KR100221031B1 - 생물학적으로 활성 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드를 함유하는 이식재 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents
생물학적으로 활성 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드를 함유하는 이식재 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 장시간에 걸쳐 본질적으로 동일하고 계속적인 양의 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드의 비경구적 투여를 위한 이식제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 동물에서 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드의 증가된 혈액 수준을 증가시키고 유지시키는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 장시간에 걸쳐 본질적으로 동일하고 계속적인 양의 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드의 비경구적 투여를 위한 이식가능한 조성물에 관한 것이다.
장시간에 걸쳐 동일한 방식으로 제약적 제조를 계속해서 방출하는 방법 및 조성물의 개발에 대한 요구 및 개발에서 마주치는 어려움은 잘 공지되어 있다.
본 발명은 중량기준으로 약 20%∼80%의 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드, 약 10%∼75%의 지방 또는 납 또는 그의 혼합물, 0%∼약20%의 완충제 또는 열 또는 그의 혼합물 및 0%∼약25%의 당을 각각 함유하는 1∼3층을 함유하는 밀집되고 함요(陷凹)되고 부분적으로 코우팅된 조성물을 포함하는, 장시간에 걸쳐 본질적으로 동일하고 계속적인 약의 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드의 비경구적 투여를 위한 이식가능한 조성물에 관한 것이다.
놀랍게도, 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드의 증가된 혈액 수준이 본 발명의 밀집되고 함요되고 부분적으로 코우팅된 조성물로 동물을 이식함으로써 장시간 동안 얻어질 수 있고, 유지될 수 있다는 것이 알려졌다.
본 발명의 이식가능한 조성물은 바람직하게 중량기준으로 약 20%∼80%의 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드, 약 10%∼75%의 지방 또는 납 또는 그의 혼합물, 약 1%∼20%의 완충제 또는 염 또는 그의 혼합물 및 약 1%∼25%의 당을 각각 함유하는 1-3층을 함유하는 밀집되고, 함요되고 부분적으로 코우팅된 조성물이다.
본 발명의 보다 바람직한 이식가능한 조성물은 중량기준으로 약 35%∼70%의 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드, 약 15%∼50%의 지방 또는 납 또는 그의 혼합물, 약 1%∼10%의 완충제 또는 염 또는 그의 혼합물 및 약 5%∼15%의 당을 각각 함유하는 1-3층을 함유하는 밀집되고 함요되고 부분적으로 코우팅된 조성물이다.
본 발명의 조성물에 투여를 위해 적합한 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 및 폴리펩티드는 소마토트로핀, 소마토메딘, 성장 요인 및 다른 생물학적으로 활성 단면 및 그의 유도체를 포함한다. 바람직한 단백질은 돼지, 양, 말, 소, 조류 및 인간의 소마토트로핀을 포함하고; 천연, 합성, 제조합 또는 생합성 기원을 가진 것들을 망라하는 것을 의미한다. 더 바람직한 단백질은 α-나선 3영역, α-나선 2영역, 그의 조합에서 변형되고, 다른 돌연변이와 조합된 소마토트로핀이며 Ε34rpST, I122L + Ε34rpST 및 A6TS11R + Ε34rpST 이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 납 및 지방은 일반적으로 40℃보다 높은 융점을 가진다. 본 발명의 납은 실온에서 고체이고 글리세리드를 함유하지 않는다는 점을 제외한 지방 및 오일에 대한 조성물에서 일반적으로 유사한 저용융 유기 혼합물 또는 고분자량 화합물로서 정의될 수 있다.
몇몇은 탄화수소이고; 나머지는 지방산 및 알콜의 에스테르이다. 이 화합물은 포화된 또는 불포화된 긴 사슬 C10-C24지방산, 알콜, 에스테르, 염, 에테르 또는 그의 혼합물을 포함한다. 그들은 지질로 분류된다. 납은 열가소성이나, 그들이 고 중합체가 아니기 때문에, 그들은 플라스틱 족으로 간주되지 않는다. 일반적 특성은 발수성; 부드러운 조직; 비독성; 불쾌한 냄새 및 색깔이 없음이다. 그들은 연소성이고 우수한 절연 특성을 가진다. 그들은 대부분의 유기용매에서 용해성이고 물에서 불용성이다.
주요형태는 하기와 같다:
I. 천연
1. 동물(밀랍, 라놀인, 셀락납, 충백랍)
2. 식물(카르나우바, 칸데릴라, 베이베리, 사탕수수)
3. 광물
(a) 화성 또는 지랍(오우조우세리트, 세레신, 몬탄)
(b) 서유랍(파라핀 미소결정질 미분탄 또는 비늘납)
II. 합성
1. 에틸렌 종합체 및 폴리올 에티르-에스테르("카르보왁스")
2. 염소화된 나프탈렌("할로왁스")
3. Fischer - Tropsch 합성을 거친 탄화수소형
본 발명의 지방은 미리스틴산, 스테아린산 및 팔미트산 같은 고급 지방산의 글리세릴 에스테르로서 정의될 수 있다. 상기 에스테르 및 그들의 혼합물은 실온에서 고체이고 결정구조를 보인다. 라아드 및 수지(獸脂)가 예이다. 지방 및 오일사이에 화학적 차이는 없고 단지 지방은 실온에서 고체이고 오일은 액체인 구별만 있다. "지질"이 모두를 포함하는 반면, "지방"이란 용어는 일반적으로 특별히 트리글리세리드를 언급한다.
지방은 바람직하게 긴사슬 C10-C24지방산의 모노-, 디-또는 트리글리세릴 에스테르로 이루어진다. 모노-. 디- 또는 트리기글리세리드는 주요하게 미리스테이트, 스테아레이트, 팔미테이트, 라우레이트, 리놀레이트, 리놀레네이트, 올레이트 및 잔여물 또는 그의 혼합물로 이루어져 있고 50℃ 보다 더 큰 융점을 가진 것이 보다 바람직하다. 글리세릴 트리미리스테이트는 가장 바람직한 지방이다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 당은 글루코즈, 만노즈, 소르비톨, 만니톨, 락토즈, 수크로즈, 말로즈, 셀로비오즈 및 라피노즈 같은 모조-, 디- 또는 트리사카리드를 포함하다. 바람직한 당은 비환원성 모노-, 디- 또는 트리사카리드이고, 수크로즈, 라피노즈, 소르비톨 및 만니톨이 가장 바람직하다.
소마토르로핀의 용해도 및 결과적으로 이식재 조성물로부터 소마토트로핀의 방출에 영향을 주도록 조성물의 pH를 약 6.0-8.5의 값으로 조정하기 위해 본 발명의 이식재 조성물에 완충제가 첨가된다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 완충제는 나트륨 및 인산칼륨, 보레이트, 카르보네이트, 글리시네이트 등, 또는 그의 혼합물을 포함하며 조성물의 pH를 약 6.5-8.0의 바람직한 값으로 조정하는데는 단염기 인산나트륨 및 이염기 인산나트륨의 혼합물이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨 등과 같은 염을 포함한다.
안정화제, 방부제, 계면활성제 또는 그의 혼합물 같은 부가물은 본 발명의 조성물에 포함될수 있다. 바람직한 안정화제는 데히드로아세트산, 살릴실아닐리드, 소르빈산, 붕산, 벤조산 및 그의 염; 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 아질산나트륨 및 질산나트륨을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 상기 부가물의 양은 중량 기준으로 약 1.0%-20% 범위이다.
놀랍게도, 소마토트로핀의 증가된 혈액 수준이 본 발명의 조성물로 동물에게 이식함으로써 장기간 동안 얻어질 수 있고 유지될 수 있다는 것이 알려졌다. 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 및 폴리펩티드의 증가된 혈액수준이 일반적으로 관찰되고 유익한 및/또는 치료학적 효과와 관련된다. 효과는 중량증가, 증가된 성장속도, 개선된 공급효과, 감소된 신체지방, 개선된 살코기 대 지방비, 개선된 근육크기 및 수유 동물에 있어 증가된 우유 생산을 포함한다. 증가된 혈액수준을 유지하는 것은 활성 성분의 느린 방출의 지시이다. 증가된 성장속도, 개선된 공급효과, 증가된 살코기 및 증가된 우유 생산 같은 특성은 활성 성분의 증가된 혈액 수준이 유지될 때 일반적으로 관찰된다. 본 발명은 성장속도를 증가시키고, 공급효과를 개선하고, 동물에 있어 살코기를 증가시키고, 우유생산을 개선하고 동물의 혈류내 소마토트로핀의 수준을 증가시키고 유지시키기 위한 여기 조성물의 사용을 포함한다.
생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드의 투여에 유용한 본 발명의 이식가능한 조성물은 굵은 가루를 얻기 위해 용융된 지방, 납 또는 그의 혼합물과 활성 성분, 완충제 또는 염 또는 그의 혼합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그리고나서, 밀집되고 함요된 조성물은 특별한 탑펀치를 사용해서 5/32, 1/8인치 등과 같은 보통의 이식재 크기가 제공된 정제 프레스 기구로 제조된다. 탑 펀치는, 압축될 때 조성물내 원추 함요를 형성할 펀치의 중심선에 끝이 뾰족한 돌출부를 가진다. 그리고 나서 굵은 분말의 1-3층은 다이에 놓여지고 특별한 탑 펀치로 압축해서 밀집되고 함요된 조성물을 형성한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 각층에 존재하는 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드는 함요로부터 떨어져서 증가한다. 그리고나서 밀집되고 함요된 조성물은 1 또는 2층의 반투명 물질로 코우팅되어 본 발명의 이식가능한 조성물을 형성한다. 함요는 본질적으로 코우팅되지 않은 상태로 남아있고 장시간에 걸쳐 본 발명의 조성물을 내보내기 위해 활성 성분을 위한 통로가 된다.
본 발명의 압축되고 함요된 조성물을 코우팅하는데 적합한 반투성 물질은 메타크릴레이트 에스테르 공중합체, 에틸 셀룰로즈 중합체 등과 같은 반투명 중합체를 포함한다. 가소제 및 충전재같은 부가물은 중량 기준으로 1%-20%의 양으로 반투성 중합체에 첨가될 수 있고 트리에틸 시트레이트 및 탈크가 각각 바람직한 가소재 및 충전재이다. 밀집되고 함요된 조성물을 둘러싼 각 코우팅의 두께는 약 0.5 밀- 25 밀이다.
본 발명의 이해를 한층 더 쉽게하기위해, 하기 실시예는 그의 보다 특별한 세목을 설명하기 위해 제공된다. 본 발명은 특허청구범위에서 정의된 바를 제외하고 그에 의해 제한되지 않는다.
[실시예 1]
소마토트로핀의 비경구적투여를 위한 이식재 조성물의 제조
1. 물에 소마토트로핀 및 당을 용해시키고 나서 단염기 및 이염기 인산나트륨의 1:2 혼합물과 같은 원하는 완충용액을 첨가해서, 분무건조에 의한 지방, 납 또는 그의 혼합물에 혼합하기에 적합한 크기범위로 소마토트로핀, 당, 완충액 및 부가물을 제조할 수 있었다. 히드록시프로필 셀룰로즈 같은 부가물을 첨가할 수 있고 용해되도록 할 수 있다. 그리고나서 용액을 모형 #190, Buchimini 분무 건조기에서 분무-건조시켰다.
2. 과립상 분말의 제조. 용융된 지방, 납 또는 그의 혼합물내 분무건조된 분말의 균질 혼합물을 제조하고 결과로 생긴 혼합물을 냉각시켜 분말을 얻었다. 5/8인치 펀치 및 다이로 장치된 Strokes 모형 #512 정제 프레스르 사용해서 분말을 정제시켰다. 이 정제를 benchtop OLen Mills MicrohammerMill을 사용해서 제분하여 굵은 과립상 분말을 형성했다.
3. 밀집되고 함요된 조성물의 제조. 층이 있고 함요된 조성물을 5/32인치 다이 및 특별한 탑 펀치가 장치된 Stokes 모형 #521 단일 정제 프레스로 제조했다. 탑 펀치는 펀치 중심선에 3mm 끝이 뾰족한 돌출부를 가진다. 돌출부의 기부는 약 1mm이다. 층이 있고, 밀집되고 함요된 조성물을 만들기 위해, 내부 말단 과립상 분말을 먼저 다이에 놓고 가볍게 굳히고 나서 함요 종결 과립상 분말을 다이에 놓았다. 프레스를 손으로 작동시켜 각 이식제를 동시에 하나로 만들었다. 동일한 이식재를 만들기 위해, 1/8인치 다이 및 특별한 탑 펀치를 사용했다. 탑 펀치는 펀치의 중심선에 3mm 경사진 사출을 가지고 돌출부의 기부는 약 1mm이다. 원하는 양의 과립상 분말을 다이에 놓고, 동일하고 밀집되고 함요된 조성물을 손으로 프레스를 작동시켜 제조했다.
4. 부분적으로 코우팅된 이식제 조정물의 제조. 밀집되고 함요된 조성물을 MINI HI COATER(Vector Laboratories 의 상표)를 사용해서 1 또는 2층의 반투성 중합체를 물질로 코우팅시켰다. 함요내부 표면은 본질적으로 코우팅되지 않은 채로 남아있고 장시간에 걸쳐 본 발명의 조성물을 내보내기 위해 활성 성분을 위한 통로가 된다.
상기 과정을 이용하여 하기 표 1에 수록된 물질로 하기표 2에 수록된 이식성 조성물을 생성했다.
[실시예 2]
돼지에서 본 발명의 조성물의 서방출
돼지를 네 동물의 군으로 나눴다. 테스트를 통하여, 모든 돼지에게 20%가공하지 않은 단백질을 함유하는 같은 양을 공급했다. 돼지를 3일 동안 처리하지 않고 매일 돼지의 소마토트로핀 혈액 수준을 각군의 동물에 대해 얻었다. 그리고 나서 표 Ⅱ에 수록된 두 이식재를 각 돼지의 귀에 이식했다. 동물의 혈액에 소마토트로핀 수준을 매일 표준 RIA 기술로 결정했다. 하기 표 3 요약된 이 실험의 결과로, 장시간동안 혈액내 증가된 소마토트로핀 수준을 증가시키고 유지시키기 위한 본 발명의 조성물의 효과를 알 수 있다.
[실시예 3]
생체내 이식재의 용해 측정
두 이식재를 10ml의 포스페이트 완충용액(pH 7.4, 100mM NaCl, 50mM NaHPO/NaHPO, 0.2% Na 아지드)를 함유하는 플라스틱 관에 놓고, 관을 단위당 물의 온도가 39℃에서 유지되는 수욕에 놓았다. 관을 2일 동안 수욕에 유지시키고 나서 용액을 관으로 부터 제거시키고 HPLC로 적당한 소마토트로핀을 분석하고 용액을 버렸다. 새로운 포스페이트 완충액을 관에 첨가하고 관을 부가의 3일 동안 수욕에 놓고 상기 기술된 바와같이 분석했다. 이 과정을 실험이 종결될 때 까지 여러 시간 간격으로 몇번 반복했다. 하기 표 4에서 표 2에 수록된 몇몇 조성물에 대한 적당한 소마토트로핀의 방출 속도를 요약하였다.
부가적으로, 상기 과정을 따라, 단 세개의 이식재를 사용해서 표 ⅤⅢ에서 하기 요약된 방출 속도를 얻었다.
Claims (12)
- 중량 기준으로, 20% 내지 80%의 생물학적으로 활성 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드, 10% 내지 75%의 지방 또는 납 또는 그의 혼합물 및 1% 및 20%의 완충제 또는 염 또는 그의 혼합물을 각각 함유하는 1내지 3층을 함유하는 밀집되고 함요(陷凹)되고 부분적으로 코우팅된 조성물임을 특징으로 하는, 장시간에 걸쳐 본질적으로 동일하고 계속적인 양의 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드의 비경구적 투여를 위한 이식가증한 조성물.
- 제1항에 있어서, 1% 내지 25%의 당을 추가로 함유하는 조성물.
- 제2항에 있어서, 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드가 돼지, 양, 말, 소, 조류 및 인간의 소마토트로핀을 포함하는 소마토트로핀, 소마토메딘, 및 성장 인자로 구성되는 군으로부터 선택되고; 지방이 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 트리팔미테이트 및 글리세릴 트리스테아레이트로 구성되는 군으로부터 선택되고, 완충제는 붕산나트륨, 탄산나트륨, 단염기 인산나트륨, 이염기 인산나트륨 및 그의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되고, 당은 글루코즈, 만노즈, 수크로즈, 라피노즈, 소르비톨, 만니톨 및 락토즈로 구성되는 군으로부터 선택되고; 코우팅이 1 또는 2층의 반투성 물질을 포함하고, 조성물은 또한 안정화제, 계면활성제 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있음을 특징으로 하는 조성물.
- 제3항에 있어서, 돼지의 소마토트로핀이며 Ε34rpST, I122L + Ε34rpST 및 A6TS11R + Ε34rpST로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제3항에 있어서, 완충제가 단염기 인산나트륨 및 이염기 인산나트륨의 혼합물인 조성물.
- 제3항에 있어서, 반투성 물질이, 중량 기준으로 1% 내지 20% 에틸시트레이트 또는 탈크를 함유하는 메타크릴레이트 에스테르 공중합체이고, 각 코우팅의 두께가 0.5 밀 내지 25 밀인 조성물.
- 제1항에 있어서, 각층에 존재하는 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드의 양이 함요로부터 떨어져서 증가하는 조성믈.
- (a) 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드를 용융된 지방, 또는 그의 혼합물 및 완충제 또는 염과 혼합하여 굵은 분말을 형성하는 단계; (b) 1 내지 3층의 굵은 분말을 밀집시켜 밀집된 덩어리를 형성하는 단계; (c) 밀집된 덩어리를 끝이 뾰족한 돌출부로 펀칭해서 밀집된 덩어리 내 끝이 뾰족한 함요를 형성하는 단계 ; 및 (d) 코우팅을 통해 밀집된 덩어리로 부터의 함요에 의해 통로가 형성되도록 반투성 물질로 함요되고 밀집된 덩어리를 코우팅하는 단계를 특징으로 하는, 장시간에 걸쳐 본질적으로 동일하고 계속적인 양의 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드의 비경구적 투여를 위한 이식가능한 조성물의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 단계 (a)에서 당을 추가로 혼합하는 방법.
- 제8항에 있어서, 단계 (b) 및 단계 (c)가 동시에 일어나는 방법.
- 제8항에 있어서, 밀집된 덩어리가 제1항의 조성물에 의해 특징지워지는 방법.
- 제8항에 있어서, 단계 (a)가: (a) 생물학적으로 활성인 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드 및 완충제 또는 염 또는 그의 혼합물을 물에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (b) 용액을 분부 건조시켜 분무 건조된 분말을 형성하는 단계; (c) 분무 건조된 분말을 용융된 지방, 납 또는 그의 혼합물에 용해시켜 균질의 혼합물을 형성하는 단계; (d) 균질의 혼합물을 냉각시켜 분말을 형성하는 단계; (e) 분말을 압축시켜 압축된 덩어리를 형성하는 단계; 및 (f) 압축된 덩어리를 제분시켜 굵은 과립상 분말을 형성하는 단계;를 특징으로 하는 방법.
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