FR2913884A1 - Systeme galenique hydrophobe non ionisable - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un nouveau système galénique hydrophobe permettant d'améliorer le masquage du goût des principes actifs qu'il contient, la stabilité desdits principes actifs et le cas échéant d'en contrôler la libération. Le système galénique selon l'invention est constitué de particules lipidiques sans tensio-actifs ni émulsionnants comprenant une matrice hydrophobe lipidique non ionisable à pH physiologique dans laquelle est dispersée le ou les principes actifs. Ce système est approprié pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires, en particulier pour des administrations par voie orale ou par injection.
Description
SYSTEME GALENIQUE HYDROPHOBE NON IONISABLE
DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne un nouveau système galénique hydrophobe permettant d'améliorer le masquage du goût des principes actifs qu'il contient, la stabilité desdits principes actifs et le cas échéant d'en contrôler la libération. Le système galénique selon l'invention est approprié pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires, en particulier pour des administrations par voie orale ou par injection.
ARRIERE PLAN DE L'INVENTION Les principales difficultés rencontrées lors de l'administration orale d'un principe actif varient en fonction de la présentation. Pour les formes sèches, cachets, gélules, capsules, les inconvénients sont la déglutition et le goût. Certaines populations comme les personnes âgées, les enfants, certaines personnes présentant des troubles mentaux, doivent s'orienter vers la forme a prise orale facilitée Pour les formes dispersées et liquides, la prise est très facile mais cette forme se heurte toujours à un problème non résolu de masquage du goût et d'instabilité de nombreux principes actifs en phase aqueuse. Enfin, existent également les problèmes d'irritabilité, de toxicité mucosale et de gastro-toxicité, rencontrés lors de la prise de certains médicaments comme les anti-inflammatoires. Une solution pour obtenir un masquage efficace, est l'incorporation du principe actif à des particules hydrophobes comme décrit dans les demandes de brevet WO 99/65448, WO 2004/084856 et WO 2006/070117. Ces compositions efficaces nécessitent toutefois l'emploi de charges minérales, d'acides gras ou d'agents neutralisant l'actif incorporé. Nous avons maintenant montré de façon surprenante que l'efficacité de masquage de goût pouvait encore être améliorée en utilisant des compositions hydrophobes qui ne sont pas ionisables dans les fluides physiologiques et ne comprennent pas de charges minérales.
BREVE DESCRIPTION DE L'INVENTION La présente invention concerne donc un système galénique, sous forme de particules lipidiques sans tensioactifs ni émulsionnants comprenant au moins un principe actif, caractérisé en ce que les particules sont constituées par une matrice hydrophobe lipidique non ionisable à pH physiologique dans laquelle est dispersée le ou les principes actifs. L'invention concerne également un procédé pour masquer le goût des principes actifs et/ou pour protéger les principes actifs contre les réactions de dégradation et/ou pour moduler la vitesse de libération des principes actifs caractérisé en ce que l'on prépare des particules lipidiques sans tensio-actifs ni émulsionnants comprenant une matrice hydrophobe lipidique non ionisable à pH physiologique dans laquelle est dispersée le ou les principes actifs. La matrice pourra avantageusement être désignée come strictement hydrophobe dans la mesure où elle ne contient pas de traces détectables d'eau La matrice hydrophobe est non ionisable dès lors que les éléments qui la constituent ne sont pas susceptibles d'être ionisés à pH physiologique, en particulier ne comprennent pas de fonctions acides ou basiques, comme des acides organiques ou minéraux et des bases organiques ou minérales. Plus particulièrement, les particules du système galénique selon l'invention ne comprennent pas d'acides gras. La matrice hydrophobe lipidique est avantageusement sélectionnée parmi les huiles ou cires naturelles ou synthétiques non ionisables à pH physiologique et leurs mélanges et en particulier les triglycérides et dérivés, l'huile de palme, la cire de Carnauba, la cire de Candellila, la cire d'Alfa, le beurre de cacao, les cires végétales, la cire de riz, la cire de jojoba hydrogénée ou les cires absolues de fleurs, les cires d'abeilles et cires d'abeilles modifiées, les alcools gras, les esters d'acides gras et d'alcools à haut poids moléculaire, les stérols comme le cholestérol et ses esters, les huiles végétales comme l'huile d'olive, l'huile d'arachide, les huiles de silicones hydrophobes, les cyclométhicones, la vaseline, l'huile de paraffine, la paraffine, les alcanes linéaires et leurs mélanges. De préférence les constituants retenus ne présentent pas de propriété de 30 polymorphisme. La composition est plus particulièrement dépourvue de traces d'eau ou de solvants organiques. Elle est strictement hydrophobe. Le ou les principes actifs sont dispersés dans la matrice lipidique, essentiellement distribués à concentration constante dans ladite matrice. 35 Selon la nature hydrophile ou hydrophobe du principe actif, il sera solubilisé tout ou partie, dans la matrice hydrophobe ou simplement dispersé.
De manière préférentielle, la surface des particules est dépourvue de principes actifs. Les particules ont avantageusement un taux de chargement en principe actif compris entre 0,10 et 2 grammes/gramme de matrice lipidique 5 hydrophobe. Elles présentent de préférence un point de fusion compris entre 15 et 85 C, plus préférentiellement entre 30 et 45 C. Les particules sont sphériques, de manière plus préférée. Leur taille est comprise avantageusement entre 0,5 et 1500 pm, 10 préférentiellement comprise entre 100 et 400 pm pour une administration orale, préférentiellement comprise entre 0,5 et 5 pm pour une administration par injection. L'invention concerne également une composition pharmaceutique ou vétérinaire sous forme de poudre orale, cachet, comprimé, capsule, gélule, 15 gomme, liquide oral, gouttes, sirop, suspension, solution, solution ou suspension injectable ou implantable, et contenant des particules selon l'invention.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 20 Les compositions conformes à l'invention, sont constituées essentiellement de cires ou de mélanges de cires, végétales, animales ou minérales, naturelles, synthétiques ou hémisynthétiques, d'huiles, non amphiphiles et de composés hydrophobes permettant d'ajuster le point de fusion et les propriétés physicochimiques comme la dureté. Elles peuvent 25 contenir en outre des additifs huileux, pâteux ou solides, des ingrédients actifs liposolubles ou hydrosolubles. On peut utiliser des mélanges dont le point de fusion est compris entre 15 C et 85 C. Dans une forme particulière de l'invention on utilise une composition hydrophobe dont la température de fusion, après incorporation du principe actif, est comprise entre 15 et 50 C, 30 plus préférentiellement entre 30 et 45 C. Il convient de choisir une composition appropriée, avec l'absorption par voie orale ou, tout autre mode d'administration. Les composants seront préférentiellement choisis parmi les composants déjà utilisés pour l'administration par voie orale et décrits dans 35 la liste des excipients éditées par la Pharmacopée Européenne ou la liste GRAS édité par la FDA et de telle sorte que les particules formées conservent leurs propriétés d'incorporation, de masquage de goût et de stabilisation des composants actifs. La composition contient des cires ou mélanges de cires choisies préférentiellement parmi : - les glycérides, glycérides hémisynthétiques et dérivés à chaînes moyennes ou longues, pouvant être hydrogénés - l'huile de palme, l'huile de sésame, l'huile de la cire de Carnauba - le cire de Candellila, la cire d'Alfa, la cire de carnauba - le beurre de cacao - l'ozokérite - les cires végétales comme la cire d'olivier, la cire de riz, la cire de jojoba hydrogénée ou les cires absolues de fleurs - les cires d'abeilles et cires d'abeilles modifiées Il est possible d'utiliser d'autres composés, comme les alcools gras de haut poids moléculaire par exemple le cetanol, l'alcool myristoyl,l'alcool stearoyl, les esters d'acides et d'alcools à haut poids moléculaire notamment les esters des acides linéaires et saturés pairs de C14 à C20 et des alcools linéaires et saturés pairs de C14 à C32. Dans tous les cas le mélange obtenu doit être caractérisé par un point de fusion final compris entre 15 C et 85 C, par l'absence de composés tensioactifs, par un comportement hydrophobe et une non mouillabilité par l'eau. Outre les cires mentionnées ci-dessus, la composition selon l'invention peut contenir une huile ou un mélange choisis parmi: - les huiles de silicones hydrophobes de viscosité comprise entre 5 et 9000 centistockes, les cyclométhicones - les huiles organofluorées lipophiles - le perhydrosqualène D'autres composés huileux comme l'alcool oléique, la lanoline, l'huile de tournesol, l'huile de palme, l'huile d'olive, peuvent être utilisés, mais le mélange obtenu doit être caractérisé par un comportement hydrophobe, une absence de miscibilité avec l'eau et un point de fusion compris entre 15 C et 85 C. Il est en outre possible pour ajuster la consistance, d'introduire dans la composition des argiles ou leurs dispersions huileuses, des gommes de silicones phénylées, des amidons, des structurants des corps gras. L'homme du métier saura sélectionner les cires et huiles et les additifs appropriés pour obtenir les propriétés recherchées des particules selon l'invention, et particulièrement l'absence de composés ionisables à pH physiologique tels que les acides gras et les tensio-actifs. Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la matrice hydrophobe n'est constituée que de cires non ionisables à pH physiologique.
La matrice selon l'invention est avantageusement strictement hydrophobe. La préparation des particules selon l'invention est bien connue de l'homme du métier, en suivant notamment les modes opératoires décrits dans les demandes de brevet WO 99/65448, WO 2004/084856 et WO 2006/070117. Les particules selon l'invention sont obtenues par mélange à chauffage modéré. Plus précisément ces compositions sont obtenues par un procédé caractérisé par le fait que l'on mélange à la température de fusion de la cire, la cire et l'huile jusqu'à obtenir un mélange caractérisé par une température de fusion inférieure à la température de fusion de la cire. Le rapport initial entre la cire et l'huile peut être modulé pour que la température de fusion du mélange final, soit inférieure à la température de dégradation du composé à incorporer, le plus sensible à la chaleur. Le mélange final doit être solide à température d'utilisation et présenter dans une de ces mises en forme préférentielles, un point de fusion de 37,5 C. Le mélange est ensuite refroidi sous agitation adaptée, à une température supérieure de 2 C ou 3 C à son point de fusion, pour permettre l'inclusion des actifs pharmaceutiques. Le mélange est alors mis en forme pour donner des particules sphériques hydrophobes appelées particules.
On peut ajouter à la matrice hydrophobe constituée par les cires, huiles et mélanges un certain nombre de composés comme des charges minérales permettant de moduler la densité et la plasticité. Parmi les composés minéraux on choisira de façon avantageuse le talc, le kaolin. Selon un autre mode particulier de réalisation de l'invention, les particules ne comprennent pas de charges minérales. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, les particules ont une taille comprise entre 0,5 et 1500 micromètres et contiennent, dissous ou dispersés dans leur matrice, des composants cosmétiques, pharmaceutiques, biotechnologiques. Selon cette forme de réalisation, le mélange peut contenir des composants tels que des huiles essentielles, des arômes, des pigments, des charges, des colorants, des enzymes et coenzymes et d'autres substances actives. La capacité de chargement des particules peut s'étendre de 0,02 % à 75 % par rapport au poids de particules. L'homme de l'art sait que lorsqu'on effectue l'incorporation de ces composants dans les particules, il convient de choisir une composition lipidique appropriée de telle sorte que le procédé puisse être mis en oeuvre et que les particules soient solides à la température d'utilisation avec une taille comprise de préférence entre 0,5 et 1500 micromètres et de préférence entre 100 et 400 microns lors de l'administration par voie orale Parmi les composants pouvant être incorporés dans les particules, on peut citer les vitamines ou provitamines A, B, C, D, E, PP et leurs esters, les caroténoïdes, les substances anti-radicalaires, les hydroxyacides, les antiseptiques, les molécules agissant sur la pigmentation, sur l'inflammation, les extraits biologiques. Les particules peuvent aussi contenir des conservateurs, des antioxydants, des colorants et pigments, des cellules et organites cellulaires. Enfin, ces particules peuvent contenir des composants pharmaceutiques destinés à traiter des pathologies cutanées ou mucosales. Dans cette description, le terme composant actif est utilisé pour désigner n'importe quelle substance thérapeutique active ou mélange, pouvant être avantageusement administrés à l'homme ou aux autres animaux pour diagnostiquer, soigner, réduire, traiter ou prévenir la maladie.
A titre d'exemples, on peut citer les antibiotiques, les macrolides, les antifongiques, l'itraconazole, le kétoconazole les antiparasitaires, les antipaludéens, les adsorbants, les hormones et dérivés, la nicotine, les antihistaminiques, les anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens, l'ibuprofène, le naproxene, la cortisone et ses dérivés, les agents antiallergiques, les antalgiques, les anesthésiques locaux, les antiviraux, les anticorps et molécules agissant sur le système immunitaire, les cytostatiques et anticancéreux, les antalgiques, les hypolipémiants, les vasodilatateurs, les vasoconstricteurs, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et de la phosphodiestérase, le fénofibrate et les dérivés, les statines, les dérivés nitrés et antiangoreux, les béta bloquants, les inhibiteurs calciques, les antidiurétiques et diurétiques, les bronchodilatateurs, les opiacés et dérivés, les barbituriques, les benzodiazépines, les molécules agissant sur le système nerveux central, les acides nucléiques, les peptides, les composés anthracéniques, l'huile de paraffine, le polyéthylène glycol, les sels minéraux, les antispasmodiques, les antisécrétoires gastriques, les pansements gastriques argiles et polyvinylpyrrolidone, les sels d'aluminium, les carbonates de calcium, de magnésium, l'amidon. Les dérivés du benzimidazole, Cette liste exhaustive n'est en aucun cas limitative. A la poudre sèche de particules selon l'invention, on peut également ajouter des agents lubrifiants qui améliorent la fluidité des particules comme le talc, les amidons, les poudres de silice, les agents antistatiques. Bien entendu les particules de l'invention peuvent être mises en oeuvre au sein de toute formulation galénique adéquate. Dans une mise en forme avantageuse de réalisation, les particules de l'invention sont mises en oeuvre au sein de suspensions aqueuses, sirops et sachets. Enfin les particules peuvent être mises en oeuvre au sein de formulations galéniques classiques du type capsules, gélules, granulés, poudres orales, poudres dispersibles, comprimés, comprimés hydrodispersibles et orodispersibles. Selon un deuxième aspect de l'invention, nous avons découvert que les particules à goût masqué selon l'invention, peuvent être utilisées aussi pour l'administration par voie injectable et en particulier pour la préparation de formes à libération prolongée. Dans ce cas les particules selon l'invention, sont préparées pour avoir une taille comprise préférentiellement entre 0,5 et 5 pm. Il est préférable de les tamiser pour obtenir une distribution de taille conforme avec le mode d'administration. Leur composition cireuse est choisie pour être conforme avec les nécessités de la voie injectable. Cette forme galénique permet d'éliminer les problèmes de toxicité rencontrés par les particules polymériques obtenues avec les procédés de polymérisation en émulsion, liés à l'utilisation des solvants et des composés tensioactifs. Les particules selon l'invention permettent d'obtenir des taux de chargement en principe actif compris entre 0,10 et 2 grammes/gramme de matrice lipidique hydrophobe. L'homme de l'art sait que les technologies d'encapsulation ne permettent pas d'atteindre ces taux. Enfin la dégradation des particules n'entraîne pas de réaction inflammatoire comme on peut le rencontrer avec les particules injectables à base de polymère de polylactique-glycolique. Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs, ils servent seulement à illustrer l'invention. Par ailleurs, pour certains des exemples suivants, les tests de masquage de goût ont été réalisés auprès d'un échantillon de 10 individus. Les résultats sont exprimés selon l'échelle suivante : - 1 : le goût du principe actif n'est pas détecté - 2 : le goût du principe actif est légèrement perçu - 3 : le goût du principe actif est détecté - 4 : le goût du principe actif est encore acceptable - 5 : le goût du principe actif n'est pas acceptable
EXEMPLES Exemple 1 : Particules contenant l'Ibuprofène Exemple donné pour la fabrication de 35 g de particules contenant 10g d'ibuprofène : Composition : Dans un récipient thermostaté, on porte le composé de plus haut point de fusion, 2 C au dessus de sa température de fusion, puis on ajoute progressivement les différents composés du point de fusion le plus élevé au moins élevé. La température du mélange est progressivement abaissée pour être maintenue 2 C à 3 C au dessus de la température de fusion du nouveau mélange obtenu. On ajoute en dernier l'ibuprofène. La dispersion de ces composants dans la phase lipidique, est réalisée à l'aide d'un système d'agitation équipé d'un mobile en forme d'ancre à une vitesse de 400 tours/min . Lorsque le mélange est homogène, il est ajouté à 500 ml de gel aqueux à 0,4 % de carbopol Ultrez 10, neutralisé à pH 6,2 avec de la soude, préalablement porté à la même température que le mélange lipidique et contenu dans un réacteur équipé d'un système d'agitation à hélice quadripale. Pendant l'addition de la composition, la vitesse d'agitation de l'hélice est de 400 tours/min. L'agitation est maintenue pendant 30 secondes après la fin de l'addition de la composition, puis stoppée. La dispersion est alors refroidie à 15 C. Les particules sont récupérées par tamisage puis lavées à l'eau distillée, puis récupérées et séchées. Les particules ainsi obtenues ont une taille moyenne de 285 microns. Le test de masquage de goût réalisé sur les particules ne donne aucune détection du principe actif. Sur les particules, après extraction, on réalise un dosage de l'ibuprofène par HPLC Dionex colonne Prontosil C18 150x4,6 mm, 1 ml/mn, mode isocratique détection UV 220 nm. La phase mobile (CH3CN / acide orthophosphorique 0,2% : 60/ 40) Tr de l'ibuprofène 5,8 minutes. Triglycérides d'huile de palme hydrogénée 24g de point de fusion 40 c 1 g Trilaurine Ibuprofène 10g Mode opératoire : On obtient 10 g d'ibuprofène pour 35 g de particules. Exemple 2 : Préparation d'un sirop contenant des particules chargées en ibuprofène Avec un sirop de saccharose pharmaceutique, distribué par la société Cooper, dénommé Sirop Simple de composition : A 250 ml de sirop, à température ambiante, on incorpore 20 g de particules chargées en ibuprofène obtenues selon l'exemple 1, ce qui correspond à 5,71g d'ibuprofène. Le test de goût réalisé sur le sirop ne donne aucune détection du principe actif.
Exemple 3 : Préparation d'une poudre pour la voie orale 20 25 Après mélange, le tout est réparti en sachet unitaire de 2,13 g contenant 200 mg d'ibuprofène. La reprise par 50 ml d'eau permet de reconstituer une dispersion aqueuse de l'antiinflammatoire. Le test de goût réalisé sur la dispersion ne donne aucune détection du principe actif. hydrodispersible, contenant des particules chargées en ibuprofène Dans un mélangeur à poudre on place : - Particules selon l'exemple 1 100 g - Mannitol 208,5 - Arôme 1g - Aspartame 3 g - Gomme de xanthane 0,5 g - Talc 7 g 30 Exemple 4 : Particules à libération prolongée contenant l'Ibuprofène Exemple donné pour la fabrication de 35 g de particules contenant 10g d'ibuprofène : 35 Composition : Triglycérides hydrogénées de point de fusion 40 c 17g Paraffine 6 g - Saccharose 86,5 g - Parahydroxybenzoate de méthyle sodique 0,15 g - Parahydroxybenzoate de propyle sodique 0,03 g - Eau purifiée qsp 100 ml 10 Trilaurine 1 g Tribéhénate 1 g Ibuprofène 11,3g Les particules sont préparées selon le protocole de l'exemple n 1. 5 Nous obtenons au final 35 g de particules contenant 10 g d'ibuprofène.
Exemple 5 : Particules contenant du paracétamol Exemple donné pour la fabrication de 100 g de particules permettant de diminuer le gout du paracétamol : 10 Composition : Triglycérides d'huile de palme 40g hydrogénées point de fusion 42 C Triglycérides d'huile de palme hydrogénée 32g Point de fusion 38 C 15 Talc 2g Tribéhénate 1 g Paracétamol 25 g Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1. Le test de masquage de goût réalisé sur les particules ne donne 20 aucune détection du principe actif.
Exemple 6: Particules contenant du sulfate de cuivre et de l'ascorbate de calcium Exemple donné pour la préparation de 70 g de particules contenant de 25 l'ascorbate de calcium et du sulfate de cuivre: 30
Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1. Le test de masquage de goût réalisé sur les particules ne donne 35 aucune détection. Composition : 55g Triglycérides d'huile de palme hydrogénées de point de fusion 42 C 7 g Tribehenate Cire de carnauba 2,8 g Ascorbate de calcium 4 g Sulfate de cuivre 120 mg Exemple 7 : Particules contenant de la clarythromycine Exemple donné pour la préparation de 100 g de particules contenant de la clarythromycine: Composition : Triglycérides 60g hydrogénées de point de fusion 42 C Huile de palme hydrogénée 10g Clarythromycine 30 g Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1. Le test de masquage de goût réalisé sur les particules ne donne 10 aucune détection.
Claims (8)
1/ Procédé pour masquer le goût des principes actifs et/ou pour protéger les principes actifs contre les réactions de dégradation et/ou pour moduler la vitesse de libération des principes actifs caractérisé en ce que l'on prépare des particules lipidiques sans tensio-actifs ni émulsionnants comprenant une matrice hydrophobe lipidique non ionisable à pH physiologique dans laquelle est dispersée le ou les principes actifs.
2/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matrice hydrophobe lipidique est sélectionnée parmi les huiles ou cires naturelles ou synthétiques non ionisables à pH physiologique et leurs mélanges.
3/ Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la matrice hydrophobe est constituée de cires non ionisables à pH 15 physiologique.
4/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les particules ne comprennent pas de charges minérales.
5/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les constituants de la matrice hydrophobe lipidique sont choisis parmi les 20 triglycérides et dérivés, l'huile de palme, la cire de Carnauba, la cire de Candellila, la cire d'Alfa, le beurre de cacao, les cires végétales, la cire de riz, la cire de jojoba hydrogénée ou les cires absolues de fleurs, les cires d'abeilles et cires d'abeilles modifiées, les alcools gras, les esters d'acides gras et d'alcools à haut poids moléculaire, les stérols comme le cholestérol et 25 ses esters, les huiles végétales comme l'huile d'olive, l'huile d'arachide, les huiles de silicones hydrophobes, les cyclométhicones, la vaseline, l'huile de paraffine, la paraffine, les alcanes linéaires et leurs mélanges.
6/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la composition est dépourvue de traces d'eau ou de solvants 30 organiques.
7/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la matrice hydrophobe lipidique a un point de fusion compris entre 15 C et 85 C.
8/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce 35 que la surface est dépourvue de principes actifs.9/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que les particules ont un taux de chargement en principe actif compris entre 0,10 et 2 grammes/gramme de matrice lipidique hydrophobe. 10/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce les particules comprennent des additifs choisis parmi les huiles essentielles, les arômes, les pigments, les charges, les colorants, les enzymes et coenzymes et leurs mélanges. 11/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que les particules présentent un point de fusion compris entre 15 et 50 C, 10 préférentiellement entre 30 et 45 C. 12/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que les particules sont sphériques. 13/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la taille des particules est comprise entre 0,5 et 1500 pm. 15 14/ Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la taille des particules est comprise entre 100 et 400 pm. 15/ Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les particules ont une taille comprise entre 0,5 et 5 pm. 16/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en 20 ce que les particules sont ensuite formulées dans une composition pharmaceutique ou vétérinaire, en particulier sous forme de poudre orale, cachet, comprimé, capsule, gélule, gomme, liquide oral, gouttes, sirop, suspension, solution, solution injectable, 17/ Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour une 25 administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend des particules telles que définies dans la revendication 14. 18/ Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour une administration par voie injectable, caractérisée en ce qu'elle comprend des particules telles que définies dans la revendication 15. 30 19/ Système galénique, sous forme de particules lipidiques sans tensio-actifs ni émulsionnants comprenant au moins un principe actif, caractérisé en ce que les particules consistent en une matrice hydrophobe lipidique non ionisable à pH physiologique dans laquelle est dispersée le ou les principes actifs, la matrice hydrophobe étant constituée par des cires 35 hydrophobes non ionisables. 20/ Système galénique selon la revendication 19, caractérisé en ce que les particules sont définies selon les revendications 4 à 15.
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