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Die Bekämpfung von Tierparasiten ist eines der ältesten und wichtigsten Probleme bei der Tierhaltung.
Manche Parasitentypen befallen praktisch alle Tierarten. Die meisten Tiere werden von freiliegenden Parasiten, wie Fliegen, krabbelnden Ekteroparasiten, wie Läuse und Milben, sich eingrabenden Parasiten, wie Larven und Maden von Bremsen oder Dasselfliegen, sowie von mikroskopischen Endoparasiten, wie Cocci- cidien, und auch von grösseren Endoparasiten, wie Würmern, befallen. Die Bekämpfung von Parasiten sogar bei einer einzigen Wirtsspezies ist daher ein komplexes und vielseitiges Problem.
DieInsekten-undAkariden, die lebendes Gewebe eines Wirtstieres verbrauchen, sind besonders schädlich. Zu dieser Gruppe gehören Parasiten aller Nutztiere, unter Einschluss von Wiederkäuern und monogastrischen Tieren sowie Geflügel, und ferner auch die Haustiere, wie z. B. die Hunde.
Es wurde bereits eine Reihe von Methoden zur Bekämpfung derartiger Parasiten ausprobiert. So wurde die Larve der Goldfliege in Florida praktisch vollständig ausgerottet, indem man eine grosse Zahl steriler
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wenden. Die Bekämpfung der freifliegenden Insekten erfolgt normalerweise durch Routineverfahren, wie durch Verteilungvon Kontaktinsektiziden in der Luft, sowie mit Fliegenfängern. Die Bekämpfung der auf der Haut wohnenden krabbelnden Parasiten erfolgt gewöhnlich durch Tauchen, Tränken oder Besprühen der Tiere mit geeigneten Parasitiziden.
Ein gewisser Fortschritt wurde bei der systemischen Bekämpfung einiger Parasiten erreicht, insbesondere solcher, die sich in das Wirtstier eingraben oder durch dieses wandern. Die systemische Bekämpfung von Tierparasiten erfolgt durch Absorption eines Parasitizides im Blutstrom oder in sonstigen Geweben des Wirtstieres. Parasiten, die mit dem parasitizidhaltigen Gewebe in Berührung kommen oder solches fressen, werden entweder durch das Fressen dieses Materials oder durch Kontakt damit getötet. Einige Phosphat-, Phosphoramidat- und Phosphorthioatinsektizide und-akarizide erwiesen sich für eine systematische Anwendung bei Tieren als ausreichend untoxisch.
In obiger Hinsicht wurde in der letzten Zeit die Chemie der Benzimidazole ziemlich intensiv bearbeitet.
Es erschien eine Reihe von Patenten und Publikationen über eine Vielzahl substituierter Benzimidazole, von deneneinige insektizidundakarizid wirken. Aus der BE-PS Nr. 766370 ist beispielsweise eine Gruppe akari- zid wirksamer Benzimidazole bekannt, die in Stellung 1 durch Carboxylat und in Stellung 2 durch Chlorfluoralkyl substituiert sind und am Benzolring eine Reihe von Substituenten enthalten, wie Halogen, Nitro oder Trifluormethyl.
Inder US-PS Nr. 3, 542, 923 wird ein Verfahren zur Bekämpfung von Insekten unter Verwendung von Benz-
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Aus der GB-PS Nr. 1, 122, 988 sind insektizid und akarizid wirksame Benzimidazole mit einer äusserst breiten Vielfalt von jeweils bis zu vier Substituenten am Benzolring bekannt. Diese Benzimidazole sind in Stellung 2 durch Perfluoralkyl substituiert, während die Stellung 1 entweder unsubstituiert oder durch Alkyl oder Aryl substituiert ist.
Aus den GB-PS Nr. 1, 087, 561 und Nr. 1, 144, 620 gehen weitere insektizid wirksame 2-Perfluoralkylbenzimidazole hervor.
In der FR-PS Nr. 1. 430. 139 wirdeine andere Gruppe insektizid, akarizid und nematizid wirksamer Benzimidazole beschrieben, die am Benzolring bis zu vier Substituenten aus der Gruppe Nitro, Chlor, Cyano u. dgl. aufweisen können und in Stellung 2 durch Halogenalkyl substituiert sind.
In der GB-PS Nr. 1, 113, 999 wird eine Gruppe von 1-Thiocarbamoylbenzimidazolen beschrieben, die als Insektizide gegenüber Schädlingen, wie Senfkäfern, Blattläusen und Moskitos, wirksam sind.
In der ZA-PS Nr. 69/02813 wird die biologische Wirksamkeit einer Familie von Benzimidazolen bes ehrie- ben, zu denen auch Verbindungen gehören, die in Stellung 1 durch Carboxylat oder Sulfonyl substituiert sind.
Diese Verbindungen stellen Insektizide und Akarizide dar.
Aus der US-PS Nr. 3, 448, 115 ist eine Familie substituierter Benzimidazole bekannt, die in Stellung 2 durch Dichlorfluormethyl oder Chlordifluormethyl substituiert sind. Diese Verbindungen sind Anthelmintica und Herbizide.
Aus der US-PS Nr. 3,749, 734 geht eine Gruppe von 1-Cyanobenzimidazolen hervor, die am Phenylring durch Chloratome substituiert sind und Anthelmintica sowie Ektoparasitizide sein sollen.
Erfindungsgemäss wird nun ein neues Verfahren zur Bekämpfung von Tierparasiten, insbesondere zum Abtöten von Insekten und Akariden, die lebendes Gewebe eines Wirtstieres verbrauchen, geschaffen, das darin besteht, dass man dem Wirtstier als parasitiziden Wirkstoff ein Benzimidazol der allgemeinen Formel
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imidazols der allgemeinen Formel (I) verabreicht.
Die allgemeinen chemischen Bezeichnungen in obigen allgemeinen Formeln werden in dem Sinn verwendet, indemmansienormalerweise in der organischen Chemie versteht. Um diesbezüglich Klarheit zu schaffen, werdenimfolgendeneinigetypische Beispiele von Substituenten aus diesen allgemeinen chemischen Ausdrücken angeführt.
Unter Alkali werden Metalle wie Natrium, Kalium und Lithium verstanden.
Die Angabe Erdalkali bezieht sich auf Calcium, Magnesium oder Strontium.
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oxy und 3-Hexyl gemeint.
Bevorzugte erfindungsgemäss als parasitizider Wirkstoff verabreichbare Verbindungen sind :
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Die obigen Benzimidazole lassen sich in bekannter Weise herstellen. Die Syntheseverfahren werden jedoch trotzdem im folgenden etwas näher erläutert, wobei auch einige Vorschriften angegeben sind.
Das jeweilige Syntheseverfahrenhängt vom Substituenten in Stellung 1 des herzustellenden Benzimidazols ab. Die Synthese aller Benzimidazole, mit Ausnahme der 1-alkoxy-und 1-acyloxysubstituierten Verbindungen, beginnt mit der Umsetzung eines entsprechend substituierten o-Phenylendiamins mit einer Fluoralkan- carbonsäure. Die Umsetzung kann in 5 normaler Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, bei Rückflusstemperatur vorgenommen werden. Der in Stellung 2 befindliche Substituent des zu synthetisierenden Benzimidazols kommt von den Substituenten der Alkancarbonsäure. So wird beispielsweise zur Herstellung eines 2-Trifluormethylbenzimidazols das Phenylendiamin mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Sollte das Benzimidazol in Stellung 2 heptafluorpropylsubstituiert sein, dann erfolgt die Umsetzung mit Heptafluorbuttersäure.
Höhere Ausbeuten an Benzimidazol erhält man durch Umsetzen des o-Phenylendiamins mit der Fluoralkancarbonsäure in Gegenwart eines Halogenids, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, in einem Lösungsmittel, wie Pyridin. Die Synthese kann ferner in Gegenwart eines in situ im Reaktionsgemisch gebildeten Säurechlorids vorgenommen werden. Bei Rückflusstemperatur verläuft die Umsetzung rasch.
Die Substituenten des Benzolringes des Benzimidazols sind die Ringsubstituenten des o-Phenylendiamins.
Möchte manbeispielsweise ein Benzimidazol mit 4-Chlor-6-nitro-Substitution herstellen, dann geht man von
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Substituenten in Stellung 1 der Benzimidazole, die keine Alkoxy-oder Acyloxysubstituenten sind, lassen sich ohne weiteres herstellen, indem man den jeweils gewünschten 1-Substituenten direkt in das Benzimidazol
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einführt. Sulfonyl-, Carboxylat-, Thiocarbamoyl- oder Acylsubstituenten lassen sich in die Stellung 1 des Benzimidazolringsystems einführen, indem man das Benzimidazol direkt mit einem Halogenderivat des gewünschten Substituenten umsetzt.
Beispielsweise erfolgt die Einführung einer Äthylsulfonylgruppe durch Umsetzung mit Äthylsulfonylchlorid, einer Propylcarboxylatgruppe durch Umsetzung mit Propylchlorformiat, einer Anisoylgruppe durch Reaktion mit Anisoylchlorid und eines N, N-Diäthylthiocarbamoyl-Substituenten durchReaktionmitN, N-Diäthylthiocarbamoylbromid. Die Umsetzung läuft bei Raumtemperatur in Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Benzol, glatt ab. Als Ausgangsmaterial für die Umsetzung kann man entweder Benzimidazol selbst oder ein Alkalisalz hievon verwenden. Die Synthese wird durch die Vorschriften 2 bis 4 beschrieben.
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1-AcyloxybenzimidazoleDie Herstellungeinesl-alkoXysubstituiertenBenzimidazols verläuft mühelos durch Umsetzung des 1-Hy- droxybenzimidazol-Zwischenproduktes miteinem Alkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalialkoxyds,-hydro- xyds oder-carbonats bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur. Die Synthese eines 1-Acyloxy- benzimidazols erfolgt bei Raumtemperatur durch Umsetzung eines l-Hydroxybenzinüdazols mit einem Acyl-' chlorid. 1-Benzoyloxybenzimidazol lässt sich beispielsweise unter Verwendung von Benzoylehlorid herstellen, wobei man die Umsetzung bei Raumtemperatur in Pyridin vornimmt.
Die Herstellung von Alkali-, Erdalkali-oder Ammoniumsalzen der in Stellung 1 unsubstituierten Benzimidazole kann mühelos durch bekannte Verfahren erfolgen. So lassen sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze herstellen, indem man ein Benzimidazol mit einem Methoxyd des Metalls in Methanol bei Raumtemperatur umsetzt. Derartige Salze lassen sich ferner auch bequem aus Hydroxyden der Alkali- oder Erd- alkalimetalle herstellen, indem man das Hydroxyd in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, wässe- rigem Alkohol oder wässerigem Aceton, löst und diese Lösung bei Raumtemperatur mit der Benzimidazolverbindung versetzt. Die Herstellung von Ammoniumsalzen erfolgt, indem man ein Benzimidazol mit Ammoniumhydroxyd zusammenbringt, oder durch eine Lösung des Benzimidazols Ammoniakgas leitet.
Die unmittelbar folgenden Vorschriften zeigen die Synthese typischer Verbindungen. Die in diesen Vorschriften enthaltenen Angaben ermöglichen dem Fachmann die Herstellung aller andern Benzimidazole.
Die erste Vorschrift zeigt die Synthese eines o-Phenylendiamin-Zwischenproduktes, und ferner die Synthese eines typischen Benzimidazols.
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l : 4-Nitro-2-pentafluoräthyl-6-trifluormethylbenzimidazol14 n Ammoniumhydroxyd vermischt. Das Gemisch wird etwa 1, 5 h bei Raumtemperatur gerührt und mit weiteren 100 ml 14 n Ammoniumhydroxyd versetzt. Das dabei erhaltene Gemisch rührt man weitere 2 h Dieses Gemisch lässt man dann zur Phasentrennung entsprechend stehen, worauf man die organische Schicht abtrennt, mit Wasser wäscht und trocknet. Durch Abdampfen der Lösungsmittel unter Vakuum erhält man 2, 6-Dinitro-4-trifluormethylanilin, das nach Umkristallisation aus Hexan-Benzol bei 142 bis 1440C schmilzt.
24 g des obigen Produktes werden in 300 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird auf etwa 350C erhitzt und dann mit 110 ml 20% gem wässerigem Ammoniumpolysulfid, das 5% reinen Schwefel enthält, versetzt Die Temperatur des Gemisches steigt spontan auf etwa 600C an, und man belässt das Reaktionsgemisch etwa 10 min bei dieser Temperatur. Die Reaktionsmischung wird anschliessend auf etwa 40 C gekühlt und in Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird filtriert. Zur Entfernung von restlichem Produkt aus dem Schwefel wird zur Ausfällung Aceton zugesetzt, worauf man die erhaltene Suspension ebenfalls filtriert.
Die vereinigten Filtrate werden mit einem Überschuss Benzol versetzt, und das dabei erhaltene flüssige Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation des trockenen Feststoffes erhält man 3-Nitro- - 5-trifluormethyl-o-phenylendiamin vom Schmp. 121 bis 1230C.
44 g des obigen Zwischenproduktes werden mit 100 ml Pyridin und 35 g Pentafluorpropionsäure versetzt. Das Gemisch wird unter tropfenweise Zugabe von 65 g Phosphoroxychlorid gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemiseh 5 min zum Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Sobald die Temperatur des Gemisches auf etwa 700C gesunken ist, werden 300 ml Wasser zugesetzt, wobei man das Gemisch bis zum Abkühlen auf Raumtemperatur kräftig rührt. Der dabei erhaltene hellbraune feste Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Auf diese Weise erhält man 59 g4--Nitro-2-pentafluoräthyl-6-trifluormethyl- benzimidazol vom Schmp. 124 bis 125 C.
Die folgende Vorschrift zeigt die Synthese von 1-substituierten Benzimidazolen.
Vorschrift 2 : 4-Nitro-l-phenylsulionyl-2, 6-bis- (trifluormethyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 3,5 g Phenylsulfonylchlorid in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wird zu einer Lösung von 6, 4 g 4-Nitro-2, 6-bis- (trifluormethyl)-benzimidazol-Natilumsalz in 50 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol-Pentan erhält man 4-Ni-
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Das in Vorschrift 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man an Stelle von Phenylsulfonylchlorid jedoch Phenylchlorformiat verwendet.
Das Produkt wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise isoliert und aus Pentan umkristallisiert, wodurch man Phenyl-4-nitro-2, 6-bis- (trifluormethyl)- - 1-benzimidazolcarboxylat erhält, das bei 100 bis 103 C schmilzt.
Das in Vorschrift 2 beschriebene Verfahren wird erneut wiederholt, wobei man an Stelle von Sulfonylohlorid jedoch ein N, N-Dialkylthiocarbamoylchlorid verwendet, und so 1-thiocarbamoylsubstituierte Verbindungen erhält.
Die 1-Acylbenzimidazole lassen sich ohne weiteres durch folgendes Verfahren herstellen.
Vors chrift 4 : 1-Acetyl-2, 6 (2, 5) -bis- (trifluormethyl) -4 ( 7) -nitrobenzimidazol
9 g 4-Nitro-2, 6-bis- (trifluormethyl) -benzimidazol werden in etwa 600 ml trockenem Benzol gelöst, und
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Anschluss daran wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, wodurch man einen gelborangen festen Rückstand vom Schmp. 100 bis 1140C erhält. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol erhält man ein Produkt in Form gummiartiger Plättchen, das bei 115 bis 125 C schmilzt. Die magnetische Kern-
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der folgenden Vorschrift beschrieben.
Vorschrift 5 : 1-Hydroxy-4-nitro-2, 6-bis- (trifluormethyl) -benzimidazol
Eine Lösung von 25, 1 g 2, 6-Dinitro-4-trifluormethylanilin in 100 ml Pyridin wird mit Trifluoracetylchlorid behandelt, das man aus 10 ml Trifluoressigsäure herstellt. Das erhaltene Gemisch wird bis zur Homogenität mit Äthanol versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch unter Vakuum eindampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, in Aceton gelöst und filtriert. Das Filtrat wird bis zum Ausfallen des Produktes mit Chloroform versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man das gereinigte Zwischenprodukt 2', 6' -Dinitro-4'-trifluormethyl-2, 2, 2-trifluoracetanilid erhält.
1, 75 g des obigen Zwischenproduktes werden in 100 ml Äthylacetat gelöst. Diese Lösung versetzt man mit 100mg 5%igem Palladium-auf-Kohle, worauf man das Gemisch bei einem Anfangsdruck von 0, 91 kg/cm2 und Raumtemperatur bis zu einer Wasserstoffaufnahme von 0, 01 Mol hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in etwa 300 ml Äther aufgenommen, in
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Natriumcarbonat- 2, 6-bis- (trifluormethyl) -benzimidazol wird abfiltriert. Das erhaltene Produkt wird dann in Äther aufgenommen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man den Äther verdampft. Durch Umkristallisieren des Produktes aus Chloroform erhält man 900mg 1-Hydroxy-4-nitro-2, 6-bis- (trifluormethyl) -benzimidazol, das bei 222 bis 2240C schmilzt.
Die Herstellung der 1-Alkoxyverbindung erfolgt aus einem 1-Hydroxy-Zwischenprodukt, wie dies in der folgenden Vorschrift angegeben ist.
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jodid und 2, 5 g Natriumäthoxyd vermischt. Das Gemisch wird unter Rühren über Nacht zum Rückfluss erhitzt, worauf man es abkühlt und zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, und die Ätherlösung wäscht man mit Wasser. Die Ätherschicht wird hierauf zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand aus Petroläther umkristallisiert und so das gewünschte 1-Äthoxy-4-nitro-2, 6-bis- (trifluorme- thyl)-benzimidazol erhält, das bei 94 bis 96 C schmilzt.
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entsprechende 1-Hydroxybenzimidazol mit einem Acylohlorid umsetzt.
Die Herstellungvon1-Benzoyloxy- - 4-nitro-2, 6-bis- (trifluormethyl) -benzimidazol erfolgt beispielsweise durch Umsetzen von 1-Hydroxy-4-ni- tro-2, 6-bis- (trifluormethyl)-benzimidazol mit Benzoylchlorid bei Raumtemperatur in Pyridin.
In der folgenden Vorschrift wird die Synthese von Benzimidazolsalzen beschrieben.
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7 : 4-Nitro-2, 6-bis- (trifluormethyl)-benzimidazol-Natriumsalzoxyd in 100 ml Methanol her. Das Reaktionsgemisch wird einige Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt und dann filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats zur Trockne unter Vakuum erhält man das Natriumsalz von
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4-Nitro-2, 6-bis- (trifluormethyl)-benzimidazol, das bei etwa 2000C schmilzt.
Das vorliegende Verfahren zur Parasitenbekämpfung stellt ein Verfahren systemischer Art dar. Die vorstehend beschriebenen Benzimidazole können das lebende Gewebe eines Wirtstieres, das mit einer derartigen Verbindung behandelt wurde, durchdringen. Insekten und Akariden, die Blut oder sonstiges lebendes Gewebe des Wirtstieres verbrauchen, verdauen die Verbindungen, mit denen das Gewebe durchdrungen ist, wodurch sie getötet werden. Das Blut ist möglicherweise das Mittel, durch welches die Verbindung durch das Wirtstier verteilt wird, es werden durch dieses Verfahren jedoch auch Parasiten, wie Larven der Goldfliege, die kein Blut saugen, getötet, was zeigt, dass die Verbindungen ausser in Blut auch in anderes Gewebe eindringen.
Einige Parasiten, wie die meisten Zecken, ernähren sich auf lebendem Gewebe des Wirtstieres während des Grossteils des Parasitenlebens. Andere Parasiten, wie die Larven der Goldfliegen, ernähren sich nur im Larvenstadium auf dem Wirt. Eine dritte Gruppe von Parasiten, wie die blutsaugenden Fliegen, ernähren sich nur in erwachsenem Zustand auf den Wirtstieren. Durch Verabreichung der Benzimidazole nach obigem Verfahren an Wirtstiere werden Parasiten getötet, die sich auf lebendem Gewebe von Tieren nähren, u. zw. unabhängig vom Lebenszustand des fressenden Parasiten.
Alle Arten von Insekten und Akariden, die sich auf dem lebenden Gewebe von Tieren ernähren, werden nach diesem Verfahren getötet. Die Parasiten, die das Blut des Wirtstieres saugen, diejenigen, die sich in das Tiergewebe eingraben und dieses fressen, und diejenigen, wie die Larven der Pferdebremse, Bies- oder Dasselfliege, die in eine natürliche Öffnung des Wirts eindringen, haften an den Mucomembranen und ernähren sich durch diese, wobei sie alle gleich wirksam getötet werden. Der Klarheit halber wird eine Reihe spezieller Parasiten verschiedener Wirtstiere, die sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren bekämpfen lassen, im folgenden erwähnt. Das Lebensatadium des Parasiten und die Art und Weise, auf die er das Wirtstier befällt, sind dabei für jeden Parasiten angegeben.
Pferdeparasiten :
Bremse, erwachsen, blutsaugend ;
Stallfliege, erwachsen, blutsaugend ;
Kriebelmücke, erwachsen, blutsaugend ;
Pferdesauglaus, nicht reif, erwachsen, blutsaugend ;
Balgmilbe, Nymphenzustand, erwachsen, sich in die Haut eingraben ;
Krätzmilbe, erwachsen, hautfressend ;
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Nasenbremse, Larvenzustand, in den Verdauungskanal wandernd.
Rinderparasiten : Hornfliege, erwachsen, blutsaugend ; Rinderbeisslaus, erwachsen, hautfressend ; Rinderblutsauglaus, Nymphenzustand, erwachsen, blutsaugend ; Rinderfollikelmilbe, erwachsen, sich in die Haut eingraben ; Rinderzecke, Larve, Nymphenzustand, erwachsen, blutsaugend ; Ohrzecke, Nymphenzustand, blutsaugend ; Golfküstenzecke, erwachsen, blutsaugend ; Fleckfieberzecke der Rocky Mountains, erwachsen, blutsaugend ; Lone-Star-oder Texaszecke, erwachsen, blutsaugend ; Fersen- oder Huffliege, Larvenzustand, durch den Körper wandernd ; Brummerfliege, Larvenzustand, durch den Körper wandernd ; Schmeissfliege, besonders Blauer Brummer, Larvenzustand, Wundbefall.
Schweineparasiten : Schweinelaus, Nymphenzustand, erwachsen, blutsaugend ; Sandfloh, erwachsen, blutsaugend.
Schafparasiten : blutsaugende Körperlaus, erwachsen, blutsaugend ;
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Schwarze Schmeissfliege, Larvenzustand, wundbefallend ; zweite Larve der Goldfliege, Larvenzustand, wundbefallend.
Geflügelparasiten :
Gemeine Bettwanze, Nymphenzustand, erwachsen, blutsaugend ;
Südlicher Hühnerfloh, erwachsen, blutsaugend ;
Hühner- und Geflügelzecke, Nymphenzustand, erwachsen, blutsaugend ;
Hühnermilbe, Nymphenzustand, erwachsen, blutsaugend ; Sohuppenbeinmilbe, erwachsen, sich in die Haut eingraben ;
Mausermilbe, erwachsen, sich in die Haut eingrabend.
Hundeparasiten :
Bremse, erwachsen, blutsaugend ;
Stallfliege, erwachsen, blutsaugend ;
Balgmilbe, Nymphenzustand, erwachsen, sich in die Haut eingraben ;
Hundefollikelmilbe, erwachsen, sich in Haarfollikel eingraben ;
Floh, erwachsen, blutsaugend.
Selbstverständlich leben die oben erwähnten Parasiten nicht nur auf einem einzigen Wirtstier. Die mei- sten Parasiten leben auf verschiedenen Wirten, wobei jeder Parasit jedoch einen bevorzugten Wirt hat. So befällt die Balgmilbe beispielsweise auf jeden Fall Pferde, Schweine, Maultiere, Menschen, Hunde, Katzen,
Füchse, Hasen, Schafe und Rinder. Die Bremsen greifen gerne Pferde, Maulesel, Rinder, Schweine, Hunde und die meisten andern Tiere an. Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden die oben beschriebenen Pa- rasitenarten, die auf den oben erwähnten Wirtstieren oder auch auf andern Wirtstieren wachsen, getötet. Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich beispielsweise wirksam bei Katzen, Ziegen, Kamelen und Zoo-Tieren anwenden.
Die Wirtstiere, bei denen man das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise anwendet, sind Hunde, Rinder, Schafe oder Pferde. Das Verfahren dient vorzugsweise zur Bekämpfung von Zecken, Flöhen, Fliegen oder Larven von insbesondere Goldfliegen.
Zeit, Art und Menge, in denen die erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffe wirksam verabreicht werden, können in einem breiten Bereich schwanken. Eine detaillierte Beschreibung der Anwendung und Durchführung des obigen Verfahrens wird im folgenden gegeben.
Die Verbindungen werden den Tieren in Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg verabreicht, was einer parasitizid wirksamen Menge entspricht. Die günstigste Menge, die man einem bestimmten Tier zur Abtötung eines bestimmten Parasitenbefalls gibt, muss individuell bestimmt werden. In den meisten Fällen wird die optimale Menge jedoch innerhalb des bevorzugten Bereiches von etwa 2,5 bis etwa 50 mg/kg liegen. Die optimale Verabreichungsmenge für einen vorgegebenen Fall hängt von Faktoren ab, wie der Gesundheit des zu behandelnden Tieres, der Empfänglichkeit des vorwiegend ins Auge gefassten Parasiten, dem Ausmass der Behandlung, das jedes Tier verträgt, und dem Grad der jeweils gewünschten Bekämpfung.
Niedrigere Mengensindfür das Wirtstier günstiger, billiger und oft leichter zu verabreichen, man erhält damit jedoch eher eine unvollständige oder minimale Bekämpfung der Parasiten, so dass es zu einem erneuten Befall kommen kann. Mithöheren Verabreichungsmengen bekommt man anderseits eine vollkommenere Bekämpfung der Parasiten, dies ist jedoch wesentlich teurorundkann die behandelten Tiere auch unter Stresszustände setzen.
Die erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffe lassen sich zu jeder Jahreszeit an Tiere jeden Alters wirksam verabreichen. Man kann diese Mittel den Tieren kontinuierlich verabreichen, beispielsweise durch konstante Verfütterung eines wirkstoffhaltigen Futters, und somit sichergehen, dass alle Parasiten, die mit den behandelten Tieren zusammenkommen, getötet werden. Eine derartige Verabreichung ist jedoch in keiner Weise wirtschaftlich, und das beste Verfahren zur Verabreichung der Wirkstoffe besteht daher in derartigen Intervallen, dassmandengilnstigstenErfolgeinerParasitenbekämpfung im Verhältnis zur angewendeten Wirkstoffmenge erhält. Bestimmte Parasiten, wie Rindermaden, die die Larven der Fersen- oder Huffliege und der Brummerfliege sind, haben eine bekannte Aktivzeit, während der sie die Tiere befallen.
Möchte man daher in erster Linie gegen einen solchen Parasiten vorgehen, dann lässt sich dies nur durch ein Behandlungsverfahren während der entsprechenden Zeit erreichen, und man hat dann das ganze Jahr über von den ParasitenRuhe. Andere Parasiten, wie Zecken, befallen und beissen die Tiere praktisch das ganze Jahr über. Die Bekämpfungsolcher Parasiten kann jedoch auch durch eine verhältnismässig kurzzeitige Verabreichungerfolgen, indem man die gesamten Tiere einer Farm oder eines bestimmten Gebietes kurzzeitig, beispielsweise wenige Wochen, mit dem Wirkstoff behandelt.
Auf diese Weise werden alle Parasiten einer Generation getötet, und man kann erwarten, dass die Tiere über eine ziemlich lange Zeitspanne parasitenfrei bleiben, nämlich bis sie wieder von Parasiten befallen werden, die von neu hinzugekommenen Tieren oder sonstwoher stammen.
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Die Wirkstoffe lassen sich erfindungsgemäss in jeder üblicher. Weise oral oder perkutan verabreichen.
Es ist zu erwähnen, dass eine Reihe der Wirksubstanzen chemisch verändert werden, wenn sie den Pansen von Wiederkäuern durchlaufen. Eine orale Verabreichung an Wiederkäuer empfiehlt sich daher nur dann, wenn die Wirkstoffe durch eine spezielle Formulierung vor der Umgebung des Pansens geschützt sind. Solehe Formulierungen werden später beschrieben.
Die Formulierungund Verabreichung biologisch wirksamer Verbindungen an Tiere ist ein sehr altes und entwickeltes Verfahren. Die verschiedenen Formulierungen und Verabreichungsverfahren werden jedoch etwas erläutert, damit jeder die Möglichkeit hat, Parasiten nach dem vorliegenden Verfahren und unter Verwendung des vorliegenden Mittels zu bekämpfen.
Eine perkutane Verabreichung der Benzimidazole erfolgt in einer Weise, wie sie bei Veterinärverfahren üblich ist. Möchte man ein in Wasser unlösliches Benzimidazol haben, dann löst man die Verbindung zweckmässigerweise in einem physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Polyäthylenglykol. Von Fall zu Fall empfiehlt sich auch die Formulierung einer i-njizierbaren Suspension des Benzimidazols in Form eines feinen Pulvers, das in einer Formulierung aus physiologisch unbedenklichen Nichtlösungsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln und Suspendiermitteln suspendiert ist.
Das Nichtlösungsmittel kann beispielsweise ein Pflanzenöl, wie Erdnussöl, Maisöl oder Sesamöl. oder auch ein Glykol, wie Polyäthylenglykol, sein, u. zw. je nach dem jeweiligen Benzimidazol.
Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen werden in Form von Zubereitungen verabreicht, bei de- nendas verwendete Adjuvans eine andere Substanz ist als Wasser oder ein übliches organisches Lösungsmittel. Geeignete physiologisch unbedenkliche Adjuvantien müssen das Benzimidazol natürlich in suspendiertem Zustand halten. Die Adjuvantien lassen sich aus Emulgiermitteln, wie Salzen von Dodecylbenzolsulfat oder Toluolsulfonat, Äthylenoxydaddukten von Alkylphenol und Oleat-sowie Lauratestern, und aus Dispergiermitteln, wie Salzen von Naphthalinsulfonat, Ligninsulfonat und Fettalkoholsulfaten, auswählen. Als Adjuvantien fürinjizierbare Suspensionen werden ferner auch Verdickungsmittel verwendet, wie Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Alginate.
Zum Suspendieren der Benzimidazole eignen sich eine Reihe von oberflächenaktiven Mitteln und ferner die oben erwähnten Mittel. Geeignete oberflächenaktive Mittel sind beispielsweise Lecithin und die Polyoxyäthylensorbitanester.
Eine perkutane Verabreichung erfolgt am zweckmässigsten durch subkutane, intramuskuläre oder sogar intravenöse Injektion der injizierbaren Formulierungen. Hiezu eignen sich übliche Injektionsspritzen sowie auch nadellose Druckspritzpistolen.
Durch geeignete Formulierungen lässt sich das Eindringen des Benzimidazolwirkstoffes in das lebende Gewebe des Tieres verzögern oder in die Länge ziehen. Man kann hiezu beispielsweise ein sehr unlösliches Benztmidazol verwenden. Indiesem Fall verursacht die schlechte Löslichkeit der Verbindung eine verzögerte Wirkung, da die Körperflüssigkeiten des Tieres nur eine geringe Menge Wirkstoff/Zeiteinheit lösen können.
Eine verzögerte Wirkung des Benzimidazols lässt sich ferner erreichen, indem man die Verbindung in eine Matrix einarbeitet, wodurch eine Auflösung des Wirkstoffes physikalisch gehemmt wird. Die formulierte Matrix wird dann in den Körper eingebracht, und sie verbleibt dort als Depot, aus dem der Wirkstoff langsam herausgelöst wird. Matrixformulierungen, die in der Technik nun gut bekannt sind, werden mit wachsartigen Semifeststoffen formuliert, wie Pflanzenwachsen oder höhermolekularen Polyäthylenglykolen.
Eine sogar noch wirksamere verzögerte Wirkung erhält man, indem man dem Tier ein wirkstoffhaltiges Implantat einverleibt. Solche Implantate sind nun ebenfalls in der Veterinärmedizin bekannt, und sie werden normalerweise aus einem siliconhaltigen Kautschuk hergestellt. Das Benzimidazol ist hiebei in einem festen Kautschukimplantat verteilt oder auch im Inneren eines Hohlimplantats enthalten. Man muss auf die Auswahl eines Benzimidazols achten, das in dem Kautschuk, aus dem das Implantat hergestellt wird, löslich ist, da die Wirkstoffverteilung erfolgt, indem man den Wirkstoff zuerst in dem Kautschuk löst und anschliessend wieder aus dem Kautschuk herauslöst, damit er in die Körperflüssigkeit des behandelten Tieres gelangt.
Die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus einem Implantat freigesetzt wird, und somit die Zeitspanne, währendder das Implantat wirksam bleibt, lassen sich ziemlich genau durch entsprechende Einstel-
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mulierung des Polymeren, aus dem das Implantat hergestellt wird, einstellen.
Eine Verabreichung der Benzimidazole in Form eines Implantats wird vorliegend besonders bevorzugt Eine derartige Verabreichung ist äusserst wirtschaftlich und wirkungsvoll, da durch ein entsprechend ausgelegtes Implantat eine konstante Konzentration des Wirkstoffes im Gewebe des Wirtstieres aufrechterhalten bleibt. Ein Implantat kann derart ausgelegt werden, dass es für eine V'irkstofflieferung über mehrere Monate ausreicht, und es lässt sich auch leicht in das Tier einpflanzen. Es ist dabei keine weitere Behandlung des Tieres oder Überwachung der Benzimidazoldosierung erforderlich, nachdem das Implantateingesetztist.
Eine orale Verabreichung des Benzimidazols lässt sich erreichen, indem man den Wirkstoff in das Tierfutter einmischt oder indem man pharmazeutische Dosierungsformen, wie Tränken, Tabletten oder Kapseln,
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oral verabreicht.
Verabreicht man ein Mittel erfindungsgemäss oral einem Wiederkäuer, dann muss man den Wirkstoff vor den nachteiligen Einflüssen des Pansens schützen. In der Veterinärmedizintechnik gibt es nun wirksame Me- thoden zum ÜberziehenundEinkapseln von Arzneimitteln, um sie auf diese Weise vor dem Pansen zu schüt- zen.
Überzugsmaterialien und entsprechende Verfahren sind beispielsweise in der US-PS Nr. 3, 697, 640 beschrieben. Hierin wird angegeben, wie man Substanzen vor dem Einfluss des Pansens schützen kann, indem man die Wirkstoffe mit einem Film aus Cellulosepropionat-3-morpholinobutyrat versieht. Ein solcher Film lässt sich auch zum Schutz der vorliegenden Benzimidazole verwenden. Tabletten oder Kapseln, die ein Benzimidazol enthalten, werden am besten in einer Bes chichtungspfanne oder durch Besprühen in einem Fliessbett mit dem Film überzogen. Das mit dem Film versehene Parasiticid kann zu Pellets verarbeitet und in Kapselnabgefülltwerden.
Wahlweise kann man auch ein festes Gemisch aus dem Benzimidazol in dem Filmbildner herstellen, und das so erhaltene Material dann zerbrechen oder zu kleinen Teilchen vermahlen, von denen jedes das Benzimidazol in einer Matrix aus dem Filmbildner eingeschlossen enthält. Die Teilchen können zur oralen Verabreichung in Kapseln gefüllt oder zu einer oral verabreichbaren Suspension verarbeitet werden.
Die Formulierung von Veterinärarzneimitteln im Tierfutter ist gut bekannt. Normalerweise formuliert man den Wirkstoff zuerst in Form eines Vorgemisches, in dem das Benzimidazol dispergiert ist, in einem flüssigen oder stückigen festen Träger. Das Vorgemisch enthält am besten etwa 2 bis 800 g Wirkstoff/kg, u. zw. je nach der beim Futter gewünschten Wirkstoffkonzentration. Dieses Vorgemisch wird dann selbst wieder in ein Futter formuliert, indem man es in einem üblichen Mischer in dem Futtergemisch verteilt. Die genaue Menge an Benzimidazol, und somit an Vorgemisch, die in das Futter eingemischt werden muss, lässt sich leicht ermitteln, indem man das Gewicht der Tiere, die pro Tier und Tag etwa verbrauchte Futtermen-
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es braucht hiezu nichts Näheres gesagt zu werden.
Tränkformulierungenbestehenauseinem entsprechenden Benzimidazol, das in einem wässerigen flüssigen Gemisch gelöst oder darin dispergiert ist. Die Herstellung einer solchen Tränke erfolgt am einfachsten wiederdurchlöseneines wasserlöslichenbenzimidazolsalzes. Genauso gut und gleich wirkungsvoll kann man jedoch auch eine Dispersion der Verbindung verwenden, die in der gleichen Weise hergestellt wird, wie dies für die oben erwähnten Trinkwasserformulierungen gilt.
Die unmittelbar folgenden Beispiele zeigen, wie wirksam sich eine Reihe von Parasiten, von denen normalerweise Nutztiere befallen werden, durch das erfindungsgemässe Verfahren bekämpfen lassen. Die Parasiten werden hiezu auf Meerschweinchen gefüttert, denen man erfindungsgemäss eingesetzte Wirkstoffe verabreicht. Die erfindungsgemäss verabreichten Wirkstoffe werden gegenüber den Larven von Goldfliegen, die die Larven für die schwarze Schmeissfliege sind, gegenüber der Stallfliege sowie gegenüber Nymphen der Lone-Star- oder Texaszecke untersucht. Die Stallfliege ist ein üblicher freifliegender blutsaugender Parasit.
Bei der Lone-Star-oder Texaszecke handelt es sich um einen typischen blutsaugenden Parasiten, der den nymphalen Zustand und einen Teil des erwachsenen Zustandes seines Lebenszyklus auf dem Wirtstier, normalerweise Rindern, verbringt. Schmeissfliegenlarven oder Larven von Goldfliegen kriechen aus Eiern aus, die vom freifliegendenInsekt in der Nähe einer Wunde des Wirtstieres gelegt werden. Die Larven fressen sich ihren Weg in das von der Wunde freigelegte gesunde Fleisch und verbringen eine bestimmte Zeit ihres Lebenszyklus darin, wobei sie sich von Fleisch und Blut des Wirts ernähren.
Die Stallfliege ist ein Parasit auf Pferden, Maultieren, Rindern, Schweinen, Hunden, Katzen, Schafen, Ziegen, Hasen und Menschen. Die Lone-Star-oder Texaszecke ist ein Parasit, der vorwiegend auf Rindern vorkommt, jedoch auch Pferde, Maulesel oder Schafe befällt. Larven der Schmeissfliege, besonders des Blauen Brummers, befallen jedes wunde Tier, sie wirken sich jedoch besonders schädlich bei Rindern, Schweinen, Pferden, Mauleseln, Schafen und Ziegen aus.
Als Versuchstiere werden männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 400 bis 500 g verwendet.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden den Tieren in einer Menge von 10 mg/kg verabreicht. Jede Verbindung wird einem Tier oral verabreicht und einem andern Tier subkutan (s. c.) injiziert. Die Testverbindungen werden in Form von Dispersionen in Sorbitanmonolaurat verabfolgt. Jede Gruppe behandelter Meerschweinchen wird zusammen mit zwei Schweinchen untersucht, denen lediglich Sorbitanmonolaurat allein verabreicht wird.
48 h vor der Behandlung wird jedes Meerschweinchen mit 25 Nymphen der Lone-Star- oder Texaszecke versehen. 24 h vor der Behandlung wird jedes Tier verwundet, und die Wunden werden mit Larven der Schwarzen Schmeissfliege infiziert. 4 h, 24 h und gelegentlich auch 48 h nach der Behandlung werden auf den Meerschweinchen Stallfliegen gefüttert.
Die Tiere und die Parasiten, von denen sie befallen sind, werden beobachtet. Die Stallfliegen werden
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24 h nach ihrer Fütterung auf den Schweinehen beobachtet, wobei man die Anzahl an Fliegen zählt, die auf GrunddeseingesogenenBlutes getötet wurden. Die Schmeissfliegenlarven werden 24 h nach erfolgter Behandlung von den Wunden entfernt, worauf man die getöteten Larven zählt. Die Zecken werden während ihrer Sättigungszeitbeobachtet, wobei man die Anzahl an Zecken zählt, die durch das Blut getötet werden, das sie von den Meerschweinchen einsaugen. Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden als Prozentwerte eines jeden getöteten Parasiten angegeben.
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<tb>
<tb>
Prozent <SEP> getöteter <SEP> Parasiten
<tb> Verbindung <SEP> Verabrei- <SEP> Schmeissflie- <SEP> Stallfliegen <SEP> Stallfliegen <SEP> Zeckenchungsart <SEP> genlarven <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h <SEP> nymphen
<tb> Beispiel <SEP> 1
<tb> 4-Nitro-2-pentafluoräthyl-6-trifluormethylbenz- <SEP> oral <SEP> 90% <SEP> 76% <SEP> - <SEP> 100%
<tb> imidazol <SEP> s. <SEP> o. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 7% <SEP> 100
<tb> Beispiel <SEP> 2
<tb> 7-Nitro-2,5-bis-
<tb> - <SEP> (trifluormethyl) <SEP> - <SEP> oral <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 32 <SEP> 100
<tb> benzimidazol <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP> 100
<tb> Beispiel <SEP> 3
<tb> Phenyl-4-nitro-
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 6-bis- <SEP> (trifluor- <SEP>
<tb> methyD-1-benzimi-oral <SEP> 100 <SEP> 65 <SEP> 21 <SEP> 100
<tb> daz01 <SEP> carboxylat <SEP> s. <SEP> c.
<SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 100
<tb> Beispiel <SEP> 4
<tb> 2,6-Bis-(trifluormethyl)-4-nitro-l-phenylsulfonylbenz-oral <SEP> 100 <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 100
<tb> imidazol <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Beispiel <SEP> 5
<tb> Is <SEP> opropyl-4-nitro- <SEP>
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 6-bis- <SEP> (trifluor- <SEP>
<tb> methyl)-l-benzimi-oral <SEP> 100 <SEP> 51 <SEP> 7 <SEP> 100
<tb> dazolcarboxylat <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 75
<tb> Beispiel <SEP> 6
<tb> N, <SEP> N-Dimethyl-
<tb> -7-nitro-2,5-bis-
<tb> - <SEP> (trifluormethyl)- <SEP>
<tb> -thio-1-benzimida- <SEP> oral <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP> 100
<tb> zolcarboxamid <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 23
<tb> Beispiel <SEP> 7
<tb> 2-Chlordifluormethyl-4-nitro-
<tb> -6-trifluormethyl-benz- <SEP> oral <SEP> 100 <SEP> 73 <SEP> 91 <SEP> 100
<tb> imidazol <SEP> s. <SEP> c.
<SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 32 <SEP> 100
<tb> Sorbitanmonolaurat <SEP> oral <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 0
<tb> (Vergleich) <SEP> s. <SEP> o. <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 8
<tb> Beispiel <SEP> 8
<tb> 6-Chlor-2-trifluormethyl-4-nitro- <SEP> oral <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 80
<tb> benzimidazol <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 0 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
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<tb>
<tb> Prozent <SEP> getöteter <SEP> Parasiten
<tb> Verbindung <SEP> Verabrei- <SEP> Schmeissflie- <SEP> Stallfliegen <SEP> Stallfliegen <SEP> Zeckenchungsart <SEP> genlarven <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h <SEP> nymphen
<tb> Beispiel <SEP> 9
<tb> 1-Äthaxy-4-nitro-
<tb> - <SEP> 2-pentafluor- <SEP>
<tb> äthyl-6-trifluor-oral <SEP> 100 <SEP> 94 <SEP> 60 <SEP> 100
<tb> methylbenzimidazol <SEP> s. <SEP> o.
<SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 0
<tb> Verbindung <SEP> 10
<tb> Phenyl-2-chlordifluormethyl-4-nitro-6-triiluormethyl-1-benzimida-oral <SEP> 100 <SEP> 94 <SEP> 87 <SEP> 100
<tb> zolcarboxylat <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 100 <SEP> 53 <SEP> 83 <SEP> 88
<tb> Sorbitanmonolaurat <SEP> oral <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb> (Vergleich) <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 0
<tb> Beispiel <SEP> 11
<tb> Isopropyl-2 <SEP> -chlor- <SEP>
<tb> difluormethyl-
<tb> - <SEP> 4-nitro-6 <SEP> -trifluor- <SEP>
<tb> methyl-1-benzimi-oral <SEP> 100 <SEP> 77+ <SEP> 96 <SEP> 100
<tb> dazolcarboxylat <SEP> s. <SEP> c.
<SEP> 100 <SEP> 92+ <SEP> 92 <SEP> 100
<tb> Beispiel <SEP> 12
<tb> Benzyl-4-nitro-
<tb> - <SEP> 2- <SEP> (1, <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 2-tetra- <SEP>
<tb> fluoräthyl) <SEP> -6-tri <SEP> - <SEP>
<tb> fluormethyl-l-benz-oral <SEP> 100 <SEP> 28+ <SEP> 38 <SEP> 100
<tb> imidazolcarboxylat <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 0 <SEP> 4+ <SEP> 25 <SEP> 100
<tb> Beispiel <SEP> 13
<tb> Isopropyl-4-nitro-
<tb> -2--(1,1, <SEP> 2,2-tetrafluoräthyl) <SEP> -6-tri <SEP> - <SEP>
<tb> fluor-1-benzimi-oral <SEP> 100 <SEP> 12+ <SEP> 56 <SEP> 100
<tb> dazolcarboxylat <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 70--0
<tb> Beispiel <SEP> 14
<tb> 1-Methoxy-4-nitro-
<tb> -2-(1,1, <SEP> 2,2-tetrafluoräthyl)-6-trifluormethylbenz- <SEP> oral <SEP> 100 <SEP> 25+ <SEP> 46 <SEP> 100
<tb> imidazol <SEP> s. <SEP> c.
<SEP> 0 <SEP> 8+ <SEP> 12 <SEP> 100
<tb> Sorbitanmonolaurat <SEP> oral <SEP> 0 <SEP> 12+ <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> (Vergleich) <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 0 <SEP> 5+ <SEP> 5 <SEP> 0
<tb>
+ 48 h nach der Behandlung gefüttert
Aus obigen Versuchen ergibt sich klar, dass sich dieses Verfahren zur Bekämpfung von Tierparasiten gut zur Bekämpfung verschiedener Arten von Insekten und Akariden eignet, die lebendes Gewebe des Wirts verzehren. Die Untersuchungen, die mit Standard-Labortieren durchgeführt werden, zeigen die hohe Wirksamkeit der verwendeten Benzimidazole zum Abtöten von Parasiten, die sich in das Fleisch des Wirtstieres eingraben und dieses konsumieren, die periodisch Blut aus dem Tier saugen oder die das Blut des Wirts ansaugen, während sie an der Haut des Tieres haften.
Die Parasiten lassen sich sowohl durch orale als auch durch subkutane Verabreichung der Wirkstoffe an Tiere bekämpfen.
Die folgenden Beispiele zeigen Untersuchungen der parasitiziden Wirkung an Hunden. Die für diese Versuche verwendeten Hunde leiden an natürlichem Befall durch Hundezecken und -flöhe. Die Testverbindungen
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werden intravenös oder subkutan in Form wässeriger Dispersionen verabreicht.
Die meisten der bei diesen Versuchen erhaltenen Werte nach 48stündiger und 72stündiger Versuchsdauer zeigen, dass die männlichen Zecken stärker abgetötet werden als die weiblichen. Dies wird auf unterschiedliche Fressgewohnheiten der verschiedenen Geschlechter zurückgeführt. Die männlichen Tiere fressen mehr oder weniger kontinuierlich, während die weiblichen Tiere in periodischen Abständen grössere Mengen fressen. Es ist damit zu rechnen, dass die Abtötung der weiblichen Zecken zunimmt, je länger die nach Injektion des Wirkstoffes abgelaufene Zeit ist, da sich der Wirkstoff durch den Körper des Wirts bewegt.
Beispiel 15 : Zwei Hunde werden durch einmalige intravenöse Injektion von 2, 7 mg/kglsopropyl- -4-nitro-2, 6-bis- (trifluormethyl)-1-benzimidazolearboxylat behandelt. 24 h nach Verabreichung der Verbindungisteinerder Hunde verendet. Die Ursache hiefür wird nicht ermittelt. Auf dem überlebenden Tier wer-
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sich, dass 10% der weiblichen Zecken, 20% der männlichen Zecken und 95% der Flöhe getötet sind.
Beispiel 16 : Zwei andern Hunden werden einmal intravenös 10 mg/kg Äthyl-2-chlordifluormethyl- - 4-nitro-6-trifluormethyl-l-benzimidazolearboxylat injiziert. Nach der ersten Untersuchung der Tiere 24 h nach Verabreichung des Wirkstoffes lässt sich kein sichtbarer Effekt auf die Zeckenpopulation feststellen, die Flöhe sind jedoch sichtbar geschädigt.
Die Parasitenpopulation der Hunde wird 48 h nach Verabreichung ausgezählt. Zu dieser Zeit sind 10%
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Bei s pie I 17 : Vier Hunde werden durch einmalige subkutane Injektion mit 25 mg/kg Isopropyl-4-nitro- - 2, 6-bis- (trifluormethyl) -1-benzimidazolcarboxylat behandelt. 24h nach erfolgter Injektion lässt sich im allgemeinen kein Einfluss auf die Parasiten der Hunde feststellen, die Flöhe auf einem Hund sind jedoch siehtbar beeinflusst.
48 h nach Injektion ist die Flohpopulation auf allen Hunden sichtbar verringert, und die Zecken sind auf zwei Hunden sichtbar geschädigt.
Die auf den Hunden zurückbleibenden Parasiten werden nach 72 h gezählt, wobei sich folgende prozen- tuale Abtötung ergibt :
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<tb>
<tb> Hund <SEP> weibliche <SEP> Zecken <SEP> männliche <SEP> Zecken <SEP> Flöhe
<tb> 1 <SEP> 20% <SEP> 80% <SEP> 100% <SEP>
<tb> 2 <SEP> 40% <SEP> 100% <SEP> 100%
<tb> 3 <SEP> 60% <SEP> 60% <SEP> 100% <SEP>
<tb> 4 <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> 95%
<tb>
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:Verabreichunglässtsichwederein Einfluss auf die Zecken noch die Flöhe feststellen. 48 h nach erfolgter Ver- abreichung sind die Flöhe auf allenHunden jedoch geschädigt, und gleiches giltfürdie Zeckenauf einem Hund.
72 h nach erfolgter Verabreichung ergibt die Aus zählung der Parasiten folgende prozentuale Abtötung :
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<tb>
<tb> Hund <SEP> weibliche <SEP> Zecken <SEP> männliche <SEP> Zecken <SEP> Flöhe
<tb> 1 <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 100%
<tb> 2 <SEP> 10% <SEP> 50% <SEP> 100%
<tb> 3 <SEP> 50% <SEP> 90% <SEP> 100%
<tb> 4 <SEP> 10% <SEP> 60% <SEP> 100%
<tb>
Die obigen Beispiele zeigen die ausgezeichnete Wirksamkeit des vorliegenden Verfahrens zur BekämpfungvonParasiten. Durch einmalige perkutane Injektionen der Wirkstoffe erhält man eine praktisch vollständige Bekämpfung von Flöhen und eine angemessene Bekämpfung von Zecken.
Die Versuchswerte zeigen, dass sich die Abtötungswerte für die Zecken mit fortschreitendem Eindringen der Wirkstoffe in das Gewebe des Wirts verbessern.
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19 : Ein Kalb erhält eine einzige subkutane Injektion vol 5mgfluoräthyl)-6-trifluormethylbenzimidazol. Die vorgenannte Verbindung wird als Dispersion In Sesamöl verabreicht.
Stallfliegen (Adulten) werden in Käfigen gehalten, die allseitig mit Drahtgitter geschlossen sind. Zwei oder mehrere Käfige, enthaltend 60 bis 100 Stallfliegen, werden 24 h nach der Verabreichung der Verbindung mit dem geschorenen Rücken des Kalbes in Kontakt gebracht. Man lässt die Fliegen 24 h am Kalbe saugen, worauf die Käfige entferntund durch einen neuen Satz von Käfigen ersetzt werden. Die Sterblichkeit der Fliegen wird durch Abzählen der lebenden und toten Fliegen nach je 24stündigem Kontakt ermittelt Auf das Kalb
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werden täglich so lange neue Fliegen angesetzt, bis keine Sterblichkeit der Fliegen mehr beobachtet wird.
Die Ergebnisse des Mortalitätsversuches waren wie folgt :
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<tb>
<tb> Tage <SEP> nach <SEP> der <SEP> Sterblichkeit <SEP> der
<tb> Injektionsbehandlung <SEP> : <SEP> Stallfliegen <SEP> : <SEP>
<tb> 1 <SEP> 100%
<tb> 2 <SEP> 100%
<tb> 3 <SEP> 100%
<tb> 4 <SEP> 95%
<tb> 5 <SEP> 82%
<tb> 6 <SEP> 26%
<tb> 7 <SEP> 0%
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1. VerfahrenzurBekämpfungvon Tierparasiten, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Wirtstier als parasitiziden Wirkstoff ein Benzimidazol der allgemeinen Formel
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worin
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