DE2509346A1 - Parasiticides mittel - Google Patents
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Description
Die Bekämpfung von Tierparasiten ist eines der ältesten und wichtigsten Probleme bei der Tierhaltung. Manche Parasitentypen
befallen praktisch alle Tierarten. Die meisten Tiere werden von freifliegenden Parasiten, wie Fliegen, krabbelnden
Ecteroparasiten, wie Läuse und Milben, sich eingrabenden Parasiten, wie Larven und Maden von Bremsen oder
Dasselfliegen, sowie von mikroskopischen Endoparasiten, wie Coccicidien, und auch von größeren Endoparasiten, wie
Würmern, befallen. Die Bekämpfung von Parasiten sogar bei einer einzigen Wirtsspecies ist daher ein komplexes und
vielseitiges Problem.
Die Insekten- und Acariden, die lebendes Gewebe eines Wirtstieres verbrauchen, sind besonders schädlich. Zu
dieser Gruppe gehören Parasiten aller Nutztiere, unter Einschluß von Wiederkäuern und monogastrischen Tieren sowie
Geflügel, und ferner auch die Haustiere, wie zum Beispiel die Hunde.
509838/0953
Es wurde bereits eine Reihe von Methoden zur Bekämpfung
derartiger Parasiten ausprobiert. So wurde die Larve der Goldfliege in Florida praktisch vollständig ausgerottet,
indem man eine große Zahl steriler männlicher Schmeißfliegen
freiließ. Diese Methode läßt sich jedoch nur auf ein leicht isolierbares Gebiet anwenden. Die Bekämpfung der freifliegenden
Insekten erfolgt normalerweise durch Routineverfahren, wie durch Verteilung von Kontaktinsekticxden in der Luft, sowie
mit Fliegenfängern. Die Bekämpfung der auf der Haut wohnenden krabbelnden Parasiten erfolgt gewöhnlich durch Tauchen, Tränken
oder Besprühen der Tiere mit geeigneten Parasiticiden.
Ein gewisser Fortschritt wurde bei der systemischen Bekämpfung einiger Parasiten erreicht, insbesondere solcher, die sich in
das Wirtstier eingraben oder durch dieses wandern. Die systemische Bekämpfung von Tierparasiten erfolgt durch Absorption
eines Parasiticids im Blutstrom oder in sonstigen Geweben des Wirtstieres. Parasiten, die mit dem parasiticxdhaltigen
Gewebe in Berührung kommen oder solches fressen, werden entweder durch das Fressen dieses Materials oder durch Kontakt
damit getötet. Einige Phosphat-, Phosphoramidat- und Phosphorthioatinsecticide und -acaricide erwiesen sich für eine
systematische Anwendung bei Tieren als aureichend untoxisch.
In obiger Hinsicht wurde in der letzten Zeit die Chemie der Benzimidazole ziemlich intensiv bearbeitet. Es erschien eine
Reihe von Patenten und Publikationen über eine Vielzahl substituierter Benzimidazole, von denen einige insekticid
und acaricid wirken. Aus BE-PS 766 870 ist beispielsweise eine Gruppe acaricid wirksamer Benzimidazole bekannt, die
in Stellung 1 durch Carboxylat und in Stellung 2 durch Chlorfluoralkyl substituiert sind und am Benzolring eine
Reihe von Substituenten enthalten, wie Halogen, Nitro oder
Tr i fluorine thy I.
509838/0953
In US-PS 3 542 923 wird ein Verfahren zur Bekämpfung von Insekten unter Verwendung von Benzimidazolen beschrieben,
die in Stellung 1 unsubstituiert oder durch Carboxylat substituiert sind, in Stellung 2 perfluoralky!substituiert sind
und ferner am Benzolring bis zu vier Substituenten aus einer großen Gruppe von Substituenten aufweisen, wie Nitro, Halogen,
Alkyl, Carboxy und dergleichen.
Aus GB-PS 1 122 988 sind insekticid und acaricid wirksame Benzimidazole mit einer äußerst breiten Vielfalt von jeweils
bis zu vier Substituenten am Benzolring bekannt. Diese Benzimidazole sind in Stellung 2 durch Perfluoralky1 substituiert,
während die Stellung 1 entweder unsubstituiert oder durch Alkyl oder Aryl substituiert ist.
Aus GB-PS 1 087 561 und 1 144 620 gehen weitere insekticid wirksame 2-Perfluoralky!benzimidazole hervor.
In FR-PS 1 430 139 wird eine andere Gruppe insekticid,
acaricid und nematocid wirksamer Benzimidazole beschrieben, die am Benzolring bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Nitro, Chlor, Cyano und dergleichen aufweisen können und in Stellung 2 durch Halogenalkyl substituiert sind.
In GB-PS 1 113 999 wird eine Gruppe von 1-Thiocarbamoylbenzimidazolen
beschrieben, die als Insekticide gegenüber Schädlingen, wie Senfkäfern, Blattläusen und Moskitos, wirksam
sind.
In ZA-PS 69/02813 wird die biologische Wirksamkeit einer'
Familie von Benzimidazolen beschrieben, zu denen auch Verbindungen gehören, die in Stellung 1 durch Carboxylat oder
Sulfonyl substituiert sind. Diese Verbindungen stellen
Insekticide und Acaricide dar.
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Aus US-PS 3 448 115 ist eine Familie stabs ti tuierter Benzimidazole
bekannt, die in Stellung 2 durch DichlorfluormethyI
oder Chlordifluormethyl substituiert sind. Diese Verbindungen sind Anthelmintica und Herbicide.
Aus US-PS 3 749 734 geht eine Gruppe von 1-Cyanobenzimidazolen
hervor, die am Phenylring durch Chloratome substituiert sind, und Anthelmintica sowie Ectoparasiticide sein sollen.
Erfindungsgemäß wird nun ein neues Verfahren zum Abtöten
von Insekten und Acariden, die lebendes Gewebe eines Wirtstieres verbrauchen, geschaffen, das darin besteht, daß man
dem Wirtstier oral oder perkutan eine parasiticid wirksame Menge einer Verbindung der Formel
(D,
R für Chlor, Trifluormethy1, Difluormethyl oder
Chlordifluormethyl steht,
O O O
1 " 3 " 4 " ς
R Wasserstoff, -C-O-R , -C-R , -S-R ,
S O
3Y)2, -0-(C1-C3-AIkYl) oder -O-C-R
bedeutet.
50983 87 0983
R2 Chlordifluormethyl, Trifluormethyl, 1,1,2,2-Tetrafluoräthyl,
Pentafluoräthyl, Heptafluorpropy1 oder
Heptafluorisopropy1 ist,
R3 für C1-Cg-AIlCyI, C^C-j-Alkenyl, Phenyl oder Benzyl
steht,
4
R Cj-Cc-Alkyl, Phenyl, Chlorphenyl, Anisyl oder ToIy1
R Cj-Cc-Alkyl, Phenyl, Chlorphenyl, Anisyl oder ToIy1
bedeutet, und
R5 für CT-C3-Alkyl oder Phenyl steht,
R5 für CT-C3-Alkyl oder Phenyl steht,
oder, falls der Substituent R Wasserstoff bedeutet, ein Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalisalz einer Verbindung der
Formel I verabreicht.
Bevorzugt werden für obiges Verfahren Verbindungen der Formel
R Chlor, Fluor, Difluormethyl oder Trifluormethyl
bedeutet,
R für Wasserstoff, Pheny!sulfonyl, Phenoxycarbonyl,
C--C.-Alkoxycarbonyl, Cj-C3-AIkOXy oder
S
-C-N(C1-C3-AIkYl)2 steht, und
-C-N(C1-C3-AIkYl)2 steht, und
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- fi - .
R Chlor oder Trifluormethyl bedeutet,
oder ist, falls der SubstLtuent R für Wasserstoff steht,
Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalisalze der Verbindungen der Formel II.
Die allgemeinen chemischen Bezeichnungen in obigen allgemeinen Formeln werden in dem Sinn verwendet, in dem man sie
normalerweise in der organischen Chemie versteht, lim diesbezüglich
Klarheit zu schaffen, werden im folgenden einige typische Beispiele von Substituenten aus diesen allgemeinen
chemischen Ausdrücken angeführt.
Unter Alkali werden Atome wie Natrium, Kalium und Lithium verstanden.
Die Angabe Erdalkali bezieht sich auf Atome wie Calcium, Magnesium
oder Strontium.
Unter Cj-C^Alkyl, Cj-Cg-Alkyl, Cj-C^Alkyl, C2-C3-Alkenyl,
C1-C3-AIkOXy und Cj-Cc-Alkyl sind Substituenten, wie Methyl,
Äthyl, Isopropyl, Isobutyl, Hexyl, 2-Pentyl, Vinyl, Allyl,
t-Butyl, Methoxy, Propoxy und 3-Hexyl gemeint.
Im folgenden werden spezielle Verbindungen im einzelnen angeführt, um den mit der organischen Chemie und der Parasitologie
vertrauten Fachmann mit dem Umfang der Erfindung bekanntzumachen.
2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethylbenziInidazol
6-Nitro-2,4-bis(trifluormethyl)benzimidazol
1-Benzoyloxy-4-nitro-2,6-bis (trif luormethyl)benzimidazol
5-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
4-Nitro-2-pentafluoräthyl-6-trifluormethylbenzimidazol
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1-Äthoxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
6~Difluonnethyl-4-nitro-2-trifluormethylbenziniidazol
Allyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat
4-Nitro-N,N-dipropy1-2,6-bis(trifluormethyl)thio-1-benzimidazol-
4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
6~Difluonnethyl-4-nitro-2-trifluormethylbenziniidazol
Allyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat
4-Nitro-N,N-dipropy1-2,6-bis(trifluormethyl)thio-1-benzimidazol-
carboxaraid
7-Nitro-l^N-dipropy 1-2,5-bis (trif luormethyl)thio-1-benzimidazol-
7-Nitro-l^N-dipropy 1-2,5-bis (trif luormethyl)thio-1-benzimidazol-
carboxamid
Äthyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat
Phenyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat N,N-Diäthyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)thio-1-benzimidazol-
Phenyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat N,N-Diäthyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)thio-1-benzimidazol-
carboxamid
1-Acetyl-7-nitro-2,5-bis(trifluormethyl)benzimidazol
2,6-Bis(trifluormethyl)-4-nitro-i-phenylsulfonylbenzimidazol
1-(p-Anisoyl)-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
1-Methoxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
2,6-Bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazol-Natriumsalz
n-Hexyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat
2,6-Bis(trifluormethyl)-4-nitro-i-phenylsulfonylbenzimidazol
1-(p-Anisoyl)-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
1-Methoxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
2,6-Bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazol-Natriumsalz
n-Hexyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat
Isopropyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat
1—Benzoyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
1-(4-Chlorbenzoyl)-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
N,N-Dimethyl-4-nitro-2,6-bis (tr if luormethyl) thio-1-benzimidazol-
1-(4-Chlorbenzoyl)-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
N,N-Dimethyl-4-nitro-2,6-bis (tr if luormethyl) thio-1-benzimidazol-
carboxamid
N,N-Dimethyl-7-nitro-2,5-bis(trifluormethyl)thio-1-benzimidazol-
N,N-Dimethyl-7-nitro-2,5-bis(trifluormethyl)thio-1-benzimidazol-
carboxamid
Benzyl-2,6-bis(trifluormethyl)-4-nitro-1-benzimidazolcarboxylat
Benzyl-2,5-bis(trifluormethyl)-7-nitro-1-benzimidazolcarboxylat
Methyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat
Methyl-7-nitro-2,5-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat
Isopropyl^-chlordifluormethyl^-nitro-e-txifluormethyl-i-
benzimidazolcarboxylat
1-Acetyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
1-Hexanoyl-7-nitro-2,5-bi's (trif luormethyl) benzimidazol
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1-Hexanoyl-4-nitro-2,6-bis (trif luormethyl)benzimidazol
7-Nitro-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthyl)-5-trifluormethy1-
benzimidazol 1-Äthoxy-4-nitro-2-pentafluoräthy1-6-trifluormethy1-
benziraidazol Pheny 1-2-chlordif luorme thy l-4-nitro-6-trifluorine thy Γ-1-benzimidazolcarboxylat
5-Chlor-6-nitro-2-trifluormethylbenzimidazol
6-Chlor-2-trifluormethy1-4-nitrobenzimidazol
4-Chlor-5-nitro-2-trifluormethylbenzimidazol
4-Chlor-7-nitro-2-trifluormethylbenzimidazol
4-Chlor-6-nitro-2-trifluormethyIbenzimidazol
5-Chlor-4-nitro-2-trifluormethylbenzimidazol
5-Chlor-2-heptafluorpropyl-7-nitrobenzimidazol
4-Chlordifluormethyl-6-nitro-2-trifluormethylbenzimidazol
5-Nitro-2,6-bis itrifluormethyl)benzimidazol-Kaliumsalz
7-Nitro-2,5-bis(trifluormethyl)benzimidazol-Calciumsalz
6-Difluormethyl-4-nitro-1-propoxy-2-trifluormethylbenzimidazol
4-Chlor-6-nitro-2-trifluormethyl-1-(p-xyloyl)benzimidazol
1-Acetoxy-4-nitro-2,6~bis(trifluormethy1)benzimidazol
6-Chlor-2-heptafluorisopropyl-1-butyryloxybenzimidazol
1-Methylsulfonyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
1-Propylsulfonyl-7-nitro-2,5-bis(trifluormethyl)benzimidazol
1-Butyryl-7-nitro-2,5-bis(trifluormethyl)benzimidazol
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
Phenyl-4-nitro-2,6-bis(trifluorraethyl)-1-benzimidazol-
carboxylat
Isopropyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazol-
Isopropyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazol-
carboxylat
2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethylbenzimidazol
2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethylbenzimidazol
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i-Äthoxy^-nitro^-pentafluoräthyl-e-trifluormethylbenzimidazol
Phenyl^-chlordifluormethyl^-nitro-e-trifluorraethyl-i-
benzimidazolcarboxylat Äthyl^-chlordifluormetftyl^-nitro-ö-trifluormethyl-i-
benzimidazolcarboxylat Isopropyl-4-nitro-2-(1,1,2,2-Tetrafluoräthyl)-6-trifluormethyl-1-benzimidazolcarboxylat
Die obigen Benzimidazole lassen sich in bekannter Weise
herstellen. Die Syntheseverfahren werden jedoch trotzdem im folgenden etwas näher erläutert, wobei auch einige
Beispiele angegeben sind.
Das jeweilige Syntheseverfahren hängt vom Substituenten
in Stellung 1 des herzustellenden Benzimidazols ab. Die Synthese aller Benzimidazole, mit Ausnahme der 1-alkoxy-
und 1-acyloxysubstituierten Verbindungen, beginnt mit der
Umsetzung eines entsprechend substituierten o-Phenylendiamins
mit einer Fluoralkancarbonsäure. Die Umsetzung
kann in 5 normaler Säure, wie Chlorwasserstoffsäure,
bei Rückflußtemperatur vorgenommen werden. Der in Stellung 2 befindliche Substituent des zu synthetisierenden Benzimidazols kommt von den Substituenten der Alkancarbonsäure. So wird beispielsweise zur Herstellung eines 2-Trifluormethylbenzimidazols das Phenylendiamin mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Sollte das Benzimidazol in Stellung 2 heptafluorpropy!substituiert sein, dann erfolgt die Umsetzung mit Heptafluorbuttersäure.
kann in 5 normaler Säure, wie Chlorwasserstoffsäure,
bei Rückflußtemperatur vorgenommen werden. Der in Stellung 2 befindliche Substituent des zu synthetisierenden Benzimidazols kommt von den Substituenten der Alkancarbonsäure. So wird beispielsweise zur Herstellung eines 2-Trifluormethylbenzimidazols das Phenylendiamin mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Sollte das Benzimidazol in Stellung 2 heptafluorpropy!substituiert sein, dann erfolgt die Umsetzung mit Heptafluorbuttersäure.
Höhere Ausbeuten an Benzimidazol erhält man durch Umsetzen des o-Phenylendiamins mit der Fluoralkancarbonsäure in Gegenwart
eines Halogenids, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, in einem Lösumgsmittel, wie Pyridin. Die
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- to -
Synthese kann ferner in Gegenwart eines in situ im Reaktionsgemisch gebildeten Säurechlorids vorgenommen werden. Bei Rückflußtemperatur
verläuft die Umsetzung rasch.
Die Substituenten des Benzolrings des Benzimidazols sind die Ringsubstituenten des o-Phenylendiamins. Möchte man
beispielsweise ein Benzimidazol mit 4-Chlor-6-nitro-Substitution herstellen, dann geht man von 3-Chlor-5-nitro-o-phenylendiamin
aus.Zur Herstellung einer T-Nitro-S-chlordifluormethyl-Verbindung
verwendet man als Ausgangsmaterial 6-Nitro~4-chlordifluormethyl-o-phenylendiamin.
Substituenten in Stellung 1 der Benzimidazole, die keine
Alkoxy- oder Acyloxysubstituenten sind, lassen sich ohne
weiteres herstellen, indem man den jeweils gewünschten 1-Substituenten direkt in das Benzimidazol einführt. Sulfonyl-,
Carboxylat-, Thiocarbamoyl- oder Acylsubstituenten lassen sich
in die Stellung 1 des Benzimidazolringsystems einführen, indem man das Benzimidazol direkt mit einem Halogenderivat des gewünschten
Substituenten umsetzt. Beispielsweise erfolgt die Einführung einer Äthylsulfonylgruppe durch Umsetzung mit
Äthylsulfonylchlorid, einer Propylcarboxylatgruppe durch Umsetzung mit Propylchlorformiat, einer Anisoylgruppe durch
Reaktion mit Anisoylchlorid und eines Ν,Ν-Diäthylthiocarbamoyl-Substituenten
durch Reaktion mit Ν,Ν-Diäthylthiocarbamoylbroraid.
Die Umsetzung läuft bei Raumtemperatur in Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Benzol, glatt ab. Als Ausgangsmaterial
für die Umsetzung kann man entweder Benzimidazol selbst oder ein Alkalisalz hiervon verwenden. Die Synthese wird durch
die Beispiele 2 bis 4 beschrieben.
Die Herstellung der 1-Alkoxy- und 1-Acyloxybenzimidazole
erfolgt über ein 1-Hydroxybenzimidazol-Zwischenprodukt, das
durch reduktiven Ringschluß eines entsprechend substituierten Acetanilids hergestellt wird, und zu dem man wiederum uoer
ein o-Nitroanilin gelangen kann.
509838/0953 Giv-zr.j:äl suspected
Die Herstellung eines 1-alkoxysubstituierten Benzimidazole
verläuft mühelos durch Umsetzung des 1-Hydroxybenzimidazol-Zwischenprodukts
mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalialkoxids, -hydroxids oder -carbonats bei Umgebungstemperatur
oder erhöhter Temperatur. Die Synthese eines 1-Acyloxybenzimidazols erfolgt bei Raumtemperatur durch
Umsetzung eines 1-Hydroxybenzimidazols mit einem Acylchlorid.
1-Benzoyloxybenzimidazol läßt sich beispielsweise unter
Verwendung von Benzoylchlorid herstellen, wobei man die Umsetzung bei Raumtemperatur in Pyridin vornimmt.
Die Herstellung von Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalzen der in Stellung 1 unsubstituierten Benzimidazole kann mühelos
durch bekannte Verfahren erfolgen. So lassen sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze herstellen, indem
man ein Benzimidazol mit einem Methoxid des Metalls in
Methanol bei Raumtemperatur umsetzt. Derartige Salze lassen sich ferner auch bequem aus Hydroxiden der Alkali- oder Eralkalimetalle
herstellen, indem man das Hydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, wässrigem Alkohol oder
wässrigem Aceton, löst und diese Lösung bei Raumtemperatur mit der Benzimidazolverbindung versetzt. Die Herstellung
von Ammoniumsalzen erfolgt, indem man ein Benzimidazol mit Ammoniumhydroxid zusammenbringt, oder durch eine Lösung
des Benzimidazole Ammoniakgas leitet.
Die unmittelbar folgenden Beispiele zeigen die Synthese
typischer Verbindungen. Die in diesen Beispielen enthaltenen Angaben ermöglichen dem Fachmann die Herstellung
aller anderen Benzimidazole.
Das erste Beispiel zeigt die Synthese eines o-Phenylendiamin-Zwischenprodukts,
und ferner die Synthese eines typischen Benzimidazols.
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4-Nitro-2-pentafluoräthyl-6-trif luorme thy lben ζ imidazol
Eine Lösung von 40,5 g 2,6-Dinitro-4-trifluormethyl-1-chlorbenzol
in 300 ml Benzol wird mit 250 ml 14 η Ammoniumhydroxid vermischt. Das Gemisch wird etwa 1,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und mit weiteren 100 ml 14 η Ammoniumhydroxid versetzt. Das dabei erhaltene Gemisch rührt man weitere
2 Stunden. Dieses Gemisch läßt man dann zur Phasentrennung entsprechend stehen, worauf man die organische Schicht abtrennt,
mit Wasser wäscht und trocknet. Durch Abdampfen der Lösungsmittel unter Vakuum erhält man 2,6-Dinitro-4-trifluormethylanilin,
das nach ümkristallisation aus Hexan-Benzol bei 142 - 144 0C schmilzt.
24 g des obigen Produkts werden in 300 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird auf etwa 35 0C erhitzt und dann mit 110 ml
20-prozentigem wässrigem Ammoniumpolysulfid, das 5 % reinen Schwefel enthält, versetzt. Die Temperatur des Gemisches
steigt spontan auf etwa 60 0C an, und man beläßt das Reaktionsgemisch
etwa 10 Minuten bei dieser Temperatur. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf etwa 40 C gekühlt
und in Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird filtriert. Zur Entfernung von restlichem Produkt aus dem
Schwefel wird zur Ausfällung Aceton zugesetzt, worauf man die erhaltene Suspension ebenfalls filtriert. Die vereinigten
Filtrate werden mit einem übschuß Benzol versetzt, und das dabei erhaltene flüssige Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft.
Durch Umkristallisieren des trockenen Peststoffes erhält man S-Nitro-S-trifluormethyl-o-phenylendiamin vom
Schmelzpunkt 121 - 123 0C.
509838/0953
44 g des obigen Zwischenprodukts werden mit 100 ml Pyridin
und 35 g Pentafluorpropionsäure versetzt. Das Gemisch wird unter tropfenweiser Zugabe von 65 g PhosphoroxyChlorid
gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Sobald die Temperatur
des Gemisches auf etwa 70 0C gesunken ist, werden 300 ml Wasser zugesetzt, wobei man das Gemisch bis zum
Abkühlen auf Raumtemperatur kräftig rührt. Der dabei erhaltene hellbraune feste Niederschlag wird abfiltriert
und an der Luft getrocknet. Auf diese Weise erhält man 59 g 4-Nitro-2-ρentafluoräthyl-6-trifluormethylbenziraidazol
vom Schmelzpunkt 124 - 125 0C.
Das folgende Beispiel zeigt die Synthese von 1-substituierten
Benzimidazolen.
Beispiel 2 4-Nitro-1-phenylsulfonyl-2 r6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
Eine Lösung von 3,5 g Phenylsulfonylchlorid in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wird zu einer Lösung von 6,4g 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol-Natriumsalz
in 50 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird
unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und nach Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol-Pentan erhält man 4-Nitro-1-phenylsulfonyl-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
vom Schmelzpunkt 183 - 185 0C.
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Beispiel 3 Phenyl-4-nitro-2 , 6-bis (trif luormethyl) -i-benzimidazolcarboxylat
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Phenylsulfonylchlorid jedoch Phenylchlorfonniat
verwendet. Das Produkt wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise isoliert und aus Pentan umkristallisertf
wodurch man Phenyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat
erhält, das bei 100 - 103 0C schmilzt.
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird erneut wiederholt, wobei man anstelle von Sulfonylchlorid jedoch ein
Ν,Ν-Dialkylthiocarbamoylchlorid verwendet, und so 1-thiocarbamoylsubstituierte
Verbindungen erhält.
Die 1-Acy!benzimidazole lassen sich ohne weiteres durch
folgendes Verfahren herstellen.
Beispiel 4 1-Acetyl-2,6 (2,5) -bis (trif luormethyl) -4 (7) -nitrobenzimidazol
9 g 4-Nitro-2,6-bis (trifluormethyDbenziinidazol werden in
etwa 600 ml trockenem Benzol gelöst, und zu dieser Lösung gibt man 3,3 g Triäthylamin. Die Lösung wird anschließend tropfenweise
mit 2,5 g Acetylchlorid versetzt, das in 75 ml Benzol gelöst ist. Die Zugabe erfolgt über eine Zeitspanne von
etwa 2,5 Stunden. Im Anschluß daran wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch
filtriert, und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, wodurch man einen gelborangen festen Rückstand vom Schmelzpunkt
100 - 114 0C erhält. Durch Umkristallisieren des Rückstands
aus Benzol erhält man ein Produkt in Form gummiartiger Plättchen, das bei 115 - 125 0C schmilzt. Die magnetische
Kernresonanzanalyse des Produkts ergibt ein 5O:5O-Gemisch
der beiden Acetylisomeren, nämlich 1-Acety1-2,5-bis(tr "luormethyl)
-7-nitrobenzimidazol und 1-Acety1-2,6-bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazol,
die sich säulenchromatographisch trennen lassen.
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Die Herstellung von Benzimidazolen mit 1-Alkoxy- oder 1-Acyloxysubstituenten
erfolgt unter Verwendung eines 1-Hydroxybenzimidazol-Zwischenprodukts.
Die Synthese von 1-Hydroxybenziraidazolen wird im folgenden Beispiel beschrieben.
Beispiel 5 1-Hydroxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethy1)benzimidazol
Eine Lösung von 25,1 g 2,6-Dinitro-4-trifluormethyianilin in 100 ml Pyridin wird mit Trifluoracetylchlorid behandelt,
das man aus 10 ml Trifluoressigsäure herstellt. Das erhaltene
Gemisch wird bis zur Homogenität mit Äthanol versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch unter Vakuum eindampft. Der dabei
erhaltene Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, in Aceton gelöst und filtriert. Das Filtrat wird bis zum
Ausfallen des Produkts mit Chloroform versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man das
gereinigte Zwischenprodukt 2',6l-Dinitro-4'-trifluorraethyl-2,2,2-trifluoracetanilid
erhält.
1,75 g des obigen Zwischenprodukts werden in 100 ml Äthylacetat gelöst. Diese Lösung versetzt man mit 100 mg 5-prozentigem
Palladium-auf-Kohle, worauf man das Gemisch bei einem
Anfangsdruck von 0,91 kg/cm und Raumtemperatur bis zu einer
Wasserstoffaufnähme von 0,01 Mol hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Der
feste Rückstand wird in etwa 300 ml Äther aufgenommen, in 5-prozentiges Natriumcarbonat extrahiert und angesäuert. Das
hierbei ausfallende gewünschte 1-Hydroxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
wird abfiltriert. Das erhaltene Produkt wird dann in Äther aufgenommen und über Magnesiumsulfat
getrocknet, worauf man den Äther verdampft. Durch Umkristallisieren des Produkts aus Chloroform erhält man 900 mg 1-Hydroxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol,
das bei 222 bis 224 0C schmilzt.
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Die Herstellung der 1-Alkoxyverbindung erfolgt aus einem
1-Hydroxy-Zwischenprodukt, wie dies im folgenden Beispiel
angegeben ist.
Beispiel 6 1-Äthoxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl·)benzimidazol
6 g 1-Hydroxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
werden mit 50 ml Methanol, 10 ml Äthyljodid und 2,5 g Natriumäthoxid vermischt. Das Gemisch wird unter Rühren über Nacht
zum Rückfluß erhitzt, worauf man es abkühlt und zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, und die
Ätherlösung wäscht man mit Wasser. Die Ätherschicht wird hierauf zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand
aus Petroläther umkristallisiert und so das gewünschte 1-Äthoxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol erhält,
das bei 94 bis 96 0C schmilzt.
In ähnlicher Weise lassen sich ohne weiteres die 1-Acyloxy-Verbindungen
synthetisieren, indem man das entsprechende 1-Hydroxybenzimidazol mit einem Acylchlorid umsetzt. Die
Herstellung von 1-Benzoyloxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-benzimidazol
erfolgt beispielsweise durch Umsetzen von 1-Hydroxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol
mit Benzoylchlorid bei Raumtemperatur in Pyridin.
Im folgenden Beispiel wird die Synthese von Benzimidazolsalzen beschrieben.
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Beispiel 7 4-Nitro-2/6-bis(trifluormethyl)benzimidazol-Natriumsalz
Man stellt ein Gemisch aus 6 g 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl) ·
benzimidazol und 1r1 g Natriummethoxid in 100 ml Methanol her»
Das Reaktionsgemisch wird einige Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt und dann filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats
zur Trockne unter Vakuum erhält man das Natriumsalz, von 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol,
das bei etwa 200 0C schmilzt.
Das vorliegende Verfahren zur Parasitenbekämpfung stellt ein Verfahren systemischer Art dar. Die oben beschriebenen Benzimidazole
können das lebende Gewebe eines Wirtstieres, das mit einer derartigen Verbindung behandelt wurde, durchdringen.
Insekten und Acariden, die Blut oder sonstiges lebendes Gewebes des Wirtstieres verbrauchen, verdauen die
Verbindungen, mit denen das Gewebe durchdrungen ist, wodurch sie getötet werden. Das Blut ist möglicherweise das Mittel,
durch welches die Verbindung durch das Wirtstier verteilt wird, es werden durch dieses Verfahren jedoch auch Parasiten,
wie Larven der Goldfliege, die kein Blut saugen, getötet, was zeigt, daß die Verbindungen außer in Blut auch in anderes
Gewebe eindringen.
Einige Parasiten, wie die meisten Zecken, ernähren sich auf lebendem Gewebe des Wirtstieres während des Großteils des
Parasitenlebens. Andere Parasiten, wie die Larven der Goldfliegen, ernähren sich nur im Larvenstadium auf dem Wirt.
Eine dritte Gruppe von Parasiten, wie die blutsaugenden Fliegen, ernähren sich nur in erwachsenem Zustand auf den
Wirtstieren. Durch Verabreichung der Benzimidazole nach obigem Verfahren an Wirtstiere werden Parasiten getötet, die
sich auf lebendem Gewebe von Tieren nähren, und zwar unabhängig vom Lebenszustand des fressenden Parasiten.
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Alle Arten von Insekten und Acariden, die sich auf dem lebenden Gewebe von Tieren ernähren, werden nach
diesem Verfahren getötet. Die Parasiten, die das Blut des Wirtstieres saugen, diejenigen, die sich in das Tiergewebe
eingraben und dieses fressen, und diejenigen, wie die Larven der Pferdebremse, Bies- oder Dasselfliege, die in eine natürliche
öffnung des Wirts eindringen, haften an den Mucomembranen und ernähren sich durch diese, wobei sie alle
gleich wirksam getötet werden. Der Klarheit halber wird eine Reihe spezieller Parasiten verschiedener Wirtstiere,
die sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bekämpfen lassen, im folgenden erwähnt. Das Lebensstadium des Parasiten
und die Art und Weise, auf die er das Wirtstier befällt, sind dabei für jeden Parasiten angegeben.
Bremse, erwachsen, blutsaugend; Stallfliege, erwachsen, blutsaugend;
Kriebelmücke, erwachsen, blutsaugend; Pferdesauglaus, nicht reif, erwachsen, blutsaugend;
Balgmilbe, Nymphenzustand, erwachsen, sich in die Haut eingrabend;
Krätzmilbe, erwachsen, hautfressend;
Gemeine Pferdebremse, Larvenzustand, in den Verdauungskanal wandernd;
Kinnfliege, Larvenzustand, in den Verdauungskanal wandernd;
Nasenbremse, Larvenzustand, in den Verdauungskanal wandernd;
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Hornflieger erwachsen, blutsaugend;
Rinderbeißlaus, erwachsen, hautfressend;
Rinderblutsauglaus, Nymphenzustand, erwachsen, blutsaugend;
Rinderfollikelmilbe, erwachsen, sich in die Haut eingrabend?
Rinderzecke, Larve, Nymphenzustand, erwachsen, blutsaugend;
Ohrzecke, Nymphenzustand, blutsaugend; Golfküstenzecke, erwachsen, blutsaugend;
Fleckfieberzecke der Rocky Mountains, erwachsen, blutsaugend;
Lone-Star- oder Texaszecke, erwachsen, blutsaugend;
Fersen- oder Huffliege, Larvenzustand, durch den Körper
wandernd;
Brummerfliege, Larvenzustand, durch den Körper wandernd;
Schmeißfliege, besonders Blauer Brummer, Larvenzustand,
Wundbefall;
Schweinelaus, Nymphenzustand, erwachsen, blutsaugend; Sandfloh, erwachsen, blutsaugend.
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blutsaugende Körperlaus/ erwachsen, blutsaugend;
blutsaugende Fußlaus/ erwachsen, blutsaugend; Schaflausfliege, erwachsen, blutsaugend;
Schafkrätzmilbe, Nymphenzustand, erwachsen, hautfressend;
Nasenfliege, Larvenzustand, in den Sinus wandernd; Grünfliege, Larvenzustand, wundbefallend;
Schwarze Schmeißfliege, Larvenzustand, wundbefallend;
zweite Larve der Goldfliege, Larvenzustand, wundbefallend.
Gemeine Bettwanze, Nymphenzustand, erwachsen, blutsaugend;
Südlicher Hühnerfloh, erwachsen, blutsaugend;
Hühner- und Geflügelzecke, Nymphenzustand, erwachsen,
blutsaugend;
Hühnermilbe, Nymphenzustand, erwachsen, blutsaugend;
Schuppenbeinmilbe, erwachsen, sich in die Haut eingrabend; Mausermilbe, erwachsen, sich in die Haut eingrabend.
Schuppenbeinmilbe, erwachsen, sich in die Haut eingrabend; Mausermilbe, erwachsen, sich in die Haut eingrabend.
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Bremse, erwachsen, blutsaugend; Stallfliege, erwachsen, blutsaugend;
Balgmilbe, Nymphenzustand, erwachsen, sich in die Haut
eingrabend;
Hundefollikelmilbe, erwachsen, sich in Haarfollikel eingrabend;
Floh, erwachsen, blutsaugend.
Selbstverständlich leben die oben erwähnten Parasiten nicht nur auf einem einzigen Wirtstier. Die meisten Parasiten leben
auf verschiedenen Wirten, wobei jeder Parasit jedoch einen bevorzugten Wirt hat. So befällt die Balgmilbe beispielsweise
auf jeden Fall Pferde, Schweine, Maultiere, Menschen, Hunde, Katzen, Füchse, Hasen, Schafe und Rinder. Die Bremsen
greifen gerne Pferde, Maulesel, Rinder, Schweine, Hunde und die meisten anderen Tiere an. Durch das erfindungsgemäße Verfahren
und die erfindungsgemäßen Mittel werden die oben beschriebenen
Parasitenarten, die auf den oben erwähnten Wirtstieren oder auch auf anderen Wirtstieren wachsen, getötet. Das
erfindungsgemäße Mittel läßt sich beispielsweise wirksam bei Katzen, Ziegen, Kamelen und Zoo-Tieren einsetzen.
Die Wirtstiere, bei denen man das erfindungsgemäße Verfahren und Mittel vorzugsweise anwendet, sind Hunde, Rinder, Schafe
oder Pferde. Das Verfahren dient vorzugsweise zur Bekämpfung von Zecken, Flöhen, Fliegen oder Larven von insbesondere
Goldfliegen.
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Zeit, Art und Menge, in denen das erfindungsgemäße Mittel wirksam verabreicht wird, können in einem breiten Bereich
schwanken. Eine detaillierte Beschreibung der Anwendung und Durchführung des obigen Verfahrens wird im folgenden
gegeben.
Die Verbindungen werden den Tieren in Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg pro Kilogramm verabreicht, was einer parasiticid
wirksamen Menge entspricht. Die günstigste Menge, die man einem bestimmten Tier zur Abtötung eines bestimmmten Parasitenbefalls
gibt, muß individuell bestimmt werden. In den meisten Fällen wird die optimale Menge jedoch innerhalb des
bevorzugten Bereiches von etwa 2,5 bis etwa 50 mg pro Kilogramm liegen. Die optimale Verabreichungsmenge für einen
vorgegebenen Fall hängt von Faktoren ab, wie der Gesundheit des zu behandelnden Tieres, der Empfänglichkeit des
vorwiegend ins Auge gefaßten Parasiten, dem Ausmaß der Behandlung, das jedes Tier verträgt, und dem Grad der jeweils
gewünschten Bekämpfung. Niedrigere Mengen sind für das Wirtstier günstiger, billiger und oft leichter zu verabreichen,
man erhält damit jedoch eher eine unvollständige oder minimale Bekämpfung der Parasiten, so daß es zu einem erneuten
Befall kommen kann. Mit höheren Verabreichungsmengen bekommt man andererseits eine vollkommenere Bekämpfung der Parasiten,
dies ist jedoch wesentlich teurer und kann die behandelten Tiere auch unter Streßzustände zetzen.
Die erfindungsgemäßen Mittel lassen sich zu jeder Jahreszeit an Tiere jeden Alters wirksam verabreichen. Man kann diese
Mittel den Tieren kontinuierlich verabreichen, beispielsweise durch konstante Verfütterung eines wirkstoffhaitigen
Futters, und somit sichergehen, daß alle Parasiten, die mit den behandelten Tieren zusammenkommen, getötet werden.
Eine derartige Verabreichung ist jedoch in keiner Weise wirtschaftlich, und das beste Verfahren zur Verabreichung
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der Wirkstoffe besteht daher in derartigen Intervallen/ daß man den günstigsten Erfolg einer Parasitenbekämpfung im Verhältnis
zur angewandten Wirkstoffmenge erhält. Bestimmte Parasiten,
wie Rindermaden, die die Larven der Fersen- oder Hufliege und der Brummerfliege sind, haben eine bekannte Aktivzeit,
während der sie die Tiere befallen. Möchte man daher in erster Linie gegen einen solchen Parasiten vorgehen, dann
läßt sich dies nur durch ein Behandlungsverfahren während der entsprechenden Zeit erreichen, und man hat dann das ganze Jahr
über von den Parasiten Ruhe. Andere Parasiten, wie Zecken, befallen und beißen die Tiere praktisch das ganze Jahr über.
Die Bekämpfung solcher Parasiten kann jedoch auch durch eine verhältnismäßig kurzzeitige Verabreichung erfolgen, indem
man die gesamten Tiere einer Farm oder eines bestimmten Gebiets kurzzeitig, beispielsweise wenige Wochen, mit dem
Wirkstoff behandelt. Auf diese Weise werden alle Parasiten einer Generation getötet, und man kann erwarten, daß die
Tiere über eine ziemlich lange Zeitspanne parasitenfrei bleiben, nämlich bis sie wieder von Parasiten befallen
werden, die von neu hinzugekommenen Tieren oder sonstwoher
stammen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lassen sich in jeder üblichen Weise oral oder perkutan verabreichen. Es ist zu erwähnen,
daß eine Reihe der erfindungsgemäßen Wirksubstanzen chemisch verändert werden, wenn sie den Pansen von Wiederkäuern
durchlaufen. Eine orale Verabreichung an Wiederkäuer empfiehlt sich daher nur dann, wenn die Wirkstoffe durch eine spezielle
Formulierung vor der Umgebung des Pansens geschützt sind. Solche Formulierungen werden später beschrieben.
Die Formulierung und Verabreichung biologisch wirksamer Verbindungen
an Tiere ist ein sehr altes und entwickeltes Verfahren. Die verschiedenen Formulierungen und Verabreichungsverfahren
werden jedoch etwas erläutert, damit jeder die
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Möglichkeit hat, Parasiten nach dem vorliegenden Verfahren und unter Verwendung des erfindungsgemäßen Mittels zu bekämpfen.
Eine perkutane Verabreichung der Benzimidazole erfolgt in einer Weise, wie sie bei Veterinärverfahren üblich ist. Möchte
man ein in Wasser unlösliches Benzimidazol haben, dann löst man die Verbindung zwöckmäßigerweise in einem physiologisch
unbedenklichen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem PoIyäthylenglycol.
Von Fall zu Fall empfiehlt sich auch die Formulierung einer injizierbaren Suspension des Benzimidazols
in Form eines feinen Pulvers, das in einer Formulierung aus
physiologisch unbedenklichen Nichtlösungsmitteln, oberflächenaktiven
Mitteln und Suspendiermitteln suspendiert ist.
Das Nichtlösungsmittel kann beispielsweise ein Pflanzenöl,
wie Erdnußöl, Maisöl oder Sesamöl, oder auch ein Glycol, wie Polyäthylenglycol, sein, und zwar je nach dem jeweiligen
Benzimidazol.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden in Form
von Zubereitungen verabreicht, bei denen das verwendete Adjuvans eine andere Substanz ist als Wasser oder ein übliches
organisches Lösungsmittel. Geeignete physiologisch unbedenkliche Adjuvantien müssen das Benzimidazol natürlich in suspendiertem
Zustand halten. Die Adjuvantien lassen sich aus Emulgiermitteln, wie Salzen von Dodecylbenzolsulfat oder
Toluolsulfonat, Äthylenoxidaddukten von Alkylphenol und Oleat- sowie Lauratestern, und aus Dispergiermitteln, wie
Salzen von Naphthalinsulfonat, Ligninsulfonat und Fettalkoholsulfaten, auswählen. Als Adjuvantien für infizierbare Suspensionen
werden ferner auch Verdickungsmittel verwendet, wie Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder
Alginate. Zum Suspendieren der Benzimidazole eignen sich
eine Reihe von oberflächenaktiven Mitteln und ferner die oben erwähnten Mittel. Geeignete oberflächenaktive Mittel
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sind beispielsweise Lecithin und die Polyoxyäthylensorbitanester.
Eine perkutane Verabreichung erfolgt am zweckmäßigsten durch subkutane, intramuskuläre oder sogar intravenöse Injektion
der injizierbaren Formulierungen. Hierzu eignen sich übliche Injektionsspritzen sowie auch nadellose Druckspritzpistolen.
der injizierbaren Formulierungen. Hierzu eignen sich übliche Injektionsspritzen sowie auch nadellose Druckspritzpistolen.
Durch geeignete Formulierungen läßt sich das Eindringen des
Benzimidazolwirkstoffs in das lebende Gewebe des Tiers verzögern oder in die Länge ziehen. Man kann hierzu beispielsweise ein sehr unlösliches Benzimidazol verwenden. In diesem Fall verursacht die schlechte Löslichkeit der Verbindung eine verzögerte Wirkung/ da die Körperflüssigkeiten des Tieres nur eine geringe Menge Wirkstoff pro Zeiteinheit lösen können.
Benzimidazolwirkstoffs in das lebende Gewebe des Tiers verzögern oder in die Länge ziehen. Man kann hierzu beispielsweise ein sehr unlösliches Benzimidazol verwenden. In diesem Fall verursacht die schlechte Löslichkeit der Verbindung eine verzögerte Wirkung/ da die Körperflüssigkeiten des Tieres nur eine geringe Menge Wirkstoff pro Zeiteinheit lösen können.
Eine verzögerte Wirkung des Benzimidazols läßt sich ferner
erreichen, indem man die Verbindung in eine Matrix einarbeitet, wodurch eine Auflösung des Wirkstoffes physikalisch gehemmt wird. Die formulierte Matrix wird dann in den Körper eingebracht, und sie verbleibt dort als Depot, aus dem
der Wirkstoff langsam herausgelöst wird. Matrixformulierungen, die in der Technik nun gut bekannt sind, werden mit
wachsartigen Semifeststoffen formuliert, wie Pflanzenwachsen oder höher molekularen Polyäthylenglycolen.
erreichen, indem man die Verbindung in eine Matrix einarbeitet, wodurch eine Auflösung des Wirkstoffes physikalisch gehemmt wird. Die formulierte Matrix wird dann in den Körper eingebracht, und sie verbleibt dort als Depot, aus dem
der Wirkstoff langsam herausgelöst wird. Matrixformulierungen, die in der Technik nun gut bekannt sind, werden mit
wachsartigen Semifeststoffen formuliert, wie Pflanzenwachsen oder höher molekularen Polyäthylenglycolen.
Eine sogar noch wirksamere verzögerte Wirkung erhält man,
indem man dem Tier ein wirkstoffhaltiges Implantat einverleibt. Solche Implantate sind nun ebenfalls in der Veterinärmedizin bekannt, und sie werden normalerweise aus einem
siliconhaltigen Kautschuk hergestellt. Das Benzimidazol
ist hierbei in einem festen Kautschukimplantat verteilt
oder auch im Inneren eines Hohlimplantats enthalten. Man
muß auf die Auswahl eines Benzimidazols achten, das in
dem Kautschuk, aus dem das Implantat hergestellt wird,
indem man dem Tier ein wirkstoffhaltiges Implantat einverleibt. Solche Implantate sind nun ebenfalls in der Veterinärmedizin bekannt, und sie werden normalerweise aus einem
siliconhaltigen Kautschuk hergestellt. Das Benzimidazol
ist hierbei in einem festen Kautschukimplantat verteilt
oder auch im Inneren eines Hohlimplantats enthalten. Man
muß auf die Auswahl eines Benzimidazols achten, das in
dem Kautschuk, aus dem das Implantat hergestellt wird,
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löslich ist, da die Wirkstoffverteilung erfolgt, indem man den Wirkstoff zuerst in dem Kautschuk löst und anschließend
wieder aus dem Kautschuk herauslöst, damit er in die Körperflüssigkeit des behandelten Tieres gelangt.
Die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus einem Implantat freigesetzt wird, und somit die Zeitspanne, während der
das Implantat wirksam bleibt, lassen sich ziemlich .genau durch entsprechende Einstellung der Konzentration der Verbindung in
dem Implantat, der äußeren Oberfläche des Implantats und der Formulierung des Polymers, aus dem das Implantat hergestellt
wird, einstellen.
Eine Verabreichung der Benzimidazole in Form eines Implantats wird vorliegend besonders bevorzugt. Eine derartige Verabreichung
ist äußerst wirtschaftlich und wirkungsvoll, da durch ein entsprechend ausgelegtes Implantat eine konstante Konzentration
des Wirkstoffes im Gewebe des Wirtstieres aufrechterhalten bleibt. Ein Implantat kann derart ausgelegt werden,
daß es für eine Wirkstofflieferung über mehrere Monate ausreicht,
und es läßt sich auch leicht in das Tier einpflanzen. Es ist dabei keine weitere Behandlung des Tieres oder Überwachung
der Benzimidazoldosierung erforderlich, nachdem das Implantat eingesetzt ist.
Eine orale Verabreichung des Benzimidazols läßt sich erreichen, indem man den Wirkstoff in das Tierfutter einmischt oder indem
man pharmazeutische Dosierungsformen, wie Tränken, Tabletten
oder Kapseln, oral verabreicht.
Verabreicht man ein erfindungsgemäßes Mittel oral einem Wiederkäuer,
dann muß man den Wirkstoff vor den nachteiligen Einflüssen des Pansens schützen. In der Veterinärmedizintechnik gibt
es nun wirksame Methoden zum überziehen und Einkapseln von Arzneimitteln,
um sie auf diese Weise vor dem Pansen zu schützen.
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überzugsraaterialien und entsprechende Verfahren sind beispielsweise
in US-PS 3 697 640 beschrieben. Hierin wird angegeben, wie man Substanzen vor dem Einfluß des Pansens schützen kann, indem
man die Wirkstoffe mit einem Film aus Cellulosepropionat-3-morpholinobutyrat
versieht. Ein solcher Film läßt sich auch zum Schutz der vorliegenden Benzimidazole verwenden. Tabletten
oder Kapseln, die ein Benzimidazol enthalten, werden am besten in einer Beschichtungspfanne oder durch Besprühen in einem Fließbett
mit dem Film überzogen. Das mit dem Film versehene Parasiticid
kann zu Pellets verarbeitet und in Kapseln abgefüllt werden. Wahlweise kann man auch ein festes Gemisch aus dem
Benzimidazol in dem Filmbildner herstellen, und das so erhaltene Material dann zerbrechen oder zu kleinen Teilchen vermählen,
von denen jedes das Benzimidazol in einer Matrix aus dem Filmbildner eingeschlossen enthält. Die Teilchen
können zur oralen Verabreichung in Kapseln gefüllt oder zu einer oral verabreichbaren Suspension verarbeitet werden.
Die Formulierung von Veterinärarzneimitteln im Tierfutter ist gut bekannt. Normalerweise formuliert man den Wirkstoff
zuerst in Form eines Vorgemisches, in dem das Benzimidazol dispergiert ist, in einem flüssigen oder stückigen festen
Träger. Das Vorgemisch enthält am besten etwa 2 bis 800 g Wirkstoff pro Kilogramm, und zwar je nach der beim Futter
gewünschten Wirkstoffkonzentration. Dieses Vorgemisch wird dann selbst wiederum in ein Futter formuliert, indem man
es in einem üblichen Mischer in dem Futtergemisch verteilt. Die genaue Menge an Benzimidazol, und somit an Vorgemisch,
die in das Futter eingemischt werden muß, läßt sich leicht ermitteln, indem man das Gewicht der Tiere, die pro Tier und
Tag etwa verbrauchte Futtermenge und die Konzentration an Benzimidazol im Vorgemisch ermittelt.
Die Verbindungen lassen sich in üblicher Weise ohne weiteres zu Tabletten und Kapseln formulieren, und es braucht hierzu
nichts Näheres gesagt zu werden.
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Tränkformulierungen bestehen aus einem entsprechenden Benzimidazol,
das in einem wässrigen flüssigen Gemisch gelöst oder darin dispergiert ist. Die Herstellung einer solchen
Tränke erfolgt am einfachsten wiederum durch Lösen eines wasserlöslichen Benzimidazolsalzes. Genauso gut und gleich
wirkungsvoll kann man jedoch auch eine Dispersion der Verbindung verwenden, die in der gleichen Weise hergestellt
wird, wie dies für die oben erwähnten Trinkwasserformulierungen gilt.
Die unmittelbar folgenden Beispiele zeigen, wie wirksam sich eine Reihe von Parasiten, von denen normalerweise Nutztiere
befallen werden, durch das erfindungsgemäße Mittel bekämpfen lassen. Die Parasiten werden hierzu auf Meerschweinchen gefüttert,
denen man erfindungsgemäße Wirkstoffe verabreicht. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden gegenüber den Larven
von Goldfliegen, die die Larven für die schwarze Schmeißfliege sind, gegenüber der Stallfliege sowie gegenüber Nymphen der
Lone-Star- oder Texaszecke untersucht. Die Stallfliege ist ein üblicher freifliegender blutsaugender Parasit. Bei der
Lone-Star- oder Texaszecke handelt es sich um einen typischen blutsaugenden Parasiten, der den nymphalen Zustand und einen
Teil des erwachsenen Zustandes seines Lebenszyklus auf dem Wirtstier, normalerweise Rindern, verbringt. Schmeißfliegenlarven
oder Larven von Goldfliegen kriechen aus Eiern aus, die vom freifliegenden Insekt in der Nähe einer Wunde des
Wirtstieres gelegt werden. Die Larven fressen sich ihren Weg in das von der Wunde freigelegte gesunde Fleisch und
verbringen eine bestimmte Zeit ihres Lebenszyklus darin, wobei sie sich von Fleisch und Blut des Wirts ernähren.
Die Stallfliege ist ein Parasit auf Pferden, Maultieren, Rindern, Schweinen, Hunden, Katzen, Schafen, Ziegen, Hasen
und Menschen. Die Lone-Star- oder Texaszecke ist ein Parasit, der vorwiegend auf Rindern vorkommt, jedoch auch Pferde,
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Maulesel oder Schafe befällt. Larven der Scnmeißfliege,
besonders des Blauen Brummers, befallen jedes wunde Tier, sie wirken sich jedoch besonders schädlich bei Rindern,
Schweinen, Pferden, Mauleseln, Schafen und Ziegen aus.
Als Versuchstiere werden männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 400 bis 500 g verwendet. Die zu untersuchenden
Verbindungen werden den Tieren in einer Menge von 10 mg pro kg verabreicht. Jede Verbindung wird einem
Tier oral verabreicht und einem anderen Tier subkutan (s.c.) injiziert. Die Testverbindungen werden in Form
von Dispersionen in Sorbitanmonolaurat verabfolgt. Jede
Gruppe behandelter Meerschweinchen wird zusammen mit zwei Schweinchen untersucht, denen lediglich Sorbitanmonolaurat
allein verabreicht wird.
48 Stunden vor der Behandlung wird jedes Meerschweinchen mit 25 Nymphen der Lone-Star- oder Texaszecke versehen.
24 Stunden vor der Behandlung wird jedes Tier verwundet, und die Wunden werden mit Larven der Schwarzen Schmeißfliege
infiziert. 4 Stunden, 24 Stunden und gelegentlich auch 48 Stunden nach der Behandlung werden auf den Meerschweinchen Stallfliegen
gefüttert.
Die Tiere und die Parasiten, von denen sie befallen sind, werden beobachtet. Die Stallfliegen werden 24 Stunden nach ihrer
Fütterung auf den Schweinchen beobachtet, wobei man die Anzahl an Fliegen zählt, die aufgrund des eingesogenen Bluts getötet
wurden. Die Schmeißfliegenlarven werden 24 Stunden nach erfolgter Behandlung von den Wunden entfernt, worauf man die getöteten
Larven zählt. Die Zecken werden während ihrer Sättigungszeit beobachtet, wobei man die Anzahl an Zecken zählt, die
durch das Blut getötet werden, das sie von den Meerschweinchen einsaugen. Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind
im folgenden als Prozentwerte eines jeden getöteten Parasiten angegeben.
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Verbindung | Verabreichungs- | Schmeißfliegen | Stallfliegen | Stallfliegen | Zecken- | t | — j© — | :> | / T"1 | |
Beispiel 8 | art | larven | 4 Stunden | 24 Stunden | nvmphen | loo < | CJiI O |
|||
4-Nitro-2-penta- | CD | |||||||||
fluoräthyl-6- | oral | 90 % | 76 % | — | 100 % | CO | ||||
trifluormethyl- | 100 | |||||||||
benzimidazol | S.C. | 0 | 0 | 7 % | 100 | |||||
Beispiel 9 | 0 | |||||||||
7-Nitro-2,5-bis- | ||||||||||
(trifluormethyl)- | oral | 100 | 50 | 32 | 100 | |||||
benzimidazol | 100 | |||||||||
S.C. | 0 | 0 | 20 | 100 | ||||||
cn | Beispiel 10 | 75 | ||||||||
CJ | ||||||||||
CD | Phenyl-4-nitro- | |||||||||
OO | 2,6-bis(trifluor | oral | 100 | 65 | 21 | 100 | ||||
Ca) | methyl) -1-benzimi- | |||||||||
00 | dazolcarboxylat | S.C. | 100 | 0 | 25 | |||||
1— O |
Beispiel 11 | |||||||||
CO cn |
2,6-Bis(trifluor | |||||||||
CJ | methyl) -4-nitro- | oral | 100 | 10 | 25 | |||||
1-phenylsulfonyl- | ||||||||||
benzimidazol | S.C. | 0 | 0 | 0 | ||||||
Beispiel 12 | ||||||||||
Isopropyl-4-nitro- | ||||||||||
2,6-bis(trifluor | oral | 100 | 51 | 7 ' | ||||||
methyl) -1-benzimi- | ||||||||||
dazolcarboxylat | S.C. | 0 | 0 | 0 | ||||||
Verabreichungsart Schmeißfliegen- Stallfliegen Stallfliegen Zeckenlairven
4 Stunden 24 Stunden nymphen
cn
ο
co
ο
co
CX)
CD
CD
co
cn
co
cn
co
N,N-Dimethyl-7-nitro-2,5-bis-(trifluormethyl)-thio-1-benzimidazolcarboxamid
2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethylbenzimidazol
Sorbitanmonolaurat
(Vergleich)
(Vergleich)
6-Chlor-2-trifluormethyl-4-nitrobenzimidazol
1-Äthoxy-4-nitro-2-pentafluoräthyl-6-trifluormethylbenzimidazol
oral s.c.
oral s.c.
oral s.c.
oral s.c.
oral s.c. O
O
O
O
O
O
20
6
6
100
23
23
100 | 73 | 91 | 100 |
100 | O | 32 | 100 |
O O |
10 5 |
δ O |
0 8 |
100 | 100 | 100 | 80 |
O | — | — | 0 |
100 | 94 | 60 | 100 |
O | O | 5 | 0 |
- "54 -
on CD CD CO
O CO OO CO OO
Phenyl-2-chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethyl-1-benzimidazolcarboxylat
Sorbitanmonolaurat (Vergleich)
Isopropyl-2-chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethyl-1-benzimidazolcarboxylat
Benzy1-4-nitro-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthyl)-6-trifluormethyl-1
-benzimidazolcarboxylat
Verabrelchungs- art |
Schmeißfliegen larven |
Stallfliegen 4 Stunden |
Stallfliegen 24 Stunden |
Zecken nymphen |
oral | 100 | 94 | 87 | 100 |
S.C. | 100 | 53 | 83 | 88 |
oral S. C. |
0 0 |
0 0 |
0 6 |
0 0 |
oral | 100 | 77+ | 96 | 100 u |
S.C. | 100 | 92+ | 92 | 100 |
oral
s.c.
100 O
38 25
CD CO OJ
Verbindung | Verabreichungs- art |
Schmeißfliegen larven |
Stallfliegen 4 Stunden |
Stallfliegen 24 Stunden |
Zecken nymphen |
Beispiel 20 | |||||
Isopropyl-4-nitro-2- (1,1,2, 2-tetrafluor- äthvl)-6-trifluor- |
oral S.C. |
100 70 |
12+ | 56 | 100 0 |
1-benzimidazolcarboxylat
CD OO CaJ OO
O CD Ol CO
1-Methoxy-4-nitro-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthyl)-6-trifluormethylbenzimidazol
Sorb itanmonolaurat
(Vergleich)
oral s.c.
oral s.c.
100
O
O
O
O
O
46 | 100 |
12 | 100 |
O 5 |
0 0 |
48 Stunden nach der Behandlung gefüttert
O CD U)
Aus obigen Versuchen ergibt sich klar, daß sich dieses Verfahren zur Bekämpfung von Tierparasiten gut zur Bekämpfung
verschiedener Arten von Insekten und Acariden eignet,
die lebendes Gewebe des Wirts verzehren. Die Untersuchungen, die mit Standard-Labortieren durchgeführt werden, zeigen die hohe Wirksamkeit der verwendeten Benzimidazole zum Abtöten von Parasiten, die sich in das Fleisch des Wirtstieres eingraben und dieses konsumieren, die periodisch Blut aus dem Tier saugen oder die das Blut des Wirts ansaugen, während sie an der Haut des Tieres haften. Die Parasiten lassen sich sowohl durch orale als auch durch subkutane Verabreichung der Wirkstoffe an Tiere bekämpfen.
verschiedener Arten von Insekten und Acariden eignet,
die lebendes Gewebe des Wirts verzehren. Die Untersuchungen, die mit Standard-Labortieren durchgeführt werden, zeigen die hohe Wirksamkeit der verwendeten Benzimidazole zum Abtöten von Parasiten, die sich in das Fleisch des Wirtstieres eingraben und dieses konsumieren, die periodisch Blut aus dem Tier saugen oder die das Blut des Wirts ansaugen, während sie an der Haut des Tieres haften. Die Parasiten lassen sich sowohl durch orale als auch durch subkutane Verabreichung der Wirkstoffe an Tiere bekämpfen.
Die folgenden Beispiele zeigen Untersuchungen der parasiticiden Wirkung an Hunden. Die für diese Versuche verwendeten
Hunde leiden an natürlichem Befall durch Hundezecken und
-flöhe. Die Testverbindungen werden intravenös oder subkutan in Form wässriger Dispersionen verabreicht.
-flöhe. Die Testverbindungen werden intravenös oder subkutan in Form wässriger Dispersionen verabreicht.
Die meisten dar bei diesen Versuchen erhaltenen Werte nach
48-stündiger und 72-stündiger Versuchsdauer zeigen, daß die männlichen Zecken stärker abgetötet werden als die weiblichen. Dies wird auf unterschiedliche Freßgewohnheiten der
verschiedenen Geschlechter zurückgeführt. Die männlichen
Tiere fressen mehr oder weniger kontinuierlich, während die weiblichen Tiere in periodischen Abständen größere Mengen
fressen. Es ist damit zu rechnen, daß die Abtötung der
weiblichen Zecken zunimmt, je länger die nach Injektion des Wirkstoffes abgelaufene Zeit ist, da sich der Wirkstoff durch den Körper des Wirts bewegt.
48-stündiger und 72-stündiger Versuchsdauer zeigen, daß die männlichen Zecken stärker abgetötet werden als die weiblichen. Dies wird auf unterschiedliche Freßgewohnheiten der
verschiedenen Geschlechter zurückgeführt. Die männlichen
Tiere fressen mehr oder weniger kontinuierlich, während die weiblichen Tiere in periodischen Abständen größere Mengen
fressen. Es ist damit zu rechnen, daß die Abtötung der
weiblichen Zecken zunimmt, je länger die nach Injektion des Wirkstoffes abgelaufene Zeit ist, da sich der Wirkstoff durch den Körper des Wirts bewegt.
Zwei Hunde werden durch einmalige intravenöse Injektion von 2,7 mg/kg Isopropyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat
behandelt. 24 Stunden nach Verabreichung
509838/0953
der Verbindung ist einer der Hunde verendet. Die Ursache
hierfür wird nicht ermittelt. Auf dem überlebenden Tier werden 24 Stunden nach Verabreichung sowohl Zecken als
auch Flöhe sichtbar bekämpft. 48 Stunden nach Verabreichung zeigt sich, daß 10 % der weiblichen Zecken, 20 % der männlichen
Zecken und 95 % der Flöhe getötet sind.
Zwei anderen Hunden werden einmal intravenös 10 mg/kg Äthyl-2-chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethyl-1-benzimidazolcarboxylat
injiziert. Nach der ersten Untersuchung der Tiere 24 Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffes läßt sich kein
sichtbarer Effekt auf die Zeckenpopulation feststellen, die Flöhe sind jedoch sichtbar geschädigt.
Die Parasitenpopulation der Hunde wird 48 Stunden nach Verabreichung
ausgezählt. Zu dieser Zeit sind 10 % der weiblichen Zecken, 40 % der männlichen Zecken und 100 % der
Flöhe beider Hunde getötet.
Vier Hunde werden durch einmalige subkutane Injektion mit 25 mg/kg Isopropyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-ibenzimidazolcarboxylat
behandelt. 24 Stunden nach erfolgter Injektion läßt sich im allgemeinen kein Einfluß auf
die Parasiten der Hunde feststellen, die Flöhe auf einem Hund sind jedoch sichtbar beeinflußt.
48 Stunden nach Injektion ist die Flohpopulation auf allen Hunden sichtbar verringert, und die Zecken sind auf zwei
Hunden sichtbar geschädigt.
50 9 8 38/0953
Die auf den Hunden zurückbleibenden Parasiten werden nach 72 Stunden gezählt, wobei sich folgende prozentuale Abtötung
ergibt:
Hund weibliche Zecken männliche Zecken Flöhe
1 | 20 % | 80 % | .100 % |
2 | 40 % | 100 % | 100 % |
3 | 60 % | 60 % | 100 % |
4 | 0 | 0 | 95 % |
Eine weitere Gruppe aus vier Hunden wird durch einmalige subkutane Injektion mit 50 mg/kg Ä'thyl-2-chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethyl-1-benzimidazolcarboxylat
gespritzt. 24 Stunden nach Verabreichung läßt sich weder ein Einfluß auf die Zecken noch die Flöhe feststellen. 48 Stunden nach
erfolgter Verabreichung sind die Flöhe auf allen Hunden jedoch geschädigt, und gleiches gilt für die Zecken auf
einem Hund.
72 Stunden nach erfolgter Verabreichung ergibt die Auszählung der Parasiten folgende prozentuale Abtötung:
Hund weibliche Zecken männliche Zecken Flöhe
1 | 100 % | 100 % | 100 % |
2 | 10 % | 50 % | 100 % |
3 | 50 % | 90 % | 100 % |
4 | 10 % | 60 % | 100 % |
509838/0953
Die obigen Beispiele zeigen die ausgezeichnete Wirksamkeit des vorliegenden Verfahrens zur Bekämpfung von Parasiten.
Durch einmalige perkutane Injektionen der Wirkstoffe erhält man eine praktisch vollständige Bekämpfung von Flöhen und
eine angemessene Bekämpfung von Zecken. Die Versuchswerte zeigen, daß sich die Äbtötungswerte für die Zecken mit
fortschreitendem Eindringen der Wirkstoffe in das Gewebe
des Wirts verbessern.
fortschreitendem Eindringen der Wirkstoffe in das Gewebe
des Wirts verbessern.
509838/0953
Claims (1)
- P a tent ansprüche1. Verwendung eines Benzimidazole der Formel(D,R für Chlor, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Chlordifluormethyl steht,O OO " 3 " 4 "R Wasserstoff, -C-O-R , -C-R , -S-R ,IlSC-R50-(C1-C3-AIlCyI) oder -O-C-Rbedeutet,R Chlordifluorinethyl, Trif luormethyl, 1 ,1 ,2 ,2-Tetrafluoräthyl, Pentafluoräthyl, Heptafluorpropy1 oder Heptafluorisopropyl ist,R3 für Cj-Cg-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, Phenyl oder Benzyl steht,4
R C1-C5-AlKyI, Phenyl, Chlorphenyl, Anisyl oder Tolylbedeutet, und
5für C1-C3-Alkyl oder Phenyl steht,5 09838/0953oder, falls der Substituent R Wasserstoff bedeutet, eines
Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalisalzes einer Verbindung der Formel Ials oral oder perkutan verabreichbares parasiticides Mittel.Verwendung eines Benzimidazols der Formel(II),R6 Chlor, Fluor, Difluormethyl oder Trifluormethyl bedeutet,R für Wasserstoff, Phenylsulfonyl, Phenoxycarbonyl, C.«-C.-Alkoxycarbonyl, C1-C3-AIkOXy oderS
-C-N(C.J-C3-AIkYl)2 steht, undR Chlor oder Trifluormethyl bedeutet,oder, falls der Substituent R für Wasserstoff steht, eines Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalisalzes einer Verbindung der Formel II,als oral oder perkutan verabreichbares parasiticides Mittel,509838/09533. Verwendung von Phenyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1.4. Verwendung von Isopropyl-4-nitro-2,6-bis(trifuormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1.5. Verwendung von 2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethylbenzimidazol nach Anspruch 1.6. Verwendung von 1-Äthoxy-4-nitro-2-pentafluoräthyl-6—trifluormethylbenzimidazol nach Anspruch 1.7. Verwendung von Phenyl-2-chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethylbenzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1 .8. Verwendung von Äthyl-2-chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethyl-i-benzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1.9. Verwendung von Isopropyl-4-nitro-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthyl)-6-trifluormethyl-1-benzimidazolcarboxylat nach Anspruch 1.10. Verwendung eines Benzimidazols nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in einer Menge von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg an das Wirtstier verabreicht.11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in einer Menge von etwa 2,5 bis etwa 50 mg/kg an das Wirtstier verabreicht.50 9838/095312. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff perkutan verabreicht.13. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in Form eines Implantats verabreicht.14. Parasiticides Mittel zur oralen oder perkutanen Verabreichung an ein von Parasiten befallenes Wirtstier, gekennzeichnet durch ein Adjuvans, das kein Wasser oder übliches organisches Lösungsmittel ist, und einen Gehalt eines Benzimidazols der Formel(Dworin R,R,R,R,R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, oder, falls der Substituent R für Wasserstoff steht, eines Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalisalzes einer solchen Verbindung als Wirkstoff.15. Parasiticides Mittel zur oralen oder perkutanen Verabreichung an ein von Parasiten befallendes Wirtstier, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Adjuvans, das kein Wasser oder übliches organisches Lösungsmittel ist, und einen Gehalt eines Benzimidazols der FormelR8509838/0953fi 7 8
worin R , R und R die in Anspruch 2 genannte Bedeutunghaben, oder, falls der Substituent R für Wasserstoff steht, eines Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalisalzes einer solchen Verbindung als Wirkstoff.16. Parasiticides Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Phenyl-4-nitro-2,6-bis-(trifluormethyl)-i-benzimidazolcarboxylat enthält.17. Parsiticides Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Isopropyl-4-nitro-2 ,6-bis(trifluormethyl)-1-benzimidazolcarboxylat enthält.18. Parsiticides Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 2-Chlordifluormethyl-4-nitrb-6-trifluormethylbenzimidazol enthält.19. Parasiticides Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 1-Äthoxy-4-nitro-2-pentafluoräthyl-6-trifluormethylbenzimidazol enthält.20. Parasiticides Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Phenyl-2-chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethylbenzimidazolcarboxylat enthält.21. Parasiticides Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Äthyl-2-chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethyl-1-benzimidazolcarboxylat enthält.5 0 9 8 3 8/095322. Parasiticides Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Isopropyl-4-nitro-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthy1)-6-trifluormethyl-1-benzimidazolcarboxylat enthält.23. Parasiticides Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Wirkstoffmenge von etwa
1 bis etwa 100 mg/kg an das Wirtstier verabreicht wird.24. Parasiticides Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Wirkstoffmenge von etwa 2,5 bis etwa 50 mg/kg an das Wirtstier verabfolgt wird.25. Parasiticides Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es perkutan verabreicht wird.26. Parasiticides Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Implantats verabreicht wird.509838/0 9 53
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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CS (1) | CS203978B2 (de) |
DD (1) | DD119124A5 (de) |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994011351A1 (de) * | 1992-11-06 | 1994-05-26 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-perhalogenalkyl-substituierte benzimidazole, ihre herstellung und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel |
WO1994011350A1 (de) * | 1992-11-06 | 1994-05-26 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-fluoralkyl-substituierte benzimidazole, ihre herstellung und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel |
WO1994011349A1 (de) * | 1992-11-06 | 1994-05-26 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-fluoralkyl-substituierte benzimidazole, ihre herstellung und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel |
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YU2792A (sh) * | 1991-01-19 | 1995-01-31 | Hoechst A Ktiengesellschaft | Disperzije finih čestica, antihelmintno efikasnih derivata, benzimidazola ili benztiazola ili pro-benzimidazola u vodi |
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---|---|---|---|---|
WO1994011351A1 (de) * | 1992-11-06 | 1994-05-26 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-perhalogenalkyl-substituierte benzimidazole, ihre herstellung und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel |
WO1994011350A1 (de) * | 1992-11-06 | 1994-05-26 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-fluoralkyl-substituierte benzimidazole, ihre herstellung und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel |
WO1994011349A1 (de) * | 1992-11-06 | 1994-05-26 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-fluoralkyl-substituierte benzimidazole, ihre herstellung und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel |
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