PT97160B - Processo para a preparacao de composicoes estaveis para administracao parenterica contendo uma proteina, peptideo ou polipeptideo biologicamente activo - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes estaveis para administracao parenterica contendo uma proteina, peptideo ou polipeptideo biologicamente activo Download PDF

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Description

FUNDAMENTOS DO INVENTO
A Patente dos E.U.A» Mo» 4.837.331 apresenta uma composição em microsferas de gordura ou cera, ou uma sua mistura e uma proteína, peptídeo ou polipeptideo biológicamente activo apropriado para administração parentérica» ft patente apresenta a utilidade dss composiçoes para libertação lenta de uma proteína, peptídeo ou polipeptideo numa administração parentérica, e apresenta métodos para aumentar e manter níveis aumentados da hormona do crescimento no sangue de animais tratados durante longos períodos de tempo e aumentando desse modo os ganhos de peso sm período animais e aumentando a produção de leite de :ie lactação pela administração de composições animais em do invento»
Trata-se de problemas especiais na produção de composições farmacêuticas de libertação prolongada de macromoléculas hiológicamente activas devido ao tamanho e complexidade das macromoléculas, particularmente proteínas, que são susceptiveis
de alteração química e estrutural após mistura com excipientes farmacêuticos, após processamento s após armazenamento» Estes problemas são compreendidos pelos especialistas na técnica de formulação farmacêutica e podem entrar na categoria de problemas de estabilidade química» Uma estabilidade química inadequada de composições farmacêuticas resultando ds uma alteração irreversível da estrutura das macromoléculas e/ou de interseções com os excipientes pode resultar em composições que ou são inactivas ou que não proporcionam o esperado nível de resposta biológica.
Uma outra categoria de problemas para as formulações refere-se à estabilidade física» Um exemplo óbvio é constituído pelo atrito dos comprimidos ou implantes durante- o processamento, embalagem, ou armazenamento» Um outro exemplo é constituído pela
separação física de um creras, pasta ou gel nas suas partes componentes o que pode levar a uma distribuição heterogénea do ingrediente -activo assim como a uma alteração da sua consistência» A consequência dessa deterioração física da formulação pode ser a perda da facilidade desejada das características de utilização e um doseamento imprevisível ao doente» Alterações físicas menos óbvias numa formulação farmacêutica incluem várias alterações na estrutura cristalina ou microscópica dos excipientes» Estes tipos de alterações podem levar a acentuadas alterações na libertação dos agentes activos» Deve ser tomado em consideração que alterações na estabilidade física de formas de dosagem farmacêuticas para administração quer por via oral quer parentérica se tornam mais problemáticas para preparações de libertação prolongada» Condições sine qua non de formas de dosagem farmacêuticas de libertação prolongada comercialmente viáveis referem-se a características ds libertação prolongada nos lotes de produção e após períodos reiativamente longos de tempo de armazenamento» Estabilidade física da forma de dosagem farmacêutica pretende descrever quer a constância das características de manipulação tais como dureza, capacidade de fluxo, ou viscosidade, quer a constância da performance farmacológica»
Constitui um objectivo do presente invento proporcionar composições estáveis para administração parentérica. Constitui um outro objectivo deste invento proporcionar um novo método para a preparação destas composições estáveis» Constitui ainda um outro objectivo proporcionar uma composição em microsferas que possa ser embalada sob a forma de uma formulação pronta para utilização e com boa capacidade de armazenamento» Estes e outros objectivos tornar-se-ão aparentes na descrição do invento»
RESUMO DO INVENTO
O presente invento relaciona-se com composiçoes em microsferas inesperatíamente estáveis para administração parentérica. As composiçoes compreendem numa base em peso cerca de 307 a 957 de uma gordura ou cera ou de uma sua mistura, cerca de 27 a. 7®7 de uma proteína, peptídeo ou polipeptideo biológicamente activo e cerca de 17 a 3Φ7 de um óleo, gordura semí-mole, derivado de ácido gordo ou suas misturas.
presente invento também se relaciona com um método para a preparação de composiçoes altamente estáveis às temperaturas ambiente. Surpreendentemente, verificou—se que a -adição de uma pequena quantidade de óleo, de gordura semi-mole e/ou de derivado de ácido gordo à mistura de gorduras e/ou ceras e a proteína, peptídeo ou polipeptideo biológicamente activo antes da solif.icação por pulverização permite uma acelerada transformação da estrutura cristalina alfa na forma beta. Porque a forma beta é muito mais estável, as composições do invento revelam estabilidade aumentada» Este invento é especialrnente surpreendente considerando que certos óleos foram utilizados como um veiculo para composições de técnicas anteriores após solidificação por pulverização, mas não resultaram na transformação cristalina acelerada.
DESCRIÇÃO DAS APRESENTAÇÕES PREFERIDAS
As composições são apropriadas para parentêrica a animais. As proteína, peptideos e biológicamente activos incluem hormonas do administração polipeptideos c resciflien to,
somatomedinas, factores do crescimento, e outros fragmentos biológicamente activos ou seus derivados» invento proporciona uma composição em microsferas que pode ser embalada sob a forma de uma formulação pronta para utilização com boa capacidade de armazenamento, devido ã sua estabi 1 idade aumentada »
As ceras e gorduras que são apropriadas para utilização nas composições deste invento têm em geral pontos de fusão superiores a 4®°C. A cera do invento pode ser definida, tal como é indicada em Hawley’s The Condensed Chemical Dictionary, Eleventh Edítion, sob a forma de uma mistura ou composto orgânico debaixo ponto de fusão com elevado peso molecular, sólido á temperatura ambiente e geralmente semelhante na sua composição a gorduras e óleos exceptuando o facto de não conter gliceridos. Alguns são hidrocarbonetos; outros são ésteres de ácidos gordos e álcoois. Estes compostos incluem ácidos gordos C^y-C,-,^ ds cadeia longa saturados ou não saturados, álcoois, ésteres, sais, éteres ou susas misturas. Estão classificados entre os lípides» As ceras são termoplásticas, mas como não são polímeros elevados, não são consideradas como pertencendo à família dos plásticos» Propriedades comuns são a impermeabilidade em relação â água; textura macia; não toxicidade; sem odor e cSr questionáveis. São combustíveis e apresentam boas propriedades disléctricas. São solúveis na maior parte dos solventes orgânicos e são insolúveis na água. Os principais tipos são os seguintes;
I. Natural
1» Animal (cera de abelha, lanolina, cera de goma-laca.
cera de inseotos Chineses)
2» Vegetais (carnaúba, candelilla, baga de.loureiro, cana de açúcar)
3» Mineral (a) ceras fósseis ou terrossas Cozoceríte, ceresin, mori tan) (b) ceras ds petróleo (parafina, microcristalina) (cera de escória ou escamas do processo de obtenção das ceras de parafina)
11« Sintético
1« Polímeros etilénicos & éter—ésteres de poliol (! wax,“ sorbi to1)
2« Naffalenas clorinados (“Halowax”)
3, Tipo hidrocarboneto via síntese de Ficher-Tropsch bar noA gordura do invento pode ser definida tal como foi indicada ens Hawley's The Condensed Chemical Dictionnary., Eleventh Edition, sob a forma de um éster glicerilo ds ácidos gordos superiores tais como esteárico e palmítico. Esses ésteres e suas misturas são sólidos ás temperaturas ambiente e apresentam estrutura cristalina, São exemplos a banha e o sebo. Não existe diferença química entre uma gordura s um óleo, a única distinção sendo o facto das gorduras serem sólidas à temperatura ambiente e dos óleos serem liquidas, A expressão gordura” refere-se usualmente a triglicéridos especificamente, enquanto que lípido inclui todos.
A gordura é de preferência composta por ésteres mono-, di~ ou trx-glicerilos de ácidos gordos C, (7í—de cadeia longa. Os mono-, di—, ou triglicéridos são compostos predominamtemente par estearatos, palmitatos, lauratos, linoleatos, oleatos, s resíduos ou. suas misturas, tendo pontos de fusão superiores a 3ô’‘C são OS- fflais preferidos» 0 tristearato de glicerilo é uma gordura mais preferida» Adicionalmente, sais lipofílicos de ácidos gordos tais como estearato de magnésio etc», são também apropriados»
óleo, gordura semi-mole ou derivado do ãcido gordo do inventa são agentes que são solúveis na gordura dura fundida e que aceleram a transformação química do cristal de gordura dura de formas menos estáveis em formas mais estáveis a ou próximo da temperatura ambiente depois de gordura dura fundida ou cera terem sido solidificas por pulverização» De preferência, o óleo ou gordura semi-mole podem incluir misturas ou formas relativamente puras de ésteres mono-, di-, ou triglicerilo com comprimentos de cadeias de ácidos gordos curtos ou médios» isto é C,_, a C,.-,» As gorduras semí-moles referem-se a ésteres glicerilo tendo pontos de fusão à ou próximo da temperatura ambiente» Os derivados do ácido gordo incluem ácidos gordos de comprimento de cadeia curto e médio, álcoois, ésteres, sais ou suas misturas» óleos glicèridos e gorduras semí-moles são particularmente apropriados devido ao facto de serem constituintes fisiológicos do organismo e de serem biocompatíveis e biodegradáveis» f a rmac @uti c a composição d tsí microsferas do invento são dispersos num líquido e farmacológicamente aceitável a fim de se obter uma libertação lenta para administração parentérica» 0 veículo pode ser sistemas tamponados aquosos ou sistemas oleosos» 0 sistema oleoso pode derivar ds fontes animais ou vegetais ou pode ser sintético» Veículos preferidos incluem líquido mono-.
di- ou triglicerido neutro ou suas misturas» Um óleo neutro é um óleo que não contém ácido residual» Veículos apropriados para utilização nas composiçoes deste invneto incluem sistemas aquosos tais com soluçoes salinas tamponadas; solventes orgânicos tais como glicois e álcoois; e líquidos não miscíveis com a água tais CQíBQ o leos, dependendo da solubilidade do ingrediente activo a ser administrado»
Proteínas, peptídeos e polipeptídeos biologicamente activos apropriados para administração nas composiçoes do invento incluem hormonas do crase imen to soma torneei inas, factores do crescimento, ε outros fragmentos biológicamente activos ε seus derivados» Proteínas preferidas incluem proteínas bovina, ovina, equina, porcina, aviária, e hormonas do crescimento humanas; e pretende-se incluir as que são de origem natural, sintética, recombinante ou biossintêtica» Adicionalmente, metais ou compostos de metal associados a proteínas, peptídeos e polipeptídeos biológicamente activos, assim como sais de ácido, derivados e complexos e agentes antihidratantes são apropriados para incorporação na composição tío invento.
Estabilizadores, preservativos, surfactantes, sais, tampões ou suas misturas podem ser facultativamente incluídos nas composições do invento» Estabilizadores preferidos incluem ácido dehidroacético, salicilanilida, ácido sórbico, ácido bórico, ácido benzoico, e seus sais; nitrito de sódio e nitrato de sódio» Se desejado, as quantidades dos referidos materiais apropriadas para utilização no invento variam entre cerca de ®,í% e 2©% num base de peso»
Surfactantes preferidos para utilização ε-m composiçoes do invento contendo macromoléculas biológicamente activas são de natureza não iónica tais como polioxietileno sorbitan mono-oleato Í2© moles etoxilação), e copolímeros de bloco de óxido de etileno e de óxido de propileno» As quantidades de surfactantes apropriadas para utilização no invento variam entre cerca de 0,1% e 10% numa base de peso,
De modo único, verificou-se que níveis sanguíneos aumentados de hormonas do crescimento podem ser obtidos e mantidos durante longos períodos de tempo, assim como ganhos de peso aumentados e produção de leite aumentada em animais em lactação injectando animais com as composições do invento num veículo apropriado, Níveis sanguíneos elevados de proteínas, peptídeos e polipeptídeos biologicamente activos são geralmente observados e associados a efeitos benéficos e/ou terapêuticos» Os efeitos incluem aumento de peso., taxa aumentada de crescimento, produção aumentada de leite em animais em lactação e associadamente disponibilidade aumentada de leite para as crias amamentadas dos animais tratados, melhoria do tamanho do músculo, eficiência alimentar aumentada, gordura corporal diminuída e melhoria da relação entre carne magra e gordura.. A manutenção de níveis sanguíneos elevados constitui uma indivcação de libertação lenta do ingrediente activo» As propriedades tais como produção aumentada ds leite, taxa de crescimento, eficiência alimentar melhorada e aumento do teor de carne magra são geralmente observadas quando são mantidos níveis sanguíneos elevados do ingrediente activo» 0 invento inclui a utilização das composições aqui referidas para melhorara a produção de leite, aumentar a taxa de crescimento, melhorar a eficiência alimentar, aumentar o teor de carne magra nos animais, aumento e manutenção dos níveis de hormonas na corrente sanguínea dos animais»
Uma apresentação preferida deste invento envolve a incorporação de proteína, peptídeo ou polipeptídeo biologicamente activo nas microsferas de gordura ou cera e óleo ou gordura semí-mole que pode também conter facultativamente alguns ou todos os excipientes descritos anteriormente, os quais são então dispersos no veiculo, As micros-feras, de preferência mícrosferas de gordura, podem ter até l.®@© microns de diâmetro, sendo preferido um tamanho de peso médio variando entre 25 microns s 3@® microns para administração parentérica. As mícrosferas contendo até cerca de 70% de uma proteína, peptídeo ou polipeptídeo biológicamente activo apresentam libertação prolongada durante vários períodos de tempo dependendo da solubilidade do ingrediente activo e da natureza da cera ou gordura, surfactante, tampão e veículo utilizado.
invento no seu sentido mais lato é uma composição de libertação lenta compreendendo uma mistura da gordura ou cera ou sua mistura, uma droga proteina, peptídeo ou polipeptídeo biológicamente activo e um óleo, gordura semí-sólida, derivado de ácido gordo ou sua mistura dispersos num veiculo farmacêuticamente e farraacológicamente aceitável, Mícrosferas e partículas de proteina revestidas podem estar presentes na composição de libertação lenta, A composição pode ser proteina dissolvida na gordura ou cera ou pode existir interacção hidrofóbica ou ligação do ingrediente activo à gordura ou cera. Para a administração de hormona, composiçSes compreendendo numa base de peso cerca de 1% a 7®% de hormona do crescimento, somatomedina, factor do crescimento ou fragmento biológicamente activo ou seu derivado de preferência tendo uma partícula de peso médio de tamanha inferior a 2© microns; cerca de 5% a 6®% e de preferência cerca de 10% a 48% da gordura, cera ou sua mistura; cerca de 1% a 3©% e de preferência 5% a 2©% do óleo; contendo facultativamente até cerca de 1.5% dos excipientes tais como surf ac tan tes, estabilizadores, preservativos, sais ou tampões ou suas misturas com uma quantidade suficiente de um veículo líquido farmacêuticamente e farmaco— lógicamente aceitável até um total de 100%. O veiculo é de novo o sistema aquoso tamponado ou oleoso descrita anteriormente.
Para a administração parentérica de hormonas do crescimento tais como hormona do crescimento bovina, microsferas compreendendo numa base em peso de cerca de 5% a 40% da hormona sólida de preferência tendo uma partícula de peso médio de tamanho inferior a 2® mícrons, contendo até cerca de 2€Y% dos outros excipientes tal como foi descrito anteriormente em cerca de 40% a 95% de (gordura ou cera ou sua mistura, tendo uma partícula de peso médio de tamanho variando de 25 mícrons a 3®0 microns demonstraram libertação prolongada da hormona e aumentos prolongados na produção de leite em vacas leiteiras durante cerca de duas semanas e são preferidas. Estas composiçoes preferidas demonstraram aumento da produção de leite que é comparável ao obtido por injecção diária de hormona do crescimento bovina.
Para a administração de composiçoes contendo proteina, peptídeos e polipeptídeos soláveis na água tais como hormona do crescimento bovina, são preferidos líquidos não miscíveis com a água, sendo mais preferidos óleos ou gorduras líquidas e álcoois e glicois não miscíveis com a água e suas misturas. Os veículos são escolhidos de modo a dispersarem e revestirem a mistura de microsferas e proporcionarem também uma viscosidade aceitável da mistura da injecção usando valores HLB íHydrophilic Lipophilic Balance) (Equilíbrio Hidrofílico Lipofilico) e de viscosidade como critérios para a sua selecção,
Nesta base, gliceridos ácidos gordos e suas misturas que são líquidos às temperaturas ambiente incluindo óleos sintéticos? óleos vegetais, tais como azeite, de semente de sésamo, de semente de girassol, de soja, de semente de algodão, de milho, de açafroa, de palma, semente de colza e cSco; óleos animais tais como óleos de peixe, óleos de fígado de peixe, óleos de esperma; ou fracções deles derivados; e suas misturas; tendo valores HLB variando de ia 5 e viscosidades variando entre 10 cps e 1.000
cps tal coma foi medido com um viscómetra de Brookfield RTV usando um fuso #1 encontram utilidade como veículos para composições do presente invento.
As microsferas do invento podem ser preparadas incorporando α ingrediente activo, tendo o desejada tamanho de partícula, e outros excipientes com uma gordura fundida, cera ou uma sua mistura misturando o óleo, gordura semí-mole e/ou derivados de ácido gordo e formando então microsferas da mistura resultante por meio de uma série de técnicas tais como emulsificação ou atomização (solidificação por pulverização) da mistura ou por processamento da mistura de ingredientes e gordura fundida, cera ou sua mistura mecSnícamente e com arrefecimento, por exemplo utilizando um disco centrífugo. Alternativamente, a mistura de ingredientes activos, excipientes, gordura, ceras e suas misturas e óleo, pode ser arrefecida para dar origem a um sólido o qual pode então ser processado por meio ds processos tais como de moagem, trituração, etc»
Misturas do invento apropriadas para injecção são rápidamente preparadas dispersando a proteina, peptídeo ou polipeptídeo, excipientes, gordura, cera ou sua mistura, e óleo a temperaturas elevadas directamente no veículo com arrefecimento»
As microsferas da maior parte das gorduras e misturas de gorduras e/ou ceras quando preparadas por atomização por pulverização a partir de fusão pelo calor produzem partículas cuja forma cristalina tendo como base a análise DSC é principalmente forma alfa instável» As gorduras duras tais como tristearina e tripaimitina quando atomizadas por pulverização retêm a forma critalina alfa durante muitos meses quando armazenadas a temperaturas ambiente típicas» Surpreendentemente, misturas de gorduras duras com gorduras líquidas quando misturadas fundidas e
atomizadas por pulverização para formar partículas solidificadas por pulverização ou microesferas revelam transformação acelerada do cristal alfa em beta à temperatura ambiente, revelam estabilidade física acentuadamente melhorada, e apresentam consequentemente atributos excepcionais para composições parentéricas farmacêuticas. Dependendo da mistura, a transformação fica substancialmente completa no espaço de várias horas a vários dias» Composições apropriadas de gorduras duras e líquidas são como se segues 99 a 70 partes de gorduras duras que são ésteres mono-, di-, ou triglicerilos com ácidos gordos tendo principalmennte comprimentos de C22, de preferência de que são ésteres mono-, tendo comprimentos de c cadeia de hidrocarboneto saturado de Cl© a CÍ4 a C18, e de 1 a 3© partes de óleoísí di-, ou triglicerilos com ácidos gordos adeia de hidrocarboneto de C2 a CIO.
Como consequência da transformação expontânea acelerada da estrutura cristalina das microsferas feitas com as gorduras duras e líquidas com ou sem agentes activos, as microsferas quando suspensas no veículo revelam aumentos muito mais lentos na viscosidade quando armazenadas a temperaturas ambiente típicas ou a temperaturas de refrigeração típicas» ésteres de glicerido líquido com ácidos gordos no comprimento de csdei, são particularmente apropriados para excipientes pelo facto de serem excepcionalmsnts biocompatíveis e biodegradáveis» As microsferas assim produzidas para atingirem uma transformação rápida da forma cristalina alfa instável na forma cristalina beta mais estável também apresentam as propriedades que se seguem; os pós revelam boa capacidade de fluxo, baixa, viscosidade, baixa tendencia para aglomeração durante o armazenamento, densidade aumentada, e maior firmeza, para, o processamento de C2 a. CÍ2 farmacêuticos físico. Além disso, estas têm a mesma utilidade par de proteínas, peptídeos e formulações de micosíerss melhoradas administração prolongada parentéríca polipeptídeos e para a manutenção de
níveis sanguíneos elevadas tendo como finalidade melhoria da aumento de peso e/ou aumentos na. produção de leite tal como foi apresentado na Patente dos E.U.A» No» 4.837.381« Finalmente, a acentuada melhoria na manipulação física e na estabilidade destas microsferas torna possível preparar e embalar uma formulação comercialmente aceitável pronta para ser utilizada com excelentes características de capacidade de armazenamento. 0 invento é ainda ilustrado pelo seguintes exemplos não limitativos.
EXEMPLOS 1-7
ESTABILIDADE FÍSICA DE MICROSFERAS EM VEÍCULO
OLEOSO NEUTRO
Estes exemplos ilustram uma série de composições de microsferas que são acentuadamente estabilizadas pela inclusão na composição de 2-15 por cento de óleos, gordura semí-mole ou sua mistura. A estabilização física é medida por suspensão das microsferas num veículo de óleo triglicérido neutro e submetendo a suspensão a uma condição de teste para imitar o armazenamento da suspensão em meios ambbientes quentes de ou 30’-'C (8ó°F) ou 38°C <1©0*F)» No teste deste exemplo, 3 gramas de microsferas são suspensos em 7,5 ml de óleo triglicérido neutro, e a suspensão ê rodada lentamente <2-6 PPM) à temperatura fixada até a suspensão já não fluir no recipiente» 0 tempo de gelificação é o tempo aproximado passado até a suspensão já não fluir. Os resultadas são indicados no Quadro 1 mais abaixo» As variações para os tempos de gelificação são indicados quando não se observa um tempo exacto» 0 tempo é indicado em horas a não ser que indicado diferentemente. Cada lote, fonte, ou tipo de gordura dura não foi estabilizado no mesmo grau? pelo contrário, o tempo de
gelificação dependeu da escolha da gordura dura e da guantidade e tipo do óleo ou gordura semí-sólida adicionado á composição de microsferas» Contudo, como é indicado pelos resultados, a adição de óleo ou de gordura semí-sólida aumentou significativamente □ tempo de gelificação para cada lote, fonte ou tipo particular de gordura dura» A idade das microsferas é também indicada entre parenteses no quadro mais abaixo por ser um factor determinante importante do tempo ds gelificação visto a transformação do cristal de uma forma alfa menos estável para uma forma beta mais estável depender do tempo»
QUADRO 1
Gordura óleo ou Gordura Semí-sólida
Tempo Selificação, horas Idade das MicrosferasCdiasl a 30«C a 38 °C
GTS1
.a.
b.
c.
d.
nenhum nenhum 10X Míglyol^ 57. SDS
812'
1,5E13
Ó-24E143 >1ÓSE13 mínE293 6-E153
Ó-24E213
2.a, nenhum
b. 107. Miglyol 812R
c. 107. Miglyol 812R minCl3
1E13
ΞΕ803
3«a. nenhum b« nenhum
c. 27. Míglyol 812R <1E13
1,3EÓ3 minE393
2E83
d. 52 Miglyol 812R 1,3183 12 min122
e. f. 107. Miglyol 152 Miglyol 812R P Si2n 6-24183 24113 11293
g. 27. GDS <2113
h. 57. SDS 31213 7 min1393
i. 107. GDS 1,3113
j « 52 Triacetin 8-24113 1,25183
k. 22 GDS e S12R
102 Miglyol 8-24113
4 « â · nenhum p 312 1,6113
h» 102 Miglyol 24113
5.a. nenhum 812R 6-241213
b. 102 Miglyol >168113
6.a. nenhum S12R 5 mini13
b. 102 Miglyol 6-24113
J
QUADRO 1 (Continuação) óleo ou
Gordura
Gordura
Semí-sólida
Tempo Gelificação, horas Idade das MicrosferasEdiasl a 30 °C a 33 °C
GDS’- «a b nenhum
107. Miglyol 8I2R
1,1E12©3
2E03
Exemplos 1—5 foram realizados com diferentes lotes de GTS de Huls de America, nome comercial Dynasan 118. Exemplo 6 foi produzido com material a partir de Pfaltz & Bauer.
Miglyol 812R é um Huls de America óleo triglicérido neutro comercializado por ° Fonte de material
Gattefosse, nome comercial Gelucire 64/02.
J
EXEMPLO 8
Uma formulação de microsferas de triestearato de glicerila (GTS) não estabilizadas s uma formulação de microsferas GTS estabilizadas são preparadas tendo as composições que se seguem;
1?
28S somatotropina bovina
27. benzoato de sódio
0?14% triestearato de glicerilo
Microsferas não estabilizadas
Microsferas estabilizadas
287 somatotropina bovina ‘27 benzoato de sódio ®, í 47 Ρ1uron ic F68R
637 Triestearato de glicerilo
Miglyol 8Í2R
Ambas as formulações de microsferas são suspensas na mesma quantidade de veículo oleoso neutro e armazenadas a 25 ou 4°C. Periódicamente, amostras destas formulações são removidas do armazenamento e deixadas aquecer até ã temperatura ambiente
C22--25°C) antes de se medir a viscosidade (fuso C de Viscómetro T de Brookfield, 10® RPM). Os resultados referidos no Quadro 2 mais abaixo demonstram que em condições típicas formulação estabilizada apresenta aumentos lentos da viscosidade ao longo do tempo.
de armazenamento a acentuadamente mais
1.
Pluronic Fè8 ê um copolímero de bloco de óxido de etileno e de óxido de propileno vendido por BASF Corporation.
J
QUADRO 2
Comparação da Viscosidade entre Formulações de Microsferas
GTS não Estabilizadas e Estabilizadas
Viscosidade (CPS) Medida a 25°C
Armazenamento a 25°C Armazenamento a 4°C
Tempo Não Estab. Estab. Não Estab. Estab
0 66 66 66 66
1 dia 452 — 168 —
5 dias 2300 — 159 —
1 semana 7300 119 159 7®
2 semanas — 195 159 71
4 semanas — 442 — 79
8 semanas — 1971 164 82
13 semanas — 2629 270 74
26 semanas — 2629 624 70
37 semanas — 5280 741 71
J
EXEMPLO 9
Comparação e Análise da Produção de Leite
Micrasferas tendo a mesma composição que as microsferas não estabilizadas e estabilizadas do Exemplo 8 são preparadas e testadas em vacas leiteiras a fim de avaliar a eficácia sobre
O em produto lácteo. Para injecção» as microsferas »R sao suspensas
Miglyol 812 um óleo triglicérido neutro. Neste exemplo, os tratamentos são cruzados após os períodos de injecção de duas semanas» Isto é, as vacas do grupo B recebem as formulações não estabilizadas nas primeiras 4 semanas com injecções no inicio das semanas 1 e 3» No início das semanas 5, 7 e 9, estas vacas são injectadas con! a formulação estabilizada» As vacas do grupo C recebem a formulação estabilizada no início das semanas 1 e 3, e em seguida a formulação não estabilizada no inicio das semanas 5, 7 e 9» Os resultados desta experimentação são indicados no Quadro 3 mais abaixo, é feita uma comparação estatística entre as duas formulações determinando a diferença media na resposta entre a produção láctea média para cada vaca quando doseada com a formulação não estabilizada e a produção láctea média quando doseada com a formulação estabilizada. A produção de leite durante as semanas 5 e 6 não é incluída na análise estatística, devido ao facto de poder existir interacção entre as duas formulações durante este período» A diferença média é ds -©,9±4,7%, que não é estatisticamente significativa, p > ©,©5. Conclui-se que a produção de leite com as duas formulações é quase igual.
QUADRO 3
COMPARAÇÃO E ANÁLISE DA PRODUÇÃO DE LEITE; FORMULAÇÕES DE
LIBERTAÇÃO PROLONGADA DE MICROSFERAS NÃQ ESTABILIZADAS V5
ESTABILIZADAS
Bisem—>
Aumento Percentual no Leite
1234 5 Diferença*
Vaca Formulação í Formulação 2
1 18,5 24,2 24,6 15,5 15,4 5,9
Π jiL 12,4 15,3 7,3 9,7 6,3 5,9
T O 5,6 14,3 13,3 9,9 9,8 0,2
4 6,4 2,7 12,9 7,3 12,2
5 0,9 4,5 12,3 7,9 3,1 -5,3
6 -4,5 8,3 8,1 8,© 13,9 -9,0
7 8,5 31,9 33,4 21,7 24,4 -2,9
8 4,7 10,9 4,5 7,9 9,9 —1, í
9 7,4 16,7 16,4 14,3 14,3 —2,3
10 18,5 19,2 23,5 21,3 22,3 -3,0
QUADRO 3 (continuação)
COMPARAçãO E ANÁLISE PA PRODUçaO DE LEITE; F0ETIULAC8ES DE
LIBERTAçSO PROLONGADA DE MICROSFERAS NSO ESTABILIZADAS VS
ESTABILIZADAS
Bisem—>
Aumento Percentual no Leite 1 2 3 4 5
Diferençai
Brupo
Vaca
Formulação 2 Formulação 1
1 -6,9 c? ry 12,3 3,5 6,2 5,7
X» 4,€i 6,5 -3,2 3,0 5,θ -1,2
3 3,1 4,6 8,2 7,1 8,7 4,0
4 4,3 1©,5 15,4 9,9 12,3 3,7
5 2,9 15,4 19,5 16,9 11,7 5,2
6 4,9 4,8 9,8 -6,9 -13,@ -7,4
7 2,9 4,9 7,7 2,5 “3,1 -4,2
S 7,7 11,7 12,7 9,1 11,9 1,6
9 9,9 14,1 18,1 6,0 6,3 -5,8
10 13,3 20,4 23,1 13,5 15,6 —A x. q q
Diferença média -0,9 +/- Desvio Padrão +/-4,7 i A diferença é para cada vaca e é entre a produção de leite média enquanto com Formulação 1 (não estabilizada) em bissemanas 1 & 2 para grupo B ou bissemanas 4 & 5 para grupo C e a produção de leite média enquanto com Formulação 2 (estabilizada) em bissemanas 4 & 5 para grupo B ou bissemanas 1 & 2 para grupo C„ Devido ao cruzamento no tratamento no início da bissemana três, a experiência è equilibrada no que se refere ã ordem de dosagem.. Os resultados durante a bissemana três não são tratados estatisticamente a fim de reduzir o efeito ds transporte de um tratamento para o seguinte, A diferença média reflete a diferença de resposta entre as duas formulações.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    11» ~ Processo aperfeiçoado para a preparação de uma composição em microsferas» compreendendo os passos de mistura fundida de unja gordura ou cera ou de uma sua mistura, ε de uma proteína, peptídeo ou polipeptideo biologicamente activo par??, formar uma mistura, e de solidificação por pulverização da referida mistura a fim ds formar a referida composição em microsferas, caracterizado por o aperfeiçoamento consistir em se misturar cerca de 17 a 307 de um óleo, gordura semi-mole, derivado ácido gordo ou uma sua mistura antes da solidificação por pulverização da referida mistura.
    21» - Processo ds acordo com a terizado por a mistura compreender cerca ou cera ou uma sua mistura e cerca de reivindicação 1, caracde 307 a 957 de gordura
    27 a 7®7 da proteína, peptídeo ou polipeptideo biologicamente activo.
    31» - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por proteína biologicamente activa ser hormona do crescimento bovina, porcina ou aviária.
    41. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a mistura compreender cerca de 57 a 207 de um óleo de triglicerol neutro.
    51. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda a suspensão da composição em microsferas num veículo liquido farmacêutica e farmacologicamente aceitável»
    61. - Processo para a preparação de uma composição em microsferas que compreendes a mistura fundida numa base em peso de cerca de 30% a 95% de uma gordura ou cera ou uma cerca de 2% a 70% de uma proteína, peptídeo ou biológicasiente activo e cerca de í% a 30% de uns óleo uma mistura? e a solidificação por pulverização mistura a fim de farmas- a composição» sua mistura, polipeptídeo para formar da. referida
    71» - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a mistura compreender 5% a 20% de um óleo de triglicerol neutro e a proteína biologicamente activa ser hormona do crescimento bovina, porcina ou aviária»
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