FI101676B - Parannettu menetelmä stabiilin mikrohelmikoostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Parannettu menetelmä stabiilin mikrohelmikoostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101676B FI101676B FI911531A FI911531A FI101676B FI 101676 B FI101676 B FI 101676B FI 911531 A FI911531 A FI 911531A FI 911531 A FI911531 A FI 911531A FI 101676 B FI101676 B FI 101676B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- fat
- oil
- wax
- biologically active
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000011325 microbead Substances 0.000 title description 35
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 34
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 17
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 16
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 16
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 8
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 8
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 47
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 47
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 38
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 38
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 22
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 16
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 16
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 9
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- -1 polyol ether esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 2-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Cl)=CC=C21 CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150018112 GTS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000005125 Myrtus communis Species 0.000 description 1
- 235000013418 Myrtus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 101100228853 Saccharolobus solfataricus (strain ATCC 35092 / DSM 1617 / JCM 11322 / P2) gds gene Proteins 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000013868 candelilla wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004204 candelilla wax Substances 0.000 description 1
- 229940073532 candelilla wax Drugs 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N hentriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012170 montan wax Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000012169 petroleum derived wax Substances 0.000 description 1
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N salicylanilide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000975 salicylanilide Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012176 shellac wax Substances 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
101676
Parannettu menetelmä stabiilin mikrohelmikoostumuksen valmistamiseksi US-patenttijulkaisussa 4 837 381 on esitetty mikro-5 helmikoostumus, joka sisältää rasvaa tai vahaa tai niiden seosta sekä biologisesti aktiivista proteiinia, peptidiä tai polypeptidiä ja joka soveltuu parenteraalisesti annettavaksi. Patenttijulkaisussa on tuotu esiin koostumusten soveltuvuus proteiinin, peptidin tai polypeptidin hitaa-10 seen vapauttamiseen parenteraalisessa annossa sekä esitetty menetelmiä kasvuhormonin tason kohottamiseksi ja korkeampien tasojen säilyttämiseksi käsiteltyjen eläinten veressä pitkään ja siten eläinten painon lisäämiseksi ja maitoa erittävien eläinten maidontuotannon kohottamiseksi 15 keksinnön mukaisia koostumuksia antamalla.
Biologisesti aktiivisia makromolekyylejä sisältävien ja niitä hitaasti vapauttavien farmaseuttisten koostumusten kehittämiseen liittyy erityisongelmia, johtuen makromolekyylien koosta ja monimutkaisuudesta. Nämä 20 ongelmat tulevat esille sekoitettaessa makromolekyylejä, erityisesti proteiineja, jotka ovat alttiita kemiallisille ja rakenteellisille muutoksille, farmaseuttisten täyteai-neiden kanssa, sekä koostumusten valmistuksen ja varas-: toinnin yhteydessä. Nämä ongelmat ovat farmaseuttisen for- 25 muloinnin asiantuntijoiden tiedossa, ja ne voidaan luoki- #>>>. telia kemialliseen stabiilisuuteen liittyviksi ongelmiksi.
• · ... Makromolekyylien rakenteen irreversiibelistä muuttumisesta • · · *·* * ja/tai vuorovaikutuksesta täyteaineiden kanssa seurauksena oleva farmaseuttisten koostumusten riittämätön kemiallinen • · ·.·.* 30 stabiilisuus voi johtaa koostumuksiin, jotka joko ovat in- • · · ·.· · aktiivisia tai eivät saa aikaan halutun tasoista biologis- : ta vastetta .
• » ·
• t « I
,··, Toisen ongelmaryhmän farmaseuttisten koostumusten tapauksessa muodostaa fysikaalinen stabiilisuus. Yksi it- * < •.* i 35 sestään selvä esimerkki on tablettien tai implantaattien 101676 2 hankautuminen valmistuksen, pakkauksen tai varastoinnin aikana. Toinen esimerkki on voiteen, tahnan tai geelin fysikaalinen erottuminen komponenteikseen, mikä voi johtaa vaikuttavan aineosan epätasaiseen jakautumiseen ja konsis-5 tenssin muuttumiseen. Sellaisen formulan fysikaalisen heikkenemisen seurauksena voi olla toivottujen helppokäyt-töisyysominaisuuksien menetys ja ennalta arvaamaton annostus potilaalle. Sellaisia farmaseuttisessa koostumuksessa ilmeneviä muutoksia, jotka eivät ole yhtä selviä, ovat 10 erilaiset täyteaineiden kiderakenteen tai mikroskooppisen rakenteen muutokset. Tämäntyyppiset muutokset voivat johtaa huomattaviin muutoksiin vaikuttavien aineiden vapautumisessa. Lienee selvää, että farmaseuttisissa annnostus-muodoissa tapahtuvat fysikaalisen stabiilisuuden muutok-15 set, ovatpa antomuodot sitten tarkoitettuja suun kautta tai parenteraalisesti annettaviksi, olisivat ongelmallisimpia hitaasti vaikuttavaa ainetta vapauttavien valmisteiden yhteydessä. Kaupallisesti menestyksellisten, hitaasti vapauttavien, farmaseuttisten annostusmuotojen eh-20 doton edellytys on, että ne ovat säilyttäneet vapautusomi-naisuutensa läpi eri tuotantoerien ja suhteellisen pitkien ·; : varastointiaikojenkin jälkeen. Farmaseuttisen annostusmuo- ·'··. don fysikaalisen stabiilisuuden on tarkoitus kuvata sekä : .·. käsittelyominaisuuksien, kuten esimerkiksi kovuuden, solu- 25 vuuden tai viskositeetin, muuttumattomuutta että farmako- • « . logisen tehon muuttumattomuutta.
• · ... Keksinnön kohteena on parannettu menetelmä näiden • · · ’·* ’ stabiilien, parenteraaliseen antoon soveltuvien koostu musten valmistamiseksi. Yksi tämän keksinnön päämäärä on • · 30 vielä tarjota mikrohelmikoostumus, joka voidaan pakata • · · V : käyttövalmiina formulana, jolla on hyvä säilyvyys. Nämä ja : .·. muut tavoitteet selviävät keksinnön kuvauksesta.
• · ·
Keksinnön kohteena on parannettu menetelmä mik- < « rohelmikoostumuksen valmistamiseksi, joka menetelmä käsit-35 tää rasvan tai vahan tai niiden seoksen ja biologisesti 101676 3 aktiivisen proteiinin, peptidin tai polypeptidin sekoittamisen keskenään, jolloin muodostuu seos, ja mainitun seoksen rakeistamisen mainitun mikrohelmikoostumuksen muodostamiseksi.
5 Menetelmälle on tunnusomaista, että menetelmän parantamiseksi seokseen lisätään ennen sen rakeistamista noin 1 - 30 % öljyä, puolipehmeätä rasvaa, jonka sulamispiste on sama kuin huoneen lämpötila tai lähellä sitä, rasvahappojohdannaista tai niiden seosta.
10 Koostumukset sisältävät edullisesti noin 30 - 95 paino-% rasvaa tai vahaa tai niiden seosta ja noin 2 -70 paino-% biologisesti aktiivista proteiinia, peptidiä tai polypeptidiä.
On yllättäen havaittu, että pienen määrän öljyä, 15 puolipehmeätä rasvaa ja/tai rasvahappojohdannaista lisääminen rasvojen ja/tai vahojen ja biologisesti aktiivisen proteiinin, peptidin tai polypeptidin seokseen ennen rakeistusta kiihdyttää muuttumista alfa-kiderakenteesta beeta-muotoon. Koska beeta-muoto on paljon stabii-20 limpi, keksinnön mukaisten koostumusten stabiilisuus on suurempi. Tämä keksintö on erityisen yllättävä otettaessa huomioon, että eräitä öljyjä on käytetty väliaineina ai- ·’: kaisemmin tunnetuissa koostumuksissa rakeistuksen jälkeen, • · | mutta ne eivät johtaneet nopeampaan kiteiden muuttumiseen.
....: 25 Koostumukset ovat sopivia annettaviksi parenteraa- lisesti eläimille. Biologisesti aktiivisiin proteiineihin, • « peptideihin tai polypeptideihin kuuluvat kasvuhormonit, • · · ’ somatomediinit, kasvutekijät sekä muut biologisesti ak tiiviset fragmentit ja niiden johdannaiset.
• · <> ’•V 30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle saadaan mikro- • r · V · helmikoostumus, joka voidaan pakata käyttövalmiina for- : mulana, jolla on lisääntyneen stabiilisuutensa ansiosta hyvä säilyvyys.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuissa koostu- . ; 35 muksissa käytettäviksi soveltuvien vahojen ja rasvojen 101676 4 sulamispiste on yleensä korkeampi kuin 40 °C. Keksinnön mukainen vaha voidaan määritellä, niin kuin teoksessa Hawley, The Condensed Chemical Dictionary, 11. painos, on esitetty, matalalla sulavaksi seokseksi tai yhdisteeksi, 5 jolla on suuri moolimassa ja joka on huoneen lämpötilassa kiinteä ja on yleensä koostumukseltaan rasvojen ja öljyjen kaltainen, paitsi että se ei sisällä glyseridejä. Toiset ovat hiilivetyjä ja toiset rasvahappojen ja alkoholien estereitä. Näihin yhdisteisiin kuuluvat tyydytetyt ja 10 tyydyttämättömät, pitkäketjuiset C10.24-rasvahapot, alkoholit, esterit, suolat, eetterit ja niiden seokset. Ne luokitellaan lipideihin kuuluviksi. Vahat ovat termoplastisia, mutta koska ne eivät ole korkeita polymeerejä, niitä ei katsota muovien ryhmään kuuluviksi. Niiden yl-15 eisiä ominaisuuksia ovat vedenhylkimiskyky, tasainen tekstuuri, myrkyttömyys sekä epämiellyttävän hajun ja värin puuttuminen. Ne ovat palavia ja niillä on hyvät dielektriset ominaisuudet. Ne liukenevat useimpiin or gaanisiin liuottimiin ja ovat veteen liukenemattomia. 20 Päätyypit ovat seuraavat: I. Luonnolliset 1. Eläinperäiset (mehiläisvaha, lanoliini, sellakkavaha, '; kiinalainen hyönteisvaha) 4 4 ; 2. Kasviperäiset (karnaubavaha, kandelillavaha, myrttiva- 25 ha, sokeriruokovaha) • 4 3 . Mineraaliset « · ... (a) fossiiliset eli maavahat (otsokeriitti, seresiini, • · · • « · ‘ montaanivaha) (b) maaöljyvahat (parafiini, mikrokiteinen parafiini, puh- • · t *.V 30 distettu tai öljytön parafiini • I # V · II. Synteettiset : .·. 1. Etyleeniset polymeerit ja polyolieetteriesterit ("Car- ,, bowax", sorbitoli) ' ·' 2. Klooratut naftaleenit ("Halowax") ·: 35 3. Fischer-Tropsch-synteesillä saatavat hiilivetytyyppiset t 4 < 101676 5
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty rasva voidaan määritellä, niin kuin teoksessa Hawley, The Condensed Chemical Dictionary, 11. painos, on esitetty, korkeampien rasvahappojen, kuten esimerkiksi steariini-5 tai palmitiinihapon, glyseryyliesteriksi. Sellaiset esterit ja niiden seokset ovat huoneen lämpötilassa kiinteitä ja niillä on kiteinen rakenne. Esimerkkejä ovat laardi ja tali. Rasvan ja öljyn välillä ei ole mitään kemiallista eroavuutta ainoan eron ollessa se, että huoneen läm-10 pötilassa rasvat ovat kiinteitä ja öljyt nestemäisiä. Sana "rasva" tarkoittaa tavallisesti nimenomaan triglyseridejä, kun taas "lipidi" sulkee sisäänsä kaikki.
Rasva koostuu edullisesti pitkäketjuisten C10_24-ras-vahappojen mono-, di- tai triglyseryyliestereistä. Mono-, 15 di- tai triglyseridit, jotka koostuvat pääasiallisesti stearaateista, palmitaateista, lauraateista, linoleaateis-ta, linolenaateista, oleaateista tai niiden seoksista ja joiden sulamispiste on yli 50 °C, ovat edullisimpia. Eräs mitä edullisin rasva on glyseryylitristearaatti. Sopivia 20 ovat lisäksi myös rasvahappojen lipofiiliset suolat, kuten esimerkiksi magnesiumstearaatti ja vastaavat.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä öljy, puolipehmeä rasva tai rasvahappo johdannainen on aine, joka j liukenee sulatettuun kovaan rasvaan ja kiihdyttää kovan ____: 25 kiteisen rasvan fysikaalista muuttumista epästabiilimmista muodoista stabiilimpiin muotoihin huoneen lämpötilassa tai ...^ lähellä sitä, sen jälkeen kun sulatettu kova rasva tai * * * ’ vaha on rakeistettu. Öljy tai puolipehmeä rasva voi sisäl tää edullisesti sellaisten mono-, di- tai triglyseridien • « s *·*-' 30 seoksia tai suhteellisen puhtaita muotoja, joissa ras- • « 1' V ‘ vahapporyhmät ovat lyhyt- tai keskipitkäketjuisia, ts.
: sisältävät 2-18 hiiliatomia. Puolipehmeillä rasvoilla tarkoitetaan glyseryyliestereitä, joiden sulamispiste on sama kuin huoneen lämpötila tai lähellä. Rasvahappojohdan-35 naisiin kuuluvat lyhyt- ja keskipitkäketjuiset rasvahapot, 101676 6 alkoholit, esterit, eetterit, suolat ja niiden seokset. Erityisen sopivia ovat glyseridiöljyt ja puolipehmeät rasvat, koska ne ovat kehon fysiologisia rakenneosia ja ovat biologisesti sopivia sekä biologisesti hajoavia.
5 Keksinnön mukaisesti valmistetut mikrohelmet voi daan dispergoida edelleen farmaseuttisesti ja farmakologisesti hyväksyttävään nesteeseen parenteraalisesti annettavaksi soveltuvan, vaikuttavaa ainetta hitaasti vapauttavan koostumuksen aikaansaamiseksi. Väliaine voi olla 10 vesipohjainen puskuroitu systeemi ja öljysysteemi. Öl-jysysteemi voi olla eläin- tai kasviperäinen tai synteettinen. Edullisia väliaineita ovat neutraalit mono-, di- ja triglyseridinesteet sekä niiden seokset. Neutraali öljy on sellainen öljy, jossa ei ole jäljellä happoa. 15 Sopiviin väliaineisiin kuuluvat vesipohjaiset systeemit, kuten esimerkiksi puskuroidut fysiologiset suolaliuokset, orgaaniset liuottimet, kuten esimerkiksi glykolit ja alkoholit, sekä veden kanssa sekoittumattomat nesteet, kuten esimerkiksi öljyt, annettavan vaikuttavan aineosan 20 liukoisuudesta riippuen.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuissa koostu-muksissa käyttökelpoisiin biologisesti aktiivisiin prote- :*·*; iineihin, peptideihin ja polypeptideihin kuuluvat kas- « t : vuhormonit, somatomediinit, kasvutekijät sekä muut 25 biologisesti aktiiviset fragmentit ja niiden johdannaiset.
• 4 . Edullisia proteiineja ovat naudan, lampaan, hevosen, sian, ... linnun ja ihmisen kasvuhormonit, ja niihin on tarkoitus 11« ’·’ ’ sisältyä luonnollista, synteettistä, yhdistelmä-DNA- teknistä ja biosynteettistä alkuperää olevat hormonit.
« * \\* 30 Keksinnön mukaiseen koostumukseen sisällytettäviksi • · · V * soveltuvat lisäksi biologisesti aktiivisiin proteiineihin, : .·. peptideihin ja polypeptideihin liittyneet metallit tai • · * metallisuolat samoin kuin happosuolat, johdannaiset ja . kompleksit sekä hydratoitumista estävät aineet.
101676 7
Haluttaessa keksinnön mukaisesti valmistettuihin koostumuksiin voidaan sisällyttää stabilaattoreita, säilöntäaineita, pinta-aktiivisia aineita, suoloja, puskureita tai niiden seoksia. Edullisia stabilaattoreita ovat 5 dehydroetikkahappo, salisyylianilidi, sorbiinihappo, boo-rihappo, bentsoehappo ja niiden suolat, natriumnitriitti ja natriumnitraatti. Sopivia mainittujen aineiden määriä, jos niitä halutaan käyttää, tämän keksinnön yhteydessä käytettäviksi ovat määrät noin 0,1 paino-%:sta 10 20 paino-%:iin.
Pinta-aktiiviset aineet, jotka ovat edullisia tämän keksinnön mukaisesti valmistetuissa biologisesti aktiivisia makromolekyylejä sisältävissä koostumuksissa käytettäviksi, ovat luonteeltaan ionittomia, kuten esimerkik- 15 si polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatti (etoksylointi- aste 20) sekä etyleenioksidin ja propyleenioksidin muodostamat segmenttikopolymeerit. Sopivia pinta-aktiivisten aineiden määriä tämän keksinnön yhteydessä käytettäviksi ovat määrät noin 0,1 paino-%:sta 10,0 paino-%:iin.
20 On todettu, että antamalla eläimille keksinnön mukaisesti valmistettuja koostumuksia ruiskeina sopivassa väliaineessa voidaan saavuttaa korkeampi kasvuhormonien taso veressä ja säilyttää se pitempään samoin kuin saavut- • · • ·*. taa suurempi painon lisääntyminen ja suurempi maidontuo-
• I · I
25 tanto maitoa erittävillä eläimillä. Yleensä biologisesti • · ..... aktiivisten proteiinien, peptidien ja polypeptidien korke- * · ... ampiin tasoihin veressä liittyy hyödyllisiä ja/tai terä- • · · • · · * peuttisia vaikutuksia ja sellaisia tasoja havaitaan niiden yhteydessä. Kyseisiä vaikutuksia ovat painon lisääntymi- • · · 3 0 nen, suurempi kasvunopeus, kohonnut maidontuotanto maitoa • φ · V · erittävillä eläimillä ja siihen liittyvä maidon parempi j .*. saatavuus käsiteltyjen eläinten jälkeläisten imetykseen, < « r , lihaskoon paraneminen, parantunut ravintohyötysuhde, ras- ) van väheneminen ruumiissa sekä rasvattoman lihan ja rasvan : 35 suhteen paraneminen. Kohonneiden tasojen säilyminen veres- 101676 8 sä on osoitus vaikuttavan aineosan hitaasta vapautumisesta. Kun vaikuttavan aineosan korkeampi taso veressä saadaan säilymään, havaitaan yleensä sellaisia ominaisuuksia kuin lisääntynyt maidontuotanto, kohonnut kasvunopeus, pa-5 rantunut ravintohyötysuhde ja kohonnut rasvattoman lihan osuus. Keksinnön mukaisesti valmistettuja koostumuksia voidaan käyttää maidontuotannon parantamiseen, eläinten kasvunopeuden kohottamiseen, ravintohyötysuhteen parantamiseen, rasvattoman lihan osuuden kohottamiseen eläimis-10 sä, hormonitasojen kohottamiseen eläinten verenkierrossa ja korkeampien tasojen ylläpitämiseen.
Eräs edullinen tämän keksinnön mukainen toteutus-muoto käsittää biologisesti aktiivisen proteiinin, peptidin tai polypeptidin yhdistämisen rasva- tai vahamikrohel-15 miin ja öljyyn tai puolipehmeään rasvaan, jotka voivat sisältää myös osan edellä kuvatuista täyteaineista ja koko täyteainemäärän, jotka sitten dispergoidaan väliaineeseen. Mikrohelmet, edullisesti rasvamikrohelmet, voivat olla läpimitaltaan korkeintaan 1 000 μχα massakeskimääräisen koon 20 25 - 300 μτη ollessa edullinen parenteraalista antamista ajatellen. Mikrohelmistä, jotka sisältävät korkeintaan '· : noin 70 % biologisesti aktiivista proteiinia, peptidiä tai polypeptidiä, vapautuminen tapahtuu hitaasti vaihtelevan • .*· pituisen ajanjakson ajan vaikuttavan aineosan liukoisuu- « < · · 25 desta sekä käytettävän vahan tai rasvan, pinta-aktiivisen • « aineen, puskurin ja väliaineen luonteesta riippuen.
• · ... Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan vaikutta- • · · • · * * vaa ainetta hitaasti vapauttava koostumus, joka sisältää rasvasta tai vahasta tai niiden seoksesta, biologisesti • · « *.*.* 30 aktiivisesta proteiini-, peptidi- tai polypeptidilääk- *.· * eaineesta ja öljystä, puolipehmeästä rasvasta, rasvahap- j .*. pojohdannaisesta tai niiden seoksesta koostuvan seoksen dispergoituna farmaseuttisesti ja farmakologisesti hyväksyttävään väliaineeseen. Hitaasti vapauttavassa koos-: 35 tumuksessa voi esiintyä mikrohelmiä ja päällystettyjä 101676 9 proteiinihiukkasia. Koostumus voi olla rasvaan tai öljyyn liuotettu proteiini, tai kysymyksessä saattaa olla hydrofobinen vuorovaikutus tai vaikuttavan aineen sitoutuminen rasvaan tai vahaan. Mitä tulee hormonin an-5 tamiseen, koostumukset, jotka sisältävät noin 1 - 70 paino-% kasvuhormonia, sornatomediinia, kasvutekijää tai niiden biologisesti aktiivista fragmenttia tai johdannaista, jonka massakeskimääräinen hiukkaskoko on edullisesti alle 20 μπί; noin 5-60 paino-% ja edullisesti noin 10 -10 48 paino-% rasvaa, vahaa tai niiden seosta; noin 1 - 30 paino-% ja edullisesti 5-20 paino-% öljyä ja mahdollisesti korkeintaan noin 15 paino-% täyteaineita, kuten esimerkiksi pinta-aktiivisia aineita, stabilaattoreita, säilöntäaineita, suoloja tai puskureita tai niiden seoksia 15 yhdistettynä riittävään määrään jotakin farmaseuttisesti ja farmakologisesti hyväksyttävää nestemäistä väliainetta, jotta kokonaismääräksi tulee 100 %. Väliaine on edellä esitetyn kaltainen vesipohjainen puskuroitu systeemi tai öljysysteemi.
20 Kasvuhormonien, kuten esimerkiksi naudan kasvuhor monin, parenteraalisessa antamisessa on osoittautunut, • '·’ että mikrohelmet, jotka sisältävät noin 5-40 paino-% kiinteätä hormonia, jonka massakeskimääräinen hiukkaskoko • on edullisesti alle 20 μτη, ja korkeintaan noin 20 paino-% 25 edellä kuvattuja muita täyteaineita rasvassa tai vahassa tai niiden seoksessa, jonka määrä on noin 40 - 95 paino-%, • · ja joiden massakeskimääräinen hiukkaskoko on 25 - 300 μιη, • · · vapauttavat hormonia hitaasti ja kohottavat maidontuotantoa lypsylehmillä yhtämittaisesti noin kahden viikon ajak- • ( 4 30 si, ja sellaiset mikrohelmet ovat edullisia. Nämä edulli- • · « *.* * set koostumukset ovat osoittaneet selvästi maidontuotannon j kohoamisen olevan verrattavissa siihen, joka saavutetaan antamalla päivittäin ruiskeina naudan kasvuhormonia.
Vesiliukoisia proteiineja, peptidejä tai polypepti-35 dejä, kuten esimerkiksi naudan kasvuhormonia sisältäviä 101676 10 koostumuksia annettaessa veden kanssa sekoittumattomat nesteet ovat edullisia, öljyjen tai nestemäisten rasvojen sekä veteen sekoittumattomien alkoholien ja glykolien ja niiden seosten ollessa vielä edullisempia. Väliaineet va-5 Iitaan niin, että ne sekä dispergoivat ja päällystävät mikrohelmiseokset että antavat injektoitavalle seokselle sopivan viskositeetin, käyttäen niiden valinnassa kriteereinä HLB-arvoja (hydrofiilisyys-lipofiilisyystasapaino-arvoja) ja viskositeettia.
10 Tällä perusteella voidaan väliaineina tämän keksin nön mukaisesti valmistetuissa koostumuksissa käyttää ras-vahappoglyseridejä ja niiden seoksia, jotka ovat nestemäisiä ympäristön lämpötilassa, mukaan luettuina synteettiset öljyt, kasviöljyt, kuten esimerkiksi oliivi-, 15 seesami-, maapähkinä-, auringonkukka-, soija-, puuvillan-siemen-, maissi-, saflori-, palmu-, rapsi- ja kookosöljy, eläinperäiset öljyt, kuten esimerkiksi kala-, kalanmaksa-ja valaanpääöljyt, sekä niistä saatavat jakeet ja niiden seokset, joiden HLB-arvo on 1 - 5 ja viskositeetti Brook-20 field-viskosimetrillä RTV akselia nro 1 käyttäen mitattuna 10-1 000 cP.
i Keksinnön mukaisessa menetelmässä mikrohelmet voi- • daan valmistaa sisällyttämällä vaikuttava aineosa, jolla • on haluttu hiukkaskoko, ja muut täyteaineet sulaan ras- ....: 25 vaan, vahaan tai niiden seokseen, sekoittamalla mukaan • · öljy, puolipehmeä rasva ja/tai rasvahappo johdannainen ja • · ... muodostamalla tulokseksi saadusta seoksesta sen jälkeen • · * • · · * mikrohelmiä erilaisilla tekniikoilla, kuten esimerkiksi emulgoimalla tai hajottamalla sumuksi (tai rakeistamalla) • · · *·'·* 30 seos tai käsittelemällä aineosista ja sulasta rasvasta, • · · V * vahasta tai niiden seoksesta muodostettu seos mekaanisesti j ja jäähdyttämällä se esimerkiksi sentrifugilautasta käyt täen. Vaihtoehtoisesti seos, joka sisältää vaikuttavia aineosia, täyteaineita, rasvaa, vahaa tai niiden seosta ja 35 öljyä, voidaan jäähdyttää kiinteäksi materiaaliksi, joka • t 101676 11 voidaan sitten käsitellä esimerkiksi jauhamalla, hienontamalla tai vastaavasti.
Injektoitaviksi soveltuvia seoksia on helppo valmistaa dispergoimalla proteiini, peptidi tai polypeptidi, 5 täyteaineet, rasva, vaha tai niiden seos sekä öljy korotetussa lämpötilassa suoraan väliaineeseen ja jäähdyttämällä dispersio.
Useimmista rasvoista ja rasvojen ja/tai vahojen seoksista saadaan, kun valmistetaan mikrohelmiä suihkuha-10 jotuksella kuumasta sulatteesta, hiukkasia, joiden kide-muoto on DSC-analyysin päasiallisesti epästabiili alfa-muoto. Suihkutushajotetut kovat rasvat, kuten esimerkiksi tristeariini ja tripalmitiini, säilyttävät alfa-kidemuotonsa useita kuukausia, kun niitä säilytetään tyypillises-15 sä huoneen lämpötilassa. Yllättävää kyllä, sulasekoitut-tuina ja rakeiden tai mikrohelmien muodostamiseksi suihkutushaj otettuina kovien rasvojen ja nestemäisten rasvojen seoksilla on muuttuminen alfa-kidemuodosta beeta-muotoon nopeutunut ja niillä on huomattavasti parantunut 20 fysikaalinen stabiilisuus, ja ne saavat siten aikaan poikkeukselliset ominaisuudet farmaseuttisille parenteraali-sille koostumuksille. Seoksesta riippuen muuttuminen on suurin piirtein täydellistä ajassa, joka vaihtelee j ' muutamasta tunnista useaan vuotokauteen. Sopivia koos- i 25 tumuksia, jotka sisältävät kovia ja nestemäisiä rasvoja, • · · · ·;··· ovat seuraavat: 70 - 99 osaa kovia rasvoja, jotka ovat sellaisten rasvahappojen mono-, di- tai triglyse-ryyliestereitä, jotka sisältävät pääasiallisti tyydy- • · · tettyjä C10.22-hiilivetyketjuja, edullisesti C14_18-hiilivety- . . 30 ketjuja, ja 1 - 30 osaa öljyä tai öljyjä, jotka ovat • · · sellaisten rasvahappojen mono-, di- tai triglyseryyli-’·* ’ estereitä, joissa hiilivetyketjun pituus on 2 - 10 hii liatomia.
Suspendoitaessa mikrohelmet, jotka on valmistettu 35 kovista ja nestemäisistä rasvoista vaikuttavien aineiden 101676 12 ollessa mukana tai ilman niitä, väliaineeseen viskositeetin kohoaminen on mikrohelmien kiderakenteen nopeamman spontaanin muuttumisen seurauksena paljon hitaampaa, kun suspensiota säilytetään tyypillisessä huoneen lämpötilassa 5 tai tyypillisissä jääkaappilämpötiloissa. Erityisen sopi-. via farmaseuttisiksi täyteaineiksi ovat C2.12-rasvahappojen muodostamat nestemäiset glyseridiesterit, koska ne ovat biologisesti poikkeuksellisen sopivia ja biologisesti hajoavia. Mikrohelmillä, jotka on valmistettu tällä tavalla 10 epästabiilin alfa-kidemuodon nopean muuttumisen termody-naamisesti stabiilimpaan beeta-kidemuotoon aikaansaamiseksi, on myös seuraavat ominaisuudet: jauheiden soluvuus on hyvä, tahmeus vähäinen, taipumus agglomeroitua varastoinnin aikana pieni, tiheys aikaisempaa suurempi ja fysikaa-15 lisen käsittelyn kesto suurempi. Lisäksi näitä parannettuja mikrohelmiformuloita voidaan käyttää proteiinien, peptidien ja polypeptidien hidastettuun antamiseen parente-raalisesti ja niiden korotetun tason säilyttämiseen veressä paremman painon nousun ja/tai suuremman maidontuotannon 20 saavuttamiseksi samalla tavalla kuin US-patenttijulkaisussa 4 837 381 on esitetty. Ja lopuksi, näiden mikrohelmien fysikaalisen käsittelyn ja stabiilisuuden huomattava pa- *:‘: rantuminen tekee mahdolliseksi valmistaa ja pakata käyttö- valmis, kaupallisesti tyydyttävä formula, jolla on erin- • « : 25 omaiset säilyvyysominaisuudet. Keksintöä valaistaan tar- • · · · kemmin seuraavien esimerkkien avulla, jotka eivät ole ra- • · joittavia.
• · ... Esimerkit 1-7 t * i • « « * Mikrohelmien fysikaalinen stabiilisuus neutraalissa 30 öljyväliaineessa « « · Nämä esimerkit valaisevat joukkoa mikrohelmikoostu- • · · *.· ♦ muksia, jotka on saatu stabiloiduiksi huomattavassa määrin sisällyttämällä ne koostumukseen, joka sisältää 2 - 15 % öljyjä, puolikiinteätä rasvaa tai niiden seosta. Fysikaa-35 linen stabiloituminen mitataan suspendoimalla mikrohelmet • « 101676 13 neutraaliin triglyseridiöljyväliaineeseen ja asettamalla suspensio alttiiksi testausolosuhteille, joiden on tarkoitus jäljitellä suspension varastointia lämpimissä ympäröivissä olosuhteissa, joissa lämpötila on joko 30 °C (86 °F) 5 tai 38 °C (100 °F) . Tämän esimerkin mukaisessa testissä 3 g mikrohelmiä suspendoidaan 7,5 ml:aan neutraalia triglyseridiöl jyä ja suspensiota pyöritetään hitaasti (2-6 kierrosta/min) vakiolämpötilassa, kunnes suspensio ei enää juokse säiliössä. Hyytymisaika on suunnilleen sama kuin 10 aika, joka kuluu siihen, että suspensio ei ole enää juoksevaa. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 1. Hyytymisajalle on annettu vaihtelurajat, kun tarkkaa aikaa ei havaittu. Aika on annettu tunteina, ellei toisin ole mainittu. Stabilointiaste ei ollut sama kunkin erän, läh-15 teen ja kovan rasvan tyypin tapauksessa; päinvastoin hyytymisaika riippui kovan rasvan valinnasta ja mikrohelmi-koostumukseen lisätyn öljyn tai puolipehmeän rasvan määrästä ja tyypistä. Kuten tuloksista ilmenee, öljyn tai puolipehmeän rasvan lisäys pidensi kuitenkin huomattavasti 20 hyytymisaikaa kunkin erän, lähteen ja kovan rasvan tyypin tapauksessa. Mikrohelmien ikä on myös esitetty alla olevassa taulukossa hakasuluissa, sillä se on tärkeä hyyty- * 1 misaikaan vaikuttava tekijä, koska kiteiden muuttuminen • epästabiilimmista alfa-muodoista stabiilimpiin beeta-muo- i 25 töihin on ajasta riippuvaista.
• · • · • « · * « « • · · · ♦ ♦ « • · « • · • · · • · · • · · ,, 101676 14
Taulukko 1 . Hyytynisaika (h) öljy tai puoli- Mikrohelmien ikä (d)
Rasva pehmeä rasva 30 °C:ssa 38 C:ssa GTS1 1. a. ei lainkaan 17 5 [ 1] b. ei lainkaan 6—24 [14] 10 min[29] c. 10% Miglyol2 812® >168[1] 6[15] d. 5¾ GDS 6-24[21] 2. a. ei lainkaan 7 min[l] b. 10% Miglyol 812® 1[1] c. 10% Miglyol 812® 2[80] 3. a. ei lainkaan <1[1] b. ei lainkaan 1;3[6] 7 min[39] c. 2% Miglyol 812® 2[8] d. 5% Miglyol 812® 1.3[8] 12 min[22] e. 10% Miglyol 812® 6-24[8] 1[29] f. 15% Miglyol 812® 24[1] g. 2% GDS <2[1] h. 5% GDS 3[21] 7 min[39] i. 10% GDS 1^3[1] j. 5% triasetiini 8-24[l] 1^25[8] k. 2% GDS ja 10% Miglyol 812® 8-24[1] 4. a. ei lainkaan 1,6[1] b. 10% Miglyol 812® 24[1] 5. a. ei lainkaan 6-24[21] b. 10% Miglyol 812® >168[1] 6. a. ei lainkaan 5 min[l] b. 10% Miglyol 812® 6-24[l] GDS3 • · ·;··; 7 .a. ei lainkaan 1;1[120] ... b. 10% Miglyol 812® 210] • 1 · « « * · • · • · · • · · • · · 101676 15 1 Esimerkeissä 1-5 käytettiin eri GTS-eriä, jota GTS:ää myy Huls of America kauppanimellä Dynasan 118. Esimerkissä 6 käytettiin ainetta, jota myy Pfaltz & Bauer.
2 Miglyol 812R on neutraali triglyseridiöljy, jota myy Huls 5 of America.
3 Aineen hankintalähde: Gattefosse, kauppanimi Gelucire 64/02.
Esimerkki 8
Valmistetaan stabiloimaton, glyseryylitristearaat-10 tia (GTS) sisältävä mikrohelmiformula ja stabiloitu GTS-mikrohelmiformula, joilla on seuraavat koostumukset: Stabiloimattomat mikrohelmet: 28 % naudan somatotropiinia 2 % natriumbentsoaattia 15 0,14 % Pluronic F68R:aa (etyleenioksidin ja propyleeniok- sidin segmenttikopolymeeri, jota myy BASF Corporation) 70 % glyseryylitristearaattia Stabiloidut mikrohelmet: 28 % naudan somatotropiinia 20 2 % natriumbentsoaattia 0,14 % Pluronic F68R:aa 63 % glyseryylitristearaattia 7 % Miglyol 812R:ta
Molemmat mikrohelmi formulat suspendoidaan samaan • 25 määrään neutraalia öljyväliainetta, ja niitä säilytetään « · · * 25 °C:ssa tai 4 °C:ssa. Näistä varastoitavista formuloista otetaan ajoittain näytteitä, joiden annetaan lämmetä huo-4'yt neen lämpötilaan (22 - 25 °C) ennen viskositeetin mittaus ta (Brookfield-viskosimetri T, akseli C, 100 kierrosta/mi- . . 30 nuutti). Alla olevassa taulukossa 2 esitetyt tulokset • · osoittavat, että tyypillisissä varastointiolosuhteissa • · * *·* * stabiloidun formulan viskositeetin kohoaminen ajan funk tiona on huomattavasti hitaampaa.
/ . 35 101676 16
Taulukko 2
Stabiloimattoman ja stabiloidun GTS-mikrohelmiformulan viskositeetin vertailu ^ Viskositeetti (cP) 25 °C:ssa mitattuna varastointi 25 C:ssa varastointi 4 C:ssa aika stabiloimaton stabiloitu stabiloimaton stabiloitu 0 66 66 66 66 1 d 452 — 168 5 d 2300 — 159 1 vk 7300 119 159 70 10 2vk — 195 159 71 4 vk — 442 — 79 8 vk — 1971 164 82 13 vk — 2629 270 74 26 vk — 2629 624 70 39 vk — 5280 741 71 15
Esimerkki 9
Maidontuotannon vertailu ja analysointi
Valmistetaan mikrohelmiä, joilla on sama koostumus kuin stabiloimattomilla ja stabiloiduilla mikrohelmillä 20 esimerkissä 8, ja ne testataan lypsylehmillä tarkoituksena arvoida niiden vaikutus maidontuotantoon. Injektointia varten mikrohelmet suspendoidaan Miglyol 812R:een, neutraaliin triglyseridiöljyyn. Tässä esimerkissä käsit- • *_' telyt vaihdetaan ristiin kahden 2-viikkoisen käsittelyjak- i 25 son jälkeen. Toisin sanoen ryhmään B kuuluvat lehmät ·;··· saavat ensimmäisten 4 viikon ajan stabiloimatonta formulaa ja ruiskeet annetaan viikkojen 1 ja 3 alussa. Viikkojen 5, 7 ja 9 alussa näille lehmille annetaan ruiskeina i i · stabiloitua formulaa. Ryhmään C kuuluvat lehmät saavat . . 3 0 stabiloitua formulaa viikkojen 1 ja 3 alussa ja sen • · » jälkeen stabiloimatonta formulaa viikkojen 5, 7 ja 9 alus- • · · *·’ ’ sa. Tämän kokeen tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 3. Näiden kahden formulan tilastollinen vertailu tapahtuu määrittämällä kunkin lehmän 35 keskimääräisen maidontuotannon, kun lehmille annetaan sta- 101676 17 biloimatonta formulaa, ja keskimääräisen maidontuotannon, kun lehmille annetaan stabiloitua formulaa, välillä ilme-nenevä keskimääräinen vasteiden ero. Maidontuotantoa viikkojen 5 ja 6 aikana ei oteta mukaan tilastolliseen analyy-5 siin, koska tämän jakson aikana saattaisi esiintyä molem pien formuloiden välistä vuorovaikutusta. Keskimääräinen ero on -0,9 ± 4,7 %, joka ei ole tilastollisesti merkittävä, p > 0,05. Johtopäätöksenä on, että molempien for muloiden aikaansaama maidontuotanto on hyvin lähellä 10 toisiaan.
« · » • · t · • « > • · * • · • · · • · · • « · • · • · 1 • · · • · · · • · · • · · 18 101676
CO
u u 0)
G
•H
CO
cO
cO
> * 2 go* o*cvjcNjnoo*Hcno
ClJ I ·"* •"v ·->. ^ p lAlOOlOIOO^NHMtn
Ai I I I I I I I
•H
cO
>
•H
U
CO
CO
CO
U
•H
x: 'fncoNHov^^cnn Τ' Γν rs r\ #s c-% »s, rs rs rs g io inu>^NCon^^*fw
•H H rl H N H N
O
i—i
•H
X
cO
D
“ i M 1 «hffinoiohai^n ^ ^ ^sj «rs *-s #«s t—v ·— #-s •'"s. r"*' f"
g «I H CM H N
O I—I· 4J 3'
c~i cO S
Θ M’
O -H CO
Ai O 4) En
Ai -H C
3 -H -H
r-l ,Ο E
3 « OrOCOCTiCOH^inxflO
cO 4J to ·—* . ·— ·—^ ·-< f— .— r-^ h co c '»hniMNffln-iion
:g *< N H H H n H N
•H CO
U ·Η I
G *H !
1 »H
•: * ·; o ö CO o .. , c
; 1 ; Ή G
. . JS ^ t^nnhinncnovNN
i M 1 *— r-> r- »-s rf""' r~s »—s r-s, W m 2 ^»lO^M^COHOXOO*
"‘ ' to H +J 1 M H H <0 H H H
.·.·: ,p^ 2 c • · 6 o »—i GM Ί3
• fH O »H G
• · · · · »H CM CO tH
• · CO »H S G
... f J P
*.‘* ® JS
^ q H ” *s ^ Γ r~s r\ »>. ·*"- c·" «·* c·* p m cocam^oo^co^t^co
O Jd H H I H
• · G Ή : : : g e
• · cO
... W Λ ... O > • · · 3 cö
4-> 4J
* fi 4J
' O 3
Ό CO
•HO. S
«CO O HlMrifl/lltNOOlO
' . . , ' S > U H
:' ,; c . I O pq
. , Ai -M
• < -rl O ccO
• * * *H U> E§
> A C
cO >-,
CN ·!-) K
19 101676 cd
U
u ω
C
•H
Cd
CO
cd > cd iJ J. or1 -j 1^q r\ ·1^ r~1 1-s 1-v ·—. #v ·ν ·1«.·«.
Λ! μ ΙΛΗΊΡΙΙΟΜΉΛΝ O 1
•H Ml I I I I I I
> +
•H
U
Cfl cd co
4J
•H
x
S Nor^nhOH^nO
_jj r· k. cv 1v 1-s 1-v O1 rv »v •h m umoNHnnrMom o O «H H H I H H μ ^ I <U ' -£j C co en a> g
*-> (3 CO
05 ·η <υ ^ w λ:
CO . y, X
,§ > inoHoioiouflrioin :§q U ^ »vK^V^CnkK^n^K Eft
Cd C cd’ DrOr10tV0U>ttCht0(O «H »H
•JJ 2 H Hl H MM
- μ 3, tn en rt CS oj <u ro g Φ μ
•H C OI
O O ·Η M | h ε \ M -H V +
3 M 4J
h e e
3 4-1 :ce nNNI'inet'hHH
e co ert co . 1-- .—#-1. . 1- H “ NnamoioihNton
•H 2 H| H H H H N
•M
G 3 •H Oi O G; . en e ..... >. co
• ' rH 4-J
Cd O
e 3 com^m^cookr^H^2 • 1 Cd ^ 2 W / Cv Cv rv. «v #v 1v. r-s rv C «rv :: co H g h coco^oinvfvrH^o
• 1 1i—j 3 T3 H H H H CM
• · · 1 S Ή CO
. 3l-i CO H
..... HO S3 • · HM g CO H μ
....I HB O
. · μ H M
0J OJ
> ·§ οΐοΗηβιοιοιίΝΑη · (-. μ H O ^ ^ O rs ^ r\ r- r1
OAJ VO^CO'i'CM'itMfvOvrO
e h l H
e E
. . co ... H «o ... o >
• 1 3 CO
... 4->4-> : : : e μ . 0 3 . o io . H <3, cfl rt S > h n n v uns Μβ n o
H
2 ', : e o o
: r1 H
... H o :rt
• H en B
> M Ml
rt S
CM ·Γ-1 oi 20 101676 * Ero on ero kullakin lehmällä ja ero keskimääräisten maidontuotantojen välillä formulaa 1 (stabiloimaton) annettaessa 2 viikon jaksojen 1 ja 2 aikana ryhmän B tapauksessa tai 2 viikon jaksojen 4 ja 5 aikana ryhmän C tapauksessa 5 ja toisaalta formulaa 2 (stabiloitu) annettaessa 2 viikon jaksojen 4 ja 5 aikana ryhmän B tapauksessa ja 2 viikon jaksojen 1 ja 2 aikana ryhmän C tapauksessa. Kolmannen 2 viikon jakson alussa tapahtuvan käsittelyjen ristikkäis-vaihdon ansiosta koe säilyttää tasapainonsa annostusjär-10 jestyksen suhteen. Tuloksia kolmannelta 2 viikon jaksolta ei käsitellä tilastollisesti sen mahdollisuuden pienentämiseksi, että jonkin käsittelyn vaikutus siirtyisi seuraa-valle viikolle. Keskimääräinen ero kuvastaa kyseisten kahden formulan aikaansaamien vasteiden välistä eroa.
• « i i a a · i a a « · · a a a t • · • · • a · • a · • « · • c • · n • « f • · 1
t t I
« · • · · • · ·
Claims (5)
1. Parannettu menetelmä mikrohelmikoostumuksen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää rasvan tai vahan tai 5 niiden seoksen ja biologisesti aktiivisen proteiinin, peptidin tai polypeptidin sekoittamisen keskenään, jolloin muodostuu seos, ja mainitun seoksen rakeistamisen mainitun mikrohelmikoostumuksen muodostamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmän parantamiseksi seokseen lisätään en-10 nen sen rakeistamista noin 1 - 30 % öljyä, puolipehmeätä rasvaa, jonka sulamispiste on sama kuin huoneen lämpötila tai lähellä sitä, rasvahappojohdannaista tai niiden seosta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seos sisältää noin 30 - 95 % 15 rasvaa tai vahaa tai niiden seosta ja noin 2 - 70 % biologisesti aktiivista proteiinia, peptidiä tai polypeptidiä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen proteiini on naudan, sian tai linnun kasvuhormoni.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seos sisältää noin 5 - 20 % neutraalia triglyseridiöljyä.
; ,·, 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikrohelmikoostumus suspen-25 doidaan edelleen farmaseuttisesti ja farmakologisesti hy- t·;· väksyttävään nestemäiseen väliaineeseen. • · • » • i · ♦ · 1 • 4 · · • · · ♦ · · 101676
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50238290 | 1990-03-30 | ||
| US07/502,382 US5213810A (en) | 1990-03-30 | 1990-03-30 | Stable compositions for parenteral administration and method of making same |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911531A0 FI911531A0 (fi) | 1991-03-28 |
| FI911531A FI911531A (fi) | 1991-10-01 |
| FI101676B1 FI101676B1 (fi) | 1998-08-14 |
| FI101676B true FI101676B (fi) | 1998-08-14 |
Family
ID=23997559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911531A FI101676B (fi) | 1990-03-30 | 1991-03-28 | Parannettu menetelmä stabiilin mikrohelmikoostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5213810A (fi) |
| EP (1) | EP0448930B1 (fi) |
| JP (1) | JP2966564B2 (fi) |
| KR (1) | KR0159778B1 (fi) |
| CN (1) | CN1063941C (fi) |
| AR (1) | AR248085A1 (fi) |
| AT (1) | ATE106240T1 (fi) |
| AU (1) | AU641994B2 (fi) |
| BG (1) | BG60850B1 (fi) |
| CA (1) | CA2039491C (fi) |
| CZ (1) | CZ283053B6 (fi) |
| DE (1) | DE69102176T2 (fi) |
| DK (1) | DK0448930T3 (fi) |
| ES (1) | ES2054380T3 (fi) |
| FI (1) | FI101676B (fi) |
| HK (1) | HK1000004A1 (fi) |
| HU (1) | HU219584B (fi) |
| IE (1) | IE65970B1 (fi) |
| IL (1) | IL97145A (fi) |
| MX (1) | MX172602B (fi) |
| NO (1) | NO300717B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ237509A (fi) |
| PL (1) | PL167692B1 (fi) |
| PT (1) | PT97160B (fi) |
| RO (1) | RO106191B1 (fi) |
| RU (1) | RU2011377C1 (fi) |
| SK (1) | SK279461B6 (fi) |
| YU (1) | YU47650B (fi) |
| ZA (1) | ZA912398B (fi) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69208765T2 (de) * | 1991-07-23 | 1996-09-26 | American Cyanamid Co | Stabile Zusammensetzungen für parenterale Verabrechung und ihre Verwendung |
| US5599660A (en) * | 1993-01-19 | 1997-02-04 | Pharmacia Biotech Inc. | Method and preparation for sequential delivery of wax-embedded, inactivated biological and chemical reagents |
| AU6029694A (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-15 | Pharmacia P-L Biochemicals, Inc. | Storage and delivery of purified protein reagents with carrier wax |
| US6083430A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Method of preparing a dosage unit by direct tableting and product therefrom |
| US5683720A (en) * | 1994-10-28 | 1997-11-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Liquiflash particles and method of making same |
| AU2002300572B2 (en) * | 1997-09-19 | 2004-11-25 | Shire Laboratories, Inc. | Solid Solution Beadlet |
| JP2002522354A (ja) * | 1997-09-19 | 2002-07-23 | シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 固溶体ビードレット |
| US6117452A (en) * | 1998-08-12 | 2000-09-12 | Fuisz Technologies Ltd. | Fatty ester combinations |
| WO2000067728A2 (de) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Pharmasol Gmbh | Lipidpartikel auf der basis von mischungen von flüssigen und festen lipiden und verfahren zu ihrer herstellung |
| US8663692B1 (en) * | 1999-05-07 | 2014-03-04 | Pharmasol Gmbh | Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same |
| AU775995B2 (en) * | 1999-06-07 | 2004-08-19 | Nycomed Gmbh | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| DE60128910T2 (de) | 2000-04-27 | 2008-02-28 | Verion Inc. | Nullte-ordnung-freisetzung und temperatur-kontrollierte mikrokapseln sowie herstellungsverfahren |
| NZ523741A (en) * | 2000-06-26 | 2004-10-29 | Martek Biosciences Corp | Improved methods of incorporating polyunsaturated fatty acids in milk |
| US6541030B2 (en) | 2000-09-27 | 2003-04-01 | Verion Inc. | Instant water dissolvable encapsulate and process |
| ES2304371T3 (es) * | 2000-10-10 | 2008-10-16 | Wyeth Holdings Corporation | Composiciones estables para administracion parenteral. |
| FR2852843B1 (fr) | 2003-03-24 | 2008-05-23 | Karim Ioualalen | Systeme galenique permettant le masquage du gout |
| BRPI0417348A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-03-13 | Pfizer Prod Inc | processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo |
| EP1694304A2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-08-30 | Pfizer Products Inc. | Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| SI1691787T1 (sl) * | 2003-12-04 | 2008-10-31 | Pfizer Prod Inc | Postopek za pripravo farmacevtskih produktov iz več delcev |
| WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| EP1691786A1 (en) * | 2003-12-04 | 2006-08-23 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| JP2007513143A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | 押出機を使用して好ましくはポロクサマーおよびグリセリドを含む多粒子アジスロマイシン組成物を製造するための噴霧凝固法 |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US8221809B2 (en) * | 2006-06-22 | 2012-07-17 | Martek Biosciences Corporation | Encapsulated labile compound compositions and methods of making the same |
| AU2007284759B2 (en) | 2006-08-09 | 2010-10-28 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| RU2440097C2 (ru) | 2007-04-23 | 2012-01-20 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления |
| DK2240155T3 (da) | 2008-02-13 | 2012-09-17 | Intarcia Therapeutics Inc | Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler |
| EP3685837A1 (en) * | 2008-09-04 | 2020-07-29 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Sustained release formulations using non-aqueous carriers |
| JP5494957B2 (ja) | 2009-06-11 | 2014-05-21 | 株式会社リコー | 静電荷像現像用トナー、現像剤、画像形成方法及び画像形成装置 |
| EP3735944A1 (en) | 2009-09-28 | 2020-11-11 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| US9364549B2 (en) * | 2011-11-30 | 2016-06-14 | Andreas Voigt | Hydrophobic drug-delivery material, method for manufacturing thereof and methods for delivery of a drug-delivery composition |
| WO2014191523A2 (en) * | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Therakine Biodelivery Gmbh | Hydrophilic microparticles, drug-delivery material, method for manufacturing thereof and methods for delivery of a drug-delivery composition |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| MA44390A (fr) | 2015-06-03 | 2019-01-23 | Intarcia Therapeutics Inc | Systèmes de mise en place et de retrait d'implant |
| WO2017200943A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| IL267736B2 (en) | 2017-01-03 | 2024-03-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
| BR112021016432A2 (pt) * | 2019-02-21 | 2021-11-09 | Chromadex Inc | Composição que compreende prills de cera, processo para produzir prills de cera, composição nutricional, alimento, bebida ou suplemento alimentar que compreende prills de cera, e composição que compreende microesferas encapsuladas |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3147187A (en) * | 1962-09-10 | 1964-09-01 | Don Hall Lab | Sustained release pharmaceutical |
| CH637297A5 (fr) * | 1978-12-05 | 1983-07-29 | Nestle Sa | Microbille comprenant un microorganisme et son procede de fabrication. |
| JPS56140915A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Pharmaceutical preparation for solid drug |
| US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| DE3024416C2 (de) * | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4666839A (en) * | 1982-12-01 | 1987-05-19 | Amgen | Methods and materials for obtaining microbial expression of polypeptides including bovine prolactin |
| US4452775A (en) * | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
| US4603044A (en) * | 1983-01-06 | 1986-07-29 | Technology Unlimited, Inc. | Hepatocyte Directed Vesicle delivery system |
| US4568559A (en) * | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| US4568536A (en) * | 1985-02-08 | 1986-02-04 | Ethicon, Inc. | Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition |
| US4755387A (en) * | 1985-03-21 | 1988-07-05 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic particles |
| DE3527356A1 (de) * | 1985-07-31 | 1987-02-05 | Degussa | Verfahren zur verbesserung der fruchtbarkeit von haustieren |
| SE462894B (sv) * | 1985-10-28 | 1990-09-17 | Biogram Ab | Mikrokapslar, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning |
| US4837381A (en) * | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
| US4911928A (en) * | 1987-03-13 | 1990-03-27 | Micro-Pak, Inc. | Paucilamellar lipid vesicles |
-
1990
- 1990-03-30 US US07/502,382 patent/US5213810A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-21 DK DK91100650.0T patent/DK0448930T3/da active
- 1991-01-21 DE DE69102176T patent/DE69102176T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-21 AT AT91100650T patent/ATE106240T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 EP EP91100650A patent/EP0448930B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 ES ES91100650T patent/ES2054380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-04 IL IL9714591A patent/IL97145A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 MX MX024617A patent/MX172602B/es unknown
- 1991-02-26 BG BG93923A patent/BG60850B1/bg unknown
- 1991-02-27 RO RO147010A patent/RO106191B1/ro unknown
- 1991-02-28 CN CN91101315A patent/CN1063941C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 NZ NZ237509A patent/NZ237509A/xx unknown
- 1991-03-25 CZ CS91791A patent/CZ283053B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 SK SK791-91A patent/SK279461B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 RU SU914894793A patent/RU2011377C1/ru active
- 1991-03-26 NO NO911228A patent/NO300717B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 AR AR91319349A patent/AR248085A1/es active
- 1991-03-27 JP JP3085921A patent/JP2966564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-27 PT PT97160A patent/PT97160B/pt active IP Right Grant
- 1991-03-28 IE IE104191A patent/IE65970B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 FI FI911531A patent/FI101676B/fi active
- 1991-03-28 PL PL91289657A patent/PL167692B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 CA CA002039491A patent/CA2039491C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 AU AU73972/91A patent/AU641994B2/en not_active Ceased
- 1991-03-28 ZA ZA912398A patent/ZA912398B/xx unknown
- 1991-03-29 HU HU054/91A patent/HU219584B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-29 YU YU57091A patent/YU47650B/sh unknown
- 1991-03-29 KR KR1019910005051A patent/KR0159778B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-08 HK HK97101512A patent/HK1000004A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101676B (fi) | Parannettu menetelmä stabiilin mikrohelmikoostumuksen valmistamiseksi | |
| JP2571790B2 (ja) | 非経口投与のための組成物及びその使用 | |
| JP3756512B2 (ja) | 徐放性タンパク質製剤 | |
| JP2001509146A (ja) | ゲル組成物および方法 | |
| KR100965017B1 (ko) | 플레우로무틸린 유도체를 함유하는 미소구체 | |
| IE74398B1 (en) | Implant compositions containing a biologically active protein peptide or polypeptide | |
| ES2276425T3 (es) | Composicion bilogicamente activa. | |
| JPH0720422B2 (ja) | ビタミン含有反芻動物用飼料添加剤 | |
| CN106456704A (zh) | 兽药组合物和其应用 | |
| JP2000095676A (ja) | ビタミンｂ１２含有ソフトカプセル剤 | |
| DK169461B1 (da) | Formulering med langsom frigivelse, dens fremstilling og anvendelse til forøgelse af mælkeproduktion i mælkegivende dyr | |
| JPH10330250A (ja) | メナテトレノン油性製剤 | |
| JP2021106505A (ja) | ゼラチン含有組成物及び糸引き抑制方法 |