CN104000782A - 泰拉菌素脂质体及其制备方法 - Google Patents
泰拉菌素脂质体及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于制药技术领域，提供了一种泰拉菌素脂质体，所述脂质体含有泰拉菌素和脂质材料，所述脂质材料包含磷脂，泰拉菌素与磷脂的重量比为1:1～20。本发明同时还提供了相应的制备方法，包括以下步骤：1）取脂质材料加乙醇溶解，然后通过薄膜分散法、注入法、逆向蒸发法或喷雾干燥法制备空白脂质体混悬液；2）制备梯度脂质体；3）加入泰拉菌素的乙醇溶液，控制体系的乙醇含量小于15V%，45～75℃下孵育2～60min，得到含泰拉菌素脂质体的混悬液。用脂质体包封泰拉菌素，能够有效改善泰拉菌素的生物利用度。而在制备方法中控制乙醇的含量，有助于获得更高的包封率和适当的粒径。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及泰拉菌素脂质体及其制备方法。
背景技术
泰拉菌素是一种大环内酯类超级抗生素，目前已在美国、欧盟以及亚洲、拉丁美洲的许多国家上市。由于具有非常优秀的药物代谢动力学模式，泰拉菌素能够提供长时间的药效，在养猪生产中为兽医及生产者控制保育期与育肥前期猪的呼吸道疾病提供了革命性的方法和全新的标准。但泰拉菌素不溶于水，其生物利用度低，这阻碍了泰拉菌素的推广应用。
脂质体是一种具有靶向给药功能的新型药物制剂。一般而言，脂质体是由磷脂分子悬浮在水溶液中聚集形成的。磷脂膜为对称双分子膜，分子间为弱相互作用，磷脂分子间排列紧密，碳氢链高度有序，膜流动性小，但常因温度、pH值和含水量等因素的变化发生相变和相分。当发生凝胶相→液晶相相变，膜分子间隔加大，流动性和通透性显著增加；膜上形成孔洞或发生膜融合，所载药物迅速渗漏。因此，针对某特定药物制备包封率高、稳定性好的脂质体依然是一项难题。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种泰拉菌素脂质体，提供相应的制备方法则是本发明的另一个目的。
基于上述目的，本发明提供了如下技术方案：泰拉菌素脂质体，含有泰拉菌素和脂质材料，所述脂质材料包含磷脂，泰拉菌素与磷脂的重量比为1:1～20。
所述泰拉菌素与磷脂的重量比为1:4～8。
所述脂质材料的重量组成为：磷脂10～90份、固醇0.1～44.5份、PEG-脂质衍生物或PVP-脂质衍生物0.1～40份；优选磷脂20～60份、固醇5～35份、PEG-脂质衍生物或PVP-脂质衍生物5～35份。
所述磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺；所述固醇选自胆固醇、二氢胆固醇和麦角固醇。
所述PEG-脂质衍生物（PEG修饰的脂质衍生物）或PVP-脂质衍生物（PVP修饰的脂质衍生物）选自聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰甘油、聚乙二醇-胆固醇、聚维酮-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺以及聚维酮-二硬脂酰磷脂酰甘油，优选聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺。
所述PEG或PVP的分子量为200-20000道尔顿，优选1000-7000道尔顿，更优选2000-5000道尔顿。
所述泰拉菌素脂质体的制备方法，包括以下步骤：1）取脂质材料加乙醇溶解，然后通过薄膜分散法、注入法、逆向蒸发法或喷雾干燥法制备空白脂质体混悬液；2）制备梯度脂质体；3）加入泰拉菌素的乙醇溶液，控制体系的乙醇含量小于等于15V%，45～75℃下孵育（载药）2～60min，得到含泰拉菌素脂质体的混悬液。
所述步骤1）制备空白脂质体混悬液时采用pH=2.8～5.2的枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液作为水化介质；步骤2）通过向空白脂质体混悬液中加入碱作为梯度调节剂来制备梯度脂质体，调节脂质体外水相的pH值为5.5～8.0，优选pH值为6.5～7.5。
所述步骤3）中，控制体系中的乙醇含量小于等于10V%；孵育温度控制在50～55℃，孵育时间控制在10～20min。
向所得含泰拉菌素脂质体的混悬液中加入支架剂，经冷冻干燥或喷雾干燥，将泰拉菌素脂质体制成固体制剂。
试验证明，用脂质体包封泰拉菌素，能够有效改善泰拉菌素的生物利用度。
在相应的制备方法中，本发明选择安全无毒的乙醇做溶媒来溶解脂质材料（膜），但却发现体系中的乙醇含量对脂质体的包封率有较大影响。乙醇作为一种常用的脂质材料溶媒，能诱导流动磷脂的酰基链无序化形成一个交错凝胶相，它使脂质膜的离子半径、分子件范德华力、静电力大小发生变化，对膜的结构有一定的影响。远距离来说，脂质体间存在范德华力和静电排斥力；当两表面接触很近时，1-3nm脂质体件存在水合力，一种强烈的排斥力，超过范德华力和静电斥力成为主导作用。当有高浓度乙醇存在时，水分子就被乙醇分子取代，其吸附于膜表面或者分布在膜的正在水区，这种取代使脂质体表面的水合层消失，引起脂质体的聚集。基于乙醇可引起侧向相分离，导致磷脂膜的渗透性增加，过多的乙醇易造成脂质体的聚集、双分子层融合以及药物的渗漏，从而影响脂质体的包封率，粒径及稳定性等。因此本发明要求控制体系的乙醇含量小于15V%，若能控制在10V%以下，则能够获得更加理想的效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：基本工艺条件的确定
（一）制备空白脂质体（薄膜法）
取脂质材料加入无水乙醇于65℃水浴搅拌溶解，旋转蒸发除去乙醇形成薄膜；加入pH值为4.0的枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液水合，65℃下搅拌20min，得空白脂质体初品；对空白脂质体初品进行超声处理 8min (200 w×2min、400 w×6 min）后，使之依次通过0.8μm、0.45μm、0.22μm的微孔滤膜，即得空白脂质体混悬液（控制最终磷脂的质量浓度为50 mg/mL）。
（二）制备梯度脂质体并孵育载药
取上述空白脂质体混悬液1.0 mL，加入浓度为500 mmol/L的磷酸钠溶液（碱，pH梯度调节剂），调节外水相pH值到7.0，制成梯度脂质体；取梯度脂质体与泰拉菌素的乙醇溶液（5.0mg/mL）混合，于一定温度下孵育一定时间，即得含有泰拉菌素脂质体的混悬液。
（三）包封率的测定
采用阳离子交换树脂法测定包封率，具体操作如下：精密移取0.1 mL脂质体于10.0 mL容量瓶中，加入1.6mL蒸馏水，以体积分数为90%的异丙醇溶液（含 0.75 mol/L HCl）破乳并定容，摇匀，480 nm波长下测定吸光度（药物总吸收度）。
另精密移取0.1mL泰拉菌素脂质体，置于阳离子交换树脂柱顶端表面中央，2000 rpm离心4min，再于柱顶端加入 400μL蒸馏水水，2000 r pm离心 4min，重复4次，合并洗脱液。洗脱液转移至 10mL量瓶中，用体积分数为90%的异丙醇溶液（含0.75 mol/L HCl)破乳并定容，摇匀，测定吸光度（包封药物吸收度），计算包封率。
（四）正交设计优化泰拉菌素脂质体的制备工艺
在前面预实验的基础上，以枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液浓度（A）、药脂质量比(B)、载药温度（C）、载药时间(D）及体系pH值(E)为主要考察因素，每个因素取4个水平，选用正交设计表进行实验，测定包封率，以相应包封率(EE）为指标对结果进行分析。
实验结果表明，枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液浓度 400mM、pH值为3、药脂比1:8、载药温度50℃、载药时间15min时的包封率最高。
此外，五因素对包封率的影响顺序为 B > A > C > E > D，最优组合为枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液浓度 300mM、pH值为3、药脂比1:6、载药温度55℃、载药时间15min和枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液浓度300mM、pH值为3、药脂比1:4、载药温度55℃、载药时间15min的两个组合。各制备三批脂质体，并对其包封率和粒径进行测定，结果表明，在其他处方因素不变的情况下，采用药脂比1:6和1:4制备的脂质体包封率和粒径无显著性差异，综合考虑包封率和载药量，最终选择最优处方为pH值为4.0的300 mmol/L的枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液作为水化介质，用500 mmol/L的磷酸纳溶液调节外水相pH=7.0，以药脂比1:4时，55℃载药15 min。
实验结果显示，枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液浓度400mM、药脂比1:8、载药温度50℃、载药时间 15min及pH=3；枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液浓度300mM、药脂比1:6、载药温度55℃、载药时间15min、pH=3；和枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液浓度300mM、药脂比1:4、载药温度55℃、载药时间15min、pH=3中各参数，并考虑实际操作的波动性，我们确定最终处方组成及工艺条件为：枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液浓度200～400mM，药脂比1:4～1:8，载药温度50～55℃，载药时间12～18min及pH值2.8～5.2。
实施例2：乙醇残留量对脂质体的影响
脂质材料组成：二硬脂酰磷脂酰胆碱 3g
胆固醇 l g
聚乙二醇1000修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油 0.5g
二氢胆固醇 0.5g
称取8组上述脂质材料，用无水乙醇溶解，各组中乙醇的用量分别为2.5%、5.0%、10%、15%、20%、25%、30%和40%（乙醇与水化介质体积比）；加入 pH=4.0的300 mmol/L的枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液，最终磷脂质量浓度为50mg/mL，65℃水浴搅拌20min，得空白脂质体初品；将初品探头超声8 min( 200 w ×2 min、400 w ×6 min）后，依次通过0.8μm、0.45μm、0.22μm的微孔滤膜，即得空白脂质体混悬液。
采用激光粒度测定仪测定各脂质体粒径，结果表明，当乙醇残留量未超过10V%时，脂质体粒径在 107.3～111.8nm之间，未发生显著变化；当乙醇残留量增加至15V%时，脂质体粒径增加至122.1nm；当乙醇量为20、25V%时，脂质体粒径降低为80nm；乙醇残留量为30%(v/v）时，粒径又增加至120 nm；乙醇残留量为40%(v/v）时，探头超声后形成乳白色凝胶状沉淀。
按照最优处方制备载药脂质体，测定包封率，结果发现：当乙醇残留量未超过10%(v/v）时，脂质体包封率在 96.2～98. 9%之间；当乙醇残量为15%(v/v）时，包封率下降至 88.5%，且随着乙醇残留量的增加包封率逐渐下降，当乙醇残留量为 30%(v/v）时，包封率只有16.1%。
因此，对于梯度法制备泰拉菌素脂质体的处方工艺，最终制剂中的乙醇含量应该控制为小于等于10V%。
实施例 3 采用喷雾干燥法制备泰拉菌素脂质体
3.1制备脂质材料混合粉末：将HSPC、CHOL与PEG2000-DSPE按照3:1的质量比混合，用乙醇溶解得到澄明溶液，喷雾干燥后获得脂质粉末（也可以采用叔丁醇溶解各脂质成分，冷冻干燥方法获得脂质粉末）。
3.2制备空白脂质体：将上述脂质粉末用300mM 硫酸铵溶液在50～65℃水化，剪切分散，得到粒径不均的多室脂质体；加入不同量的无水乙醇，用微射流设备降低脂质体的粒度（大约 80nm），制备含有不同浓度乙醇的脂质体。
3.3制备梯度脂质体：采用离子交换树脂/纤维除去脂质体外水相的硫酸铵即得。
3.4载药：按照药脂比1:6（质量比）的比例，在空白梯度脂质体中加入泰拉菌素溶液（10mg/mL)，在60～65℃孵育约20min，即可。
3.5测定包封率及粒径：从测定结果可知，当乙醇含量大于等于20%时，粒径增大，包封率下降，乙醇对粒径的影响明显。采用硫酸铵梯度制备泰拉菌素脂质体，最终制剂中的乙醇含量应该控制为小于等于15%(v/v）。
本发明的脂质体药物制剂中还可加入等渗调节剂、抗氧化剂以及海藻糖、木糖醇、组氨酸、生育酚、EDTA钙等。
按照实施例3的研究方法发现，乙醇大于等于 20% 时，脂质体各项指标均发生显著性变化。
同样，采用EDTA接梯度、离子梯度（如离子载体 A23187)、焦糖八硫酸酯梯度等；梯度建立的方法包括离子交换法、透析法、超滤法、分子筛分离法等，也可以将乙醇的含量控制在15%以内，所制备的泰拉菌素脂质体其粒径和包封率与未加乙醇制剂相比无显著性变化。
实施例4
泰拉菌素脂质体，含有泰拉菌素和脂质材料，脂质材料的重量组成为：卵磷脂10份、胆固醇0.1份、聚乙二醇3000-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺0.1份；泰拉菌素1.25份，与磷脂的重量比为1:8。
上述泰拉菌素脂质体通过以下步骤制备而成：
（1）注入法制备空白脂质体混悬液：取脂质材料加乙醇溶解制成脂质溶液，吸取该脂质溶液缓慢注入pH=2.8的枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液（水化介质）中，注入完毕继续搅拌去除乙醇，超声分散后即得空白脂质体混悬液。
（2）制备梯度脂质体；向空白脂质体混悬液中滴加磷酸钠溶液调节体系的pH值为5.5。
（3）加入泰拉菌素的乙醇溶液，控制体系的乙醇含量等于15V%，45℃下孵育（载药）60min，得到含泰拉菌素脂质体的混悬液。
（4）向步骤（3）所得含泰拉菌素脂质体的混悬液中加入蔗糖（支架剂），通过冷冻干燥将泰拉菌素脂质体制成固体制剂。
实施例5
泰拉菌素脂质体，含有泰拉菌素和脂质材料，脂质材料的重量组成为：大豆磷脂10份、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺10份、二氢胆固醇5份、聚维酮10000-二硬脂酰磷脂酰甘油12份；泰拉菌素1份，与磷脂的重量比为1:20。
上述泰拉菌素脂质体通过以下步骤制备而成：
（1）注入法制备空白脂质体混悬液：取脂质材料加乙醇溶解制成脂质溶液，吸取该脂质溶液缓慢注入pH=5.2的枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液（水化介质）中，注入完毕继续搅拌去除乙醇，超声分散后即得空白脂质体混悬液。
（2）制备梯度脂质体；向空白脂质体混悬液中滴加磷酸钠溶液调节体系的pH值为7.5。
（3）加入泰拉菌素的乙醇溶液，控制体系的乙醇含量等于10V%，75℃下孵育（载药）2min，得到含泰拉菌素脂质体的混悬液。
（4）向步骤（3）所得含泰拉菌素脂质体的混悬液中加入甘露醇（支架剂），通过冷冻干燥将泰拉菌素脂质体制成固体制剂。
实施例6
泰拉菌素脂质体，含有泰拉菌素和脂质材料，脂质材料的重量组成为：脑磷脂20份、二硬脂酰磷脂酰甘油30份、胆固醇10份、麦角固醇8份、聚维酮5000-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺5份；泰拉菌素12.5份，与磷脂的重量比为1:4。
上述泰拉菌素脂质体通过以下步骤制备而成：
（1）注入法制备空白脂质体混悬液：取脂质材料加乙醇溶解制成脂质溶液，吸取该脂质溶液缓慢注入pH=4.0的枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液（水化介质）中，注入完毕继续搅拌去除乙醇，超声分散后即得空白脂质体混悬液。
（2）制备梯度脂质体；向空白脂质体混悬液中滴加磷酸钠溶液调节体系的pH值为8.0。
（3）加入泰拉菌素的乙醇溶液，控制体系的乙醇含量为8V%，50℃下孵育（载药）20min，得到含泰拉菌素脂质体的混悬液。
（4）向步骤（3）所得含泰拉菌素脂质体的混悬液中加入葡萄糖（支架剂），通过冷冻干燥将泰拉菌素脂质体制成固体制剂。
实施例7
泰拉菌素脂质体，含有泰拉菌素和脂质材料，脂质材料的重量组成为：氢化大豆磷脂30份、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱30份、胆固醇25份、二氢胆固醇15份、聚乙二醇7000-胆固醇35份；泰拉菌素60份，与磷脂的重量比为1:1。
上述泰拉菌素脂质体通过以下步骤制备而成：
（1）逆向蒸发法制备空白脂质体混悬液：取脂质材料加乙醇溶解制成脂质溶液，然后加入pH=3.5的枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液（水化介质），高速剪切使之形成稳定的W/O型初乳，然后减压蒸去有机溶剂，即得空白脂质体混悬液。
（2）制备梯度脂质体；向空白脂质体混悬液中滴加磷酸钠溶液调节体系的pH值为6.5。
（3）加入泰拉菌素的乙醇溶液，控制体系的乙醇含量为2.5V%，55℃下孵育（载药）10min，得到含泰拉菌素脂质体的混悬液。
（4）向步骤（3）所得含泰拉菌素脂质体的混悬液中加入木糖醇（支架剂），通过喷雾干燥将泰拉菌素脂质体制成固体制剂。
实施例8
泰拉菌素脂质体，含有泰拉菌素和脂质材料，脂质材料的重量组成为：卵磷脂40份、二硬脂酰磷脂酰胆碱50份、胆固醇24.5份、麦角固醇 20份、聚乙二醇2000-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺40份；泰拉菌素15份，与磷脂的重量比为1:6。
上述泰拉菌素脂质体通过以下步骤制备而成：
（1）喷雾干燥法制备空白脂质体混悬液：取脂质材料加乙醇溶解制成脂质溶液，将脂质溶液喷雾干燥后得到脂质粉末，用pH=3.0的枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液将脂质粉末水化，高速剪切分散后得到空白脂质体混悬液。
（2）制备梯度脂质体；向空白脂质体混悬液中滴加磷酸钠溶液调节体系的pH值为5.0。
（3）加入泰拉菌素的乙醇溶液，控制体系的乙醇含量为5V%，50℃下孵育（载药）15min，得到含泰拉菌素脂质体的混悬液。
（4）向步骤（3）所得含泰拉菌素脂质体的混悬液中加入海藻糖（支架剂），通过喷雾干燥将泰拉菌素脂质体制成固体制剂。
尽管此处己经描述了本发明的某些优选实施方案，但是这些实施方案不应被理解为是对本发明范围的限制。实际上，除了本文所显示和描述的以外，在阅读了本申请的公开内容之后，结合本领域的普通知识，普通技术人员将十分清楚本发明的各种其他修饰、改变和变化，均应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.泰拉菌素脂质体，含有泰拉菌素和脂质材料，所述脂质材料包含磷脂，泰拉菌素与磷脂的重量比为1:1～20。
2.如权利要求1所述的泰拉菌素脂质体，其特征在于，所述泰拉菌素与磷脂的重量比为1:4～8。
3.如权利要求1或2所述的泰拉菌素脂质体，其特征在于，所述脂质材料的重量组成为：磷脂10～90份、固醇0.1～44.5份、PEG-脂质衍生物或PVP-脂质衍生物0.1～40份；优选磷脂20～60份、固醇5～35份、PEG-脂质衍生物或PVP-脂质衍生物5～35份。
4.如权利要求3所述的泰拉菌素脂质体，其特征在于，所述磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺；所述固醇选自胆固醇、二氢胆固醇和麦角固醇。
5.如权利要求3所述的泰拉菌素脂质体，其特征在于，所述PEG-脂质衍生物或PVP-脂质衍生物选自聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰甘油、聚乙二醇-胆固醇、聚维酮-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺以及聚维酮-二硬脂酰磷脂酰甘油，优选聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺。
6.如权利要求5所述的泰拉菌素脂质体，其特征在于，所述PEG或PVP的分子量为200-20000道尔顿，优选1000-7000道尔顿，更优选2000-5000道尔顿。
7.如权利要求1或2或4或5或6所述泰拉菌素脂质体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）取脂质材料加乙醇溶解，然后通过薄膜分散法、注入法、逆向蒸发法或喷雾干燥法制备空白脂质体混悬液；2）制备梯度脂质体；3）加入泰拉菌素的乙醇溶液，控制体系的乙醇含量小于等于15V%，45～75℃下孵育2～60min，得到含泰拉菌素脂质体的混悬液。
8.如权利要求7所述泰拉菌素脂质体的制备方法，其特征在于，所述步骤1）制备空白脂质体混悬液时采用pH=2.8～5.2的枸缘酸-枸缘酸钠缓冲液作为水化介质；步骤2）通过向空白脂质体混悬液中加入碱作为梯度调节剂来制备梯度脂质体，调节脂质体外水相的pH值为5.5～8.0，优选pH值为6.5～7.5。
9.如权利要求7所述泰拉菌素脂质体的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中，控制体系中的乙醇含量小于等于10V%；孵育温度控制在50～55℃，孵育时间控制在10～20min。
10.如权利要求8或9所述泰拉菌素脂质体的制备方法，其特征在于，向所得含泰拉菌素脂质体的混悬液中加入支架剂，冷冻干燥或喷雾干燥冻干，将泰拉菌素脂质体制成固体制剂。
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