CN104622847A

CN104622847A - 一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体及其制备方法

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Publication number: CN104622847A
Application number: CN201510020098.1A
Authority: CN
Inventors: 刘源岗; 王士斌; 吴柯静; 陈莉; 李腾腾; 陈爱政; 吴文果
Original assignee: Huaqiao University
Current assignee: Huaqiao University
Priority date: 2015-01-15
Filing date: 2015-01-15
Publication date: 2015-05-20
Anticipated expiration: 2035-01-15
Also published as: CN104622847B

Abstract

本发明提供一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体及其制备方法以蔗糖溶液为内水相，葡萄糖和L-赖氨酸溶液为外水相，溶解有脂质的二氯甲烷溶液为油相，将内水相与油相高速匀浆乳化形成初乳后，添加外水相，涡旋乳化形成复乳，再旋转蒸发掉二氯甲烷即得到多囊脂质体悬液；将多囊脂质体分散到海藻酸钠溶液中，分散均匀，再通过高压微胶囊成型装置和注射泵，将其滴入氯化钙溶液中制备出包埋有多囊脂质体的海藻酸钙胶珠，最后将胶珠与阳离子聚合物溶液成膜即得样品；所述多囊脂质体内或微胶囊内多囊脂质体外至少一处搭载有药物。本发明保证了不同药物的空间分配，提高了药物的长效释放及吸收，降低了单纯使用药物的毒副作用。

Description

一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体及其制备方法

【技术领域】

本发明涉及一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体及其制备方法。

【背景技术】

近年来，微囊/球等微粒性药物缓释体系得到飞速发展，在临床上也得到了广泛的应用。此外，很多疾病，比如癌症、艾滋病、疟疾、多发性硬化、高血压等，单一的药物治疗及药物缓释系统往往达不到理想的治疗效果，采用药物联合治疗可以在患病的细胞内通过调节不同的信号通路，最大化治疗效果。因此，结合药物联合治疗及药物载体体系实现药物的缓/控释治疗，可减少施药次数，减轻病人痛苦。但是目前药物缓释微囊/球常常面临着药物突释效应、调节药物溶出速率的手段单一、对药物活性保护不够等问题。对于药物缓释微囊/球负载药物的释放速率的调控手段，也只主要包括微囊/球表面多层覆膜、更替材料、以及对载体或者药物进行修饰等。同时，由于不同药物之间的理化性质差异，在药物载体中混合使用时可能面临着药物交叉污染等问题。

另外，由于基于脂质体的药物载体，通常具有良好的生物相容性，但却不太稳定，而基于聚合物的药物载体，通常具有较好的稳定性，但生物相容性一般。

【发明内容】

本发明要解决的技术问题之一，在于提供一种药物释放速率可调、可用于多种药物的空间分配与搭载的微胶囊包埋多囊脂质体药物载体体系，通过利用海藻酸钙/阳离子聚合物水凝胶对多囊脂质体进行微胶囊包埋，可在多囊脂质体内部包载一种药物，在微胶囊内部、多囊脂质体外部包载另外一种药物，实现两种药物的不同空间搭载。

本发明是这样实现上述技术问题之一的：

一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体，其特征在于：所述药物载体为微胶囊内部包埋有复数多囊脂质体从而形成多空间结构，所述多囊脂质体内或微胶囊内多囊脂质体外至少一处搭载有药物。

进一步地，各所述多囊脂质体的粒径在1～110μm之间，所述微胶囊的粒径在100～1000μm之间。

本发明要解决的技术问题之二，在于提供一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体的制备方法，该方法结合了乳化法和高压静电液滴法，工艺简单，操作方便，还解决了药物联合使用时交叉干扰及常用微/纳载体突释等问题。

本发明是这样实现上述技术问题之二的：

一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体的制备方法，所述制备方法步骤如下：

步骤10、以蔗糖溶液为内水相，葡萄糖和L-赖氨酸溶液为外水相，溶解有脂质的二氯甲烷溶液为油相，将内水相与油相高速匀浆乳化形成初乳后，添加外水相，涡旋乳化形成复乳，再旋转蒸发掉二氯甲烷即得到多囊脂质体悬液；

步骤20、取定量多囊脂质体分散到海藻酸钠溶液中，超声波辅助分散均匀，再通过高压微胶囊成型装置和注射泵，将分散有多囊脂质体的海藻酸钠溶液滴入氯化钙溶液中制备出包埋有多囊脂质体的海藻酸钙胶珠，最后将海藻酸钙胶珠与阳离子聚合物溶液成膜即得微胶囊包埋多囊脂质体药物载体，并将样品于冷冻干燥机中冻干；

当需要在多囊脂质体中搭载药物时，在步骤10中将药物加入到内水相中与油相高速匀浆乳化形成初乳即可；

当需要在微胶囊内多囊脂质体外搭载药物时，在步骤20将药物与多囊脂质体一起分散到海藻酸钠溶液中即可。

进一步地，步骤20所述阳离子聚合物为聚精氨酸、聚赖氨酸、聚组氨酸、聚鸟氨酸、壳聚糖中的一种或几种的混合溶液。

进一步地，所述制备方法中所采用的药物为小分子药物、蛋白多肽类药物的一种或几种任意搭配。

本发明具有如下优点：

本发明采用复乳化法制备出载药多囊脂质体微球，再以具有营养和药理功效且生物可降解的阳离子聚合物为材质，利用高压静电发生装置，制备微胶囊包埋多囊脂质体药物载体体系的结构设计，保证了不同药物的空间分配，提高了药物的长效释放及吸收，降低了单纯使用药物的毒副作用；该体系的多腔室结构为调控药物释放速率提供了更多的空间，可抑制突释效应，在一定时间内减缓药物的释放速率等，且可实现负载的不同药物的顺序释放；通过在多囊脂质体微球外、微胶囊内部搭载第二种药物，可实现两种药物的共同缓释。所述微胶囊包埋多囊脂质体药物载体的粒径可控为100-1000μm，粒径分布均匀，微囊表面光滑，不黏连。另外，本发明方法结合了乳化法和高压静电液滴法，工艺简单，操作方便，解决了药物联合使用时交叉干扰及常用微/纳载体突释等问题。

【具体实施方式】

本发明涉及一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体，所述药物载体为微胶囊内部包埋有复数多囊脂质体从而形成多空间结构，所述多囊脂质体内或微胶囊内多囊脂质体外至少一处搭载有药物。

各所述多囊脂质体的粒径在1～110μm之间，所述微胶囊的粒径在100～1000μm之间。

本发明还涉及上述一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体的制备方法，所述制备方法步骤如下：

步骤20所述阳离子聚合物为聚精氨酸、聚赖氨酸、聚组氨酸、聚鸟氨酸、壳聚糖中的一种或几种的混合溶液。

所述制备方法中所采用的药物为小分子药物、蛋白多肽类药物的一种或几种任意搭配。

以下结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

实施例一：配制7.5％(w/v)的蔗糖溶液作为内水相；配制含有5％(w/v)葡萄糖和30mM L-赖氨酸的溶液作为外水相；配制含有16.5mg/mL大豆卵磷脂，8mg/mL胆固醇，8mg/mL三油酸甘油酯和1mg/mL油酸的二氯甲烷溶液作为油相；将相同体积的内水相和油相混合，高速匀浆机上搅拌10min，转速为14,000rpm，制备初乳；向初乳中加入9mL外水相溶液，于旋涡混悬仪上乳化10s，制备复乳。随后将复乳转移至旋蒸瓶中，于35℃，10rpm的条件下旋转蒸发，除去有机溶剂，3500rpm，5min离心后，即得多囊脂质体悬液。该微球表面光滑、分散性好、球形度好、平均粒径为34.7μm、粒径分布为4～110μm。

取一定量乳化法制备的多囊脂质体微球，用外水相稀释一定倍数后，与一定量溶解有盐酸二甲双胍(MET)的1.75％(w/v)海藻酸钠溶液混匀，再通过高压微胶囊成型装置和注射泵，取5mL上述分散有多囊脂质体微球的海藻酸钠溶液，滴入100mL浓度为100mM CaCl₂溶液中发生凝胶化反应，从而制备出包埋有多囊脂质体的海藻酸钙胶珠。工艺参数分别为：电压6.3kV、7^#针头、液面距20mm、推进速度50mm/h。取适量湿胶珠于一定浓度的几丁聚糖溶液中发生成膜反应，混匀成膜10min后，再用茶漏收集分离出几丁聚糖/海藻酸盐微包微胶囊体系。微胶囊包埋多囊脂质体药物载体体系平均粒径为410μm，粒径分布范围为300-550μm，体系载MET的载药量为0.38％，包封率为56.10％。微包纳体系在0.5h累计释放率为8.17％。在72h的累计释放率为82.41％。

实施例二：本实施例与实施例一基本相同，所不同的是注射泵里面的海藻酸钠溶液混有2mg/mL的胰岛素溶液。制备出不同空间分配不同药物的微胶囊包埋多囊脂质体药物载体体系，即在多囊脂质体内部包埋有MET，多囊脂质体外、微胶囊内包埋有胰岛素。微胶囊包埋多囊脂质体药物载体体系对MET和胰岛素的载药量分别为0.39％和1.91％，包封率分别为57.10％和11.41％。体系体外模拟释放到4h时MET的累积释放量为18.97％，而胰岛素累积释放量为0％；8h时，MET和INS的累积释放量接近，达22％左右。呈现出一定时间内的顺序释放现象。

本发明采用复乳化法制备出载药多囊脂质体微球，再以具有营养和药理功效且生物可降解的阳离子聚合物为材质，利用高压静电发生装置，制备微胶囊包埋多囊脂质体药物载体体系的结构设计，保证了不同药物的空间分配，提高了药物的长效释放及吸收，降低了单纯使用药物的毒副作用；该体系的多腔室结构为调控药物释放速率提供了更多的空间，可抑制突释效应，在一定时间内减缓药物的释放速率等，且可实现负载的不同药物的顺序释放；通过在多囊脂质体微球外、微胶囊内部搭载第二种药物，实现两种药物的共同缓释。所述微胶囊包埋多囊脂质体药物载体的粒径可控为100-1000μm，粒径分布均匀，微囊表面光滑，不黏连。另外，本发明方法结合了乳化法和高压静电液滴法，工艺简单，操作方便，解决了药物联合使用时交叉干扰及常用微/纳载体突释等问题。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。

Claims

1.一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体，其特征在于：所述药物载体为微胶囊内部包埋有复数多囊脂质体从而形成多空间结构，所述多囊脂质体内或微胶囊内多囊脂质体外至少一处搭载有药物。

2.根据权利要求1所述的一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体，其特征在于：各所述多囊脂质体的粒径在1～110μm之间，所述微胶囊的粒径在100～1000μm之间。

3.一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体的制备方法，其特征在于：所述制备方法步骤如下：

4.根据权利要求3所述的一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体的制备方法，其特征在于：步骤20所述阳离子聚合物为聚精氨酸、聚赖氨酸、聚组氨酸、聚鸟氨酸、壳聚糖中的一种或几种的混合溶液。

5.根据权利要求3或4所述的一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体的制备方法，其特征在于：所述制备方法中所采用的药物为小分子药物、蛋白多肽类药物的一种或几种任意搭配。

6.根据权利要求3或4所述的一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体的制备方法，其特征在于：各所述多囊脂质体的粒径在1～110μm之间，所述微胶囊的粒径在100～1000μm之间。