KR0159778B1 - 비경구 투여에 안정한 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 지방 또는 확스 또는 그의 혼합물; 생물학적으로 활성인 단백질, 팹티드드 또는 폴리펩티드; 및 오일, 반-연질 지방, 지방산 유도체 또는 그의 혼합물을 함유하는 비 경구 투여에 적합한 특정의 안정한 미소구 조성물 관한 것이다. 본 발멸은 또한 미소구 조성물을 만드는 방법에 관한 것이다.

Description

비경구 투여에 안정한 조성물 및 이의 제조방법

본 발명은 비 경구 투여에 적당한 안정한 미소구 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

미합중국 특허 제4,837,381호는 지방 또는 그의 혼합물의 미소구 조성물 및 비 경구 투여에 적당한 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드를 기술한다. 본 특허는 비 경구 투여시 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드의 느린 방출을 위한 상기 조성물의 효용을 기술하고, 본 발명의 조성물을 투여함에 의해 장기간에 걸쳐 치료된 동물들의 혈액 내에 성장 호르몬의 양을 증가시키고 유지시켜 그 결과 동물의 중량을 늘리고 포유동물의 밀크 생산을 증가시키는 방법을 기술한다.

생물학적으로 활성인 고분자의 지효성 제약학적 조성물들의 개발에는 계약학적 부형제의 혼합, 가공 및 저장시에 화학적 및 구조적 변질이 생기기 쉬운 고분자 특히, 단백질의 크기 및 복잡성에 기인한 특유한 문제들이 있다. 이러한 문제들은 제약학적 배합물의 당업자에게 공지되고 확학 안정성의 문제로서 분류될수 있다. 고분자의 비가역적 구조 변경 및/ 또는 부형제와의 상호작용으로부터 유래하는 부적당한 호학적 안정성을 지닌 제약학적 조성물은 불활성이거나 기대되는 수준의 생물학적 반응을 제공하지 않는 조성물들을 야기할 수 있다.

제약학적 배합물들에 대한 또 다른 종류의 문제는 물리적 안정성이다. 하나의 명백한 예는 가공, 포장, 또는 저장동안 정제 또는 이식재료의 마모이다.

또 다른 예는 점조도의 변화 뿐 아니라 활성 성분의 불균질한 분포로 이끌수 있는 성분 조각들로, 크리임, 페이스트 또는 겔을 물리적으로 분리하는 것이다. 배합물의 그런 물리적 열화의 결과는 바람직스럽게 수월한 사용 특징이 사라지고 환자에게 투약하는 양을 예측할수 없어지는 것이다. 제약학적 배합물내 덜 명백한 물리적 변화는 부형제의 결정 구조 또는 미시 구조의 다양한 변화를 포함한다. 이러한 형태의 변화들은 활성 인자들의방출에 있어서 명백한 변화로 이끌수 있다. 제약학적 투여 형태의 물리적 안정성에 있어서 변화는 투여 형태가 경구용 투여를 위한 것이거나 비 경구용 투여를 위한 것이거나 간에 지효성 제제에서 가장 문제가 될것이라는 것은 명백하다.

생산 롯트를 통하여, 그리고 저장에 있어 비교적 오랜 시간이 지난후에도 방출특성을 유지하는 것이 상업적으로 생존할 수 있는 지효성 방출 제약학적 투여 형태의 필수적인 것이다. 제약학적 투여 형태의 물리적 안정성은 경도, 유동성, 또는 점도와 같은 취급 특징의 항구성 및 약학적 수행의 항구성 둘다를 설명하려고 한다.

본 발명의 목적은 비 경구 투여시 안정한 조성물들을 제공하는 것이다. 다른 본 발명의 목적은 상기 안정한 조성물을 제조하는 신규 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 우수한 저장능력을 가진 배합물로 사용하기 위한 기성물로서 포장될 수 있는 미소구 조성물을 제공하는 것이다. 이들 몇 다른 목적들은 본 발명의 설명에서 명백해질 것이다.

본 발명은 비 경구 투여에 대한 예기치 않게 안정한 미소구 조성물들에게 관한 것이다. 조성물들은 중량 기준으로 약 30% -95%의 지방 또는 왁스 또는 그의 혼합물, 약 2%-70%의 생물학적 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드 및 약 1%-30%의 오일, 반-연질 지방, 지방산 유도체 또는 그의 혼합물들로 구성된다.

본 발명은 또한 주변 온도에서 매우 안정한 조성물들을 제조하는 방법에 관한 것이다. 놀랍게도, 프릴링(prilling)전에 소량의오일, 반-연질 지방 및/ 또는 지방산 유도체를 지방 및 / 또는 왁스의 혼합물, 및 생물학적으로 활성된 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드에 첨가하는 것은 알파 결정 구조로부터 베타 형태로의 변형을 가속화한다는 것이 발견되었다. 베타 형태가 훨씬 더 안정하기 때문에, 본 발명의 조성물은 증가된 안정성을 나타낸다. 본 발명은 프릴링 후에 어떤 오일들이 선행기술 조성물들에 대한 안료로서 사용되어 왔다는 것을 고려할적에 매우 놀랍지만 결정 변형을 가속화시키는 것을 초래하지는 않는다.

본 조성물들은 동물들에게 비 경구 투여하기에 적당하다. 생물학적 활성 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드는 성장 호르몬, 소마토메딘, 성장 인자들 및 다른 생물학적으로 활성 단편 또는 그들의 유도체를 포함한다.

본 발명은 그의 증가된 안정성 때문에 우수한 저장능력을 지닌 배합물로 사용하기 위한 기성물로서 포장될 수 있는 미소구 조성물을 제공한다. 일반적으로 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 왁스 및 지방은 40℃보다 더 높은 녹는 점을 지닌다.

본 발명의 왁스는, 저 - 용융 유기 혼합물 또는 고 분자량이고, 실온에서 고체인 화합물로서 Hawley's The Condensed Chemical Dictionary, Eleventh Edition에서 설명된것과 같이 정의될 수 있고, 글리세리드를 포함하지 않는 것을 제외하고는 조성물내 지방 및 오일들과 일반적으로 유사한 것으로 정의될 수 있다. 어떤 것은 탄화 수소류이다; 다른 것들은 지방산 에스테르류 및 알코올류이다. 이러한 화학물들은 포화 또는 불포화된 긴 사슬 C₁₈-C₂₄지방산, 알콜, 에스테르, 염, 에테르 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 그것들은 지질들 중에 분류된다. 왁스는 염가소성이지만, 그것들이 고중합체가 아니기 때문에, 플라스틱 계로 간주되지 않는다. 공통적인 성질들은 물- 기피성 ; 부드러운 조직 ; 비 독성 ; 불쾌한 향 및 색체가 없음이다. 그들은 연소성이며 우수한 질연셩을 지닌다. 그들은 대부분의유기용매에 용성이고 물에는 불용성이다. 대부분의 타입들은 다음과 같다 :

Ⅰ. 천연

1. 동물(밀랍, 라놀린, 셀락왁스, 중국벌레왁스)

2. 야채(카르노바, 칸델리라, 베이베리, 슈가케인)

3. 광물

(a) 화석 또는 지구 왁스(오조세리트, 세레신, 몬탄)

(b) 석유 왁스(파라핀, 미결정)(슬랙 또는 스케일왁스)

Ⅱ. 합성

1. 에틸렌 중합체 및 폴리올 에테르 - 에스테르

(카르보 왁스, 소르비톨)

2. 염소화된 나프탈랜(할로왁스)

3. 피셔 - 트로프취(Ficher - Tropsch)합성을 경유한 탄화수소 타입

본 발명의 지방은 스테아르산 및 팔미트산과 같은 고급 지방산의 글리세릴 에스테르로서, Hawley's The Condensed Chemical Dictionany, 8th 판에 설명된 것과 같이 정의될 수 있다. 이들 에스테르 및 이들의 혼합물은 실온에서 고체이며 결정인 구조를 나타낸다. 라드와 탈로우는 그 예들이다. 지방과 오일 사이에서는 화학적 차이는 없고, 단지 실내 온도에서 지방은 고체이고, 오일은 액체라는 구별 만이 있다. 지방 (fat)라는 용어는 대개 트리글리세리드를 특정하게 가리키지만, 지질 (lipid)은 모든 것을 포함한다.

지방산은 바람직하게 모노 -, 디 - 또는 트리 - 글리세릴 에스테르인 긴사슬 C₁₈-C₂₄지방산으로 구성된다. 모노 -, 디 - 또는 트리글리세리드는, 지배적으로가장 바람직한 50℃보다 더 높은 녹는 점을 가진 스테아레이트, 팔리테이트, 라우레이트, 리놀레이트, 리놀리네이트, 올레이트 및 잔류물 또는 그의 혼합물로 구성되어 있다. 글리세릴 트리스테아레이트는 가장 바람직한 지방이다. 부가적으로, 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 지방산인 친유성 염이 또한 적합하다.

오일, 반 - 연질 지방 또는 본 발명의 지방산 유도체는 응용 경질 지방에 용성이고, 용융 경질 지방 또는 왁스가 프릴된 후 실온 근처에서 경질지방 결저의 덜 안정한 형태에서 더욱 안정한 형태의 물리적 변형을 가속화 시키는 인자이다. 바람직하게, 오일 또는 반 - 연질 지방은 혼합물 또는 C₂- C₁₈인 짧은 - 중간 지방산 사술 길이를 갖는 모노 -, 디 -, 또는 트리글리세릴 에스테르의 빅적 순수한 형태를 포함할 수 있다. 반 - 연질 지방은 실온 또는 그 근처 온도에서 융점을 갖는 글리세릴 에스테르를 말한다. 지방산 유도체는 짧은 및 중간 사슬 길이의 지방산, 알콜, 에스테르, 에테르, 염들 또는 그의 혼합물들을 포함한다. 글리세리드 오일 및 반-연질 지방은 그것들이 신체의 생리적 구성인자이고, 생적합하고 생분해적이기 때문에 특히 적합하다.

본 발명의 미소구들은 비 경구 투여를 위한 서 방출 조성물을 얻기 위해서 제약학적 및 약학적으로 바람직한 엑체내에 분산된다. 부형약은 수성 완충된 계 또는 오일계 일 수 있다. 오일계는 동물 또는 야채 원으로부터 또는 합성 원으로부터 유도될 수 있다. 바람직한 부형약들은 중성 모노 -, 디 - 또는 트리글리세리드 액체 또는 그의 혼합물을 포함한다. 중성 오일은 자유산을 함유하지 않는 것이다. 본 발며의 조성물에 사용을 위해 적당한 부형약은 투여될 활성성분의 용해도에 따른 완충 살린과 같은 수성계; 글리콜 및 알콜과 같은 유기 용매들; 및 오일과 같은 불레 섞일 수 없는 액체들을 포함한다.

투여에 적당한 본 발명의 조성물내 생물학적으로 활성인 단백질 펩티드 및 폴리펩티드는 성장 호르몬, 소마토메딘, 성장인자들, 및 다른 생물학적으로 활성인 단편 및 그의 유도체들을 포함한다. 바람직한 단백질들은 보빈, 오빈, 에퀸, 포르신, 아비안, 및 인간의 성장호르몬들을 포함하고 ; 및 천연, 합성, 재조합 또는 생합성 원인 것들을 망라하는 것을 의미한다. 부가적으로, 산업들, 유도물들 및 착화합물들 및 반 수화제들 뿐 아니라 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 및 폴리펩티드와 관련되 금속 또는 금속 화합물들은 본 발명의 조성물로 혼입되기에 적당하다.

안정제, 방부제, 계면활성제, 염, 완충제 또는 그의 혼합물들은 임의로 본 발명의 조성물내에 포함될 수 있다. 바람직한 안정제들은 데히드로 아세트산, 살리실라닐리드, 소르브산, 보르산, 벤조산 및 그의 염들 ; 나트륨 니트리트 및 나트륨 니트레이트를 포함한다. 원할 경우, 본 발명의 사용에 적당한 상기 물질의 양은 중량 기준으로 약 0.1% - 20%의 범위이다.

생물학적으로 활성인 고분자들은 함유하는 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 계면활성제들은 폴리옥시 - 에틸렌 소르비탄 모노 - 올리에이드(20몰 애톡실레이션), 및 에틸렌 - 산화물 및 프로필렌 산화물의 블록 공중 합체와 같이 본래가 비이온성이다. 본 발명에 사용하기 위한 적당한 계면활성제의 양은 중량 기준으로 약 0.1% - 10.0% 범위이다.

독특하게, 적당한 부형약내 본 발명의 조성물들을 동물들에게 주입함에 의해 포유 동물들의 무게를 증가시키고 밀크 생산을 증가시킬 수 있는 것처럼, 성장 호르몬의 증가된 혈액 함량이 얻어지고 장기간동안 유지된다는 것이 알려졌다. 생물학적 활성 단백질, 펩티드 및 폴리펩티드의 상승된 혈액 함량이 관찰되고 유익하고 / 또는 치료상의 효과가 관련된다. 그 효과는 무게 증가, 증가된 성작 송고, 포유동물에 있어서 증가된 밀크 생산 및 처리된 동물의 수유되는 자식에 연관 된 증가된 밀크 이용성, 향상된 근육크기, 향상된 공급효율, 감소된 신체 지방 및 향상된 기름기 없는 고기 대 지방 비를 포함한다. 상승된 혈액 함량을 유지하는 것은 활성 성분의 서 방출을 지시한다. 밀크 생산, 성장 속도가 증가하고 공급 효율이 향상되고 기름기 없는 고기가 증가하는 것과 같은 성질은 활성 성분의 상승된 혈액 함량이 유지될 때 일반적으로 관찰된다. 본 발명은 젖 생산을 향상시키고, 성장속도를 증가시키고, 공급 효율을 개선하고, 동물의 기름기 없는 고기를 증가 시키고, 동물 혈액흐름내에 호르몬의 함량을 유지하기 위해 조성물들의 사용을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태는, 임의로 상기 설명된 부형제의 약간 또는 모두를 또한 포함할 수 있는, 그리고 나서 부형약 내에 분산되는 생물학적 활성 단백질, 펩티드 또는 지방내 폴리펩티드 또는 왁스 미소구 및 오일 또는 반 - 연질 지방의 혼입을 포함한다. 미소구들, 바람직하게는 지방 미소구들은, 비 경구 투여에 바람직한 25 마이크론 - 300마이크론의무게 평균 크기 범위를 가지고, 직경 1000마이크론에 달할수 있다. 약 70%에 달하는 생물학적 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드를 함유하는 미소구는 활성 성분의 용해도 및 왁스, 지방, 계면활성제, 완충제 및 사용된 부형약의 성질에 의존해야 다양한 기간의 시간동안 지효성을 나타낸다.

가장 폭 넓은 의미로 본 발명은 기장 또는 왁스 또는 그의 혼합물, 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펠리드 약의 혼합물 및 오일, 반 -연질 지방, 지방산 유도체 또는 제약학적으로 및 약리학적으로 바람직한 부형약내에 분산된 그의 혼합물로 구성된 서 방출 조성물이다. 미소구 및 코우팅된 단백질 입자들은 서 방출 조성물 내에 제공될 수 있다. 조성물은 지방 또는 왁스에 용해된 단백질일 수 있고 또는 소수성 상호작용 또는 지방 또는 왁스에 대한 활성성분의 결합이 있을 수 있다. 호르몬 투여의 경우, 조성물은 총 100%가 되도록 하는 제약학적 및 약학적으로 적합한 액체 부형약의 충분한 양과 함계 중량 기준으로 약 1% - 70%의 성장 호르몬, 소마토메딘, 성장인자 또는 생물학적으로 활성인 단편 또는 바람직하게 20마이크론 보다 더 작은 중량 평균 입자 크기를 가지는 그의 유도체 ; 약 5% - 6% 및 바람직스럽게 약 10% - 48%의 지방, 왁스 또는 그의 혼합물 ; 약 1% - 30% 및 바람직하게는 5% - 20% 오일을 포함하고 ; 임의로 15% 이하의 계면활성제, 안정제, 방부제와같은 부형제, 염 또는 완충제 또는 그의 혼합물들을 함유한다. 부형약은 상기 설명된 다시 수성 완충 오일계이다.

보빈 성장 호르몬과 같은 성장 호르몬의 비 경구 투여의 경우 20마이크톤 보다 더 적은 중량 평균입자크기를 바람직하게 지니는 고체 호르몬을 중량 기준으로약 5% - 40%포함하고, 상기 설명된 것과 같은 다른 약20%이하의 부형제와 또는 왁스 또는 그의 혼합물에서 40-95%를 함유하고 ; 25-300마이크론의 중량 평균 입자 크기 범위를 지니고 있는 미소구는, 호르몬의 이하의 지효성 및 약 2주 동안 젖을 내는 젖소의 밀크 생산에 있어서 지속적인 증가를 나타내고, 바람직하다. 이러한 바람직한 조성물들은 보빈 성장 호르몬의 메일의 주사에 의해 얻어지는 것에 필적하는 증가된 밀크 생산을 나타냈다.

보빈 성장 호르몬과 같은 수용성 단백질들, 펩티드 또는 폴리펩티드를 물에 섞이지 않는 함유하는, 조성물의유텨의 경우, 물에 혼합되지 않는 액체가 바람직하며, 오일 또는 액체 지방들 및 물에 혼합되지 않는 알콜류 및 글리콜류 및 그의 혼합물들이 더욱 바람직하다. 부형약들은 미소구들은 혼합물을 분산시키고 코딩하기 위해서 또한 HLB수치 (친수성 친유성 밸런스)를 사용하는 주사 혼합물의바람직한 점도 및 그의 선택에 대한 표준으로서의 점도을 또한 제공하기 위해 선택된다.

이러한 기초하에, 합성오일, 올리브, 참깨, 땅콩, 해바라기씨, 대두, 목화씨, 옥수수, 잇꽃, 야자, 평지의 씨 및 코코넛과 같은 식물성 오일 ; 생선오일, 생선간장 오일, 고래오일과 같은 동물성 오일 ; 또는 그것으로부터 유도된 획분들 ; 및 그의 혼합물을 포함하고 #1 스핀들을 사용하는 브록피일드 비스코미터 RTV로 측정된 바와 같은 10cps -1000cps의 범위 내의 점도 및 약 1 - 5 범위의 HLB값을 갖는 주위온도에서 액체인 지방산 글리세리드 및 그의 혼합물은 본 발명의 조성물을 위한 부형약으로서 이용성이 있다.

본 발명의 미소구는 바람직한 입자크기를 가지는 활성성분 및 다른 부형제와 용융 지방, 왁스 또는 그의 혼합물을 섞고 오일, 반-연질 지방 및/또는 지방산 유도체를 혼합한후 혼합물을 유화 또는 원자화 (또는 프릴링)하는 것과 같은 다양한 기술에 의해 또는 성분의 혼합물 및 용융 지방, 왁스 또는 그의 혼합물을 역학적으로 가공하고, 예를들어 원심디스크를 사용해서 냉각시킴으로써 결과 혼합물의 미소구를 형성함에 의해 제조될수 있다. 대안적으로, 활성 성분들의 혼합물, 부형제들, 지방, 왁스 및 그의 혼합물 및 오일은 밀링, 그라인딩 등과 같은 절차에 의해 가공될 수 있는 고체를 제공하도록 냉각될 수 있다.

주사에 적당한 본 발명의 혼합물들은 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드, 부형제들, 지방, 왁스 또는 그의 혼합물, 및 오일을 상승된 온도에서 직접 부형약 내에 분산시키고 냉각시킴으로써 제조될 수 있다.

대부분의 지방들 및 지방 및 / 또는 왁스의 혼합물의 미소구는 뜨거운 용융물로부터 스프레이 원자화에 의해 제조될 때 DSC 분석에 기초한 결정 형태가 대개 불안정한 알파형 입자들을 만들어낸다. 트리스테아린 및 트리팔미틴과 같은 경질 지방들은 스프레이 원자화 때 전형적인 실내 온도에서 저장될 때 수개월 동안 알파 결정형을 보유한다. 놀랍게도 액체 지방과 경질 지방의 혼합물은 용융블렌드 되고 스프레이 원자화되어 프릴 또는 미소구를 형성할 때, 실내 온도에서 알파에서 베타 결정으로 가속화된 변형을 보이고, 명백히 향상된 물리적 안정성을 나타내고, 그 결과 제약학적 비 경구 조성물에 대해서 예외적인 속성을 얻는다. 혼합물에 의존해서, 변형은 실질적으로 여러시간-수일내에 완결된다. 경질이고 액체 지방의 적절한 조성물들은 다음과 같다 : 주로 C₁₀-C₂₂, 바람직하게는 C₁₄-C₁₈의 포화 탄화수소 사슬길이를 갖는 지방산과의 모노 -, 디 -, 트리글리세릴 에스테르인 99-70 부의 경질 지방들, 및 C_2-C₁₀의 탄화수소 사슬길이를 갖는 지방산과의 모노 -, 디 -, 또는 트리글리세릴 에스테르인 1-30 부 오일(들).

활성 인자 존재 또는 부재하 경질 및 액체 지방으로 이루어진 미소구의 결정 구조에 있어가속화된 자발적 변형의 결과로서, 미소구는 부형약내에 현탁될 때 전형적인 실온 또는 전형적인 냉장고 온도에서 저정될적에 점성도에 있어 훨씬 더 느린 증가를 나타낸다. C₂-C₁₂사슬 길이의 지방산과의 액체 글리 세리드 에스테르들은 특별히 그들이 예외적으로 생적합하고 생분해되기 때문에 제약학적 부형제에 적합하다. 불안정한 알파 결정형에서 열역학적으로 더욱 안정한 베타 결정형으로의 급속한 변형을 이루기 위해 생산된 미소구는 또한 다음 성질들을 나타낸다 : 파우더는 우수한 유동성, 낮은 점착력, 저장시 낮은 응집 경향, 증가된 밀도, 및 물리적 가공에 대한 더 큰 인성을 보인다. 또한, 이러한 향상된 미소구 배합물들은 단백질들, 펩티드, 및 폴리펩티드의 비 경구적인 지연된 운반을 위해 그리고 미합중국 특허 4,837,381호에 설명된 것과 같은 향상된 무게 증가 및 / 또는 밀크 생산 증가의 목적을 위한 상승된 혈액 수치의 유지를 위해 같은 이용성을 갖는다.

마침내, 이러한 미소구들의 물리적 조작 및 안정성에 있어서의 명백한 개선은 우수한 저장력 특색을 지닌 사업적으로 바람직한 배합물을 사용하기 위한 기성물을 제조하고 포장하는 것을 가능하게 한다. 발명은 또한 하기 비-제한 실시예에 의해 설명된다.

[실시예 1-7]

(중성 오일 부형약 내에 이소구의 물리적 안정성)

이러한 실시예들은 명백히 조성물에 2-15%의 오일, 반 -연질 지방 또는 그의 혼합물을 포함시킴으로서 명백히 안정 미소구 조성물의 범위를 나타낸다. 물리적 안정은 중성 트리글리세리드 오일 부형약 내에 미소구를 현탁시키고, 30℃(86℉) 또는 38℃(100℉)의 따뜻한 주위 환경에서 현탁액의 모의 저장을 가장한 시험 조건하에 현탁액을 적용 시킴으로써 측정했다.

이러한 실시예의 시험에서, 3그램의 미소구는 7.5ml의 중성 트리글리세리드 오일로 현탁되고, 현탁액은 결코 더 이상 컨테이너에 흐르지 않을 때까지 고정된 온도에서 천천히 (2-6RPM)회전 시킨다. 겔화 시간은 현탁액이 결코 더 이상 흐르지 않을 때까지 대략 경과된 시간이다. 결과는 하기 표 1에 주어진다 겔화 시간에 대한 범위는 정확한 시간이 측정되기 않을적에 제공된다 시간은 달리 지적되지 않는다면 수시간 내이다.

경질 지방의 각각의 롯트, 소오스, 또는 타입에 따라 간은 정도로 안정화 되지 않는다; 차라리, 겔화 시간은 선발된 경질 지방 및 미소구 조성물에 더해지는 오일 또는 반 - 연질 지방의 양 및 타입에 의존한다. 그러나, 결과가 나타내는 것처럼, 오일 또는 반-연질 지방의 부가는 주요하게 각각의 특수한 롯트, 소오스 또는 타입의 경질 지방에 대한 겔화 시간을 증가시켰다. 미소구의 수명은 덜 안정한 알파형에서 더욱 안정한 베타형으로의 결정 변형이 시간에 의존하기 때문에 겔화 시간은 중요 인자이므로 하기 테이블내에 괄호에 주어진다.

1. 실시예 1-5는 미국 헐스(Huls)의 상표명 Dynasan 118인 다른 롯트인 GTS로 이루어졌다. 실시예 6은 Pfaltz Bauer로부터 얻은 재료로 만들어졌다.

2. 미글리올 812

은 미국 헐스(Huls)에 의해 시판되는 중성 트리글리세리드 오일이다.

3. 재료원 : 가테포세(Gattefosse), 상표명 겔루시레(Gelucire) 64/02

[실시예 8]

안정화되지 않은 글리세릴 트리스테아레이트(GTS) 미소구 배합물 및 안정회된 GTS 미소구 배합물은 하기 조성물을 가지고 제조된다:

두 개의 미소구 배합물들은 같은 양의 중성 오일 부형 약에서 현탁되고 25℃ 또는 4℃에서 저정된다. 주기적으로, 이러한 배합물들의 샘플들은 저장으로부터 제거되고, (점도 브룩피일드 비스코미터 T 스핀들 C, 100RPM)를 측정하기전에 실온 (22-25℃)까지 데우도록 한다. 하기 표 2에 보고된 결과들은 저장의 전형적 조건하에 안정화된 배합물이 명백히 시간에 대해 점성도에서 더 느린 증가를 나타낸다.

1. 플루로닉 F68

은 BASF회사에 의해 시판되는 에틸렌 산화물 및 프로필렌 산화물이다.

[실시예 9]

(밀크 생산의 비교 및 분석)

실시예 8의 안정화되지 않은 그리고 안정화된 미소구와 같은 조성물을 가지는 미소구를 밀크 생산 효력을 평가하기 위해 제조하고 젖소에서 시험했다.

주사를 위해, 미소구들은 미글리올 812

, 중성 트리글리세리드오일에서 현탁된다. 이러한 실시예에서, 처리는 두주 주사 기간후로 크로스 오버된다.

즉, B집단 소들은 1 및 3주의 초기에 주사로써 첫 4주 동안 안정화되지 않은 배합물을 맞는다. 5, 7 및 9주의 초기에는, 이러한 소들에 안정화된 배합물들이 주사된다. C집단소들은 1 및 3주 초기에 안정화된 배합물을 맞고나서 5, 7 및 9주의 초기에 안정화되지 않은 배합물을 맞는다.

이 실험의 결과는 하기 표 3에 주어진다. 두 개의 배합물들의 통계적 비교는, 안정화되지 않은 배합물이 투여될 때 각소의 평균 밀크 생산과 안정화된 배합물이 투여될적에 각 소의 평균 밀크 생산 사이의 반응에 있어서의 평균차를 측정함에 의해 이루어진다. 5 및 6주동안 밀크 생산은 이기간동안 두 개의 배합물들 사이에 상호작용이 있을수 있기 때문에 통계 분석에 포함되지 않는다. 평균 차는 -0.9± 4.7%, (통계적으로 중요하지 않을 때), P0.05이다. 두 개의 배합물들로부터 밀크 생산이 거의 같다는 것이 결론지어진다.

* 차이는 각소에 대한 것이고, B집단에 대해 12 두주 또는 집단 C에 대해 45 두주내에 배합물 1(안정회되지 않는)에서 평균 밀크 생산과 B집단에 대한 45 두주 또는 C집단에 대해 12두주내에 배합물 2(안정화된)에서 평균우유 생산 사이의 차이이다. 세 개의 두주 시작시, 치료에 있어서 크로스오버 때문에, 실험음 튜여량의 순서에 대하여 균형화된다.

세 개의 두주동안 결과들은 하나의 치료에서 다음 치료로서 가능한 나머지 효과를 줄이기 위해서 통계적으로 치료되지 않는다. 평균차는 그 두개의 배합물들 사이의 반응차를 나타낸다.

Claims (10)

1. 지방 또는 왁스 또는 그의 혼합물, 및 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드를 용융 블렌딩시켜 블렌드를 형성하고 상기 블렌드를 프릴링시켜 상기 미소규 조성물을 형성하는 단계들을 갖는, 상기 블렌드를 프릴링하기 전에 약1% 내지 30%의 오일, 반-연질 지방, 지방산 유도체 또는 그의 혼합물을 혼합하는 것을 포함함을 특징으로 하는 개선된 미소구 조성물의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 블렌드가 약 30% 내지 95%의 지방 또는 왁스 또는 그의 혼합물 및 약 2% 내지 70%의생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드로 구성된 방법.
3. 제2항에 있어서, 생물학적으로 활성인 단백질이 보빈, 포르신 또는 아비안 성장 호르몬인 방법.
4. 제3항에 있어서, 블렌드가 약 5% 내지 20%의 중성 트리글리세롤 오일을 포함하는 방법.
5. 제3항에 있어서, 제약학적 및 약학적으로 적합한 액체 부형약내에 미소구 조성물을 현탁시키는 것이 포함되는 방법.
6. 제1항에 방법에 따라 제조되는 미소구 조성물.
7. 중량 기준으로 약 30% - 95%의 지방 또는 왁스 또는 그의 혼합물; 약 2% 내지 70%의 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드; 및 약 1% 내지 30%의 오일, 반-연질 지방, 지방산 유도체 또는 그의 혼합물로 구성된 비경구 투여용 미소구 조성물.
8. 제7항에 있어서, 약5% 내지 20%의 중성 트리글리세롤 오일이 포함되고 생물학적으로 활성인 단백질이 보빈, 포르신 또는 아비안 성장 호르몬인 미소구 조성물.
9. 중량 기준으로 약 30% - 95%의 지방 또는 왁스 또는 그의 혼합물, 약 2% - 70%의 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드, 또는 폴리펩티드, 및 약 1% - 30%의 오일을 용융 블렌딩시켜 블렌드를 형성시키고; 상기 블렌드를 프릴링시켜 상기 조성물을 형성 하는 것으로 구성되는 미소구 조성물의 제조 방법.
10. 제9항에 있어서, 블렌드가 5% 내지 20%의 중성 트리글리세롤 오일을 포함하고, 생물학적으로 활성인 단백질이 보빈, 포르신 또는 아비안 성장 호르몬인 방법.