus asini macrocephalus), 하에마토피누스 유리스테르누스(Haematopinus eurysternus), 하에마토피누스 수이스(Haematopinus suis), 페디쿨루스 후마누스 카피티스(Pediculus humanus capitis), 페디쿨루스 후마누스 코르포리스(Pediculus humanus corporis), 필로에라 바스타트릭스(Phylloera vastatrix), 프티루스 푸비스(Phthirus pubis), 솔레노포테스 카필라투스(Solenopotes capillatus);

말로파기다(Mallophagida)의 목 및 암블리세리나(Amblycerina) 및 이슈노세리나(Ischnocerina)의 아목으로부터, 예를 들어, 트리메노폰(Trimenopon) 종, 메노폰(Menopon) 종, 트리노톤(Trinoton) 종, 보비콜라(Bovicola) 종, 베르넥키엘라(Werneckiella) 종, 레피켄트론(Lepikentron) 종, 다말리나(Damalina) 종, 트리코덱테스(Trichodectes) 종 및 펠리콜라(Felicola) 종; 구체적 예는 다음과 같다: 보비콜라 보비스(Bovicola bovis), 보비콜라 오비스(Bovicola ovis), 보비콜라 림바타(Bovicola limbata), 다말리나 보비스(Damalina bovis), 트리코덱테스 카니스(Trichodectes canis), 펠리콜라 서브로스트라투스(Felicola subrostratus), 보비콜라 카프라에(Bovicola caprae), 레피켄트론 오비스(Lepikentron ovis), 베르넥키엘라 에퀴(Werneckiella equi);

디프테라(Diptera)의 목 및 네마토세리나(Nematocerina) 및 브라키세리나(Brachycerina)의 아목으로부터, 예를 들어, 아에데스(Aedes) 종, 아노펠레스(Anopheles) 종, 쿨렉스(Culex) 종, 시물륨(Simulium) 종, 유시물륨(Eusimulium) 종, 플레보토무스(Phlebotomus) 종, 루트조미이아(Lutzomyia) 종, 쿨리코이데스(Culicoides) 종, 크리솝스(Chrysops) 종, 오다그미아(Odagmia) 종, 빌헬미아(Wilhelmia) 종, 히보미트라(Hybomitra) 종, 아틸로투스(Atylotus) 종, 타바누스(Tabanus) 종, 하에마토포타(Haematopota) 종, 필리모미이아(Philipomyia) 종, 브라울라(Braula) 종, 무스카(Musca) 종, 히드로타에아(Hydrotaea) 종, 스토목시스(Stomoxys) 종, 하에마토비아(Haematobia) 종, 모렐리아(Morellia) 종, 파니아(Fannia) 종, 클로시나(Glossina) 종, 칼리포라(Calliphora) 종, 루실리아(Lucilia) 종, 크리소미이아(Chrysomyia) 종, 볼파르티아(Wohlfahrtia) 종, 사르코파가(Sarcophaga) 종, 오에스트루스(Oestrus) 종, 히포더마(Hypoderma) 종, 가스테로필루스(Gasterophilus) 종, 히포보스카(Hippobosca) 종, 리포프테나(Lipoptena) 종, 멜로파구스(Melophagus) 종, 리노에스트루스(Rhinoestrus) 종, 티풀라(Tipula) 종; 구체적 예는 다음과 같다: 아에데스 아에깁티(Aedes aegypti), 아에데스 알보픽투스(Aedes albopictus), 아에데스 타에니오린추스(Aedes taeniorhynchus), 아노펠레스 감비아애(Anopheles gambiae), 아노펠레스 마쿨리페니스(Anopheles maculipennis), 칼리포라 에리트로세팔라(Calliphora erythrocephala), 크리소조나 플루비알리스(Chrysozona pluvialis), 쿨렉스 퀸퀘파시아투스(Culex quinquefasciatus), 쿨렉스 피피엔스(Culex pipiens), 쿨렉스 타르살리스(Culex tarsalis), 파니아 카니쿨라리스(Fannia canicularis), 사르코파가 카르나리아(Sarcophaga carnaria), 스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans), 티풀라 팔루도사(Tipula paludosa), 루실리아 쿠프리나(Lucilia cuprina), 루실리아 세리카타(Lucilia sericata), 시물륨 렙탄스(Simulium reptans), 플레보토무스 파파타시(Phlebotomus papatasi), 플레보토무스 롱기팔피스(Phlebotomus longipalpis), 오다그미아 오르나타(Odagmia ornata), 빌헬미아 에퀴나(Wilhelmia equina), 부프토라 에리트로세팔라(Boophthora erythrocephala), 타바누스 브로미우스(Tabanus bromius), 타바누스 스포도프테루스(Tabanus spodopterus), 타바누스 아트라투스(Tabanus atratus), 타바누스 수데티쿠스(Tabanus sudeticus), 히보미트라 시우레아(Hybomitra ciurea), 크리솝스 카에쿠이엔스(Chrysops caecutiens), 크리솝스 렐릭투스(Chrysops relictus), 하에마토포타 플루비알리스(Haematopota pluvialis), 하에마토포타 이탈리카(Haematopota italica), 무스카 어텀날리스(Musca autumnalis), 무스카 도메스티카(Musca domestica), 하에마토비아 이리탄스 이리탄스(Haematobia irritans irritans), 하에마토비아 이리탄스 엑시구아(Haematobia irritans exigua), 하에마토비아 스티물란스(Haematobia stimulans), 히드로타에아 이리탄스(Hydrotaea irritans), 히드로타에아 알비펑크타(Hydrotaea albipuncta), 크리솜야 클로로피가(Chrysomya chloropyga), 크리솜야 베치아나(Chrysomya bezziana), 오에스트루스 오비스(Oestrus ovis), 히포더마 보비스(Hypoderma bovis), 히포더마 리네아툼(Hypoderma lineatum), 프르츠헤발스키아나 실레누스(Przhevalskiana silenus), 더마토비아 호미니스(Dermatobia hominis), 멜로파구스 오비누스(Melophagus ovinus), 리포프테나 카프레올리(Lipoptena capreoli), 리포프테나 세르비(Lipoptena cervi), 히포보스카 바리에가타(Hippobosca variegata), 히포보스카 에퀴나(Hippobosca equina), 가스테로필루스 인테스티날리스(Gasterophilus intestinalis), 가스테로필루스 하에모로이달리스(Gasterophilus haemorroidalis), 가스테로필루스 이네르미스(Gasterophilus inermis), 가스테로필루스 나살리스(Gasterophilus nasalis), 가스테로필루스 니그리코르니스(Gasterophilus nigricornis), 가스테로필루스 페코룸(Gasterophilus pecorum), 브라울라 코에카(Braula coeca);

시포나프테리다(Siphonapterida)의 목으로부터, 예를 들어 풀렉스(Pulex) 종, 크테노세팔리데스(Ctenocephalides) 종, 툰가(Tunga) 종, 크세노사일라(Xenopsylla) 종, 세라토필루스(Ceratophyllus) 종; 구체적 예는 다음과 같다: 크테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis), 크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis), 풀렉스 이리탄스(Pulex irritans), 툰가 페네트란스(Tunga penetrans), 크세노사일라 체오피스(Xenopsylla cheopis);

헤테로프테리다(Heteropterida)의 목으로부터, 예를 들어, 시멕스(Cimex) 종, 트리아토마(Triatoma) 종, 로드니우스(Rhodnius) 종 및 판스트롱길루스(Panstrongylus) 종;

블라타리다(Blattarida)의 목으로부터, 예를 들어 블라타 오리엔탈리스(Blatta orientalis), 페리플라네타 아메리카나(Periplaneta americana), 블라텔라 게르마니카(Blattela germanica) 및 수펠라(Supella) 종 (예를 들어 수펠라 롱기팔파(Supella longipalpa));

아카리(Acari) (아카리나(Acarina))의 아강 및 메타스티그마타(Metastigmata) 및 메소스티그마타(Mesostigmata)의 목으로부터, 예를 들어, 아르가스(Argas) 종, 오르니토도루스(Ornithodorus) 종, 오토비스(Otobius) 종, 익소데스(Ixodes) 종, 앰블리옴마(Amblyomma) 종, 리피세팔루스 (부필루스)(Rhipicephalus (Boophilus)) 종, 더마센토르(Dermacentor) 종, 하에모피살리스(Haemophysalis) 종, 히알롬마(Hyalomma) 종, 더마니스수스(Dermanyssus) 종, 리피세팔루스(Rhipicephalus) 종 (다숙주 진드기의 원래의 속), 오르니토니스수스(Ornithonyssus) 종, 뉴모니스수스(Pneumonyssus) 종, 레일리에티아(Raillietia) 종, 뉴모니스수스(Pneumonyssus) 종, 스테르노스토마(Sternostoma) 종, 바로아(Varroa) 종, 아카르피스(Acarapis) 종; 구체적 예는 다음과 같다: 아르가스 페르시쿠스(Argas persicus), 아르가스 레플렉수스(Argas reflexus), 오르니토도루스 모우바타(Ornithodorus moubata), 오토비스 메그니니(Otobius megnini), 리피세팔루스 (부필루스) 마이크로플러스(Rhipicephalus (Boophilus) microplus), 리피세팔루스 (부필루스) 데콜로라투스(Rhipicephalus (Boophilus) decoloratus), 리피세팔루스 (부필루스) 애눌라투스(Rhipicephalus (Boophilus) annulatus), 리피세팔루스 (부필루스) 칼세라투스(Rhipicephalus (Boophilus) calceratus), 히알롬마 아나톨리쿰(Hyalomma anatolicum), 히알롬마 아에깁티쿰(Hyalomma aegypticum), 히알롬마 마르기나툼(Hyalomma marginatum), 히알롬마 트랜시엔스(Hyalomma transiens), 리피세팔루스 에베르트시(Rhipicephalus evertsi), 익소데스 리시누스(Ixodes ricinus), 익소데스 헥사고누스(Ixodes hexagonus), 익소데스 카니수가(Ixodes canisuga), 익소데스 필로수스(Ixodes pilosus), 익소데스 루비쿤두스(Ixodes rubicundus), 익소데스 스카풀라리스(Ixodes scapularis), 익소데스 홀로시클루스(Ixodes holocyclus), 하에마피살리스 콘시나(Haemaphysalis concinna), 하에마피살리스 펑크타타(Haemaphysalis punctata), 하에마피살리스 신나바리나(Haemaphysalis cinnabarina), 하에마피살리스 오토필라(Haemaphysalis otophila), 하에마피살리스 리치(Haemaphysalis leachi), 하에마피살리스 롱기코르니(Haemaphysalis longicorni), 더마센토르 마르기나투스(Dermacentor marginatus), 더마센토르 레티쿨라투스(Dermacentor reticulatus), 더마센토르 픽투스(Dermacentor pictus), 더마센토르 알비픽투스(Dermacentor albipictus), 더마센토르 안데르소니(Dermacentor andersoni), 더마센토르 바리어빌리스(Dermacentor variabilis), 히알롬마 마우리타니쿰(Hyalomma mauritanicum), 리피세팔루스 상기네우스(Rhipicephalus sanguineus), 리피세팔루스 부르사(Rhipicephalus bursa), 리피세팔루스 아펜디쿨라투스(Rhipicephalus appendiculatus), 리피세팔루스 카펜시스(Rhipicephalus capensis), 리피세팔루스 투라니쿠스(Rhipicephalus turanicus), 리피세팔루스 잠베치엔시스(Rhipicephalus zambeziensis), 앰블리옴마 아메리카눔(Amblyomma americanum), 앰블리옴마 바리에가툼(Amblyomma variegatum), 앰블리옴마 마쿨라툼(Amblyomma maculatum), 앰블리옴마 헤브라에움(Amblyomma hebraeum), 앰블리옴마 카젠넨스(Amblyomma cajennense), 더마니스수스 갈리나에(Dermanyssus gallinae), 오르니토니스수스 부르사(Ornithonyssus bursa), 오르니토니스수스 실비아룸(Ornithonyssus sylviarum), 바로아 제이콥소니(Varroa jacobsoni);

악티네디다(Actinedida) (프로스티그마타(Prostigmata)) 및 아카리디다(Acaridida) (아스티마타(Astigmata))의 목으로부터, 예를 들어, 아카라피스(Acarapis) 종, 체일레티엘라(Cheyletiella) 종, 오르니토체일레티아(Ornithocheyletia) 종, 미오비아(Myobia) 종, 소레르가테스(Psorergates) 종, 데모덱스(Demodex) 종, 트롬비쿨라(Trombicula) 종, 리스트로포러스(Listrophorus) 종, 아카루스(Acarus) 종, 티로파구스(Tyrophagus) 종, 칼로글리푸스(Caloglyphus) 종, 히포덱테스(Hypodectes) 종, 프테롤리쿠스(Pterolichus) 종, 소로프테스(Psoroptes) 종, 코리오프테스(Chorioptes) 종, 오토덱테스(Otodectes) 종, 사르코프테스(Sarcoptes) 종, 노토에드레스(Notoedres) 종, 뉴미도코프테스(Knemidocoptes) 종, 시토디테스(Cytodites) 종, 라미노시오프테스(Laminosioptes) 종; 구체적 예는 다음과 같다: 체일레티엘라 야스구리(Cheyletiella yasguri), 체일레티엘라 블라케이(Cheyletiella blakei), 데모덱스 카니스(Demodex canis), 데모덱스 보비스(Demodex bovis), 데모덱스 오비스(Demodex ovis), 데모덱스 카프라에(Demodex caprae), 데모덱스 에퀴(Demodex equi), 데모덱스 카발리(Demodex caballi), 데모덱스 수이스(Demodex suis), 네오트롬비쿨라 아우툼날리스(Neotrombicula autumnalis), 네오트롬비쿨라 데살레리(Neotrombicula desaleri), 네오숑가스티아 크세로서모비아(Neoschongastia xerothermobia), 트롬비쿨라 아카무시(Trombicula akamushi), 오토덱테스 시노티스(Otodectes cynotis), 노토에드레스 카티(Notoedres cati), 사르콥테스 카니스(Sarcoptis canis), 사르콥테스 보비스(Sarcoptes bovis), 사르콥테스 오비스(Sarcoptes ovis), 사르콥테스 루피카프라에(Sarcoptes rupicaprae) (=에스. 카프라에(=S. caprae)), 사르콥테스 에퀴(Sarcoptes equi), 사르콥테스 수이스(Sarcoptes suis), 소롭테스 오비스(Psoroptes ovis), 소롭테스 쿠니쿨리(Psoroptes cuniculi), 소롭테스 에퀴(Psoroptes equi), 코리옵테스 보비스(Chorioptes bovis), 소에르가테스 오비스(Psoergates ovis), 뉴모니소이딕 망게(Pneumonyssoidic mange), 뉴모니소이데스 카니눔(Pneumonyssoides caninum), 아카라피스 우디(Acarapis woodi).

본 발명에 따른 제제는 동물을 공격하는 절지동물을 방제하는데 또한 적합하다. 동물은 농업용 가축, 예를 들어 소, 양, 염소, 말, 돼지, 당나귀, 낙타, 버팔로, 토끼, 닭, 칠면조, 오리, 거위를 포함한다. 동물은 가정용 동물 - 반려 동물로도 지칭됨 - 예를 들어 개, 고양이, 새장의 새, 수족관 물고기, 및 시험 동물로서 알려진 것, 예를 들어 햄스터, 기니아 피그, 래트 및 마우스를 또한 포함한다.

이들 외부 기생충의 방제는 죽음의 사례를 감소시키고 숙주 동물의 건강 및 (고기, 우유, 울, 가죽, 알, 꿀 등에 대한) 성능을 개선시켜야 하며, 따라서 본 발명에 따른 제제의 사용은 축산업을 더 경제적으로 실행 가능하게 하고 더 용이하게 할 수 있다.

예를 들어, 기생충에 의한 숙주로부터의 혈액 섭취를 예방하거나 방해하는 것이 바람직하다 (해당되는 경우). 기생충의 방제는 감염 물질의 전파 예방에 또한 기여할 수 있다.

동물 보건 분야에 관해서 본원에 사용되는 바와 같은 "대조군"은 활성 화합물이 이러한 기생충에 감염된 동물에서 해당 기생충의 발생을 무해한 수준으로 감소시킴으로써 작용한다는 것을 의미한다. 보다 구체적으로, 본원에서 사용되는 바와 같은 "대조군"은 활성 화합물이 해당 기생충을 사멸시키거나, 그의 성장을 지연시키거나 그의 증식을 억제한다는 것을 의미한다.

실시예

하기 실시예는 단순히 본 발명을 추가로 예시하고 설명하고자 하는 것이다. 따라서, 실시예는 본 발명의 범위 또는 본 발명이 실시될 수 있는 방식을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 실시예의 경우, 정제 중 향미 과립의 퍼센트는 개에 의한 정제의 수용성에 따라 달라질 수 있다.

특별히, 하기 실시예는 아버멕틴 및 밀베마이신의 비제한적인 예로서 목시덱틴으로 제시되어 있다. 그러나, 특히 추가 예의 아버멕틴 및 밀베마이신을 동일하거나 필적하는 조건하에 사용시 동일한 효과가 보인다.

하기 실시예에 제시된 양은 중량부이다.

제제는 3개의 구별되는 층 즉: 목시덱틴 층 (제2 층), 중간 또는 장벽 층으로 불리는 위약 층, 및 드론탈 플러스 층 (제1층은 프라지콴텔, 페반텔 및 피란텔-엠보네이트를 포함하는 제1 층)을 함유한다.

I. 목시덱틴을 포함하는 제2 층의 제조

제2 층은 목시덱틴의 용액을 형성시킨 후 트레이 건조에 의해 또는 유동층 과립화기에서 그의 고체 분산체를 형성시킴으로써 형성시켰다. 그 후, 고체 분산체는 매트릭스 물질과 혼합되었다.

I. (i) 용액의 제조 및 그의 고체 분산체의 형성

하기 용액을 고체 분산체를 형성하기 위해 사용하였다 (용매의 양은 모든 성분이 용액 상태가 되도록 선택될 수 있다):

번호 1

목시덱틴 1부

BHT 1.5부

포비돈 K17 2부

에탄올이 용매로서 사용되었다.

번호 2

목시덱틴 1부

BHT 1.5부

포비돈 K17 3부

에탄올이 용매로서 사용되었다.

번호 3

목시덱틴 1부

BHT 2부

포비돈 K17 3부

에탄올이 용매로서 사용되었다.

번호 4

목시덱틴 1부

BHT 3부

포비돈 K17 3부

에탄올이 용매로서 사용되었다.

번호 5

목시덱틴 1부

BHT 2부

프로필갈레이트 1부

포비돈 K17 3부

에탄올이 용매로서 사용되었다.

번호 6

목시덱틴 1부

BHT 3부

포비돈 K25 4부

에탄올이 용매로서 사용되었다.

번호 7

목시덱틴 1부

BHT 3부

프로필갈레이트 1부

포비돈 K25 3부

에탄올이 용매로서 사용되었다.

번호 8

목시덱틴 1부

BHT 3부

코포비돈 3부

에탄올이 용매로서 사용되었다.

번호 9

목시덱틴 1부

BHT 3부

솔루플러스® 3부

에탄올이 용매로서 사용되었다.

번호 10

목시덱틴 1부

BHT 3부

HPMC 5 cP 3부

에탄올 및 메틸렌 클로라이드가 용매로서 사용되었다.

번호 11

목시덱틴 1부

BHT 3부

HPC -L 3부

에탄올이 용매로서 사용되었다.

번호 12

목시덱틴 1부

BHT 3부

HPMCAS 3부

에탄올 및 아세톤이 용매로서 사용되었다.

번호 13

목시덱틴 1부

BHT 3부

겔루시레(Gelucire)® 50/13 3부

번호 14

목시덱틴 1부

BHT 3부

겔루시레® 46/14 3부

고체 분산체의 형태의 목시덱틴-중합체 복합체는 상기 기재된 기술을 사용하여 항산화제(들)와 함께 제조하였다. 상세하게는, 상기 기재된 바와 같이 형성된 용액을 트레이로 옮기고 < 40℃에서 방폭 진공 오븐에서 건조 (트레이 건조 공정)시키거나 상기 언급된 바와 같이 적절한 유동층 과립화기에서 불활성 중합체 담체 (예컨대 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 또는 불활성 부형제의 혼합물 등) 상에 분무하였다. 최종적으로 수득된 고체 물질을 체질 (< 0.5 mm)하고 약물 물질의 함량을 검정하였다.

I. (ii) 트레이 건조된 목시덱틴-중합체 복합체에 따른 고체 분산체의, 제2 조성물을 형성하며 정제 형성을 위해 즉시 압축 가능한 최종 블렌드로의 가공

상기 실시예 2, 3 및 4 중 어느 하나로부터의 검정에 기초한 100 μg 또는 250 μg의 목시덱틴에 상당하는 건조된 분말의 분취액을 부형제 프로솔브® SM CC 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트 (후자는 농도가 0.2 내지 1.25 wt.-%의 범위)와 혼합하고, 생성된 블렌드는 최종 생성물의 목시덱틴 층을 제조하는데 사용하였다. 프로솔브® SM CC에 대한 목시덱틴-중합체 복합체의 비는 중량 기준으로 1: 400, 바람직하게는 1: 200 또는 가장 바람직하게는 1: 144이었다.

상기 실시예 8, 9, 10 및 11 중 어느 하나로부터의 검정에 기초한 375 μg 또는 750 μg의 목시덱틴에 상당하는 건조된 분말의 분취액을 부형제 프로솔브® SM CC 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트 (후자는 농도가 0.2 내지 1.25%의 범위)와 혼합하고, 생성된 블렌드는 최종 생성물의 목시덱틴 층을 제조하는데 사용하였다. 프로솔브® SM CC에 대한 목시덱틴-중합체 복합체의 비는 중량 기준으로 1: 400, 바람직하게는 1: 200 또는 가장 바람직하게는 1: 144이었다.

I. (iii) 유동층 과립화 공정에 의해 제조된 목시덱틴-중합체 복합체 (고체 분산체)의, 정제 형성을 위해 즉시 압축 가능한 최종 블렌드로의 가공

실시예 1 내지 12 중 어느 하나에서 언급된 유기 용액을 담체 물질 락토스 1수화물 (락토스 1수화물에 대한 목시덱틴의 비는 1: 200이다) 상에 분무하고 잔류 용매 수준이 유럽 약전의 요건을 충족시킬 때까지 건조시켰다. 100 또는 250 또는 375 또는 750 μg의 목시덱틴에 상당하는 이러한 건조된 물질의 분취액을 윤활제 (예를 들어 콜로이드성 이산화규소 또는 활석)와 그리고 최종적으로 활택제 (예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 소듐 푸마릴 스테아레이트)와 혼합하여 목시덱틴 층의 즉시 압축 가능한 혼합물을 수득하였다.

추가 예에 따르면, 담체 물질은 락토스 1수화물 대신에 크로스카르멜로스 소듐이다.

I. (iv) 압출 공정에 의해 제조된 목시덱틴-중합체 복합체 (고체 분산체)의, 정제 형성을 위해 즉시 압축 가능한 최종 블렌드로의 가공

실시예 13 및 14에 따른 조성물은 전술한 바와 같이 압출하였다. 이는 예를 들어, 예를 들어 0.6 mm 직경의 노즐이 장착된 2축 압출기에서 25℃에 있을 수 있는 온도에서 압출하였다. 스크루에 존재하는 혼련 블록으로 인해 압출기 내에서 발생된 마찰은 중합체를 연화하기에 충분하였다. 약물 물질 및 항산화제는 연화된 중합체 내에 균질하게 분포되었다. 압출된 스트링은 부드러운 밀링 공정에 의해 추가로 가공하여 원하는 입자 크기 (예를 들어 < 0.5 mm)의 고체 분산체를 수득하였다.

추가 예에 따르면, 담체 물질은 락토스 1수화물 대신에, 미세결정질 셀룰로스이다.

추가 예에 따르면, 담체 물질은 락토스 1수화물과 미세결정질 셀룰로스의 혼합물이다.

담체에 대한 목시덱틴의 비는 1: 50 내지 1: 400 또는 1: 800으로 다양할 수 있다.

목시덱틴 층에서의 활택제의 농도는 0.2 내지 1.5%의 범위이다. 유사하게, 윤활제의 농도는 0.2 내지 1.25%의 범위이다.

II. 장벽 층의 제조

락토스 1수화물과 미세결정질 셀룰로스 (30: 70)의 혼합물을 혼합하고 고 전단 혼합기에서 포비돈 K17 (4%)의 수용액과 혼합하고 습식 과립화하였다. 습윤 블렌드를 건조시키고 스크린 (< 0.5 mm)을 통과시켜 건조 과립을 수득하였다. 이를 목시덱틴 층에서 기재된 바와 같이, 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다.

분취량의 위약 과립을 사용하여 중간층, 즉 목시덱틴 층과 드론탈 플러스 층 사이의 층을 제조하였다. 위약 층의 두께는 최종 정제에서 < 5 mm이었다.

III. 제1 층 (드론탈 플러스 층)의 조성물

상기 조성물 뿐만 아니라 상기 제조 공정은 WO2014/095845 A1에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.

따라서, 첫째로, 프라지콴텔, 페반텔 및 피란텔 엠보네이트뿐만 아니라 옥수수 전분 및 락토스 1수화물을 혼합 과립화기에서 혼합하였다는 점에서 프리블렌드(preblend)를 형성시킬 수 있었다. 상기 혼합물을 포비돈 및 소듐 라우릴 술페이트의 수성 혼합물과 함께 과립화하였다. 그 후에, 생성물을 건조시키고 스크리닝하였다.

두 번째로, 포스트블랜드(postblend)를 형성시키기 위해, 고기 향미제, 옥수수 전분 및 미세결정질 셀룰로스를 건조 형태로 혼합하고, 압밀하고 스크리닝하였다. 우수한 유동성을 갖는 혼합물을 실현하기 위해, 고기 향미제는 칼 피셔 적정(Karl-Fischer-Titration)에 따른 ≥ 5.5 wt.-%의 수분 함량을 가질 수 있었다.

최종 블렌드 및 따라서 상기 즉시 프레스 가능한 혼합물을 수취하기 위해, 최종 블렌드의 양은 4 또는 10 또는 15 또는 30 kg 중량의 개를 위한 것이어야 한다. 목시덱틴 용량은 25 μg/kg 개 중량이었다. 프리블렌드 및 포스트블렌드의 의 각각의 양을 크로스카르멜로스-소듐, 마그네슘 스테아레이트 및 무수 이산화규소와 혼합하였다. 그 다음에 이 혼합물은 정제 형태로 프레스할 수 있었다.

IV. 즉시 사용 가능한 정제 제조

하기에서, 10 kg 중량의 개를 위한 3층 정제를 제조하는 실시예를 나타냈다.

IV. (i) 목시덱틴 실시예

250 μg의 목시덱틴을 포함하는 제2 층의 조성물을 나타내는 다양한 실시예가 제공되어 있다.

목시덱틴 실시예 1

실시예 2에 따른 고체 분산체 1.375 mg

프로솔브^®SMCC 198 mg

마그네슘 스테아레이트 0.6 mg

총 중량 199.975 mg

목시덱틴 실시예 2

실시예 2에 따른 고체 분산체 1.375 mg

프로솔브^®SMCC 550 mg

마그네슘 스테아레이트 1.2 mg

총 중량 552.575 mg

목시덱틴 실시예 3

실시예 3에 따른 고체 분산체 1.5 mg

프로솔브^®SMCC 216 mg

마그네슘 스테아레이트 0.6 mg

총 중량 218.1 mg

목시덱틴 실시예 4

실시예 3에 따른 고체 분산체 1.5 mg

프로솔브^®SMCC 600 mg

마그네슘 스테아레이트 1.2 mg

총 중량 602.7 mg

목시덱틴 실시예 5

실시예 6에 따른 고체 분산체 2.0 mg

프로솔브^®SMCC 288 mg

마그네슘 스테아레이트 0.6 mg

총 중량 290.6 mg

목시덱틴 실시예 6

실시예 10에 따른 고체 분산체 1.75 mg

프로솔브^®SMCC 252 mg

마그네슘 스테아레이트 0.6 mg

총 중량 254.35 mg

목시덱틴 실시예 7

실시예 10에 따른 고체 분산체 1.75 mg

프로솔브^®SMCC 700 mg

마그네슘 스테아레이트 1.2 mg

총 중량 702.95 mg

목시덱틴 실시예 8

실시예 11에 따른 고체 분산체 1.75 mg

프로솔브^®SMCC 700 mg

마그네슘 스테아레이트 1.2 mg

총 중량 702.95 mg

목시덱틴 실시예 9

실시예 12에 따른 고체 분산체 1.75 mg

프로솔브^®SMCC 252 mg

마그네슘 스테아레이트 0.6 mg

총 중량 254.35 mg

IV. (ii) 중간 또는 장벽 또는 위약 층의 조성물

미세결정질 셀룰로스 360.6 mg

무수 인산이칼슘 270.6 mg

포비돈 K-25 33.6 mg

콜로이드성 이산화규소 3.4 mg

마그네슘 스테아레이트 1.8 mg

총 중량 670.0 mg

IV. (iii) 제1 층 (드론탈 플러스 층)의 실시예

이하에, 드론탈 플러스를 포함하는 제1 층의 실시예를 나타냈다.

드론탈 플러스 실시예 1

페반텔 150.0 mg

프라지콴텔 50.0 mg

피란텔 엠보네이트 144.0 mg

락토스 1수화물 100.0 mg

옥수수 전분 143.0 mg

포비돈 25 18.00 mg

소듐 라우릴 술페이트 2.0 mg

분무-건조된 간 분말 355.4 mg

미세결정질 셀룰로스 49.0 mg

크로스카르멜로스 소듐 40.0 mg

마그네슘 스테아레이트 3.0 mg

무수 콜로이드성 이산화규소 1.0 mg

총 중량 1055.4 mg

본 발명을 (제한 없이) 예시하기 위해, 적절한 시판되는 정제 프레스를 사용하여 드론탈 플러스 층, 목시덱틴 층 및 중간 장벽 층의 조성물을 취함으로써 10 kg 중량의 개용으로 3층 정제를 제조할 수 있었다. 더 작은 개용 정제가 제조된다면, 상기 양은 개의 중량에 따라 비례하여 조정한다.

3층 정제가 35 kg 중량의 개를 위한 것이라면, 목시덱틴 및 위약 층의 중량은 비례하여 증가시킨다. 드론탈 플러스 층의 조성물은 하기에 제시하였다:

드론탈 플러스 실시예 2

페반텔 525.0 mg

프라지콴텔 175.0 mg

피란텔 엠보네이트 504.0 mg

락토스 1수화물 350.0 mg

옥수수 전분 500.5 mg

포비돈 25 63.0 mg

소듐 라우릴 술페이트 7.0 mg

분무-건조된 간 분말 1243.9 mg

미세결정질 셀룰로스 171.5 mg

크로스카르멜로스 소듐 280.0 mg

마그네슘 스테아레이트 10.5 mg

무수 콜로이드성 이산화규소 3.5 mg

정제 중량 3833.9 mg

V. 목시덱틴 3층 정제의 안정성

앞서 기재된 바와 같이, 목시덱틴의 화학적 안정성은 본 발명의 매우 중요한 측면이다. 본 발명에 따라 제조된 3층 정제는 하기에 나타낸 바와 같이 높은 안정성 및 낮은 분해 산물을 나타냈다.

그의 항산화제 (BHT)-함량이 상이한 3종의 목시덱틴 고체 분산체 (SD)를 하기에 제시된 조성에 따라 그리고 전술한 트레이 건조 절차에 따라 제조하였다. 그 후에 각각의 고체 분산체를 부형제, 즉 프로솔브® SMCC 50 및 마그네슘 스테아레이트와 하기 언급된 비로 혼합하고 3층 약물 생성물의 목시덱틴 층에 즉시 사용 가능한 과립-블렌드를 수득하였다.

목시덱틴 고체 분산체 "a, b 및 c":

고체 분산체 (a): 목시덱틴 (0.25부), 포비돈 K 17 (0.75부), BHT (0.125부) 및 에탄올 (10.3부).

고체 분산체 (b): 목시덱틴 (0.25부), 포비돈 K 17 (0.75부), BHT (0.25부) 및 에탄올 (10.3부).

고체 분산체 (c): 목시덱틴 (0.25부), 포비돈 K 17 (0.75부), BHT (0.5부) 및 에탄올 (10.3부).

상기에서 수득한 고체 분산체 "a", "b" 및 "c"를 프로솔브® SMCC 50 및 마그네슘 스테아레이트와 하기 언급된 비로 혼합하고 3층 약물 생성물의 즉시 사용 가능한 목시덱틴 층인 과립-블렌드를 수득하였다.

SD "a"의 목시덱틴 층: SD "a" (1.13 mg), 프로솔브® SMCC 50 (198.27 mg), 마그네슘 스테아레이트 (0.60 mg).

SD "b"의 목시덱틴 층: SD "b" (1.25 mg), 프로솔브® SMCC 50 (198.10 mg), 마그네슘 스테아레이트 (0.60 mg).

SD "c"의 목시덱틴 층: SD "c" (1.50 mg), 프로솔브® SMCC 50 (197.85 mg), 마그네슘 스테아레이트 (0.60 mg).

중간 또는 장벽 또는 위약 층은 상기에 기재된 것과 동일하다. 실시예 1의 드론탈 플러스 층은 3개의 층 중 하나에 사용하였다. 상이한 목시덱틴 SD 층을 갖는 3층 정제를 제조하였다. 정제 중의 목시덱틴 함량은 250 μg (10 kg 중량의 개의 경우)이었다. 정제를 알루미늄 백에 넣고, 밀봉하고 30℃/75% RH에서 보관하였다. 3개월 후, 목시덱틴뿐만 아니라 관련 생성물 (분해물)의 함량을 검정하였다.

분해를 나타내기 위해, 목시덱틴 (구조 1)과 분해물의 구조를 하기에 나타냈다 (구조 2는 23-Z-목시덱틴이라고 불리는 분해물에 상응하며 구조 3은 23-케토 F-알파로 불리는 분해물에 상응한다). 표에서, 결과적으로 목시덱틴 또는 기재된 분해물에 의해 정의되지 않은 누락 퍼센트는 추가의 비특정된 분해물에 의해 형성될 수 있다.

안정성 시험 (30℃/75% RH)의 데이터는 하기에 제시하였다:

비교 실시예 1

상기한 바와 같이 각각의 층에 동일한 양의 모든 성분을 함유하는 3개의 상이한 3층 정제를 제조하였다. 3개의 층 모두의 조성물은 즉시 사용 가능한 목시덱틴 층이 목시덱틴의 SD를 함유하지 않는다는 점을 제외하고는 상기한 바와 동일하였다. 성분 즉: 목시덱틴, 포비돈 K 17, BHT, 프로솔브® SMCC 50 및 마그네슘 스테아레이트는 건조 형태로 균질하게 혼합하여 목시덱틴 층으로 사용하였다. 위약 및 드론탈 플러스 층은 상기 제제의 것들과 동일하다.

정제 중의 목시덱틴 함량은 또한 250 μg (10 kg 중량의 개의 경우)이었다. 정제를 알루미늄 백에 넣고, 밀봉하고 30℃/75% RH에서 보관하였다. 3개월 후, 목시덱틴뿐만 아니라 관련 생성물 (분해물)의 함량을 검정하였다. 데이터는 하기에 제시하였다:

비교 실시예 2

목시덱틴은 쉽게 산화되므로 앞서 언급한 모든 실시예의 경우와 마찬가지로 항산화제가 필요하였다. 이 실시예에서, 목시덱틴 층은 비교 실시예 1에서와 같이 건식 혼합에 의해 제조하였다. 목시덱틴 층의 정확한 조성물은 하기에 제시하였다:

목시덱틴 0.25 mg

BHT 1.5 mg

프로솔브® SMCC 50 197.6 mg

마그네슘 스테아레이트 0.6 mg

위약/장벽 또는 중간 층뿐만 아니라 드론탈 플러스 층은 앞서 언급한 것들과 동일하였다.

3층 정제를 제조하고, 알루미늄 백에 넣고, 밀봉하고 30℃/75% RH에서 보관하였다. 3개월 후, 목시덱틴뿐만 아니라 관련 생성물 (분해물)의 함량을 검정하였다. 데이터는 하기에 제시하였다:

비록 비교 실시예 2에서의 항산화제의 함량이 약물 물질의 양의 6배이긴 하지만, 후자는 상당히 분해되었다.

이는 본 발명의 고도의 진보성, 즉 비정질 목시덱틴이 항산화제의 존재하에 포비돈과 같은 중합체와 복합체를 제조함으로써 안정화되어야 한다는 것을 명백히 나타내는 것이다.

따라서, 본 발명에 따르면, 제2 조성물은, 제2 조성물을 기준으로, ≤ 20 wt.-%, 특히 ≤ 10 wt.-%, 바람직하게는 ≤ 5 wt.-%, 가장 바람직하게는 ≤ 1 wt.-%의 양의, 목시덱틴의 분해물, 예컨대 앞서 특정된 분해물 또는 추가 분해물을 포함하는 것으로 제공될 수 있다.

[도면의 간단한 설명]

본 발명은 하기 도면 및 실시예를 참조로 하여 그에 의해 제한되는 것을 바라지 않으면서 추가로 기재될 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 제제를 나타낸다.

도 1에, 본 발명에 따른 제제 (10)가 도시되어 있다. 제제 (10)는 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분을 갖는 제1 제약 조성물을 포함하며, 여기서 제1 제약 조성물은 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 포함한다. 상기 제제 (10)는 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분으로서 목시덱틴을 갖는 제2 제약 조성물을 추가로 포함한다. 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 제제 (10)는, 제1 조성물은 제1 층 (12)에 제공되고 제2 조성물은 제2 층 (14)에 제공되며, 여기서 제1 층 (12) 및 제2 층 (14)은 제1 층 (12)과 제2 층 (14) 사이에 제공되는 장벽 층 (16)에 의해 분리되어 있는 것인 다층 구조로 제공된다.

상기 제제 (10)는 고체 형태로 제공되며, 정제 형태로 특히 제공될 수 있음을 추가로 나타냈다.

Claims

매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분을 갖는 제1 제약 조성물을 포함하며, 여기서 제1 제약 조성물은 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 포함하는 것인 제약 제제 (10)이며,
상기 제제 (10)가 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분으로서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종 예컨대 목시덱틴을 갖는 제2 제약 조성물을 포함하며, 여기서 상기 제제 (10)가, 제1 조성물은 제1 층 (12)에 제공되고 제2 조성물은 제2 층 (14)에 제공되며, 여기서 제1 층 (12) 및 제2 층 (14)은 제1 층 (12)과 제2 층 (14) 사이에 제공되는 장벽 층 (16)에 의해 분리되어 있는 것인 다층 구조로 제공되는 것
을 특징으로 하는 제약 제제 (10).
제1항에 있어서, 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종이 고체 분산체로서 제2 조성물에 제공되는 것인 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종이 비정질 형태로 제2 조성물에 제공되는 것인 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종이 제2 조성물에 제2 조성물에 대하여 ≥ 0.005 wt.-% 내지 ≤ 0.5 wt.-%의 양으로, 특히 ≥ 0.02 wt.-% 내지 ≤ 0.3 wt.-%의 양으로, 보다 더 특히 ≥ 0.035 wt.-% 내지 ≤ 0.15 wt.-%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 제약 조성물이 향미 성분을 추가로 포함하는 것인 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 제약 조성물이 항산화제를 추가로 포함하는 것인 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 장벽 층 (16)이 1종 이상의 불활성 물질, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리글리콜화 글리세리드, 라우로일 폴리옥실 글리세리드, 스테아로일 폴리옥실 글리세리드, 히드록시알킬 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 카프로락탐-폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 및/또는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 및 또한 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐 아세테이트-폴리비닐카프로락탐-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체, 셀룰로스 에테르, 알킬마크로글리세리드, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 아미노 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 이루어지는 것인 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 장벽 층이 ≥ 0.1 내지 ≤ 5 mm의 두께를 갖는 것인 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 제약 조성물이 제1 조성물을 기준으로, ≥ 5 wt.-% 내지 ≤ 50 wt.-%, 예를 들어 ≥10 wt.-% 내지 ≤ 50 wt.-%, 예컨대 ≥ 15 wt.-% 내지 ≤ 40% wt.-%, 특히 ≥ 15 wt.-% 내지 ≤ 30% wt.-%의 양으로 제약 활성 성분을 포함하는 것인 제제.
A) 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분을 갖는 제1 제약 조성물이며, 제약 활성 성분으로서 프라지콴텔, 피란텔 및 페반텔을 포함하는 제1 제약 조성물을 제공하는 단계;
B) 매트릭스 물질 및 상기 매트릭스 물질 내에 분포된 제약 활성 성분으로서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종 예컨대 목시덱틴을 갖는 제2 제약 조성물을 제공하는 단계;
C) 장벽 층 (16)을 제공하는 단계; 및
D) 제1 조성물은 제1 층 (12)에 제공되고 제2 조성물은 제2 층 (14)에 제공되며, 여기서 제1 층 (12) 및 제2 층 (14)은 제1 층 (12)과 제2 층 (14) 사이에 제공되는 장벽 층 (16)에 의해 분리되어 있는 것인 다층 구조를 형성시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제제의 제조 방법.
제10항에 있어서, 단계 B)에서, 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종이 고체 분산체의 형태로, 부형제로서의 중합체와 함께 제공되며, 특히 여기서 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종이 비정질 형태로 제공되는 것인 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 단계 B)가
B1) 용매 중의, 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 및 부형제의 용액을 제공하는 단계;
B2) 상기 용액을 담체에 적용하는 단계; 및
B3) 상기 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제0항 또는 제11항에 있어서, 단계 B)가
B1) 용매 중의, 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종, 및 부형제의 용액을 제공하는 단계;
B4) 상기 용매를 증발시키는 단계; 및
B5) 단계 B4)의 생성물을 밀링하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 단계 B)가
B6) 부형제를 제공하는 단계;
B7) 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종을 제공하는 단계;
B8) 상기 부형제를 아버멕틴 및 밀베마이신 중 적어도 1종과 압출하는 단계; 및
B9) 단계 B8)의 생성물을 밀링하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 단계 B1)에서 제공되는 용액이 항산화제를 추가로 포함하는 것인 방법.