NO802452L - Depotpreparat med retardert virkestoffavgivelse - Google Patents

Description

! • Foreliggende ansøkning vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av et veterinærmedisinsk depotpreparat i fast, kom-ji 'primert form med retardert avgivelse som er egnet for ber'kjempelse av vevsparasittetinsektslarver, spesielt av orden di' ptera, ad systemisk vei. i I

i Bekjempelsen av insektlarver som lever som parasitter i vev-j ene hos sine vertsdyr er av meget stor betydning på grunn avjide betydelige skader som kan forårsakes av parasittene ijhusr dyrhold og spesielt hos gressende husdyr. j j

i

i i '. Dipterlarvene kan komme inn i vevet til sine vertsdyr påi ; jjmeget forskjellig måte. Således kan dipterhunnene etter égg-j leggelsen, hvilken kan skje i forskjellige kroppsdeler hos j vertsdyret ogilarvene som er kommet ut av eggene kan opptas av !

i vertsdyrene gjennom slikking og borer seg inn i svelget eller larvene kan bore seg inn i huden til vertsdyrene utenfra. i. Eggene kan imidlertid også før.st legges på mygg eller fluer.' I eggene utvikler larvene seg og kommer ut så snart det bærende insekt oppsøker egnet vertsdyr. Ved de levende- j'bærende dipterarter kan larvene føres direkte inn i nesen j eller øynene til .'vertsdyrene fra dipterhunnene. j i

! I

I

Etterat larvene er kommet inn i vertsdyrene, kan de oppsøke de foretrukne kroppsdeler ved vandring. Larvene kan f.eks. opptre i eller under huden, i magen, tarmkanalen eller i; nese, hals eller tannhulene til sine'vertsdyr.

De forskjellige opptredelsesformer av parasittet dipterlarver på dyr sammenfattes under.begrepet myiaser.

i •Myiaser kan forekomme hos mange dyrearter, f.eks. hos fe,; hester, esler, muldyr, rensdyr, sauer, svin, hunder og katter.

Hos vertsdyrene kan angrepet av parasittet dipterlarver . ,ved siden av andre uheldige virkninger føre til reduksjon i melkeproduksjonen, ullavfall, avmagring og- til og med død. :

; I i

'I I

i

.Er vertsdyrene angrepet av hovedparasitter som fører til i j blæredannelser i huden, kan det også føre til en verdireduk-j I .åspjonn ing av sohm udeav n vlead rvpenere fuortveridinegs , fdør a dbe lærfoenre latkaen r vhea rteen n lfiotr en > >åi<I>j •li forpuppe seg. i j i l ■Da larvene kan angripe meget forskjellige og delvis vanskelig i Utilgjengelige kroppsdeler hos vertsdyrene, er det meget j .problematisk å bekjempe dem. Dertil er en mulig infestasjon j av vertsdyrene av vevsparasittet insektlarver ikke begrenset!til et kort, lett fattbart tidsrom. Således kan spesielt : j. flygetidene til insekthunnene som er i stand til å legge jeggi eller sette av larver strekke seg over lange tidsperioder .avhengig av omgivelsesbetingelsene, hvilket ved siden av ien Istadig kontroll av vertsdyrene ville kreve en behandling jav j disse med korte tidsmellomrom. Under praksisbetingelser ville dog en slik fremgangsmåte være meget arbeidskrevende og dyr og knapt mulig å gjennomføre på frittgående flokker. j j i i i

i i For en virksom og langfristig bekjempelse av vevsparasittet; insektlarver kreves altså et preparat som gir en påliteli1 g ii og langvarig beskyttelse av vertsdyrene mot parasittene utenj derved å gi uheldige bivirkninger. Frembringelse av slike

preparater er på grunn av de store og forskjelligartede krav ;som de må tilfredsstille, et vanskelig problem. De ønskede i egenskaper hos slike preparater lar seg bare realisere ved en flerkomponent-system, ved hvilket det f.eks-, må oppfylles, at enkeltkomponenten ikke er giftig for vertsdyrene som skai; behandles, og heller ikke under innflytelse av andre kompo-nenter, fordøyelsessafter hos vertsdyrene og næringen som

disse opptar danner giftige produkter.

1 . ■ 'i i l Effektiviteten .til virkestoffet må ikke på noen måte på- > j virkes av de øvrige komponentene. I

Videre må det etter at vertsdyret har fått preparatet oppnås ;en virksom konsentrasjon i blodet som må opprettholdes over J lang tid uten at det på noe tidspunkt'kommer til en konsen trasjon som er så høy at den kan skade vertsdyret. På den j annen side må det heller ikke forekomme noen fortidlig ut-<I>j skillelsé av virkestoffet eller preparatet gjennom verts-- ' dyret. '

Gjennom foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et depot-

I

preparat med forlenget virkestoffavgivelse som ved siden ;av , l et virkestoff med formel I i li j

i hvori betyr hydrogen, metyl, etyl eller cyclopropyl, R2 hydrogen eller metyl, R-. hydrogen, metyl eller cyclopropyl, R^ hydrogen eller metyl og R,- etyl, n-propyl, isopropyl

eller cyclopropyl, eller et for drøvtyggere ikke-toksisk . syreaddisjonssalt derav, og et vanlig hjelpestoff eller flere sådanne inneholder alkylhydroxyalkylcellulose hvori alkylgruppene uavhengig av hverandre inneholder 2. eller 3 karbonatomer, og en høyere fettsyre med 15 til 18 karbonatomer i alkyldelen eller et kalsium-eller magnesiumsalt derav.

Virkestoffene med formel I gir en systemisk virkning, hvilket betyr at en'virkning mot parasittet dipterlarver også opptrer i de ubehandlede kroppsdeler selv ved lokal applikasjon på vertsdyret. Depotpreparatene i følge foreliggende oppfinnelse muliggjør dermed en effektiv bekjempelse av parasittet dipterlarver også i slike kroppsdeler hvor en direkte applikasjon er ytterst vanskelig eller praktisk talt umulig. De hiarspesielt en god virkning på larver av insekter av orden | diptera som. forårsaker myasisis, hvilke larver tilhører j i familiene calliforidae, ostridae, cuterebridae, gaster-ofilidae, sarcofagidae og hypodermatididae, f. eks. mot j ! larver av lucilia spee., coklyomyia hominivorax, \ krysomyia bezziana,hypoderma lineata, hypoderma bovis, . j i dermatobia hominis, odemagena tarandi, gasterofilus spee,

ostrus ovis, rinoestrus purpureus, wolfårtia vigil og cuterebra spee.<:>I

I

Blant forbindelsene med formel I er 2-cyclopropylamino- ! I 4;6-diamino-s-triazin på grunn av sin fremragende virkning helt spesielt egnet for bekjempelse av vevsparasittet insektlarver, spesielt slike av orden diptera. j j

i J Under begrepet syreaddisjonssalter av forbindelsene med

formel I forstås slike salter med farmasøytisk fordragelige syrer, f.eks. med sterke mineralsyrer, så som saltsyre eller, svovelsyre eller med organiske syrer, så som eddikksyre, vinsyre eller sitronsyre.

i Forbindelsen? med formel I kan fremstilles etter i og.for seg: kjente fremgangsmåter idet man f.eks.

a) omsetter en forbindelse med formel II hvori R^, R2•qg R,- har den for formel I angitte betydning og X betyr

'li halogen, fortrinnsvis klor, med ammoniakk eller et • primært hhv. sekundært amin med formel V, hvor R^og

R^har den for formel. I angitte betydning:

b) omsetter et 2,4-diamino-6-halogen-s-triazin me.d formel III, hvor RlfR2, R3og R4 har den for formel I angitte!betydning og X betyr halogen, fortrinnsvis'klor, med en forbindelse med formel VI, hvori R har den for ;i formel I angitte betydning t eller .. c) når R^ i forbindelsen med formel I har samme betydning som R^, og R2har den samme betydninq som R^omsetter en forbindelse med formel IV, hvor R^har den for formel I angitte betydning, og X betyr halogen, fortrinnsvis klor, med ammoniakk eller et primært, hhv. sekundært amin med formel VII, hvori R',- , i_ a. j • ' ™ ' 1 har betydningen av R^ = R^som angitt for formelen I, og R'2har betydningen R2= R^som angitt for formel I:

Substitusjonen av halogenatomene med ammoniakk, primære og/eller sekundære aminer med formeler V, VI og VII skjer idet man løser utgangsmaterialene med formel II, III og IV i inerte løsningsmidler, så som f.eks. aceton, aceton/vann-blandinger, metyletylketon, dioxan eller dioxan-vann-blandinger og omsetter disse blandinger ved normal- eller, eventuelt høyere trykk og ved temperaturer på 20-150°C, fortrinnsvis 50-140°C, med ammoniakk,primære og/eller 1

i ■

I

sekundære aminer..

j

i Utgangsntaterialene med formel II, III og IV er for en stori| del kjente og lar seg fremstille analogt ved kjente metoder.'

t i

Fremstillingen av virkestoffene anskueliggjøres nærmere ; : ved følgende eksempler.

1 l i

Eksempel 1

i

a) 2- cyclopropylamino- 4, 6- diamino- s- triazin

i

En blanding av 100 g 2-cyclopropylamino-4-amino-6-klor-s-triazin, 51 g ammonniakk og 500 ml dioxan oppvarmes i autoklav i 24 timer ved 140°C. Etter avkjøling avdestilleres;dioxan i vakuum, den krystallinske rest vaskes med vann og tørkes. Det rå produktet omkrystalliseres fra metanol, , smp. 219-222°C.

b) 2- cyclopropylamino- 4, 6- djamino- s- triazin, salt med 2 mol saltsyre. i

25 g 2-c.yclopropylamino-4,6-diamino-s-triazin oppløses varmt

i 2000 ml abs.etanol. Denne løsningen avkjøles til 15°C,ikjøles videre med is og deretter innledes saltsyregass inntil metning. Derved faller hvite krystaller ut. Disse frafUtreres og det således erholdte råsalt vaskes med mye eter, smp. 195°C (spaltning).

Eksempel 2

a) 2- cyclopropylamino- 4- metylamino- 6- amino- s- triazin

En blanding av 12,7 g 2-cyclopropylamino-4-metylamino-6-klor-s-triazin, 17,4 g 28% vandig ammoniakkløsning og 3 0 ml dioxan oppvarmes i autoklav i 4 timer ved 14 0°C.

Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen til 350 ml

av en løsning av kaliumkarbonat i vann avkjølt til 0°C og ekstraheres med benzen/eter 1:1. Etter tørking med natriumsulfat fjernes løsningsmiddelet i vakuum og resten omkrystalliseres fra isopropanol/hexan, smp. 159-162^.

b) 2- cyclopropylamino- 4- metylamino- 6- amino- s- triåzin, salt med 2 mol saltsyre. 38 . g 2-cyclopropylamino-4-metylamino-6-amino-s-triazin:oppløses i 280 ml kloroform. Denne løsning avkjøles med is til 0-5°C og saltsyregass innledes inntil metning. Derved [

i

faller hvite krystaller ut. For å få fullstendig felling i blandes med 280 ml eter. Det rå hydroklorid frafilteres og<1>omkrystalliseres fra metanol, smp. 197-199°C. ■

I

Eksempel 3

l 2, 4, 6- tris- cyclopropylamino- s- triazin

'En blanding av 20 g 2-klor-4, 6-bis-cyclopropylamino-s-tr'iazin, 10,1 g cyclopropylamin og 80 ml dioxan oppvarmes 22 timer i] autoklav ved 14 0 o C. Reaksjonsblandingen inndampes. i vaku1u<m>til halvparten og blandes med 300 ml vann. Man ekstraherer med etylacetat, tørker med natriumsulfat og fjerner løsnings-middelet i vakuum. Resten omkrystalliseres fra dioxan/petrol-o I eter, smp. 75-77 C. " '

På analog måte som i eksemplene 1 til 3 kan man også fremstille følgende forbindelser med formel I:

Depotpreparatene lar seg fremstille på enkelt måte ved at man' først rører alkylhydroxyalkylcellulosé i en egnet svellesubstans, så som f.eks. etanol og lar svelle noen timer. Derunder oppstår en masse med honninglignende konsi-stens hvori man rører inn fettsyren eller et kalsium- eller magnesiumsalt derav. Deretter tilsetter man virkestoffet-. og et hjelpestoff eller flere hjelpestoffer etter tørr sammenblanding. Man behandler den erholdte blanding under røring til en plastisk masse og granulerer. Etter tørking av granulatet brytes denne gjennom en egnet sikt og presses til, en fast doseringsform.

Blant alkylhydroxyalkylcellulosé kan man med fordel f.eks. anvende etylhydroxyetylcellulose. Særlig egnet har vann-uløselig etylhydroxyetylcellulose vist seg med en viskositet fra 10 til 250 cP(centipoise) målt i en 5%-ig løsning i 80 deler toluenog 20 deler 95%-ig etanol ved 25°C. Etyl-hydroxyetylcellulosen som i det følgende kalles lavviskøs har en viskositet på 20 til 35 cP målt under like betingel-ser.

Som høyere fettsyrer kommer f.eks. stearinsyre og palmitinsyre samt deres kalsium- og magnesiumsalter på tale, spesielt stearinsyre.

Som hjelpestoffer er fremfor alt fyllmidler, som har en høy spesifikk vekt egnet, så som f.eks. bariumsulfat, vismut-subnitrat, jern(n)-salter og spesielt jernpulver.

Da det fremfor alt er alkylhydroxyalkylcellulosé. i samvirke med fettsyren eller salter derav som påvirker virkestoffets avgivningshastighet, kan man foreta innstillingen av total- j ! virkestoffinnholdet i depotpreparatet med fordel gjennom tilsvarende tilpasning av innholdet av fyllmateriale, dvs. ved en økning av virkestoffinnholdet kan andelen av fyllmaterialet reduseres, og ved en reduksjon av virke- r stoffinnholdet økes.

Som granuleringsmedier kan man anvende vanlig granulerings-

i

væske som f.eks. karbontetraklorid, diklormetan eller

i fortrinnsvis etanol.

Granuleringen kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. under anvendelse av en sikterasp hvorved langstrakte legemer oppstår.

Det erholdte granulat tørkes gjerne.ca. 2 4 timer ved romtemperatur og brytes så gjennom en egnet sikt. Den på-følgende pressing av granulatet kan utføres ved hjelp av en egnet tablettpresse. Som faste doseringsformer kommer spesielt boli i betraktning..

Ved fremstillingen av den faste doseringsform kan granulater presses som inneholder de samme bestanddeler i forskjellig mengdeforhold. Ved anvendelse av slike blandingsgranulater kan forløpet av virkestoffangivelsen meget godt tilpasses den aktuelle målsetting.

En videre mulighet for å regulere virkestoffavgivelsen består.i å delvis forsyne depotpreparatets overflate med et overtrekk av en vannuløselig substans som er vanlig for å omslutte preparater.

Særlig egnet er depotpreparater som inneholder 0,1 til

60 vekt-% virkestoff med formel I, 2 til 15 vekt-%, fortrinnsvis 3 til 8 vekt-% alkylhydroxyalkylcellulosé og 0,1 til' 5 vekt-%, fortrinnsvis 0,5 til 2 vekt-% fettsyre eller kalsium- eller magnesiumsalt derav, beregnet på totalvekten til depotpreparatet.

Meget godt virker anvendelsen av etylhydroxyetylcellulose sammen-med stearinsyre i de foran angitte mengdeområder.

De følgende eksempler anskueliggjør fremstillingen og sammen-setningen av depotpreparater ifølge foreliggende oppfinnelse. Derunder anvendes vannuløselig etylhydroxyetylcellulose med

en viskositet i området fra 20 til 35 cP.

Eksempel 4

12,5 g lavviskøs etylhydroxyetylcellulose røres inn i 30 ml etanol. Etter svelling natten over røres 7,5 g stearinsyre- ' pulver inn i blandingen. Denne blandingen tilsettes under røring 50,0 g 2-cyclopropylamino-4,6-diamino-s-triazin og 180,0 g jernpulver som forut er sammenblandet tørt. Det oppstår en plastisk masse som for videre fremstilling av fine, langstrakte legemer presses manuelt gjennom en sikt på 6M/cm.

Det derved erholdte granulat tørkes 24 timer ved romtemperatur og presses så med en tablettpresse til 10 boli med en vekt på hver 25 g og en spesifikk vekt på 2,95.

Eksempel 5:

Etter fremgangsmåten som er' beskrevet i eksempel 4 fremstilles 10 boli med en vekt på hver 25 g og en spesifikk vekt på 3,01 av 12,5 g lavviskøs etylhydroxy etylcellulose, .30 ml etanol, 2,5 g stearinsyrepulver, 50,0 g 2-cyclopropylamino-4 , 6-diamino-s-triazin . og 185,0 g jernpulver.'

Eksempel 6:

i I et plahetrørverk med svingkoster anbringes 750 ml etanol med en andel av 5% isopropylalkohol._Alkoholen tilføres under røring 375 g lavviskøs etylhydroxyetylcellulose.

Det røres videre inntil sedimentasjon ikke lenger kan inntre.. Etter svelling gjennom noen timer, f.eks. natten over, røres 75 g stearinsyrepulver inn i den dannede honningaktige masse. Denne massen behandles under røring til en plastisk masse i et planetrørverk med knahakker med en blanding av 1500 g 2-cyclopropylamino-4,6-diamino-s-triazin og 555o g jern-' pulver som er forblandet tørt i et planetrørverk med røre-vinger i ca. 10 min. Denne massen fingranuleres med en siktrast. Det derved dannede granulat tørkes i 24 timer ved romtemperatur og brekkes deretter med en tørrgranulering-sikt med 6M/cm. Det ferdige granulatet presses med en egnet tablettpresse til boli på hver 56 mm lengde, 12 mm bredde og maksimalt 12 mm høyde, og en totalvekt på hver 3 0 g.

Eksempel 7:

Etter fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6 fremstilles boli med en totalvekt på hver 26,5 g av 312,5 g lav-viskøs etylhydroxyetylcellulose, 1000 ml etanol med en andel på 5% isopropylakolhol, 125,0 g stearinsyrepulver, 1875,0 g 2-cyclppropylamino-4,6-diamino-s-triazin og

.4 312,5 g jernpulver.

Eksempel 8:

Etter fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6 fremstilles boli med en totalvekt på hver 25 g av 31,2 5 g ■ lav-viskøs etylhydroxyetylcellulose, 100 ml etanol med en andel på 5% isopropylalkohol, 12,5 g stearinsyrepulver, 187,5 g 2-cyclopropylamino-4,6-diamino-s-triazin og 393,75 g jernpulver.

i

På tilsvarende måte som beskrevet i de foregående eksempler

i kan man også fremstille depotpreparater med andre virkestoff konsentrasjoner . Preparatenes virkestoffinnhold bør fortrinnsvis velges slik at vertsdyrene som skal behandles daglig får en dose i området fra 1 til 100 mg/kg kroppsvekt. Preparatets totalvekt, hvilken fortrinnsvis gis i form av boli, ligger fortrinnsvis i et område fra 10 til 100 g.

Depotpreparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan gis ved hjelp av egnede applikasjonsanordninger som f.eks. en bolusapplikator til drøvtyggere som skal behandles, fremfor alt storfe og sauer.

Målingen av virkestoffavgivelsen fra depotpreparatene kan skje in vivo og in vitro. Ved in' vitro undersøkelser måles i bestemte tidsavstander frigjøringen av virkestoffet fra boli i et kunstig medium. Ved in vivo undersøkelser påføres drøvtyggerne som skal behandles parasitter i egg- eller larvestadiet og tiden til parasittlarvene er fullstendig drept, måles.

Forsøk 1:

Av 6 sauer får 3 en bolus fremstilt ifølge eksempel 4, og

3 en bolus fremstilt ifølge eksempel 5 ved hjelp av en bolus applikator. At bolien forblir i sauene kontrolleres daglig ved hjelp av en elektro-jerndetektor. For in vivo undersøkelser bringes fra 24 timer etter applikasjon av boli daglig ca. 50 til 100 nettopp utslupne larver og nettopp lagte egg av Lucilia sericata på ryggen av sauene og en kontroll på mortalitet (fullstendig avlivning av parasittlarvene) utføres 24, 48, 72 og 96 timer etter påføring.

Påføringen av vertsdyrene skjer ved at dyrenes rygghud risses, med en skalpell. Skjæringsstedet■fuktes ved påsprøy-ting. av vann og larvene hhv. eggene .bringes på dette sted. Den første påføring skjer på dyrenes motvrist. Hver videre påføring foretas ca. 10 cm. nærmere kroppen enn den forut-gående. Påføringsstedene karakteriseres ved hjelp av forskjellige fargemarkeringer.

Den nedenstående tabell viser resultatene:

Resultatene viser at gjennom et tidsrom på ca. 1 måned drepes parasittlarvene i løpet av 48 timer. I det videre forløp viser de boli som er fremstilt ifølge eksempel 4 seg som spesielt fordelaktige, da larvene drepes i løpet av 72 timer over et.tidsrom på mer enn 6 uker.

Forsøk 2:

I en forsøksapparatur undersøkes virkestoffavgivelsen til

en bolus som:er fremstilt ifølge eksempel 6. Som forsøks-apparatur tjener i det vesentlige apparatet for tablett-sprengningsundersøkelser som er beskrevet i The United States Pharmacopeia (USP) XIX, United States Pharmacopeial Convention Inc., 1975, side 650.

Apparatet består av en trådkurv, en beholder for en immersjonsvæske og en egnet anordning som gjør det mulig å heve og senke kurven i immersjonsvæsken med' konstant fre-kvens. Frekvensen ligger mellom 28 og 32 zykler/min. over en høydeforskjell på 5 til 6 cm. Volumet av'immersjonsvæsken velges slik at kurvens trådfletting på det høyeste punktet for bevegelsen oppover forblir minst 2,5 cm under væske-overflaten og ved den nedadgående bevegelse minst 2,5 cm fra væskebeholderens bunn. Det nødvendige tidsrom for bevegelsen oppover er lik det for bevegelsen nedover. Overgangen ved retningsskiftet skjer glidende og ikke brått. Apparatet.inneholder videre en termostatisk innretning for oppvarming av væsken til et område mellom 3 5 og 3 9°C.

Til forskjell fra den anordning som er beskrevet i USP legges bolusen som skal undersøkes ikke i et rør som.be-finner seg i kurven, men direkte i kurven. 1000 ml.beger-glass tjener som væskebeholder, hvilket er fylt med 750 ml demineralisert vann. I de første 8 timene av undersøkelsen fornyes' vannet hver time. Senere skjer fornyelsen hver 12»time og til slutt med 24 timers rytme.. Forsøkstemperaturen er 37°C. Den kvantitative bestemmelsen av virkestoffinnholdet i vannprøvene skjer spektrofotometrisk ved bølgelengden 2 0 7 nm. . I det etterfølgende diagram (fig. 1) er virkestoffavgivelsen fra bolusen til det omgivende medium vist uttrykt i prosent av totalvirkestoffinnholdet i bolusen ved forsøkets, begynnelse og avhengig av tiden.

Forsøk 3:

Virkestoffavgivelsen til en bolus som er fremstilt ifølge eksempel 8 ble undersøkt med den temperatur som er beskrevet i forsøk 2 over et lengre tidsrom.

Virkestoffavgivelsen i de første 24 timene etter forsøkets begynnelse er vist i fig. 2. I de 2 første timene skjer målingen av den frigjorte virkestoffmengde uttrykt i mg i avstand på 20 min. I de følgende 3 timer målte man med en halvtimes mellomrom, og i de neste 4 timer med 1 times mellomrom. Ytterligere målinger skjedde så etter 7 og 8 timer.

I fig. 3 er måleresultatene fra 24 timer etter forsøkets begynnelse frem til 10. dag angitt.-Det ble først gjort 3, deretter 2 målinger pr. dag.

Fig. 4 viser virkestoffavgivelsen uttrykt i prosent av totalvirkestoffinrholdet ved forsøkets begynnelse over et tidsrom på 61 dager, idet 2 målinger ble foretatt daglig fra. 4. til 21. dag. Deretter ble det målt 1 gang daglig.;

Ved resultatene av forsøkene 2 og 3 er virkestoffmengdene angitt kumulativt, dvs. den totale virkestoffmengde som-er frigjort frem til måletidspunktet er angitt.

Resultatene av målingene av virkestoffavgivelsen utviser at frigjøringen av virkestoffet først skjer raskt, så langsom-mere og kontinuerlig. Dette betyr at ved depotpreparatene ifølge .foreliggende oppfinnelse kan man meget raskt oppnå

en tilstrekkelig konsentrasjon for anrikning av virkestoffet i blodet til dyrene som behandles og at en jevn etterlevering av virkestoffet oppnås gjennom et lengre tidsrom. . Depotpreparatene ifølge foreliggende oppfinnelse viser en utmerket og langvarig virkning av det anvendte virkestoff.

Med disse lar en virksom konsentrasjon . i blodet til de behandlede dyr seg opprettholde gjennom en tid opptil ca.

6 uker.

Claims (17)

1. Fremgangsmåte.ved fremstilling av et veterinærmedisinsk depotpreparat i" fast, komprimert form med for-, lenget virkestoffavgivelse hvilket ved siden av et virkestoff med formel I

hvori R^ betyr hydrogen, metyl eller cyclopropyl, R2 hydrogen eller metyl, R^ hydrogen, metyl eller cyclopro pyl, R^ hydrogen eller metyl og R^ etyl, n-propyl, isopropyl eller cyclopropyl, eller et for drøvtyggere ikke-toksisk' syreaddisjonssalt derav, og et vanlig hjelpestoff eller flere slike hjelpestoffer inneholder alkylhydroxyalkylcellulosé hvori alkylgruppene uavhengig av hverandre inneholder 2 eller 3 karbonatomer, og en høyere fettsyre med 15 - 18 karbonatomer i alkyldelen eller et kalsum- eller magnesiumsalt derav, karakterisert ved at man rører alkylhydroxyalkylcellulosé hvori alkylgruppene. uavhengig av hverandre inneholder 2 eller 3 carbon-atomer inn i en svellesubstans, etter oppsvelling rører inn en høyere fettsyre med 15 - 18 karbonatomer i alkyldelen eller et kalsium- eller magnesiumsalt derav, tilsetter en gjennom tørr blanding av et virkestoff med formel I med et hjelpestoff eller flere hjelpestoffer fremstilt blanding, behandler den samlede blanding under under røring til en plastisk masse, granulerer og presser denne.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som virkestoff anvender en forbindelse med formel I, hvori R -til R^ har de i krav 1 angitte betydninger og Rj. betyr cyclopropyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man som virkestoff anvender 2-cyclopropylamino-4,6-diamino-s-triazin.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som virkestoff anvender en.forbindelse med formel I, hvori R^ til R 4 har de i krav 1 angitte betydninger og Ri- betyr etyl, n-propyl eller isopropyl.

5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-4, karakterisert ved at man anvender 0,1 til 60 vekt-% virkestoff med formel I, 2 til 15 vekt-% alkylhydroxyalkylcellulosé og' 0,1 til 5 vekt-% fettsyre eller kalsium- eller magnesiumsalt derav, beregnet, på depotpreparatets totalvekt.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at man anvender 3 til 8 vekt-% alkylhydroxyalkylcellulosé og 0,5 til 2 vekt-% fettsyre eller kalsium-eller magnesiumsalt derav, beregnet på depotpreparatets .totalvekt.

7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-4, karakterisert ved at man som alkylhydroxyalkylcellulosé anvender etylhydroxyetylcellulose.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at man anvender en etylhydroxyetylcellulose med lavere viskositet.

9. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1.-4, karakterisert ved at man som fettsyre eller et kalsium- eller magnesiumsalt derav anvender stearinsyre, palmitinsyre eller et kalsium- eller magnesiumsalt derav. ■

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at man som fettsyre anvender stearinsyre. :

11. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-4,. karakterisert ved at man.ved siden av et virkestoff med formel I og et hjelpestoff eller flere sådanne hjelpestoffer anvender etylhydroxyetylcellulose og stearinsyre.

12. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-4, karakterisert ved at man "som hjelpestoff ■ anvender et fyllmiddel med høy spesifikk vekt.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at man som fyllmiddel anvender bariumsulfat, wismutsubnitrat, jern (II)-salter eller jernpulver.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at man som fyllmiddel anvender jernpulver.

15. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-4, karakterisert ved at man utfører granulering i nærvær av et flytende granuleringsmedium.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at man utfører granuleringen i nærvær av karbontetraklorid, diklormetan eller etanol.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved .at man utfører granuleringen i nærvær av etanol.