TR2022009843T2 - Geli̇şti̇ri̇lmi̇ş salim modeli̇ ve dağilma mekani̇zmasina sahi̇p kati oral farmasöti̇k gemi̇floksasi̇n mesi̇lat kompozi̇syonu - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, gemifloksasin mesilat veya farmasötik olarak kabul edilebilir hidrat, krospovidon, povidon ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren katı oral farmasötik bir kompozisyon ile ilgili olup, burada kompozisyondaki krospovidon?un povidon?a ağırlıkça oranı yaklaşık 4,5:1,0?dır ve kompozisyon akışkan yataklı granülasyon ile üretilmektedir. Tercihen, kompozisyonun dozaj formu hemen salımlı tablettir.

Description

TARIFNAME GELISTIRILMIS SALIM MODELI VE DAGILMA MEKANIZMASINA SAHIP KATI ORAL FARMASÖTIK GEMIFLOKSASIN MESILAT KOMPOZISYONU BULUSUN ALANI Mevcut bulus, gemifloksasin veya farmasötik olarak kabul edilebilir hidrat, krospovidon, povidon ve farmasötik olarak kabul edilebilir en aZ bir eksipiyan içeren, kompozisyondaki krospovidonaun povidonaa agirlikça orani yaklasik 4,5:l,0 olan ve kompozisyonun akiskan yatakli granülasyon ile hazirlanan kati oral farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir. TEKNIGIN BILINEN DURUMU Gemifloksasin, oral uygulama için genis-spektrumlu sentetik antibakteriyel bir ajandir ve florokinolon sinifindan antibiyotiklerle iliskili bir bilesiktir. Florokinolon sinifi, bakteriyel DNA,nin olusmasi ve onarimi için gerekli olan DNA giraZ ve topoizomeraZ IV adindaki iki bakteriyel enZimin aksiyonunu bloklayarak çalismasi beklenmektedir. Gemifloksasin,in kimyasal adi (R,S)-7-[(4Z)-3-(aminometil)-4-(metoksiimino)-l- pirolidinil] - l -siklopropil-6-floro- l ,4-dihidro -4-okso-l , 8-naftridin-3 -karboksilik asit,dir. Gemifloksasin,in ampirik formülü CigHzoFN504 ve molekül agirligi 398,38 g/mol,dür. Gemifloksasin,in kimyasal yapisi: Foi'mîilI Ticari olarak, gemifloksasin mesilat tuzunun seskihidrat formunda kullanilmaktadir. Gemifloksasin mesilat tuzunun ampirik formu beyaz-kahverengi bir tozdur. Gemifloksasin mesilat,in kimyasal yapisi: Formül II Gemifloksasin mesilat seskihidrat, C3,te asimetrik bir merkezine sahiptir, rasemat olarak gelistirilmistir. Esit miktarlarda enantiyomer içermektedir. Enantiyomerler, Gemifloksasin baz ve onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, ilk olarak LG Chemical LTD tarafindan EP688772,de açiklanmis olup, ayrica gemifloksasin mesilat susuz, monohidrat, seskihidrat ve trihidratain hazirlama prosesi de açiklanmistir. Gemifloksasin mesilat hidrat formlari, özellikle siskuihidrat suda yüksek çözünürlük ve stabilite gibi iyi fizikokimyasal özelliklere sahip oldugu bilinmektedir. EP0981527 özellikle gemifloksasin mesilatain seskuihidrat formu açiklamaktadir. Gemifloksasin mesilat, akabinde SmithKline Beecham (devaminda GSK) ve Oscient Pharmaceutical Co. tarafindan üriner ve solunum sistemindeki bakteriyel enfeksiyonlarn tedavisinde kullanilmak üzere gelistirilmistir. Nisan 2003,te Gida ve Ilaç Dairesi (FDA) tarafindan onaylanmistir ve pazara film-kapli tablet formunda FACTIVE® ticari ürün olarak 320 mg dozunda sunulmustur. FACTIVE® kronik bronsitin akut alevlenmesi (AECB) ve çoklu-ilaç dirençli suslari Streptococcus pneumoniae (MDRSP) dahil hafif-oita düzeyde toplumda kazanilmis pnömoni (CAP) tedavisinde kullanilmaktadir. Her iki endikasyon için önerilen doz, MDRSP olarak bilinen veya süphelenilen CAP durumlarinda 7 güne kadar olasi tedavi ile 5 gün boyunca günde bir kez uygulanan 320 mg,lik bir tablettir. Gemifloksasin kinolon veya florokinolon bir antibiyotiktir, bakterisit ve onun etki sekli, bir DNA çift sarmalini ikiye kopyalamak için gereken bükümü açmaya olanak saglayan DNA giraz adindaki enzimi baglayarak bakteriyel DNA replikasyonun bloklanmasina baglidir. Bakteriyel DNA replikasyonun bloklanmasina ek olarak, genis spektrumlu antibiyotik olmasindan dolayi, Gram- pozitif ve Gram-negatif bakterilerine karsi da etkilidir. FACTIVE® etkin madde olarak gemiIloksasin mesilat ve farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan olarak krospovidon, hidroksipropil metilselüloz, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz, polietilen glikol, povidon, titanyum dioksit içeren Oral bir tablet olarak gemiIloksasin, nötr pH,ta (350 ug/mL at 37°C, pH 7,0) serbestçe çözünmektedir. Bu nedenle, gastrointestinal kanaldan hizlica absorbe edilir. Oral tablet uygulamasini takiben 0.5 ve 2 saat arasinda GemiIloksasin,in doruk plazma konsantrasyonlarina ulasilmis ve 320 mg,lik tabletin mutlak biyoyararlanimi ortalama %71 düzeyinde olmustur. Teknigin bilinen durumunda asagida özetlenen birçok patent/patent basvurusu bulunmaktadir. EP2491921 organik çözücü dahil kuru granülasyon, yas granülasyon ve direkt baski gibi çesitli üretim yöntemleri kullanilarak hazirlanan susuz gemiIloksasin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir. Ürünün güvenli kullanimi için farmasötik kompozisyondaki organik çözücü içerigi dikkatli bir sekilde izlenmelidir. EP2491920 gemiIloksasin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve bir eksipiyan veya eksipiyanlarin karisimlarini içeren efervesan tablet, sase ve kuru surup formundaki farmasötik formülasyon ile ilgilidir. Efervesan tablet, sase ve kuru surup formundadir. Bu dozaj formlarinin dezavantajlarindan biri, ürün içeriginin uygulamadan önce bir siVi içinde çözünmesi gerekliligidir. CN102949369, yas granülasyon ile üretilen gemiIloksasin mesilattan olusan bir farmasötik bilesim ile ilgilidir; ilk asama, gemiIloksasin ve uygun farmasötik eksipiyanlarin karistirildigi ve daha sonra ön-baglayici ile granüle edildigi yüksek hizli karistirici kullanimi ile ilgilidir; Ikinci asama, ilk asamada elde edilen bilesimin üzerine baska bir baglayicinin püsküitüldügü ve daha sonra elde edilen granülün kurutuldugu ve uygun sekilde elendigi akiskan yatakli granülasyonun kullanilmasiyla ilgilidir. Bununla birlikte, granülasyon prosesi, üretim gerçeklestirilirken tek asamali granülasyon prosesine kiyasla daha fazla zaman ve miktarda farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar gerektiren iki asamada gerçeklestirilmektedir. Uygun dissolüsyon profili ve dagilma mekanizmasi sunan üretim prosesi ve formülasyon tasarimi açisindan daha avantajli hemen salimli tablet kompozisyonunun gelistirilmesine ihtiyaç vardir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bu bulusun amaci, gelistirilmis salim modeli ve dagilma mekanizmasi sunan gemiIloksasin olarak gemiIloksasin mesilat tercihen seskihidrat formunu içeren bir kompozisyon gelistirilmesidir. Mevcut bulus, gemiIloksasin mesilat veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir hidrati, krospovidon, povidon ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren kati oral farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir. Burada kompozisyondaki krospovidon,un povidonaa agirlikça orani yaklasik 4,521,0,dir ve kompozisyon akiskan yatakli granülasyon ile üretilmektedir. Mevcut bulus ayrica, farmasötik bir kompozisyonun hazirlanmasi için bulusa göre asagidaki asamalari içeren yas bir granülasyon prosesi ile ilgilidir: a) GemiIloksasin mesilat, tercihen seskihidrat formunda, Mikrokristalin selüloz ve Krospovidon uygun bir elekten geçirilerek akiskan yatakli karistirici içine aktarilir ve karistirilir, b) Povidon yeterli miktarda deiyonize su içerisinde tamamen çözünene kadar çözündürülür, c) Asama b,deki çözücü Asama a,da hazirlanan toz karisimin üzerine püskürtülerek granülasyon prosesi gerçeklestirilir, d) Asama c,de hazirlanan granül kurutulur ve uygun bir elekten geçirilir, e) Magnezyum stearat, Asama d,de hazirlanan granüllere uygun bir elekten geçirilerek eklenir ve homojen bir final karisim eldesi için 3 dakika karistirilir, f) Asama e,deki final karisim ile tablet baski gerçeklestirilir, g) Tabletler belirlenen kaplama ajani ile kaplanir. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, gemiIloksasin mesilat veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir hidrati, krospovidon, povidon ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren, kompozisyondaki krospovidon,un povidonaa agirlikça oraninin yaklasik 4,5 :1,0 oldugu ve kompozisyonun akiskan yatakli granülasyon ile üretildigi bir kati oral farmasötik bir kompozisyon saglamaktadir. Mevcut bulus, bitmis üründe saf olarak 320 mg gemiIloksasin içermesinden dolayi yüksek ilaç yüklü gemiIloksasin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tercihen mesilat tuzu, daha tercihen mesilat tuzun seskihidrat formunu içeren kati oral farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir. Bu nedenle, bu bulusun amaci toplam kompozisyonun agirlikça yaklasik %80,inde yüksek yüklü gemiIloksasin mesilat seskihidrat bulunan, hemen salimli bir tablet kompozisyonu gelistirmek ile ilgilidir. Tercihen, kompozisyonun dozaj formu hemen salimli tablettir. dozaj formlarinin hizlica dagilmasini ifade etmektedir. Ayrica, kati dozaj olmasi halinde, mide de kisa bir süre içinde çözünmeli veya dagilmalidir. Ilaç, dissolüsyon ve absropsiyonu hizlica sergileyerek hizli etki baslangici olusturabilir. Bir uygulamasinda, kompozisyonda kullanilan gemiIloksasin mesilat seskihidrat formundadir. Teknigin bilinen durumuna dayanarak, nötr pH,ta serbestçe çözündügü bilinen gemiIloksasin higroskopik özelliklere sahiptir. Bu nedenle, toz karistirilmasi sirasinda segregasyon gösterme egilimindedir ve bu durum homojen olmayan özellikte granül karisimi eldesine neden olmaktadir. GemiIloksasin mesilat seskihidrat içeren toz karisimi, gemiIloksasin,in segregasyon gösterme karakteristik özelligi ve ayrica, birim basina yüksek dozlarda bulunmasi karisimin toz karakterizasyonunda gemiIloksasin,in baskin olmasi anlamina gelmesi nedeniyle, mevcut formülasyon direkt baski ve kuru granülasyon gibi geleneksel yöntemler kullanilarak üretilemeyebilir. Bu problemler ayrica, homojen olmayan salim modeli ve bunun sonucunda, uygun olmayan dissolüsyon ve dagilma süre sonuçlarinin bulundugu homojen olmayan tabletlerin elde edilmesine neden olmaktadir. Eksipiyanlardan biri olan dagitici madde, hedeIlenen dissolüsyon profillerinin eldesi için hemen salimli tablet kompozisyonun formülasyon tasariminda yer almaktadir. Tabletin sulu ortamda daha küçük parçaciklara ayrilmasini desteklemek ve böylece elverisli yüzey alani arttiran ve ilacin daha hizli salimini destekleyen dagitici madde, tablet formülasyonlarina eklenen aj andir. Eksipiyanlardan bir digeri olan baglayici madde, hedeIlenen dissolüsyon profillerinin eldesi için hemen salimli tablet kompozisyonunun formülasyon tasariminda yer almaktadir. Adheziv olarak da bilinen baglayicilar, tablet içindeki diger bilesiklerin karismasini kolaylastirarak kohezyonu desteklemektedir. Bu nedenle, tablet baglayicilari tozun granüllere dönüsmesinde kullanilir ve bu, granülasyon prosesi araciligiyla gerçeklestirilir. Baglayicinin çesidi ve miktari, tabletin fizikokimyasal özelliklerinde önemli bir role sahip olmasi durumu söz konusu ise, dissolüsyon profilini dogrudan etkilemektedir. Bu nedenle, yas granülasyon yönteminin iki çesidi en uygun olani belirlemek için degerlendirilmistir. karakterizasyonunda oldukça önemli araçlardan biridir. In vitro dissolüsyon verisi, biyoyarlanim üzerindeki olasi etkilerin degerlendirilmesine ve yorumlanmasina yardimci olmaktadir. In vitro dissolüsyon egrileri, formülasyon ve üretim prosesindeki salim özelliklerine baglidir. Söz konusu hemen salimli tablet bulusunda, ayrica dolgu maddesi, dagitici madde, baglayici madde, lubrikant ve çözücü içermektedir. Dolgu maddesi fosfat dihidrat, polisakkaritler, baslica mikrokristalin selüloz, laktoz, mannitol, sekerler, sorbitol, sükroz, inorganik tuzlar, baslica kalsiyum tuzlari ve bunlarin karisimlarindan seçilebilir. Tercihen, dolgu maddesi mikrokristalin selüloz,dur. Dagitici madde kroskarmelloz sodyum, krospovidon, düsük-ikameli hidroksipropil selüloz, nisasta, sodyum nisasta glikolat, karmelloz ve karisimlarindan seçilebilir. Tercihen, dagitici krospovidon,dur. Baglayici madde hipromelloz, selüloz veya selüloz türevleri, povidon, nisasta, sükroz, polietilen glikol ve karisimlarindan seçilmektedir. Tercihen, baglayici povidon,dur. Lubrikant sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, talk, sitrik asit ve karisimlarindan seçilir. Tercihen, lubrikant magnezyum stearat,tir. Çözücü deiyonize su, metanol, etanol, izopropil alkol, diklorometan, aseton, etil asetat, dimetilsulfoksit ve bunlarin karisimlarindan seçilmektedir. Tercihen, çözücü Mevcut bulusa göre ilk uygulamada, yukarida bahsedilen farmasötik olarak kabul edilebilir bilesiklerden olusan kantitatif formülasyon tasarlanmistir. Örnek 1, yas granülasyonla, özellikle akiskan yatakli granülasyon prosesine kiyasla kisa bir süre içerisinde tamamlanmasi avantajina bagli olarak yüksek parçalayicili granülasyon yöntemi kullanilarak üretilmistir. Bulusa bagli olarak önerilen uygulama hemen salimli tablet kompozisyonunu saglamaktadir, burada toplam kompozisyonun agirlikça miktarlari a/a % asagida belirtildigi sekildedir: Örnek 1: Birim Formül Içindekiler a/a, % GemiIloksasin mesilat seskuihidrat 80,9 Mikrokristalin selüloz 8,0 Krospovidon 7,5 Povidon 2,0 Magnezyum stearat 1,6 Deiyonize su Yeterli miktarda Toplam kompozisyon 100,0 Örnek 1 olarak tanimlanan, bilesiminde etkin madde olarak gemiIloksasin, tercihen gemiIloksasin mesilat seskihidrat içeren hemen salimli tablet kompozisyonu üretim prosesi talip eden asamalari içermektedir: i. GemiIloksasin mesilat seskihidrat, mikrokristalin selüloz, krospovidon ve povidon tartilir, uygun bir elekten geçirilerek karistiriciya aktarilir ve karistirilir, ii. Yüksek parçalayicili karistiricida, Asama (i),de hazirlanan toz karisima yeterli miktarda deiyonize su eklenerek granülasyon prosesi gerçeklestirilir, iii. Asama (ii),de hazirlanan granüller akiskan yatakli kurutucuda kurutulur ve uygun bir elekten geçirilir, iV. Magnezyum stearat, Asama (iii),de hazirlanan granüllere uygun bir elekten geçirilerek eklenir ve karistirilir, V. Asama (iv),deki toz karisim homojen bir final karisim elde etmek için uygun bir elekten geçirilir, Vi. Asama (V),te elde edilen final karisim ile tablet baski gerçeklestirilir. Hemen salimli tablet, dagitici olan krospovidonaun baglayici olan povidon,a agirlikça oraninin 3,75 :1 oldugu yas granülasyon yöntemi çesitlerinden olan yüksek parçalayicili granülasyon kullanilarak hazirlanmistir. Elde edilen tabletler, USFDA tarafindan çalisma kosullari set edilmis in-Vitro dissolüsyon çalismasina alinmistir. Bu bilgiye göre, dissolüsyon ortami 0,01N HCl,dir. Diger sartlar; dissolüsyon ortam hacmi 900 ml, sicaklik 37°C±0,5°C, dönüs hizi 10 rpm, Aparat II (Palet) ve dissolüsyon çalisma süresi 45 dakika olarak belirlenmistir. Tablo 1: Örnek l,in dissolüsyon çalisma sonuçlari Sonuçlar, % Süre, dk' Referans ürün .. (FACTIVE®) ornek 1 21 11 47 33 67 52 80 67 95 89 45 99 97 Yukarida Tablo Pde sunulan sonuçlara göre, - Ilk olarak, Örnek 1,de yer alan etkin madde gemifloksasin referans ürüne benzer bir dissolüsyon profili ile salinmamistir, - Ikinci olarak, dagilma süresi ortalama 20 dakikadir. Sonuç olarak; dissolüsyon profili hizlanmali ve ICH kilavuzlarindaki tablet dozaj form için dagilma süresinin 15 dakikadan fazla olmamali spesifikasyonuna uygun olarak dagilma süresi düsürülmelidir. Dissolüsyon salim profili üzerindeki en etkili parametreler, formülasyonda kullanilan dagitici madde ile baglayici maddedir. Dagitici madde ve baglayici madde arasinda fonksiyonel ters bir korelasyon vardir. Teknigin bilinen durumuna göre, dagitici maddenin artmasi tablet dozaj formunun islanma süresini kisaltabilir ve dissolüsyon salim profilinin daha hizli etki etmesini ayarlayabilir. Ancak, baglayici maddenin, dagitici maddenin ters fonksiyonuna sahip olmasindan dolayi, zamana karsi salim için bir denge eldesi öngörülmüstür. Bu nedenle, asagidaki modifikasyonlar yapilarak baska bir örnek sunulmustur: - Dagitici madde olarak krospovidon miktarinin arttirilmasi, ve - Baglayici madde olarak povidon miktarinin azaltilmasi Dolgu maddesi miktari ayarlanarak ve Örnek 1 ile ayni üretim metodu kullanilarak final tablet agirliginin sabit kalmasi planlanmistir. Örnek 2: Birim Formül Içindekiler a/a, % GemiIloksasin mesilat seskuihidrat 80,9 Mikrokristalin selüloz 7,0 Krospovidon 9,0 Povidon 1,5 Deiyonize su Yeterli miktarda Magnezyum stearat 1,6 Toplam kompozisyon 100,0 Üretim prosesi takip eden asamalari içermektedir: i. GemiIloksasin mesilat seskihidrat, mikrokristalin selüloz, krospovidon ve povidon tartilir, uygun bir elekten geçirilerek karistiriciya aktarilir ve karistirilir, ii. Yüksek parçalayicili karistiricida, Asama (i),de hazirlanan toz karisima yeterli miktarda deiyonize su eklenerek granülasyon prosesi gerçeklestirilir, iii. Asama (ii),de hazirlanan granüller akiskan yatakli kurutucuda kurutulur ve uygun bir elekten geçirilir, iV. Magnezyum stearat, Asama (iii),de hazirlanan granüllere uygun bir elekten geçirilerek eklenir ve karistirilir, V. Asama (iv),deki toz karisim homojen bir final karisim elde etmek için uygun bir elekten geçirilir, Vi. Asama (V),de elde edilen final karisim ile tablet baski gerçeklestirilir. Tablo 11: Örnek 2,nin dissolüsyon çalismasi sonuçlari Sonuçlar, % Süre, dk' Referans ürün (FACTIVE®) ome 47 27 67 43 80 57 95 79 45 99 94 Krospovidon miktari arttirilarak ve povidon miktari azaltilarak Örnek l,in dissolüsyon salim profili ve dagilma süresinin hizlandirilmasi öngörülmüs olmasina ragmen, hedeIlenen dissolüsyon profiline ulasilamamistir. Her iki uygulama gözlemlendiginde, krospovidon ve povidon,un sinerjik etkisinin formülasyonun salim modelinde tekil miktarlarina göre daha üstün oldugu sürpriz bir sekilde fark edilmistir. Yukarida Tablo IPde sunulan sonuçlara dayanarak, Örnek 2,nin dissolüsyon profili ve dagilma süresi, krospovidon,un povidon,a miktarca orani üzerinde yapilan modifikasyonlarin baska bir uygulama tasarimiyla iyilestirilmesi öngörülmüstür. Örnek 2,de kullanilan krospovidonaun povidon,a agirlikça orani 6,0:l,0,dir. Formülasyondaki fonksiyonlarina dayanarak, en uygun oran en iyi korelasyona sahip olanidir ve bu iliskiyi elde etmek için Örnek 3 önerilmistir. Örnek 3: Birim Formül Içindekiler a/a, % GemiIloksasin mesilat seskihidrat 80,9 Mikrokristalin selüloz 6,5 Krospovidon 9,0 Povidon 2,0 Deiyonize su Yeterli miktarda Magnezyum stearat 1,6 Toplam kompozisyon 100,0 Üretim prosesi takip eden asamalari içermektedir: i. GemiIloksasin mesilat seskihidrat, mikrokristalin selüloz, krospovidon ve povidon tartilir, uygun bir elekten geçirilerek karistiriciya aktarilir ve karistirilir, ii. Yüksek parçalayicili karistiricida, Asama (i),de hazirlanan toz karisimina yeterli miktarda deiyonize su eklenerek granülasyon prosesi gerçeklestirilir, iii. Asama (ii),de hazirlanan granüller akiskan yatakli kurutucuda kurutulur ve uygun bir elekten geçirilir, iV. Magnezyum stearat, Asama (iii),de hazirlanan granüllere uygun bir elekten geçirilerek eklenir ve karistirilir, V. Asama (iv),deki toz karisim homojen bir final karisim elde etmek için uygun bir elekten geçirilir, Vi. Asama (V),te elde edilen final karisim ile tablet baski gerçeklestirilir. Tablo 111: Örnek 3,in dissolüsyon çalisma sonuçlari Sonuçlar, % Süre, dk' Referans ürün .- (FACTIVE®) ornek 3 21 l 1 47 33 67 54 80 70 95 89 45 99 96 Yukaridaki Tablo IIIate sunulan sonuçlara dayanarak, Örnek 3,ün dissolüsyon profili Örnek 2,nin dissolüsyon profiline kiyasla hizlanmistir. Etkin maddenin salim profilinde iyilesme saglanmistir. FDA regülasyonlarina göre, iki ürünün benzerligi ürünlerin in vitro dissolüsyon profil çalisma sonuçlarina dayanarak karsilastirilir. Mevcut uygulamada, referans ürün ile Örnek 3,ün dissolüsyon profilleri arasindaki benzerlik faktörü, FDA yönetmeliklerine göre hesaplanmis ve degerlendirilmistir. Eger benzerlik faktörü degeri 50 - 100 arasinda ise, iki ürünün dissolüsyon profilleri kiyaslandiginda benzer olarak neticelendirilir. Ayrica, benzerlik faktör degerinin 50 olarak hesaplanmasi, gelistirilen formülasyonun uygun oldugu anlamina gelmektedir, fakat kabul kriterinin alt limitine oldukça yakindir ve hala birkaç iyilestirme gerektirmektedir. Gelistirilmis dissolüsyon salimina ragmen, dagilma süre sonucunun 19 dakika bulunmasindan dolayi dagilma süresi hala çözülmemis bir problemdir. Yukarida belirtildigi gibi, uygun kalite özelliklerinde ürün gelistirmek için iki parametre önemli role sahiptir. Bu asamaya kadar, formülasyon tasarimi modifiye edilmis ve belirli seviyede iyilestirmeler saglanmistir. Bu nedenle, dagilma süresi ile birlikte dissolüsyon salimini etkileyen diger en önemli parametre, uygun bir formülasyon tasarimiyla birlestirilmis üretim prosesidir. Üretim metodu özellikle, dagilma mekanizmasi üzerindeki granül yapisini sekillendirir. Teknigin bilinen durumuna göre, proses parametrelerindeki küçük varyasyonlarin dagilma prosesinde önemli degisiklere sebebiyet verdigi kesinlikle asikardir. Ayrica proses parametreleri, yapi ve dagilma davranisi arasindaki etkilesimin detayli bir sekilde anlasilmasi, prosesi kontrol eden etkin geri besleme döngüsü ile sürekli proses kullanilarak üretilen yüksek kalitedeki hemen salimli ürünler için kritiktir. Yukarida bahsedilen nedenlerden dolayi, toz karisimin granül yapisini gelistirmek için yas granülasyon yöntem çesidi, yüksek parçalayici granülasyondan akiskan yatakli granülasyona degistirilmistir. Teknigin bilinen durumuna göre, yüksek parçalayicili granülasyon çesitli toz malzemelerin karistirilmasina ve bunlarin sonraki granülasyonuna imkan vermekte olup, burada granüllerin büyümesi, baglayici içeren veya içermeyen sivinin eklenmesiyle ve cihazdaki tozun stokastik hareketiyle saglanmaktadir.10 Mevcut bulusta, yüksek parçalayicili granülasyon prosesi kullanilarak elde edilen granüller olmasi gerektigi gibi homojen ve küçük degildi. Bu çesit granül yapisi islanma için uzun süre gerektirmesi nedeniyle yüksek dagilma süresine neden olmaktadir. Akiskan yatakli granülasyon prosesinin bu problemlerin üstesinden gelinmesinde yardimci olabilecegi öngörülmüstür. Akiskan yatakli granülasyonda, çöZüCünün toz bir granül üzerine püskürtülmesi birbirleri arasindaki bag linkini arttirarak istenen granül boyutunun elde edilmesi saglanir. Sonuç olarak, akiskan yatakli granülasyon ile elde edilen daha küçük ve daha dar tanecik boyutu final ürünün genel kalitesini iyilestirebilir. Üretim metodunun akiskan yatakli granülasyon oldugu, Örnek 3 ile ayni kalitatif ve kantitatif formülasyona sahip bir diger uygulama önerilmistir. Örnek 4: Birim Formül Içindekiler a/a, % GemiIloksasin mesilat seskihidrat 80,9 Mikrokristalin selüloz 6,5 Krospovidon 9,0 Povidon 2,0 Deiyonize su Yeterli miktarda Magnezyum stearat 1,6 Toplam kompozisyon 100,0 Üretim prosesi takip eden asamalari içermektedir: i. GemiIloksasin mesilat seskihidrat, mikrokristalin selüloz, krospovidon ve povidon tartilir, uygun bir elekten geçirilerek karistiriciya aktarilir ve karistirilir, ii. Yüksek parçalayicili karistiricida, Asama (i),de hazirlanan toz harmanina yeterli miktarda deiyonize su eklenerek granülasyon prosesi gerçeklestirilir, iii. Asama (ii),de hazirlanan granüller akiskan yatakli kurutucuda kurutulur ve uygun bir elekten geçirilir, iV. Magnezyum stearat, Asama (iii),de hazirlanan granüllere uygun bir elekten geçirilerek eklenir ve karistirilir, V. Asama (iv),deki toz harman homojen bir final karisim elde etmek için uygun bir elekten geçirilir, Vi. Asama (V),te elde edilen final karisim ile tablet baski gerçeklestirilir. Krospovidonun povidona miktarca orani 4,5: 1 ,0,dir. Tablo IV: Örnek 4,ün dissolüsyon çalisma sonuçlari Sonuçlar, % Süre, dk- Referans ürün Örnek 4 (FACTIVE®) 21 17 47 41 67 62 80 78 95 94 45 99 97 Örnek 4,ün dagilma süresi ortalama 12 dakika olmustur. Yukaridaki Tablo IV,te sunulan sonuçlara dayanarak, Örnek 4,ün dissolüsyon profili Örnek 3,ün dissolüsyon profiline kiyasla hizlandirilmistir. Ayrica, Örnek 4,ün dagilma süresi 12 dakikaya düsürülmüs olup 15 dakikadan fazla olmamali ICH gerekliligini karsilamaktadir. Buna ek olarak, referans ürün ile Örnek 4,ün dissolüsyon profilleri arasindaki benzerlik daha iyidir. Referans ürün ile Örnek 4,ün dissolüsyon profilleri arasindaki benzerlik faktörü 72 olmustur, yapilan modifikasyonlarin planlandigi sekilde sonuçlandigi görülmüstür. Son olarak, akiskan yatakli granülasyon prosesine ve spesifik miktar orani 4,5:l:0 olan krospovidon ve povidon içeren formülasyon tasarimina uygun olarak üretilen gelistirilmis hemen salim tablet dozaj formunun salim profili ve dagilma mekanizmasi optimize edilmistir. Bulus yukarida spesifik örneklerde tanimlanmis olmasina ragmen, tekniginde uzman kisi tarafindan, sunulan istemler ile tanimlanan bulus konusu kapsaminda yer alan çesitli modifikasyonlar ve degisiklikler yapilabilecegi bilinmelidir. Mevcut bulus ayrica, önceki istemlerden herhangi birine göre kati farmasötik bir kompozisyonun hazirlanmasi için bir yas granülasyon prosesini saglamakta olup, proses asagidaki asamalari içermektedir: a) Gemifloksasin mesilat, tercihen seskihidrat formunda, Mikrokristalin selüloz ve Krospovidon uygun bir elekten geçirilerek akiskan yatakli karistirici içine aktarilir ve karistirilir, b) Povidon yeterli miktardaki deiyonize su içerisinde tamamen çözünene kadar çözündürülür, c) Asama badeki çözücü, granülasyon prosesin gerçeklestirilmesi için Asama a,da hazirlanan toz karisimin üzerine püskürtülür, d) Asama b,de hazirlanan granül kurutulur ve uygun bir elekten geçirilir, e) Magnezyum stearat, Asama d,de hazirlanan granüllere uygun bir elekten geçirilerek eklenir ve homojen bir final karisim eldesi için 3 dakika karistirilir, f) Asama e,deki final karisim ile tablet baski gerçeklestirilir, g) Tabletler belirlenen kaplama ajani ile kaplanir. TR TR TR