CS203978B2

CS203978B2 - Means for exterminating the non-patogenous parazites living on the surface of animal body

Info

Publication number: CS203978B2
Application number: CS751633A
Authority: CS
Inventors: Lance G Peterson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1974-03-11
Filing date: 1975-03-11
Publication date: 1981-03-31
Also published as: DE2509346A1; CH628207A5; DD119124A5; IE40726L; IL46671A; JPS50126832A; FR2263771A1; GB1505846A; CA1057197A; DK96075A; SE7502661L; BR7501418A; ZA751024B; IE40726B1; IL46671A0; JPS6018643B2; FR2263771B1; NL7502846A; AU7850375A; IT1051745B

Description

Vynález se týká prostředků k potírání nepatogenních parazitů žijících na povrchu těla zvířete.

Potírání zvířecích parazitů je jedním z nejstarších a nejdůležitějších problémů zemědělského průmyslu zabývajícího se chovem zvířat. Většina zvířat je napadána volně létajícími parazity, jako jsou mouchy, bodalky a ovádi, lezoucími ektoparazity, jako jsou vši a roztočovití, zavrtávajícími se parazity, jako jsou různé larvy, například larvy střečka a červi, mikroskopickými endoparazity, jako jsou kokcidie, jakož i většími endoparazity, jako jsou hlísti. Proto potírání parazitů dokonce i na jediném druhu hostitele představuje komplexní a mnohostranný problém. »

Zvlášť nebezpeční a škodliví jsou hmyzí a roztočovití paraziti živící se živými tkáněmi zvířecího hostitele. Tato skupina zahrnuje parazity všech užitkových zvířat, včetně přežvýkavců a nepřežvýkavých savců a drůbeže, stejně jako družných zvířat, jako jsou psi.

Byla zkoušena řada metod pro potírání takovýchto parazitů. Na Floridě byly prakticky úplně vyhubeny larvy Phormia regina vypuštěním velkého počtu sterilních samců.

Tuto metodu je pochopitelně možno aplikovat pouze na snadno izolovatelných plo2 cliách. Volně létající druhy hmyzu se obvykle potírají běžnými metodami, jako rozptýlením kontaktních insekticidů ve vzduchu nebo pomocí mucholapek. Kožní lezoucí paraziti se obvykle potírají natíráním, namáčením nebo postřikováním zvířat příslušnými paraziticidními prostředky.

Určitého pokroku bylo dosaženo v systemickém hubení některých parazitů, zejména těch, kteří se zavrtávají nebo procházejí s vířecím hostitelem. Systemického hubení zvířecích parazitů se dosahuje absorbováním paraziticidní látky v krevním řečišti nebo ostatních tkáních zvířecího hostitele. Paraziti, kteří se živí nebo přicházejí do kontaktu s tkáněmi obsahujícími paraziticidně účinnou látku, jsou usmrcováni buď požitím, nebo kontaktem. Dostatečně netoxickými k systemické aplikaci u zvířat se ukázalo několik fosfátových, fosforamidátových a fosforothioátových insekticidů a akaricidůi.

V poslední době došlo k velké aktivitě v oblasti chemie benzimidazolu. Objevilo se velké množství patentů a publikací popisujících různé substituované benzimidazoly, z nichž některé vykazují insekticidní a akaricidní účinnost.

Tak například belgický patentový spis č.

766 870· popisuje skupinu akaricidně účinných berizimidazolů nesoucích karboxyláto203978 vý substituent v poloze 1, chlorfluoralkylový substituent v poloze . 2 a řadu různých dalších substituentů, včetně atomů halogenů, nitroskupiny a trifluormethylové skupiny, na benzenovém kruhu.

Newbold a spol.. v americkém patentovém spisu č. 3 542 923 popisují způsob hubení hmyzu za použití benzimidazolů neobsahujících žádný substituent v poloze 1 nebo karboxylátový substituent v poloze 1, perfluoralkylový substituent v poloze 2 a až 4 substituenty na benzenovém kruhu, vybrané ze skupiny zahrnující velké množství substituentů včetně nitroskupiny, atomů halogenů, alkylových skupin, karboxylové skupiny apod.

Britský patentový spis č. 1 122 988 popisuje insekticidně a akaricidně účinné benzimidazoly, jejichž struktury se vyznačují neobyčejně širokou paletou možných substituentů na benzenovém kruhu, z nichž mohou zmíněné sloučeniny obsahovat až čtyři. Substítuentem v poloze 2 těchto sloučenin je perfluoralkylová ' skupina a substituentem v poloze 1, pokud je přítomen, je alkylová nebo arylová skupina.

Britské patentové spisy číslo 1 087 561 a 1 144 620 popisují další insekticidně účinné· 2-perfluoralkylbenzimidazoly.

Francouzský patentový spis č. 1430139 popisuje další skupinu insekticidně, akaricidně a nematocidně účinných benzimldazolů nesoucích na benzenovém kruhu až čtyři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující m. j. nitroskupinu, ' atom chloru a kyanoskupinu, a' halogenalkylový substituent v poloze 2.

V britském patentovém spisu č. 1 113 999 je popsána skupina 1-thiokarbamoylbenzimidazolů, které jsou insekticidně účinné proti různým škůdcům, jako jsou mandelinka řeřišnicová, mšice 'a komáři.

V jihoafrickém patentovém spisu číslo 69.02813 . je popsána biologická účinnost skupiny benzimidazolů, včetně sloučenin nesoucích 1-karboxylátové a 1-sulfonylové substituenty. Tyto- sloučeniny jsou insekticidně a akaricidně účinné.

Holan a ' spol. v americkém patentovém spisu č. . 3 448 115 popisují skupinu substituovaných ' benzimidazolů charakterizovaných přítomností dichlorfluormethylového nebo chlordifluormethylového substituentu v poloze 2. Pro . sloučeniny z tohoto patentového spisu se uvádí anthelmintická a herbicidní účinnost.

Hannah a spol. v americkém patentovém spisu č. 3 749 734 popisují skupinu 1-kyanbenzimidazolů nesoucích na fenylovém kruhu atomy chloru, o kterýchžto sloučeninách se uvádí, že jsou anthelminticky - a ektoparaziticidně účinné.

Předmětem vynálezu je prostředek k potírání nepatogenních parazitů žijících na povrchu těla zvířete, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát benzimidazolu obecného vzorce I

ve kterém

R znamená atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu,

R1 představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu nebo dimethylthiokarbamoylovou skupinu a

R² znamená trifluormethylovou skupinu, difluorchlormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo 1,1,2,2-tetrafluorethylovou skupinu, nebo amonnou sůl, sůl s alkalickým- kovem. nebo - sůl s kovem . alkalické zeminy libovolné ze sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku.

Alkalickými kovy se v daném případě míní zejména sodík, draslík a lithium.

Kovy alkalických zemin se míní zejména vápník, hořčík a stroncium.

Jako příklady . sloučenin používaných ve smyslu vynálezu se uvádějí:

2-chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethylbenzimidazol,

6-nitro-2,4-bis (trifluormethyl) benzimidazol,

5-nitr2-6,6-bis (trifluormethyl) benzimidazol, 4-nitro-2-penfafluorethyl-6-irifluormethylbenzlmidazol, l-ethoxy-4-nitro-0,6-bis (trifluormethyl jbenzimidazol,

4-nitro-6,b-bis (trifluormethy i ) benzimidazol, eteyl-4-nitro-0,6-6ls (trifluormethy!) -1-benzimidazolkarboxylát, f enyl-4-nirro-0,6-6ib (trifluormethyl) -1-benzimidazolkarboxylát,

2,6-bis (trifluormethyl) -4-nitro-l-f enylsulf onylbenzimidazol, l-methoxy-4-nitro-0,6-6is (trlfluormi^l^l^j^l) benzimidazol, sodná sůl 2,6-bis (rrifluormerhyl )-4-nitrobenzimidazolu, isopropyl-4-nitix)^2,6-bis( trifluormethyl )-1benzimidazolkarboxylát,

N,N-dimethyl-4-nitro-2,6-bis (trifUiormethyl J -1-benzimidazolthiokarboxamid,

N,N-dimethyl-7-mtro-2,5-bis (trifluormethyl) -1-benzimidazolthiokarboxamid, benzyl-2,6-bis (trifluormethyl ))4-nitro-l-benzimidazolkarbo.xylát, benzyl-2,5-bis (trifluormethyl) ^-nitro-l-benzimidazolkarboxylát, methyl-4-nitro-2,6-bis (trifluormethyl) -1-benzimidazolkarboxylát, methyl-7-nitro-2,5-bis (trifluormethyl J-l-benzimidazolkarboxylát, isopropyl-2-chlo^Iclifluormethyl-4)nitIΌ-64ri) fluormethyl-l-benzimidazolkarboxylát,

7-nltro-2-)(l,l,2,2-tetrafluorethyl )-5-trifluormethylbenzimidazol,

1lethoxy-4-nitro-2-ppnlafluocethhll6-lrifluormethylbenzimidazol, fenyl-2-chlordifluormethyl)4-nitro-6-lrifluormethyl-l-benzimidazolkarboxylát,

5lchlor-6)nitro)2)tnfluormethylbenzimidazol,

6lChlor)2)trifluormethy)-4-mtrobenzimida) zol,

4-ch.Ilr-5-niCl2)2-frlfluormlthylbznzimidazol,

4- chIor-7-niCl2)2-fгlCluormlthylbzimimila- zol,

4lChlor)6-nitrO)2-tIifluormethy—(enzimidazol,

5- chlor)4-nitro)2-trifluormethylbenzimidazol, draselná sůl 5-nitro-2,6-bis( trШuormethyl )benzimidazolu, vápenatá sůl 7-mtrO)2,5-lis(trifluormethyl)) benzimidazolu.

Výhodnými sloučeninami používanými v prostředcích podle vynálezu jsou: fenyl-4-nitro-2,6-bis (^1^0™^!^]) -1-benzimidazolkarboxylát, isopropyl-4-nitro-2,6-bis( tri^fh^c^]^methyl ] -1-benzimidazolkarboxylát,

2- chloIdifluormethyl-4)nitrO)6-trifluoIme) thylbenzimídazol, l-ethoxy-4-nitro-2-peiitafluorethyl-6--rifluormethylbenzimidazol, fenyl)2-chlordifluoImethyl-4-mtro-6--rifluormethyl-l-benzimidazolkarboxylát, ethyl-2-chlocdifluormethyl)4-nitгo-6--rifluormethyl-l-benzimidazolkarboxylát, isopropyl-4-mtro-2- (1,1,2,2-tetraf luore t hyl) -6-trifluormethyl-ll-benzimidazolkarboxylát.

Benzimidazoly používané ve smyslu vynálezu je možno vyrobit o sobě známými metodami. K ilustraci budou v následující části blíže vysvětleny některé z těchto metod a uvedeno několik příkladů provedení.

Způsob přípravy shora zmíněných sloučenin závisí na charakteru substituentu v poloze 1 výsledného benzimidazolu. Syntéza všech benzimidazolů podle vynálezu, s výjimkou 1-alkoxysubstltuovaných sloučenin, začíná reakcí příslušně substituovaného o-fenylendiaminu s fluoralkanovou kyselinou. Reakci je možno uskutečnit v 5N kyselině, jako kyselině chlorovodíkové, za varu pod zpětným chladičem. Substituent v poloze 2 přechází do výsledného benzimidazolu ze substituované alkanové kyseliny. Tak například má--i se vyrobit 2-trifluormethylbenzimidazol, nechá se fenylendiamin reagovat s tIifluoroctovou kyselinou.

Vyšších výtěžků benzimidazolů se dosáhne reakcí o-fenylendiaminu s fluoralkanovou kyselinou v přítomnosti halogenidu, jako oxychloridu fosforečného nebo chloridu fosforečného, v rozpouštědle, jako v pyridinu. Je rovněž možno provádět reakci v přítomnosti chloridu kyseliny, připraveného in sítu v reakční směsi. Za varu pod zpětným chladičem probíhá reakce rychle.

Substituenty na benzenovém kruhu benzimidazolu odpovídají substituentům na benzenovém kruhu výchozího o-fenylendiaminu. Tak například pokud výsledný benzimidazol má být substituován v poloze 4 chlorem a v poloze 6 nitrotkupinou, používá se jako· výchozí materiál 3-chlor-5-nitro-o-fenylendiamin. Pokud výsledný benzimidazol má být substituován v poloze 7 nitr^oskupinou a v poloze 5 chlordifluormethyiovou skupinou, používá se jako výchozí materiál 6-nitro-4chlordifluormethyl-o-fenylendiamin.

S^ibí^sttuenty v poloze 1 výsledných benzimidazolů, odlišné od 1-alkoxylových skupin, se účelně zavádějí do polohy 1 příslušného benzimidazolu přímo. Sulfonylové, karboxylátové a thiokarbamoylové substituenty se zavádějí do polohy 1 benzimidazolového kruhového systému přímou reakcí benzimidazolu s halogenidovým derivátem příslušného substituentu. Tak například fenylsulfonová· skupina se zavede reakcí s fenylsulfonylchloridem, propoxykarbonylová skupina reakcí s propyl)ChloIfOl:'miátem a N,N-dimethylthiokarbamoylový substituent reakcí s Ν,Ν-dimethylkarbamoylbromidem. Výše zmí203978 něná reakce probíhá hladce při teplotě místnosti v rozpouštědlech, jako v acetonitrilu, tetrahydrofuranu nebo benzenu. Jako výchozí materiál pro tuto . reakci je možno použít samotný benzimidazol nebo jeho sůl s alkalickým kovem. Výše uvedené postupy ilustrují níže uvedené příklady 2 a 3.

Benzimidazoly substituované v poloze 1 alkoxyskupinami se získávají přes intermediární 18-hydroxybenzimldazoly, které se připravují reduktivní cyklizací příslušně substituovaného acetanilidu, který se vyrobí z o-nitroanilinu.

1-alkoxysubstituovaný benzimidazol se snadno připraví reakcí intermediárního 1-hydroxybenzimidazolu s alkylhalogenidem v přítomnosti alkoxidu, hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, při teplotě místnost.' nebo při zvýšené teplotě.

Soli benzimidazolů, nesubstituovaných v poloze 1, s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin nebo soli amonné se snadno připraví obvyklými metodami. Tak například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin se připraví reakcí benzimidazolu s methoxidem příslušného kovu v methanolu při teplotě místnosti. Tyto soli se rovněž účelně připravují z hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin tak, že se tento hydroxid rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako ve vodě, vodném alkoholu nebo vodném acetonu, a k roztoku se při ' teplotě místnosti přidá příslušný benzimidazol. Amonné soli se · připravují reakcí benzimidazolu s hydroxidem amonným nebo uváděním plynného amoniaku do roztoku benzinjidazolu.

Náslédující příklady ilustrují syntézu některých · typických sloučenin používaných ve smyslu vynálezu, v žádném směru však rozsah vynálezu neomezují.

První příklad ilustruje syntézu intermediárního o-fenylendiaminu, · jakož i syntézu typického benzimidazolů.

Příklad 1

4-Nitro-2-pentafluorethyl-6-trifluormethylbenzimidazol

Roztok 40,5 g 2,6-dinitro-4-trifluormethyl-1-chlorbenzenu ve 300 ml benzenu se smísí s 250 ml 14N hydroxidu amonného. Směs se cca 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá dalších 100 ml 14N hydroxidu amonného a výsledná směs se míchá ještě další 2 hodiny. Reakční směs se nechá rozdělit na vrstvy, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se· a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,6-dinitro-4-trifluormethylanilin, tající po · překrystalování ze směsi hexanu a benzenu při 142 až 144 °C.

g shora připraveného produktu se . rozpustí ve 300 ml ethanolu, roztok se zahřeje zhruba na 35 °C a přidá se k němu 110 ml

20% vodného polysulfidu amonného, obsahujícího 5 %· volné síry. Teplota směsi spontánně vystoupí zhruba na 60 °C a na této výši se udržuje cca 10 minut. Reakční směs se ochladí zhruba na 40 °C, vylije se do vody a výsledná směs se zfiltruje. K oddělení produktu od síry se k odfiltrované sraženině; přidá aceton a výsledná suspenze se znovu zfiltruje. Filtráty se spojí, přidá se k nim nadbytek benzenu a kapalná · směs se odpaří k suchu. Překrystalováním suchého pevného produktu se získá 3-nitro-5-trifluormethyl-o-fenylendiamin o teplotě tání 121 až 123°C.

g shora získaného meziproduktu se smísí se 100 ml pyridinu a 35 g pentafluorpropionové kyseliny a · k směsi se za míchání přidá po kapkách 65 g oxychloridu fosforečného. Výsledná směs se pak 5 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Jakmile teplota směsi poklesne zhruba na 70 °C, přidá se 300 ml vody a výsledná směs se za intenzivního míchání ochladí na teplotu místnosti. Vysrážený nahnědlý pevný produkt se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Získá se 59 g 4-nitro-2-pentafluorethyl-6-trifluormethylbenzimídazolu o teplotě tání 124 až 125 °C.

Následující příklady ilustrují syntézu . 1-substituovaných benzimidazolů.

Příklad 2

4-Nitr o-l-f enylsulfonyl-2,6-bis (trifluormethyl ) benzimidazol

K roztoku 6,4 g sodné soli 4-nitro-2,6-bis(trif luormethyljbenzimidazolů v 50 ml bezvodého acetonitrilu se přidá roztok 3,5 g fenylsulfonylchloridu ve 20 ml bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se překrystaluje ze směsi benzenu a pentanu. Získá se 4-nitro-l-fenylsulfonyl-2,6-bis(trifluormethylj benzimidazol o teplotě tání 183 až 185 °C.

Příklad 3

Fenyl-4-nitřo-2,6-bis (trifluorme thyl)-1-benzimidazolkarboxylát

Postup popsaný v příkladu 2 se opakuje s tím, že se namísto fenylsulfonylchlondu použije fenylchlorformiát. Produkt se izoluje postupem popsaným v příkladu 2 a překrystaluje se z pentanu. Získá se fenyl-4-nitro-2,6-bis (třifluořmethyl) -1-benzimidazolkarboxylát o teplotě tání 100 až 103 °C.

K výrobě l-N,N-dimethylthiokařbamoylsubstituovaných sloučenin lze rovněž použít postup popsaný v příkladu 2 s tím, že se namísto fenylsulfonylchlořidu použije N,N-dimethylthiokarbamoylchlořid.

1-Alkoxysubstituované benzimidazoly se připravují přes intermediární 1-hydroxybenz203978 imidazoly. Následující příklad ilustruje syntézu 1-hydroxybenzimidazolů.

P říkl ad 4 l-Hydroxy-4-nitro-2,G-bis(trifluormethyljbenzimidazol

K roztoku 25,1 g 2,6-dinitro-4-brifluormethylanilinu ve 100 ml pyridinu se přidá trifluoracetylchlorid, připravený z 10 ml tiifluoroctové kyseliny. K výsledné směsi se až do homogenity přidává ethanol, načež se reakční směs odpaří ve vakuu. Odparek se promyje vodou, po vysušení se rozpustí v acetonu a roztok se zfiltruje. Z filtrátu se přídavkem chloroformu vysráží produkt, který se odfiltruje a vysuší. Získá se vyčištěný intermediární 2’,6’-dinitro-4’-trifluormethyl-2,2,2-brifluoracetanilid.

1,75 g shora připraveného meziproduktu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, přidá se 100 mg 5% paládia na uhlí a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti za počátečního tlaku 91 kPa až do pohlcení 0,01 mol vodíku. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří k suchu, pevný zbytek se vyjme ce 300 ml etheru, roztok se extrahuje 5% uhličitanem sodným a okyselí se. Vysráží se žádaný l-hydroxy-4-nitro-2,6-bis (trihuormethylibenzimídazol, který se odfiltruje. Produkt se vyjme etherem, roztok se vysuší síranem hořečnatým a ether se odpaří. Krystalizací odparku z chloroformu se získá 900 mg l-hydroxy-4-nitro-2,6-bist trif luormethyy)benzímidazolu o teplotě tání 222 až 224 °C.

Z intermediárního 1-hydroxyderivátu se připravují odpovídající 1-alkoxysloučeniny, jak ilustruje následující příklad.

Příklad 5 l-Ethoxy-4-nitro-2,6-bist trif luormethyl )benzimidazol g l-hydroxy^-nitro^e-bísstrifluormethylH^e^r^ziimi^c^azolu se smísí s 50 ml methanolu, 10 ml ethyljodidu a 2,5 g ethoxidu sodného, směs se za míchání přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se k suchu. Zbytek se vyjme etherem, etherický roztok se promyje vodou, odpaří se k suchu a zbytek se překrystaluje z petroletheru. Získá se žádaný 1-ethoxy-4-nitro-2,6-bis (trif luormet:hyl) benzímidazol o teplotě tání 94 až 96 °C.

Následující příklad ilustruje přípravu solí benzimidazolů podle vynálezu.

Příklad 6

Sodná sůl 4-nitгo-2₁6-bis(trifluormethyl]benzimidazolu g 4-nitro-2,6-bisttrifluormethy ^benzini- dazolu a 1,1 g methoxidu sodného se smísí ve 100 ml methanolu, -reakční směs se několik minut třepe při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Odpařením fi^l^t^r^á^t^u ve vakuu k suchu se získá sodná sůl 4-ηΐύΌ-2,6-Μ8(ίΗfluormethyl) benzimidazolů, tající při 200 °C.

Způsob hubení parazitů za použití prostředků podle vynálezu je systemického typu. Benzimidazolové sloučeniny podle vynálezu mají schopnost pronikat do živých tkáních zvířecího hostitele, jemuž byla podána některá z těchto sloučenin. Hmyzí a roztočovití paraziti, kteří se živí krví nebo i jinými živými tkáněmi hostitele, požijí sloučeninu, jíž je tkáň prostoupena, čímž dochází k jejich usmrcení. Je pravděpodobné, že krev je prostředníkem působícím rozptýlení účinné látky v těle zvířecího hostitele, ale paraziti, kteří krev nesají, jako larvy Phormia regina, jsou tímto způsobem' rovněž usmrcováni, což nasvědčuje tomu, že popisované sloučeniny stejně jako do krve pronikají i do ostatních tkání.

Někteří paraziti, jako většina klíšťat, se živí živými tkáněmi hostitele v průběhu většiny svého života. Jiní paraziti, jako larvy Phormia regina, se živí na hostiteli jen v larválním stadiu. Třetí skupina parazitů, jako jsou krev sající mouchy, se ' živí na zvířecích hostitelích jen v dospělosti. Aplikací benzimidazolů podle vynálezu dochází k usmrcení parazitů živících se živými tkáněmi zvířat bez ohledu na to, o jaké vývojové stadium parazitů jde.

Za použití prostředků podle vynálezu jsou usmrcovány všechny druhy hmyzích a roztočovitých parazitů živících se živými tkáněmi zvířat. Paraziti sající krev zvířecího hostitele, zavrtávající se a živící se - tkáněmi zvířete a ti, kteří pronikají přirozeným otvory hostitele, uchycují se na sliznicích a odtud se živí, jako larvy střečků, jsou usmrcováni vesměs stejně účinně.

Pro objasnění se v dalším textu uvádí řada specifických parazitů různých zvířecích hostitelů, které lze potírat za použití prostředků· podle vynálezu. Pro každého parazita je současně uvedeno i vývojové stadium a způsob, jakým se na zvířecím hostiteli živí.

Paraziti koní

Tabanus sulcifrons (ovád) — dospělý — — krev sající

Stomoxys calcitrans (bodalka stájová) — dospělá — krev sající

Tabanus atratus (Prosimulium pecuarum) —dospělý — krev sající

Haematopinus asini — dospělí i nedospělí — krev sající

Sarcoptes scabiei (zákožka prasečí) — nymfa, dospělá — v kůží hnízdící

Psoroptes equi (prašivka koňská) — dospělá — kůži požírající

Gastrophilus intestinalis (středek koňský) — larva migrující do zažívacího traktu

Gastrophilus nasalis (střeček nosní) — larva migrující do zažívacího traktu

Gastrophilus haemorrhoi-dalis (střeček) — — larva migrující ' do zažívacího traktu

Paraziti hovězího dobytka

Haematobia irritans . (bodalka) — dospělá — krev sající

Bovicola bovis, (všenka tuří) — dospělá — — kůži požírající

Haematopinus eurysternus .(veš kravská) — — nymfa, dospělá — krev sající

Demodex bovis (trudník dobytčí) — dospělý — v kůži hnízdící

Boophílus annulatus (klíšť) — larva, nymfa, dospělec — krev . sající

Otobius megnini — nymfa — krev sající

Amblyomma maculatum (piják) — dospělý — krev sající

Dermacentor andersoni (piják) — dospělý — krev sající

Amblyomma americanum (piják) — dospělý — krev sající

Hypoderma lineatum. (střeček) — larva migrující tělem hostitele

Hypoderma bovis . (střeček hovězí) — larva migrující tělem hostitele

Phormia regina — larva infikující rány

Paraziti vepřů

Haematopinus suis (veš prasečí) . — nymfa, dospělec — krev sající

Tunga penetrans (blecha písečná) — dospělá — krev sající

Paraziti ovcí

Haematopinus ovillus (veš) — dospělá — — krev sající

Linognathus pedalis (veš) — dospělá — — krev sající

Melophagus . ovinus . (klpš ovčí) — dospělá — krev sající

Psoroptes equi ovis (prašivka ovčí)— nymfa, dospělec — kůži požírající

Oestrus ovis (střeček ovčí) — larva migrující do nosních dutin

Phaenicia . sericata — larva infikující rány Phormia regina —- larva infikující rány

Callitroga macellaria — larva infikující rány Paraziti drůbeže

Cimex lectularius (štěnice domácí) — dospělá — krev sající

Echídnophaga gallinacea — dospělý — krev sající

Argas persicus (klíšťák zhoubný) — nymfa, dospělec — krev sající

Dermanyssus gallinae (čmelík kuří) — nymfa, . dospělec — krev sající

Knemidokoptes mutans — .dospělý — v kůži hnízdící

Knemidokoptes gallinae — dospělý — v kůži hnízdící

Paraziti psů

Tabanus sulcifrons (Tabanus atratus) — dospělý — krev sající

Stomoxys calcitrans (bodalka stájová) — — dospělá — krev sající

Sarcoptes scabiei (zákožka prasečí ) — nymfa, dospělec — v kůži hnízdící

Demodex canis (trudník psí) — dospělý — — hnízdící ve vlasových folikulech

Ctenocephalides felis (Pulex irritans — blecha obecná) — dospělá — krev sající

Je třeba zdůraznit, že svrchu zmínění paraziti se neomezují pouze na jedno hostitelské zvíře, v souvislosti s nímž byli svrchu uvedeni. Většina parazitů žije na různých hostitelích, i když každý parazit má hostitele, jemuž dává přednost. Například Sarcoptes scabiei (zákožka prasečí) napadá přinejmenším koně, vepře, muly, lidi, psy, kočky, lišky, králíky, ovce a . hovězí dobytek. Ovádi volně útočí na koně, muly, hovězí dobytek, vepře, psy a většinu ostatních zvířat. Použitím prostředků podle vynálezu jsou účinně usmrcováni paraziti shora popsaných typů žijících na svrchu zmíněných zvířecích hostitelích, stejně jako i na jiných zvířecích hostitelích. Prostředky podle vynálezu je možno účinně používat například i u koček

203'978 koz, velbloudů a zvířat v zoologických, zahradách.

Zvířecími hostiteli, u nichž se prostředky podle vynálezu s výhodou používají, jsou psi, hovězí dobytek, ovce nebo koně. Zmíněné prostředky se s výhodou používají k hubení klíšťat, blech, much, bodalek ovádů a středků nebo larev Phormia regina.

Doba, způsob a dávky, ve kterých se sloučeniny v souhlase s vynálezem účinně aplikují, se mohou měnit v širokém rozmezí. Detailní vysvětlení metod, jakými se prostředky podle vynálezu aplikují, je uvedeno níže.

Sloučeniny podle vynálezu se podávají zvířatům v dávkách zhruba od 1 do 100 mg/kg, což je paraziticidně účinná dávka. Nejlepší dávku pro vyhubení daného parazita infikujícího příslušné zvíře je třeba určit individuálně, bylo však zjištěno, že ve většině případů se optimální dávka pohybuje ve výhodném rozmezí cca 2,5 až 50 mg/kg. Optimální dávka pro ten který případ závisí na takových faktorech, jako je zdraví ošetřovaného zvířete, citlivost parazita na použitý prostředek, výdaje, které ' mohou být na zvíře vynaloženy, a stupeň žádaného účinku. Nižší dávky jsou pro zvířecího hostitele bezpečnější, jsou méně nákladné a často se snadněji aplikují, mohou však vést k neúplnému nebo jen minimálnímu vyhubení parazita, takže může dojít k novému zamoření. Naproti tomu při aplikaci vyšších, dávek dochází k úplnějšímu vyhubení parazitů, tyto vyšší dávky jsou však dražší a mohou u ošetřovaných zvířat vyvolávat stres.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při aplikaci v kterékoli roční době zvířatům libovolného stáří. V souhlase s vynálezem je možno aplikovat popisované sloučeniny zvířatům nepřetržitě, například stálým zkrmováním potravy obsahující některou ze sloučenin podle vynálezu, čímž se zajistí, že dojde k usmrcení všech parazitů přicházejících do styku s ošetřeným zvířetem. Takováto aplikace však není v žádném případě ekonomická a obvykle se ukáže, že je lepší aplikovat účinné látky v takové době, kdy bude účinným, potlačením parazitů zaručena nejlepší ekonomická návratnost výdajů za použité sloučeniny. Určití paraziti, jako jsou například larvy střečka Hypoderma lineatum a střečka hovězího [Hypoderma bovis), mají známé aktivní roční období, kdy napadají zvířata. Pokud jsou takovíto paraziti primárně důležití, je možno prostředky podle vynálezu aplikovat pouze v tomto období a zajistit tak celoroční potlačení parazitů. Jiní paraziti, jako jsou klíšťata, klíšti a pijáci, zamořují a kousají zvířata prakticky po celý rok. Hubení takovýchto parazitů lze však stále ještě uskutečnit v poměrně krátkých aplikačních periodách, a to tak, že se účinná látka podává všem zvířatům na farmě nebo v , příslušné oblasti po krátkou dobu, jako po několik týdnů. Tímto způsobem· dojde k vyhubení všech parazitů jedné generace a dá se očekávat, že , zvířata zůstanou bez parazitů po značně dlouhou dobu, pokud nedojde k opětnému zamoření parazity přicházejícími s importovanými · zvířaty a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat jakýmkoli obvyklým způsobem perorálně nebo perkutánně. Je třeba poznamenat, že mnohé ze sloučenin podle vynálezu se chemicky mění při průchodu bachorem přežvýkavců. Perorální aplikace přežvýkavcům je tedy vhodná pouze tehdy, jsou-li účinné látky chráněny před prostředím nacházejícím se v bachoru speciální úpravou prostředku. O takovýchto prostředcích bude pojednáno v dalším textu.

Úprava , biologicky účinných sloučenin na příslušné prostředky a jejich aplikace zvířatům je velmi stará a propracovaná. · Některá vysvětlení k · přípravě a složení , odlišných prostředků a způsobu aplikace budou uvedena dále.

•Perkutánnl aplikace benzimidazolových derivátů podle vynálezu se provádí způsoby obvyklými · ve veterinárním lékařství. Má-li se použít benzimidazol nerozpustný ve vodě, je · praktické rozpustit takovouto sloučeninu ve · fyziologicky přijatelném rozpouštědle, například v některém· z polyethylenglykolů. Stejně praktické je upravovat takovouto · sloučeninu na injikovatelnou suspenzi sestávající z jemně práškového benzimidazolu suspendovaného v přípravku složeném z · fyziologicky přijatelných nerozpouštědel, povrchově aktivních látek a suspendačních činidel.

Nerozpouštědlem může být například rostlinný · olej, jako podzemnicový olej, kukuřičný · olej nebo sesamový olej, nebo glykol, jako poíyethylenglykol, a · to v závislosti na zvoleném benzimidazolu.

Sloučeniny používané podle vynálezu · se aplikují ve formě prostředků, v nichž se jako pomocná látka používá jiná látka než voda nebo běžné organické rozpouštědlo. Přítomnost vhodných fyziologicky přijatelných látek je nutná k tomu, aby se benzimidazol udržel v suspenzi. Pomocné látky je možno vybírat ze skupiny zahrnující emulgátory, jako soli- dodecylbenzensírové kyseliny a toluensulfonové kyseliny, ethylenoxidové adukty alkylfenolů, estery · kyseliny olejové a estery kyseliny laurové, a dispergátory, jako Jsou soli naftalensulfonových kyselin, ligninsulfonáty a sulfatované mastné alkoholy. Jako pomocné prostředky pro přípravu injekčních suspenzí je možno používat rovněž zahušťovadla, jako karboxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, želatinu a algináty. Mnoho druhů povrchově aktivních látek, stejně jako látky uvedené výše, slouží k suspendování benzimidazolů. Užitečnými· povrchově aktivními činidly jsou například lecithin a estery , polyoxyethylensorbitanu.

Perkutánní aplikace se účelně provádí subkutánní, intramuskulární · nebo i intravenózní inj*ekcí injekčního prostředku. K dané aplikaci se mohou použít· běžná injekční za15 řízení s jehlou nebo injekční zařízení vzduchová, která jehlu nemají.

Vhodnou úpravu prostředku je možno oddálit nebo protrahovat pronikání benzimidazolové sloučeniny podle vynálezu živou tkání zvířete. Tak například je možno použít velmi nerozpustného benzimidazolu. V tomto případě malá rozpustnost účinné látky způsobuje protrahovaný účinek, protože tělní ' tekutiny zvířete ' jsou schopny v kterémkoli časovém údobí rozpustit pouze malé množství účinné látky.

Protrahovaného účinku benzimidazolu podle vynálezu se může rovněž dosáhnout smísením účinné látky se základní hmotou, která fyzikálně inhibuje rozpouštění. Takovýto prostředek se injlkuje do těla · jako depot, z · něhož se účinná látka pomalu rozpouští. Prostředky s použitím základní hmoty jsou nyní · v daném oboru dobře známy a vyrábějí se z voskových polotuhých látek, jako jsou rostlinné vosky a polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti.

Ještě efektivněšího protrahovaného účinku se dosáhne tak, že se zvířatům zavedou implantáty obsahující některou ze sloučenin podle vynálezu. Takovéto implantáty jsou nyní ve veterinárním lékařství dobře známy a obvykle se vyrábějí z pryže obsahující silikon. Benzimidazolová sloučenina se disperguje v pevném pryžovém implantu nebo je uložena uvnitř dutého implantu. Je třeba dbát na to, aby byla v daném případě zvolena benzimidazolová sloučenina rozpustná v pryži, z níž je zhotoven implant, protože tato látka se do těla zvířete dostává · nejprve rozpuštěním v pryži a pak uvolňováním z pryže do tělních tekutin ošetřeného zvířete.

Rychlost, jakou se sloučenina z implantu uvolňuje, a tudíž i doba, během které zůstává implant účinný, se řídí s dostatečnou přesností vhodným nastavením koncentrace sloučeniny v implantu, úpravou vnější plochy implantu a složením polymeru, z něhož je implant vyroben.

Aplikace benzimidazolových sloučenin pomocí implantu je zvlášť výhodná. Takováto aplikace je vysoce ekonomická a účinná, protože vhodně připravený implant udržuje konstantní koncentraci účinné látky ve tkáních · zvířecího hostitele. Implant může být vytvořen tak, že se z něho uvolňuje účinná látka po dobu několika měsíců a snadno se zvířatům zavádí. Po zavedení implantu není zapotřebí žádné další manipulace se zvířetem a odpadají i starosti s dávkováním benzimidazolu.

Benzimidazoly· podle vynálezu je možno orálně aplikovat tak, že se účinná látka smísí s krmivém pro zvířata nebo s vodou k napájení nebo se zvířatům podávají lékové formy určené k orálnímu podání, jako léčivé nápoje, tablety nebo kapsle.

Má-li být sloučenina podle vynálezu orálně aplikována přežvýkavcům, je nezbytné chránit tuto sloučeninu od rozkladného účinku · pochodů probíhajících v bachoru. Veterinární farmaceutická . technika nyní zná účinné metody potahování a opouzdrování účinných látek · k jejich ochraně před prostředím v bachoru. Materiály k povlékání a příslušné způsoby jsou například uvedeny v americkém patentovém spisu č. 3 697 640 (Grant a spol.). Grant popisuje způsob ochrany účinných látek před působením prostředí v bachoru, spočívající v povlečení těchto látek 3-morfolinobutyrátem propionátu celulózy. Takovýto film je možno použít i k ochraně benzimidazolů podle vynálezu. Tablety nebo kapsle obsahující benzimidazol podle vynálezu se obvykle pokrývají filmem na obalovací pánvi nebo v postřikovém aparátu pracujícím s fluidní vrstvou. Je možno vyrobit rovněž pelety paraziticidní látky, ty pak pokrýt filmem a naplnit jimi kapsle. Alternativně je možno připravit pevnou směs benzimidazolu a filmotvorného činidla, a tu pak rozdrtit nebo rozemlít na malé částice, z nichž každá sestává z benzimidazolu uzavřeného v obalu z filmotvorného činidla. Tyto částice je možno plnit do kapslí pro orální aplikaci nebo je lze upravit na suspenzi k orálnímu podání.

Zavádění veterinárních léčiv do krmiv pro zvířata je velmi dobře známé. Obvykle se účlnná látka nejprve upraví na premix (doplněk krmivá), v němž je benzimidazol dispergován v kapalném nosiči nebo v pevném nosiči ve formě částic. Tento premix může účelně obsahovat v jednom kilogramu cca 2 až 900 g účinné látky, · v závislosti na žádané koncentraci účinné látky ve finálním krmivu. Tento premix se pak ve vhodné míchačce disperguje v krmné směsi. Přesné množství benzimidazolu, a tedy i premixu, které se má smísit s krmivém, se snadno vypočte, vezme-li se v úvahu hmotnost zvířat, přibližné množství krmivá, které každé zvíře denně sežere, a koncentrace benzimidazolu v premixu.

Sloučeniny podle vynálezu lze snadno upravovat na tablety a kapsle za použití obvyklých metod, o nichž se zde není zapotřebí šířit. Kapalné prostředky k místní aplikaci obsahují derivát benzimidazolu rozpuštěný nebo dispergovaný ve vodné kapalné směsi. Nejúčelněji se tyto prostředky opět připravují rozpuštěním soli benzimidazolu rozpustné ve vodě. Je téměř stejně vhodné a účinné používat disperzi popisovaných sloučenin, vyrobené stejným způsobem jako shora diskutované vodné prostředky určené k napájení.

Účinnost sloučenin podle vynálezu ilustrují následující příklady.

Příklad 7

Teleti se v jediné subkutánní injekci podá v dávce 5 mg/kg 4-nitro-2-(l,l,2,2-tetrafluorethyl ]-6-trifluormethylbenzimldazol. Účinná látka se aplikuje ve formě disperze v sesamovém oleji.

Pokusný hmyz, jímž jsou dospělci bodal17 ky stájové (Stomoxys calcitrans), se uchovává v klecích z drátěné síťky. Za 24 hodin po aplikaci testované látky se dvě nebo několik těchto klecí, obsahujících 60. až 100 bodalek, uvede do styku s ostříhaným hřbetem pokusného zvířete. Bodalky se nechají na teleti živit 24 hodiny, načež se klece odstraní a nahradí se další sadou klecí. Po každém z těchto dvacetičtyřhodinových intervalů se zjištěním počtu živých, a mrtvých bodalek zjistí mortalita. Na hřbet pokusného telete se pak každý den umisťují čerstvé bodalky, a to tak dlouho, dokud dochází k mortalitě.

Dosažené výsledky jsou shrnuty do následujícího přehledu:

počet dnů po	mortalita bodalek
ošetření	v %
1	100
2	100
3	100
4	95

582

626

Příklady 8 až 21

Tyto příklady dokládají vysokou účinnost sloučenin podle vynálezu na potírání řady parazitů normálně napadajících hospodářská zvířata. Pro účely těchto testů byli výše zmínění paraziti pěstováni na morčatech, jimž byly aplikovány testované sloučeniny. Účinné látky byly testovány proti larvám Phormia regina, proti bodalce stájové (Stomoxys calcitrans) a proti nymfám pijáka Amblyomma americanum.k Phormia regina a Stomoxys calcitrans náležejí do třídy hmyzu, Amblyomma americanum náleží do řádu roztočů.

Bodalka stájová (Stomoxys calcitrans) je běžný volně létající, krev sající parazit. Piják Amblyomma americanum je typický krev sající parazit, který prožívá nymfální a část dospělého života na hostitelském zvířeti, obvykle na hovězím dobytku. Larvy Phormia regina se líhnou z vajíček nakladených volně létajícím hmyzem v blízkosti . ran na hostitelském zvířeti. Larvy si prožírají cestičky do zdravého masa obnaženého ranou a tráví . zde část svého životního cyklu, živíce se masem a krví hostitelského zvířete.

Bodalka stájová parazituje na koních, mulech, hovězím dobytku, vepřích, psech, kočkách, ovcích, kozách, králících a lidech. . Piják Amblyomma americanum je primárně parazitem hovězího dobytka, napadá však rovněž koně, muly a ovce. Larvy Phormia regina . napadají všechna poraněná zvířata, zvláště pak škodí hovězímu dobytku, vepřům, koním, mulám, ovcím a kozám.

Jako pokusná zvířata se používají samci morčat o tělesné hmotnosti 400 až 500 g. Testované sloučeniny se pokusným zvířatům podávají . v dávce 10 mg/kg. Každá . z . testovaných sloučenin se jednomu zvířeti . podá orálně a jinému zvířeti se aplikuje subkutánní injekcí. Testované látky se aplikují ve formě disperzí v sorbitan-monolaurátu. Každá skupina ošetřených morčat se porovnává s dvěma kontrolními morčaty, jimž byl podán pouze sorbitan-monolaurát.

hodin . před ošetřením se každé morče infikuje 25 nymfami pijáka Amblyomma americanum. 24 hodiny před ošetřením. se každé morče poraní a jeho rány se zamoří larvami Phormia regina. Za 4 hodiny, za 24 hodiny a v některých případech za 48 hodin po ošetření . se na morčatech nechají živit bodalky stájové.

V průběhu testu se pozorují jak pokusná zvířata, tak paraziti, jimiž byla zvířata zamořena. Stav bodalek stájových se zjišťuje za 24 hodiny po krmení na morčatech a zaznamenává se počet bodalek usmrcených, požitou krví. Larvy Phormia regina se za 24 hodiny po ošetření z ran odstraní a zaznamená se počet mrtvých larev. Pijáci se pozorují v období nasávání a rovněž se zaznamenává počet pijáků usmrcených krví nasátou na morčatech.

Zjištěné výsledky jsou shrnuty do následujícího přehledu, kde jsou udávány v procentech usmrcených parazitů.

testovaná látka	Způsob aplikace	larvy Phormia regina	Procento usmrcení parazitů
Stomoxys calcitrans za 4 hodiny	Stomoxys calcitrans za 24 hodiny	nymfy Amblyomma : americanum
Příklad 8
4-mtro-2-pentafluorethyl-6rtrifluormethylbenz-	per os	90	76	—	100
imidazol·	subkutánně	0	0·	7	100
Příklad 9
7-nitBo-2,5-bis:(-trlfluor-	per os	100	50	32	100
methyl) benzimidazol	subkutánně	0	0	20:	100
Příklad 10
ft»nyl^u4-nltro-2,6-bis (trifluorme thyl) -l-benzimi-	per os	100	65	21	100
dazolkarboxylat	subkutánně	100	0	25	100
Příklad' 11
2;6-bis (trií luormethyl)- -4-nitro-l-fenylsulfony.l-	per OS	100	10	25	100
benzimidazol	subkutánně’	0	0	0	0
Příklad 12
isopropyl-4mitro-2,6rbis- (trifluor methyl) -1-benzi-	per os	100	51	7	100
midazolkarboxylát	subkutánně	0	0	0	75
Příklad 13
М,№41теШу1-7-т1го-2,5-bis (třifluormethyl) thio-1-benzimidazolkarbox-	per os	0	0	20	100
amid	subkutánně	0	0	6	23;
Příklad 14
2-chlordiflUorme.thyl-4-nitro-6-trifluormethyl-	per os	100	73	91	100
benzimidazol	subkutánně	100	0	32	100
sorbitanmonolaurát	per os	0	10	8	0
(kontrola)	subkutánně	0	5	0:	8·
PřílAad'15
6-chlor-2-trifluormethyl-4-nitrobenz-	per os	100	100	100	80
imidazol	subkutánně	0	—	—	0
Příklad 16
l-ethoxy-4-nitro-2-pentafluorethyl-6trifluormethylbenz-	per os	100	94	60	100
imidazol	subkutánně	0	0	5	0

Je jasné z výsledků svrchu- uvedených testů, že · tato metoda· potlačování parazitů je účinná · proti různým druhům· hmyzích a roztoč ovitých parazitů živících se živými tkáněmi hostitele. Testy provedené na standardních laboratorních zvířatech ukazují na vysokou účinnost benzimidazolů této metody v zabíjení parazitů, jež se zavrtávají a živí masem hostitelských zvířat, které periodicky sají krev zvířat nebo které sají krev zvířat a zůstávají přitom zachyceny . na jeho pokožce. Jak perorální, tak subkutánníaplikace sloučenin zvířatům vedla k potlačení parazitů.

Příklady uvedené níže referují o testech parazitocidní metody na psech. Psi použití v testech byli přirozeně zamoření- psími klíšťaty a blechami. Sloučeniny bylý aplikovány intravenózně nebo subkutánně jako vodné disperze.

Je třeba poznamenat, že ve většině testů 48 hodinová a 72 hodinové údaje vykazují, že samčí klíšťata jsou zabíjena mnohem účinněji než klíšťata samičí. Má - se za to, že tento rozdíl je způsoben odlišným chováním při krmení. Samci se živí více nebo méně kontinuálně, zatímco samice konzumují potravu ve velkém v periodických, intervalech. Je třeba očekávat, že usmrcení samičích klíšťat vzroste s časem po injekci sloučeniny, jak se sloučenina - rozptýlí v těle hostitele.

Příklad 22

Dvěma psům bylo aplikováno 2,7 mg/kg, isopropyl-4-nitro-2,6-bis [ trif luormethyl) --1-benzimidazolkarboxylátu v jediné intravenózní injekci. Dvacetctyři hodiny po aplika ci sloučeniny jeden ze psů uhynul. Příčina smrti nebyla zjištěna.

Jak klíšťata, tak blechy na přežívajícím psu byly zřetelně ovlivněny 24 hodin po aplikaci. Čtyřicetosm hodin po aplikaci se nalezlo, že 10 - % samičích klíšťat, 20 % samčích klíšťat a 95 % blech bylo mrtvých.

Příklad 23

Dva další psi byli injikováni 10' mg/kg ethyl-2-chlordifluořmtthyl-4-nit'řO-6--гifluořmethyl-l-benzimidazolkarboxylátu v jediné intravenózní aplikaci. Když byla zvířata · poprvé pozorována 24 hodin po aplikaci sloučeniny nebylo zde žádného zřejmého účinku na populaci klíšťat, zatímco blechy byly zřetelně poškozeny.

Populace parazitů· byía ' počítána 48' hodin po aplikaci. - V tomto čase 10 ' % samičích klíšťat, 40 ' °Zo ' samčích klíšťat a 100 % blech na obou psech bylo zabito.

Příklad 24

Čtyřem psům bylo aplikováno 25' mg/kg isopřopyl-4-mtro-2,6-bis( trif luormethyl )-1-btnzimidazolkařboxylátu v jedné podkožní injekci. Při pozorování za 24 hodin · zde nebyl žádný obecný účinek na parazity psů, ačkoli blechy na jednom psu byly viditelně ovlivněny.

Za 48 hodin populace blech na všech psech byla viditelně redukována a klíšťata ná- dvou psech byla zřetelně poškozena sloučeninou.

Parazité zbývající na psech byly počítáni po 72 hodinách a procento zabitých bylo nalezeno takto:

Pes č. samičí klíště samčí klíště blechy

20 % 80 % 100 %

40 % 100 100 ' %

60 % 60 % 100 %

0 % 0 % 95 %

Příklad 2 5

Jiná skupina čtyř psů byla injikována 50 mg/kg tthyl-2-chlordifhιormtthyl-4-nitro-6-třШ'U·ormethy----^ιbenzιmlidazolkarboxylátem v jediné subkutánní injekci. Ani klíšťaPes č. samičí klíšťata

100 %

10 ·%

50 %

10 % ta ani blechy se · nezdály být zřetelně ovlivněni za 24 hodin po aplikaci. · Blechy na všech psech byly poškozeny za 48 hodin po injekci, stejně tak jako klíšťata na jednom psu.

Odečty parazitů za 72 hodin po aplikaci vykazovaly následující procenta usmrcených.

samčí klíšťata blechy

100 '% 100 % % 100 % ' % ' 100 % % 100 % úplnému potlačení klíšťat. Údaje indikují, že sloučeniny pokračují v permeaci skrze tkáně hostitele, protože počet zabitých klíšťat se kontinuálně zlepšuje.

Svrchu uvedené příklady ukazují výjimečné kvality této metody potlačování parazitů.

Jediná perkutánní injekce sloučenin vede v zásadě k úplnému potlačení blech a k téměř

testovaná látka	Způsob	Procento usmrcení parazitů
	aplikace	larvy Phormia regina	Stomoxys Stomoxys nymfy calcitrans calci-trans Amblyomma za 4 hodiny za 24 hodiny americanum

Příklad 17

fenyl-2-chlordifluormethyl-4-nitto-6-trifluotmethyl-l-benzimidazolkarbooylát	per os subkutánně
sotbitanmonolautát	per os
(kontrola)	subkutánně
Příklad 18
isopropyl-2-chlordifluormeihyl-4-nitro-6-irifluormethyl-l-benzimidazo-	per os
karbooylát	subkutánně
Příklad 19
benzyl-4-nltro-2- (1,1,2,2-tetrafluor ethyl) -6-trifluormethyl-l-benzimi-	per os
dazolkarbooylát	subkutánně
Příklad 20
isopropyl-4-niiro-2- - (1,1,2,2-tetrafluor- ethyl) -6-trif luorme- ihyl-l-benziolidazolkatbo-	per os
oylát	subkutánně
Příklad 21
l-meth.ooy-4-nitro-2- - (1,1,2,2-tetrafluorethyl)-6-trif luor-	per os
methylbenzimidazol	subkutánně
sorbitanmonolaurát	per os
(kontrola)	subkutánně

* krmeny 48 hodin po aplikaci

100	94	87	100
100	⁵³ .	83	88

0	0	0	0
0	0	6	0
100	77*	96	100
100	92*	92	100
100	28*	38	100
0	4*	25	100
100	12*	56	100
70	—	—·	0
100	25*	46	100
0	8*	12	100
0	12*	0	0
0	5*	5	0

PREDM1T VYNALEZU

Claims

1. Prostředek к potírání nepatogenních parazitů žijících na povrchu těla zvířete, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát benzimidazolu obecného vzorce I, ve kterém

R znamená atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu,

R¹ představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu nebo dimethylthiokarbamoylovou skupinu a

R² znamená trifluormethylovou skupinu, difluorchlormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo 1,1,2,2-tetrafluorethylovou skupinu, nebo amonnou sůl, sůl s alkalickým kovem nebo sůl s kovem alkalické zeminy libovolné ze sloučenin obecného vzorce I, v němž R¹ znamená atom vodíku.

2. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce Г, ve kterém

R’ znamená atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu,

R* představuje atom chloru, atom fluoru, difluormethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a

R¹’ znamená atom vodíku, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dimethylthiokarbamoylovou skupinu, nebo amonnou sůl, sůl s alkalickým kovem nebo sůl s kovem alkalické zeminy libovolné ze sloučenin obecného vzorce Г, v němž R¹’ znamená atom vodíku.

3. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje fenyl-4-nitro-2,6-bis [ trií luormethyl) -1-benzimidazolkarboxylát.

4. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje isopropyl-4-nitro-2,6-bis (trifluormethyl) -1-benzimidazolkarboxylát.

5. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje 2-chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethylbenzimidazol.

6. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje 1-ethoxy-4-nitro-2-pentafluorethyl-6-trifluormethylbenzimidazol.

7. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje fenyl-2-chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethyl-l-benzimidazolkarboxylát.

8. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje ethyl-2-chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethyl-l-benzimidazolkarboxylát.

9. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje isopropyl-4-nitro-2- (1,1,2,2-tetraf luorethyl) -6-trifluormethyl-l-benzimidazolkarboxylát.

10. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje 4-nitro-2- (1,1,2,2-tetraf luorethyl) -6-trif luormethylbenzimidazol.