RU2080119C1 - Имплантат для парентерального введения с контролируемой доставкой - Google Patents
Имплантат для парентерального введения с контролируемой доставкой Download PDFInfo
- Publication number
- RU2080119C1 RU2080119C1 SU925052163A SU5052163A RU2080119C1 RU 2080119 C1 RU2080119 C1 RU 2080119C1 SU 925052163 A SU925052163 A SU 925052163A SU 5052163 A SU5052163 A SU 5052163A RU 2080119 C1 RU2080119 C1 RU 2080119C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- biologically active
- implant
- implant according
- peptide
- polypeptide
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/07—Stiffening bandages
- A61L15/10—Stiffening bandages containing organic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH] (Somatotropin)
Abstract
Использование: ветеринария. Сущность изобретения: изобретение относится в имплантируемым композициям равномерного и постоянного продолжительного действия для парентерального введения дозы биологически активного белка, пептида или полипептида в течение продолжительного периода времени. Изобретение также относится к способам повышения и сохранения повышенного уровня в крови биологически активных белков, пептидов и полипептидов у животных. 6 з. п. ф-лы, 8 табл.
Description
Хорошо известна необходимость разработки способов и композиций, которые постоянно и равномерно в течение длительного периода времени выделяют фармацевтические препараты, а также трудности, встречаемые на этом пути (патент США N 4795644, A 61 K 9/54, 1989).
Настоящее изобретение относится к имплантируемой композиции равномерного и постоянного продолжительного действия для парентерального введения дозы, биологически активного белка, пептида или полипептида, которая включает в себя компактную, с углублением и частично покрытую композицию, содержащую от одного до трех слоев, каждый из которых содержит по массе около 20 80% биологически активного белка, пептида или полипептида, около 10 70% жира или воска либо их смеси, от 0 до около 20% буфера или соли либо их смеси и от 0 до около 25% сахара.
Неожиданно обнаружили, что повышенные уровни в крови биологически активных белков, пептидов и полипептидов можно получить и поддерживать в течение длительного периода времени с помощью имплантации животным компактной, с углублением и частично покрытой композиции согласно настоящему изобретению.
Имплантируемая композиция по данному изобретению предпочтительно является компактной, с углублением и частично покрытой композицией, содержащей от одного до трех слоев, каждый из которых содержит по массе около 20 80% биологически активного белка, пептида или полипептида, около 10 -75% жира или воска либо их смеси, около 10 20% буфера или соли либо их смеси и около 1 25% сахара.
Более предпочтительным имплантируемым веществом по этому изобретению является компактная, с углублением и частично покрытая композиция, содержащая от одного до трех слоев, каждый из которых содержит по массе около 35 70% биологически активного белка, пептида или полипептида, около 15 50% жира или воска либо их смеси, около 10 10% буфера или соли либо их смеси и около 5 -до 15% сахара.
Биологически активные белки, пептиды и полипептиды включают соматотропины, соматомедины, ростовые факторы и другие биологически активные белки и их фрагменты и производные. Предпочтительны белки, включающие свиные, овечьи, конские, коровьи, птичьи и человеческие соматотропины; а также белки, имеющие естественное, синтетическое, рекомбинантное или биосинтетическое происхождение. Более предпочтительными белками являются соматотропины с альтерациями на участке α -helix 3, участке a -helix 2, их комбинациями и в комбинации с другими мутациями с E34грST, 1122L + E34грST и A6TS11R + E34грST, которые являются наиболее предпочтительными.
Воски и жиры, которые целесообразно применять в композиции данного изобретения, вообще имеют точку плавления выше 40oC. Воск можно охарактеризовать как низкоплавкую органическую смесь или высокомолекулярное соединение, твердый при комнатной температуре и обычно в композиции, похожий на жиры и масла, за исключением того, что он не содержит глицеридов. Некоторые из них являются углеводородами; другие сложными эфирами жирных кислот и спиртов. Эти соединения включают предельные или непредельные жирные кислоты, спирты, сложные эфиры, соли, эфиры с длиной цепочки C10-C24 или их смеси. Их классифицируют как липиды. Воски являются термопластиками, но так как они не являются высшими полимерами, то их не относят к семейству пластиков. Их общими свойствами являются гидрофобность, однородная текстура; нетоксичность, отсутствие неприятного запаха и цвета. Они являются горючими веществами и обладают хорошими диэлектрическими свойствами. Они растворимы в большинстве органических растворителей и не растворимы в воде.
Основные их виды:
I. Натуральные.
I. Натуральные.
1. Животные (пчелиный воск, ланолин, шеллаковый воск, китайский воск насекомых).
2. Растительные (восконосная пальма, канделилла, восковник, тростниковый сахар).
3. Минеральные:
а) окаменелые или земляные воски (озокерит, церизин, монтан);
б) нефтяные воски (парафин, микрокристаллический гач или сырой парафин).
а) окаменелые или земляные воски (озокерит, церизин, монтан);
б) нефтяные воски (парафин, микрокристаллический гач или сырой парафин).
II. Синтетические:
1. Этиленовые полимеры и полиэфир алкоксикислоты ("Карбовоск").
1. Этиленовые полимеры и полиэфир алкоксикислоты ("Карбовоск").
2. Хлорированные нафталины ("Халовоск").
3. Углеводородный вид через синтез Fischer-Tropseh.
Жир, используемый в настоящем изобретении, можно охарактеризовать как глицериновый эфир жирных кислот таких, как миристиновая, стеариновая и пальмитиновая. Такие сложные эфиры и их смеси являются твердыми веществами при комнатной температуре и имеют кристаллическую структуру. Примерами являются лярд (полутвердый жир) и твердый жир. Между маслом и жиром не существует химических различий, единственным отличием является то, что жиры являются твердыми веществами при комнатной температуре, а масла жидкими. Термин "жир" обычно относится, в частности к триглицеридам, тогда как термин "липид" является всеобъемлющим.
Жир предпочтительно является составленным из моно-, ди- или триглицериновых эфиров жирных кислот с длиной цепочки C10-C24. В состав моно-, ди- или триглицеридов преимущественно входят миристаты, стеараты, пальмитаты, даураты, линолеаты, линоленаты, олеаты и их группы или смеси, имеющие точки плавления выше 50oC, что является наиболее предпочтительным. Глицериновый тримиристат является наиболее предпочтительным жиром.
Сахара, которые целесообразно использовать в композиции в настоящем изобретении, включают моно-, ди- или трисахариды такие, как глюкоза, манноза, сорбит, маннит, лактоза, сахароза, мальтоза, целлобиоза и рафиноза. Предпочтительными сахарами являются нередуцирующие моно-, ди- или трисахариды с сахарозой, рафинозой, сорбитом и маннитом, что является наиболее предпочтительным.
К имплантируемым композициям настоящего изобретения добавляют буферы с целью доведения pH вещества до значения от около 6,0 до 8,5 для того, чтобы повлиять на растворимость соматотропина и в результате на выделение соматотропина из имплантируемого вещества. Буферы, которые целесообразно использовать в веществе данного изобретения, включают фосфаты, бораты, карбонаты, глицинаты и т.п. натрия и калия или их смеси в смеси с одноосновным фосфатом натрия и двухосновным фосфатом натрия, что является предпочтительным для доведения pH вещества до предпочтительного значения от около 6,5 до 8,0.
Соли, которые целесообразно использовать в композиции в настоящем изобретении, включают такие соли, как хлорид натрия, хлорид калия и т.п.
В состав заявленной композиции могут быть включены такие добавки, как стабилизаторы, антисептики (preservatives), поверхностно-активные вещества или их смеси. Предпочтительные стабилизаторы включают дегидроуксусную кислоту, салициланклид, сорбиновую кислоту, борную кислоту, бензойную кислоту и их соли; оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, нитрит натрия и нитрат натрия. Количества упомянутых добавок, которые целесообразно использовать в изобретении, находятся в пределах около 0,1 20 мас.
Неожиданно обнаружилось, что повышенные уровни соматотропинов в крови можно получить и поддерживать в течение длительного периода времени с помощью имплантации животным композиции данного изобретения. Повышенные уровни биологически активных белков, пептидов и полипептидов в крови обычно наблюдают и связывают с полезными и/или терапевтическими воздействиями. Эти воздействия включают прирост массы, повышение скорости роста, улучшение эффективности использования кормов, уменьшение жировых отложений, улучшение соотношения содержания мяса к жиру, улучшение размеров мышц и улучшение молочной продуктивности молочных животных. Сохранение повышенных уровней в крови является показателем медленного выделения активного ингредиента. Такие свойства, как повышение скорости роста, улучшение эффективности использования кормов, улучшение соотношения содержания мяса к жиру и увеличение молочной продуктивности, обычно наблюдают, когда сохраняются повышенные уровни активного ингредиента в крови. Изобретение включает в себя использование композиции с целью увеличения скорости роста, улучшения эффективности использования кормов, увеличения содержания мяса у животных, улучшения молочной продуктивности, повышения и сохранения уровней соматотропинов в крови животных.
Имплантируемая композиция настоящего изобретения, которую используют для введения биологически активного белка, пептида или полипептида, может быть получена с помощью соединения активного ингредиента, буфера или соли либо их смеси и сахара с расплавленным жиром, воском, либо их смесью для получения грубого порошка. Компактную и с углублением композицию затем получают с помощью таблеточного пресса с обычными размерами имплантата такими, как 5/32, 1/8 дюйма и т.п. с использованием специального верхнего перфоратора. Верхний перфоратор имеет конусообразную выступающую часть по центру перфоратора, которая делает коническое углубление в композиции при вдавливании. От одного до трех слоев грубого порошка затем помещают в пресс-форму и вдавливают с помощью специального верхнего перфоратора для образования компактных композиций с углублением. В предпочтительном варианте исполнения изобретения доза биологически активного белка, пептида или полипептида, присутствующего в каждом слое, увеличивается по мере удаления от углубления. Компактные композиции с углублением затем покрывают одним двумя слоями из полупроницаемого материала для образования заявленных имплантируемых композиций. Углубление остается по существу непокрытым и становится каналом, по которому активный ингредиент выделяется из композиции в течение длительного периода времени.
Полупроницаемые материалы, которые целесообразно использовать для покрытия спрессованной композиции с углублением, включают полупроницаемые полимеры такие, как сополимеры метакрилатного сложного эфира, полимеры этилцеллюлозы и т.п. Добавки такие, как пластификаторы и наполнители, могут быть добавлены к полупроницаемым полимерам в дозах 1 20 мас. с триэтилцитратом и тальком, которые являются предпочтительным пластификатором и наполнителем соответственно. Толщина каждого покрытия, окружающего компактное вещество с углублением, составляет около 0,5 25,0 мл.
Для того, чтобы способствовать дальнейшему пониманию изобретения, представлены следующие примеры. Изобретение не ограничивается этим, за исключением того, что определено в формуле изобретения.
Пример 1. Получение имплантируемых композиций для парантерального введения соматотропинов.
1. Приготовление соматотропина, сахара, буфера и добавок в пределах размеров, пригодных для введения в жир, воск или их смесь, посредством распылительной сушки может быть выполнено с помощью растворенных соматотропина и сахара в воде и затем добавления желаемого раствора буфера такого, как смеси 1: 2 одноосновного и двухосновного фосфата натрия. Такие добавки, как оксипропилцеллюлоза, могут быть добавлены и растворены. Затем раствор высушивают в распылительной мини-сушке Buchi, модель 190.
2. Приготовление гранулированного порошка. Получают гомогенную смесь порошка, высушенного распылительной сушкой, в расплавленном жире, воске или их смеси, затем полученную смесь охлаждают для получения порошка. Из порошка делают таблетки при помощи таблеточного пресса Stores модель 512, оборудованным 5/8-дюймовыми перфораторами и пресс-формами. Эти таблетки перемалывают, используя настольную микромолотковую мельницу (Glen Mills Microhammerllill), получают грубый гранулированный порошок.
3. Получение компактной композиции с углублением. Состоящую из слоев компактную композицию с углублением приготавливают с помощью одного таблеточного пресса Stores модель 521, оборудованного 5/32-дюймовыми пресс-формами и специальными верхними перфораторами. Верхний перфоратор имеет конусообразный выступ размером 3 мм по центру перфоратора. Основание перфоратора составляет около 1 мм. Для получения состоящего из слоев компактного вещества с углублением сначала в пресс-форму помещают гранулированный порошок и слегка утрамбовывают внутренний край, затем в пресс-форму помещают гранулированный порошок, чтобы сделать край с углублением. Прессом управляют вручную, так что каждый имплантат делают по отдельности. Для получения однородных имплантатов используют 1/8-дюймовые пресс-формы и специальные верхние перфораторы. Верхний перфоратор имеет конусообразный выступ размером 3 мм по центру перфоратора, основание выступа составляет около 1 мм. Желаемую дозу гранулированного порошка помещают в пресс-форму и приготавливают однородную компактную композицию с углублением с помощью ручного управления прессом.
4. Получение частично покрытой имплантируемой композиции. Компактные композиции с углублениями покрывают одним или двумя слоями полупроницаемого полимерного материала, используя MINI-HI-COATER® (фабричная марка Vector Laboratories). Поверхность в углублении остается по существу непокрытой и становится каналом, по которому активный ингредиент выделяется из композиции в течение продолжительного периода времени.
Используя вышеописанную методику, а также материалы, приведенные в табл. 1, получают имплантируемые композиции, приведенные далее в табл. 2.
Таблица 1.
Соматотропин
a. 1122L + E34 гр.ST,
b. E34 rpST,
c. A6TS11R + E34 rpST,
d. CAM rpST
e. коровий соматотропин.
a. 1122L + E34 гр.ST,
b. E34 rpST,
c. A6TS11R + E34 rpST,
d. CAM rpST
e. коровий соматотропин.
Жир или воск.
f. глицериновый тримиристат
g. глицериновый тристеарат.
g. глицериновый тристеарат.
Сахар.
h. сахароза,
i. лактоза.
i. лактоза.
Буфер
j. смесь (1:2) одноосновного и двухосновного фосфата натрия,
k. одноосновный фосфат натрия,
l. борат натрия.
j. смесь (1:2) одноосновного и двухосновного фосфата натрия,
k. одноосновный фосфат натрия,
l. борат натрия.
Добавка
m. оксипропилцеллюлоза.
m. оксипропилцеллюлоза.
Покрытие
n. поли(этилакрилат, метилметакрилат) (EUDRAGIT® NE 300), содержащий 8 мас. талька,
o. поли(этилакрилат, метилметакрила) (EUDRAGIT® NE300), содержащий 15 мас. талька,
p. поли(этилакрилат, метилметакрилат) хлорид триметиламмонийметилметакрилата (EUDRAGIT® RL30D), содержащий 15 мас. триэтилцитрата,
q. поли(этилакрилат, метилметакрилат)хлорид триметиламмонийэтилметакрилата (EUDRAGIT® RS30D), содержащий 15 мас. триэтилцитрата.
n. поли(этилакрилат, метилметакрилат) (EUDRAGIT® NE 300), содержащий 8 мас. талька,
o. поли(этилакрилат, метилметакрила) (EUDRAGIT® NE300), содержащий 15 мас. талька,
p. поли(этилакрилат, метилметакрилат) хлорид триметиламмонийметилметакрилата (EUDRAGIT® RL30D), содержащий 15 мас. триэтилцитрата,
q. поли(этилакрилат, метилметакрилат)хлорид триметиламмонийэтилметакрилата (EUDRAGIT® RS30D), содержащий 15 мас. триэтилцитрата.
EUDRAGIT® является фабричной маркой Rohm Pharma GmbH.
Пример 2. Длительное (непрерывное) выделение композиции изобретения у свиней.
Свиней делят на группы по четыре животных в каждой. Во время опыта все свиньи получают одинаковый рацион, содержащий 20% сырого белка. В течение трех дней свиньи не получают имплантанта и каждый день у каждой группы животных измеряют уровни свиного соматотропина в крови. Затем два имплантанта, приведенные в табл. 2, имплантируют в ухо каждой свиньи. Уровни соматотропина в крови животных определяют с помощью стандартных методов RIA каждый день. Результаты этого эксперимента, суммированные в табл. 3, показывают эффективность веществ изобретения для увеличения и поддержания повышенных уровней соматотропина в крови в течение длительного периода времени.
Пример 3. Определение растворения имплантантов in vitro.
Два имплантанта помещают в пластиковую пробирку, содержащую 10 мл раствора фосфатного буфера (pH 7.4, 100 мМ NaCl, 50 мМ Na2HPO4/NaH2PO4, 0,2% азида Na), пробирку помещают в водяную баню, в которой поддерживают температуру 39oC. Пробирку держат в водяной бане в течение двух дней, затем раствор удаляют из пробирки, определяют соответствующий соматотропин с помощью HPLG (высокоэффективная жидкостная хроматография), далее раствор выливают. Добавляют новый раствор фосфатного буфера в пробирку, пробирку помещают в водяную баню дополнительно на три дня и анализируют как описано выше. Эту методику повторяют несколько раз с разными временными интервалами, пока опыт не завершится. В табл. 4 приведены данные по скорости выделения соответствующего соматотропина для нескольких веществ из табл. 2.
Следуя вышеописанной методике, но анализируя растворы на соответствующий соматотропин в других интервалах времени, чем описано выше, определяют скорости выделения, которые приведены ниже в табл. 5 7.
Дополнительно, следуя приведенной методике, но используя три имплантанта, определяют скорости выделения, приведенные в табл. 8.
Claims (7)
1. Имплантат для парентерального введения с контролируемой доставкой, содержащий сердцевину, включающую активное вещество и покрытие, отличающийся тем, что сердцевина содержит от одного до трех слоев, каждый из которых содержит 35 70% биологически активного протеина, пептида или полипептида, 17,6 50% жира или воска, не более 20% сахара, не более 5,3% буфера и не более 16% наполнителя в пересчете на общий вес сердцевины.
2. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что биологически активный белок, пептид или полипептид выбирают из группы, состоящей из самототропинов, соматомединов и ростовых факторов, включающих свиные, овечьи, конские, коровьи, птичьи и человеческие самототропины, жир выбирают из группы, состоящей из глицеринового тримиристата, глицеринового трипальмитата и глицеринового тристеарата, буфер выбирают из группы, состоящей из бората натрия, карбоната натрия, одноосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата натрия и их смеси, сахар выбирают из группы, состоящей из глюкозы, маннозы, сахарозы, рафинозы, сорбита, маннита и лактозы, покрытие включает один или два слоя, состоящие из полупроницаемого материала, и дополнительно имплантат содержит стабилизатор, поверхностно-активное вещество или их смеси.
3. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что буфер является смесью одноосновного фосфата натрия и двухосновного фосфата натрия.
4. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что покрытие является сополимером метакрилатного сложного эфира, содержащим 1 20 мас. этилцитрата или талька, а толщина покрытия составляет 1,5 2,5 мл.
5. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что доза биологически активного белка, пептида или полипептида, находящаяся в каждом слое, увеличивается по направлению от центра к периферии.
6. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что содержит 45 65% биологически активного протеина, пептида или полипептида, 17,6 50% жира или воска, 2 5% буфера и 1 15% наполнителя в пересчете на общий вес сердцевины.
7. Имплантат по п.2, отличающийся тем, что свиной соматотропин выбирают из группы, состоящей из E34rpST, 1122L + E34rpST и A6TS11R + E34rpST.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71989891A | 1991-06-24 | 1991-06-24 | |
US07/719,898 | 1991-06-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2080119C1 true RU2080119C1 (ru) | 1997-05-27 |
Family
ID=24891827
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU925052163A RU2080119C1 (ru) | 1991-06-24 | 1992-06-23 | Имплантат для парентерального введения с контролируемой доставкой |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0523330B1 (ru) |
JP (1) | JP3597205B2 (ru) |
KR (1) | KR100221031B1 (ru) |
CN (1) | CN1050301C (ru) |
AT (1) | ATE135565T1 (ru) |
AU (1) | AU656200B2 (ru) |
BR (1) | BR9202374A (ru) |
CA (1) | CA2071757C (ru) |
DE (1) | DE69209173T2 (ru) |
DK (1) | DK0523330T3 (ru) |
ES (1) | ES2087337T3 (ru) |
GE (1) | GEP19970992B (ru) |
GR (1) | GR3019457T3 (ru) |
HU (1) | HU217547B (ru) |
IE (1) | IE74398B1 (ru) |
IL (1) | IL102287A (ru) |
LV (1) | LV11816B (ru) |
MD (1) | MD1394G2 (ru) |
MX (1) | MX9203175A (ru) |
RU (1) | RU2080119C1 (ru) |
SG (1) | SG47955A1 (ru) |
TW (1) | TW215058B (ru) |
UA (1) | UA26137C2 (ru) |
ZA (1) | ZA924613B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
US8052982B2 (en) | 1998-07-20 | 2011-11-08 | Peptech Animal Health Pty Limited | Bioimplant formulation comprising lecithin and stearin |
CA2336879C (en) * | 1998-07-20 | 2010-06-01 | Peptech Limited | Sustained-release formulations comprising peptides, polypeptides, proteins or nucleic acids as active ingredients |
JP2001058955A (ja) * | 1999-06-17 | 2001-03-06 | Inst Of Physical & Chemical Res | 生理活性ペプチド徐放性製剤 |
KR20080011353A (ko) | 2000-02-24 | 2008-02-01 | 몬산토 테크놀로지 엘엘씨 | 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 비수성 주사제제들 |
US6719992B2 (en) | 2000-06-26 | 2004-04-13 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin |
US6664234B1 (en) | 2000-06-30 | 2003-12-16 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin |
JP4931282B2 (ja) * | 2000-10-02 | 2012-05-16 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
DE10161078A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-08-28 | Achim Goepferich | Matrizes zur Stabilisierung und kontrollierten Freisetzung von Problemarzneistoffen |
JP2005145821A (ja) * | 2003-11-11 | 2005-06-09 | Kao Corp | 打錠製剤 |
CN104017063A (zh) | 2009-12-21 | 2014-09-03 | Ambrx公司 | 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途 |
CN107674121A (zh) | 2009-12-21 | 2018-02-09 | Ambrx 公司 | 经过修饰的牛促生长素多肽和其用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4271113A (en) * | 1978-04-17 | 1981-06-02 | Alza Corporation | Process for forming a passageway in an osmotic device |
CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
US4863736A (en) * | 1987-03-16 | 1989-09-05 | Monsanto Company | Somatotropin prolonged release |
US4795644A (en) * | 1987-08-03 | 1989-01-03 | Merck & Co., Inc. | Device for pH independent release of drugs through the Donnan-like influence of charged insoluble resins |
HUT69680A (en) * | 1990-08-09 | 1995-09-28 | Endocon Inc | Implant and apparatus for delivering multiple drug and process for production of theese |
-
1992
- 1992-04-29 ES ES92107278T patent/ES2087337T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-29 AT AT92107278T patent/ATE135565T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-29 DK DK92107278.1T patent/DK0523330T3/da active
- 1992-04-29 DE DE69209173T patent/DE69209173T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-29 EP EP92107278A patent/EP0523330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-29 SG SG1996005631A patent/SG47955A1/en unknown
- 1992-05-04 TW TW081103470A patent/TW215058B/zh active
- 1992-06-19 JP JP18465792A patent/JP3597205B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-22 IL IL10228792A patent/IL102287A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-22 CA CA002071757A patent/CA2071757C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-23 AU AU18470/92A patent/AU656200B2/en not_active Ceased
- 1992-06-23 CN CN92105065A patent/CN1050301C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-23 MX MX9203175A patent/MX9203175A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 BR BR929202374A patent/BR9202374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-23 RU SU925052163A patent/RU2080119C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 HU HU9202092A patent/HU217547B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 ZA ZA924613A patent/ZA924613B/xx unknown
- 1992-06-23 KR KR1019920010911A patent/KR100221031B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE922020A patent/IE74398B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 UA UA93002879A patent/UA26137C2/uk unknown
- 1993-07-31 GE GEAP19931351A patent/GEP19970992B/en unknown
-
1994
- 1994-07-12 MD MD94-0370A patent/MD1394G2/ru unknown
-
1996
- 1996-03-29 GR GR950403216T patent/GR3019457T3/el unknown
-
1997
- 1997-03-05 LV LVP-97-37A patent/LV11816B/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент США N 4795644, кл. А 61К 9/54, 1989. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2080119C1 (ru) | Имплантат для парентерального введения с контролируемой доставкой | |
US5091185A (en) | Coated veterinary implants | |
JP2966564B2 (ja) | 非経口投与用の安定な組成物とその製法 | |
DE102004016947A1 (de) | Feste pharmazeutische Zusammensetzung | |
JPS6348223A (ja) | 非経口投与のための組成物及びその使用 | |
NZ243221A (en) | Implantable medicament composition for the sustained release of proteinaceous substance | |
SU1683493A3 (ru) | Способ регул ции молокоотдачи у коров | |
US5156851A (en) | Coated veterinary implants | |
US5232708A (en) | Coated veterinary implants | |
US5801141A (en) | Implant compositions containing a biologically active protein, peptide or polypeptide | |
HU205007B (en) | Process for producing veterinary auxiliary suitable for enhancing the milk production of domestic animals | |
KR100890125B1 (ko) | 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 비수성 주사제제들 | |
WO1992007556A1 (en) | Polyvinyl alcohol coated pellet of growth hormone | |
EP0055609A1 (en) | Composition for coelomic administration, its preparation, and ingredients for use therein | |
RU2204898C2 (ru) | Способ повышения воспроизводительной способности хряков | |
NO802452L (no) | Depotpreparat med retardert virkestoffavgivelse |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040624 |