AT501681B1 - Feste orale pharmazeutische zusammensetzung enthaltend 2-amino-1,3-propandiole - Google Patents

Feste orale pharmazeutische zusammensetzung enthaltend 2-amino-1,3-propandiole Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung, die einen S1P-Rezeptoragonisten umfasst, der ausgewählt ist aus 2-Amino-2-[4-(3-benzyloxyphenoxy)-2-chlorphenyl]propyl-1,3-propan-diol, 2-Amino-2-[4-(benzyloxyphenylthio)-2-chlorphenyl]propyl-1,3-propan-diol oder pharmakologisch unbedenklichen Salzen davon, wobei die Zusammensetzung den S1 P-Rezeptoragonisten in Kombination mit einem Zuckeralkohol aufweist.

Description

österreichisches Patentamt AT 501 681 B1 2012-04-15
Beschreibung [0001] Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Sphingosin-1-phosphatrezeptoragonisten umfassen. Sphingosin-1-phosphat (hierin später &quot;S1P&quot; genannt) ist ein natürliches Serumlipid. Derzeit gibt es 8 bekannte S1P Rezeptoren, nämlich S1P1 bis S1P8. S1P Rezeptoragonisten haben beschleunigende Lymphozytenzielführungseigenschaften.
[0002] S1P Rezeptoragonisten sind immunmodulierende Verbindungen, die eine Lymphopenie hervorrufen, die aus einer vorzugsweise reversiblen Neuverteilung von Lymphozyten aus dem Kreislauf in sekundäres lymphatisches Gewebe resultiert, was zu einer generalisierten Immunsuppression führt. Native Zellen werden zurückgehalten, CD4 und CD8 T-Zellen und B-Zellen aus dem Blut werden zur Migration in die Lymphknoten (LN) und Peyerschen Plaques (PP) stimuliert und daher wird die Infiltration von Zellen in transplantierte Organe gehemmt.
[0003] Die verschiedenen bekannten S1P Rezeptoragonisten zeigen Strukturähnlichkeiten, die zu verwandten Problemen bei der Bereitstellung einer geeigneten Formulierung führen. Insbesondere besteht ein Bedarf für eine einen S1P Rezeptoragonisten enthaltende Formulierung, die gut für eine orale Verabreichung in einer festen Form angepasst ist, beispielsweise als Tablette oder Kapsel.
[0004] Demnach liefert die vorliegende Erfindung eine feste pharmazeutische Zusammensetzung die zur oralen Verabreichung geeignet ist, die einen S1P Rezeptoragonisten und einen Zuckeralkohol umfasst.
[0005] Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass feste Zusammensetzungen, die einen Zuckeralkohol umfassen, Formulierungen bereitstellen, die gut zur oralen Verabreichung von S1P Rezeptoragonisten geeignet sind. Diese Zusammensetzungen liefern ein bequemes Mittel für eine systemische Verabreichung von S1P Rezeptoragonisten, leiden nicht an den Nachteilen von flüssigen Formulierungen zur Injektion oder oralen Verwendung und haben gute physikochemische Eigenschaften und Lagereigenschaften. Insbesondere können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein großes Maß an Gleichförmigkeit der Verteilung des S1P Rezeptoragonisten in der Zusammensetzung wie auch eine hohe Stabilität zeigen. Die Zusammensetzungen der Erfindung können auf automatisierten Hochgeschwindigkeitsgeräten hergestellt werden und erfordern so keine Verkapselung per Hand.
[0006] Die zur Anwendung vorgesehenen S1P-Rezeptoragonisten sind typischerweise Sphingosinanaloga mit der Bezeichnung [0007] 2-Amino-2-[4-(3-benzyloxyphenoxy)-2-chlorphenyl]propyl-1,3-propan-diol, 2-Amino-2-[4-(benzyloxyphenylthio)-2-chlorphenyl]propyl-1,3-propan-diol oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz davon.
[0008] Demgegenüber ist aus dem Stand der Technik bekannt: JP 2002/241272 A und EP 1050301 A1 beziehen sich auf Zusammensetzungen, die einen S1 P-Rezeptoragonisten enthalten, in Form von flüssigen, z.B. injizierbaren, Zusammensetzungen oder auf Zusammensetzungen, die nicht oral verabreicht werden können; EP 1201236 A1 betrifft Zusammensetzungen, die 2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]-propan-1,3-diol enthalten, und offenbart eine Tablette, die Lactose enthält, und eine Kapsel, die Polyethylenglykol enthält; EP 0990440 A1 beschreibt flüssige Formulierungen, die 2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propan-1,3-diol, Lecithin und einen Zuckeralkohol enthalten.
[0009] Wenn die Verbindungen der Erfindung eines oder mehrere asymmetrische Zentren im Molekül aufweisen, werden die verschiedenen optischen Isomere, wie auch die Razemate, Diastereomere und Gemische hiervon umfasst.
[0010] Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Erfindung umfassen Salze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat, Salze mit organischen Säuren, wie die Salze Acetat, Fumarat, Maleat, Benzoat, Citrat, Malat, Methansul- 1 /6 österreichisches Patentamt AT 501 681 B1 2012-04-15 fonat und Benzolsulfonat oder geeigneterweise Salze mit Metallen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, Salze mit Aminen, wie Triethylamin und Salze mit dibasischen Aminosäuren, wie Lysin. Die Verbindungen und Salze der vorliegenden Erfindung umfassen die Hydrat-und Solvatformen.
[0011] Die Bindung an S1P-Rezeptoren kann gemäß den folgenden Tests bestimmt werden.
A. BINDUNGSAFFINITÄT DER S1P REZEPTORAGONISTEN AN EINZELNE HUMANE S1P REZEPTOREN
Transiente Transfektion von humanen S1P Rezeptoren in HEK293 Zellen [0012] S1P Rezeptoren und G, Proteine werden kloniert und gleiche Mengen an 4 cDNAs für den EDG Rezeptor, GiO, G,ß und Gi γ werden gemischt und zur Transfektion von Monolagen an HEK293 Zellen mittels des Calciumphosphatfällverfahrens verwendet (M. Wigler et al., Cell, 1977, 11, 223 und DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000, 57, 753). Kurz gesagt wird ein DNA Gemisch, das 25 pg DNA und 0,25 M CaCI2 enthält, zu HEPES-gepuffertem 2 mM Na2HP04 gegeben. Subkonfluente Monolagen an HEK293 Zellen werden mit 25 mM Chloroquin vergiftet und der DNA Niederschlag wird dann auf die Zellen angewendet. Nach 4 Stunden werden die Monolagen mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen und erneut mit Medium versetzt (90 % 1:1 Dulbeccos Modified Essential Medium (DMEM): F-12 + 10 % fetales Rinderserum). Die Zellen werden 48 bis 72 Stunden nach der Zugabe der DNA durch Abschaben in HME Puffer (20 mM HEPES, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7,4), der 10 % Saccharose enthält, auf Eis gewonnen und mittels eines Dounce Homogenisiergeräts zerstört. Nach einer Zentrifugation bei 800 x g wird der Überstand mit HME ohne Saccharose verdünnt und bei 100 000 x g für 1 Stunde zentrifugiert. Das entstehende Pellet wird erneut homogenisiert und eine zweite Stunde bei 100 000 x g zentrifugiert. Dieses rohe Membranpellet wird in HME mit Saccharose resuspendiert, aliquotiert und durch Eintauchen in flüssigem Stickstoff schockgefroren. Die Membranen werden bei 70°C gelagert. Die Proteinkonzentration wird spektrophotometrisch durch einen Bradfordproteintest bestimmt. GTPvS Bindungstest mittels S1P Rezeptor / HEK293 Membranpräparationen [0013] Die GTPyS Bindungsexperimente werden ausgeführt, wie dies von DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000, 57: 753 beschrieben ist. Die durch Liganden vermittelte GTPvS Bindung an G-Proteine wird in GTP Bindungspuffer (50 mM HEPES, 100 mM NaCI, 10 mM MgCI2, pH 7,5) mittels 25 pg einer Membranpräparation aus transient transfizierten HEK293 Zellen gemessen. Der Ligand wird zu Membranen in Gegenwart von 10 pM GDP und 0,1 nM [35S]GTPyS (1200 Ci/mmol) gegeben und bei 30°C für 30 Minuten inkubiert. Gebundenes GTPyS wird mittels des Brandei Erntegeräts (Gaithersburg, MD) von ungebundenem entfernt und mit einem Flüssig-scintillationszähler gezählt.
[0014] Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorzugsweise 0,01 bis 20 Gewichtsprozent des S1P Rezeptoragonisten, bevorzugter 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, beispielsweise 0,5 bis 5 Gewichtsprozent auf der Grundlage des Gesamtgewichts der Formulierung.
[0015] Der Zuckeralkohol kann als Verdünnungsmittel, Füllstoff oder Streckmittel dienen und kann geeigneterweise Mannit, Maltit, Inosit, Xylit oder Lactit sein, vorzugsweise ein nicht hygroskopischer Zuckeralkohol, beispielsweise Mannit (D-Mannit). Es kann ein einzelner Zuckeralkohol verwendet werden oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren Zuckeralkoholen, beispielsweise ein Gemisch aus Mannit und Xylit, beispielsweise in einem Verhältnis von 1:1 bis 4:1.
[0016] In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird der Zuckeralkohol aus einer sprühgetrockneten Zusammensetzung, beispielsweise Mannitzusammensetzung, mit einer hohen spezifischen Oberfläche hergestellt. Die Verwendung dieses Typs an Mannitzusammensetzung kann bei der Förderung der gleichförmigen Verteilung des S1P Rezeptoragonisten über das Mannit in der Zusammensetzung helfen. Eine größere Oberfläche kann durch die Bereitstellung eines Zuckeralkohols, beispielsweise Mannit erreicht werden, wobei die Präparation aus Partikeln mit einer kleineren mittleren Größe und/oder einer raueren Oberfläche auf jedem 2/6 österreichisches Patentamt AT 501 681 B1 2012-04-15
Partikel besteht. Die Verwendung eines sprühgetrockneten Zuckeralkohols, beispielsweise Mannit mit beispielsweise einer mittleren Partikelgröße von 300 pm oder weniger, verbessert auch die Verpressbarkeit und Härte der aus der Zusammensetzung gebildeten Tabletten.
[0017] Vorzugsweise beträgt die Einzelpunktoberfläche der Zuckeralkoholpräparation, beispielsweise von Mannit, 1 bis 7 m2/g, beispielsweise 2 bis 6 m2/g oder 3 bis 5 m2/g. Die Mannit-präparation kann geeigneterweise eine mittlere Partikelgröße von 100 bis 300 pm, beispielsweise 150 bis 250 pm und eine Schüttdichte von 0,4 bis 0,6 g/ml, beispielsweise 0,45 bis 0,55 g/ml aufweisen. Ein geeignetes Mannit mit großer Oberfläche ist Partek M200, das im Handel von E. Merck erhältlich ist.
[0018] Die Zusammensetzung beträgt vorzugsweise 75 bis 99,99 Gewichtsprozent des Zuckeralkohols, vorzugsweise 85 bis 99,9 Gewichtsprozent, beispielsweise 90 bis 99,5 Gewichtsprozent auf der Grundlage des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
[0019] Die Zusammensetzung umfasst ferner ein Gleitmittel. Geeignete Gleitmittel umfassen Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Glycerylpalmitostearat, Natrium-stearylfumarat, Canolaöl, hydriertes Pflanzenöl, wie hydriertes Rizinusöl (beispielsweise Cuti-na® oder Lubriwax® 101), Mineralöl, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumoxid, kolloidales Siliziumdioxid, Siliconflüssigkeit, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol, Natriumbenzoat, Talkum, Poloxa-mer oder ein Gemisch aus den oben erwähnten. Vorzugsweise umfasst das Gleitmittel Magnesiumstearat, hydriertes Rizinusöl oder Mineralöl. Kolloidales Siliciumdioxid und Polyethylenglykol sind als Gleitmittel weniger bevorzugt.
[0020] Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise 0,01 bis 5 Gewichtsprozent des Gleitmittels, bevorzugter 1 bis 3 Gewichtsprozent, beispielsweise etwa 2 Gewichtsprozent auf der Grundlage des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
[0021] Die Zusammensetzung kann einen oder mehrere weitere Hilfsstoffe umfassen, wie Träger, Bindemittel oder Verdünnungsmittel. Insbesondere kann die Zusammensetzung mikrokristalline Cellulose (beispielsweise Avicel®), Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxy-propylmethylcelulose, Stärke (beispielsweise Maisstärke) oder Dicalciumphosphat, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gewichtsprozent, beispielsweise 1 bis 30 Gewichtsprozent auf der Grundlage des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfassen. Wenn ein Bindemittel verwendet wird, beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, wird dies vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 8 %, beispielsweise 3 bis 6 Gewichtsprozent auf der Grundlage des Gesamtgewichts der Zusammensetzung eingearbeitet. Die Verwendung eines Bindemittels erhöht die Granulastärke der Formulierung, die insbesondere für feine Granulierungen wichtig ist. Mikrokristalline Cellulose und Methylcellulose sind besonders bevorzugt, wenn eine hohe Tablettenhärte und/oder eine längere Zerfallzeit erforderlich sind. Hydroxypropylcellulose ist bevorzugt, wenn ein schnellerer Zerfall erforderlich ist. Wo dies geeignet ist, kann Xylit auch als zusätzliches Bindemittel zugegeben werden, beispielsweise zusätzlich zu mikrokristalliner Cellulose, beispielsweise in einer Menge bis zu 20 Gewichtsprozent des Zuckeralkohols, beispielsweise Xylit.
[0022] In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung ferner einen Stabilisator, vorzugsweise Glycin HCl oder Natriumbicarbonat. Der Stabilisator kann in einer Menge von beispielsweise 0,1 bis 30 %, vorzugsweise 1 bis 20 Gewichtsprozent Vorkommen.
[0023] Die Zusammensetzung kann in Form eines Pulvers, von Granula oder Pellets oder einer Einheitsdosierungsform vorliegen, wie beispielsweise als Tablette oder Kapsel. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind für die Verkapselung in eine oral verabreichbare Kapselhülle, insbesondere eine Hartgelatinehülle gut angepasst.
[0024] Alternativ dazu können die Zusammensetzungen zu Tabletten verpresst werden. Die Tabletten können wahlweise beschichtet werden, beispielsweise mit Talkum oder einer Polysaccharid- (beispielsweise Cellulose) oder Hydroxypropylmethylcellulosebeschichtung.
[0025] Wenn die pharmazeutische Kapsel eine Einheitsdosierungsform ist, enthält jede Dosierung geeigneterweise 0,5 bis 10 mg des S1P Rezeptoragonisten. 3/6 österreichisches Patentamt AT 501 681 B1 2012-04-15 [0026] Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gute Stabilitätseigenschaften aufweisen, wie dies durch Standardstabilitätstests gezeigt wird, beispielsweise weisen sie eine Haltbarkeit von bis zu einem, zwei oder drei Jahren oder mehr auf. Die Stabilitätseigenschaften können beispielsweise durch Messen der Zerfallsprodukte durch HPLC Analyse nach einer Lagerung für bestimmte Zeiten bei bestimmten Temperaturen, beispielsweise 20°C, 40°C oder 60°C bestimmt werden.
[0027] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch Standardverfahren, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulier-, Zuckerbeschich-tungs-, Löse- oder Lyophilisierverfahren hergestellt werden. Verfahren, die verwendet werden können, sind in der Technik bekannt, beispielsweise die, welche beschrieben sind in L Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Ausgabe, 1986, H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hägers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. Ausgabe (Springer Verlag, 1971) und Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. Ausgabe, (Mack Publ., Co., 1970) oder in späteren Ausgaben.
[0028] In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die umfasst [0029] a) Mischung eines S1P Rezeptoragonisten mit einem Zuckeralkohol, [0030] b) Mahlung und/oder Granulierung des in (a) erhaltenen Gemisches, und [0031] c) Mischung des gemahlenen und/oder granulierten Gemisches, das in (b) erhalten wurde, mit einem Gleitmittel.
[0032] Unter Verwendung dieses Verfahrens erhält man eine Präparation mit einem guten Maß an Gleichförmigkeit des Gehalts und der Vermischung (das heißt eine im Wesentlichen gleichförmige Verteilung des S1P Rezeptoragonisten über die Zusammensetzung), Auflösungszeit und Stabilität.
[0033] Der S1P Rezeptoragonist, beispielsweise 2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propan-1,3-diolhydrochlorid kann wahlweise mikronisiert und/oder beispielsweise mit einem 400 bis 500 pm Sieb vor dem Schritt (a) vorgesiebt werden, um Klumpen zu entfernen. Der Mischungsschritt (a) kann geeigneterweise das Mischen des S1P Rezeptoragonisten und des Zuckeralkohols beispielsweise Mannit in einem geeigneten Mixer oder Mischer umfassen, beispielsweise bei 10 bis 400 Umdrehungen.
[0034] Das Verfahren kann durch Mischen der Komponenten ausgeführt werden. In dieser Ausführungsform kann der Mahlungsschritt (b) geeigneterweise die Passierung des in (a) erhaltenen Gemisches durch ein Sieb umfassen, das vorzugsweise eine Maschenweite von 400 bis 500 pm aufweist. Der Verfahrensschritt (a) kann das Mischen der gesamten Menge des S1P Rezeptoragonisten zuerst mit einer geringen Menge des Zuckeralkohols umfassen, beispielsweise von 5 bis 25 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts des Zuckeralkohols, um eine Vormischung zu bilden. Anschließend wird die verbleibende Menge an Zuckeralkohol zur Vormischung gegeben. Der Schritt (a) kann auch den Zugabeschritt einer Bindemittellösung zum Gemisch umfassen, beispielsweise Methylcellulose und/oder Xylit, wie einer wässrigen Lösung hiervon. Alternativ dazu wird das Bindemittel zum trockenen Gemisch gegeben und es wird Wasser in den Granulierungsschritt gegeben.
[0035] Das gemahlene Gemisch, das in (b) erhalten wird, kann wahlweise einmal oder mehrmals vermischt werden, bevor es mit dem Gleitmittel gemischt wird. Das Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, wird vorzugsweise vor dem Mischen mit einem 800 bis 900 pm Sieb vorgesiebt.
[0036] Alternativ dazu wird ein Nassgranulierungsschritt verwendet. In dieser Ausführungsform wird der S1P Rezeptoragonist vorzugsweise zuerst mit dem gewünschten Zuckeralkohol, beispielsweise Mannit, trocken gemischt, und das erhaltene Zuckeralkohol / S1P Rezeptoragonistgemisch wird dann mit einem Bindemittel trocken vermischt, wie Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose. Dann wird Wasser zugegeben und das Gemisch wird gra- 4/6

Claims (2)

  1. österreichisches Patentamt AT 501 681 B1 2012-04-15 nuliert, beispielsweise mittels eines automatisierten Granuliergeräts. Die Granulierung wird dann getrocknet und gemahlen. [0037] Erforderlichenfalls kann eine zusätzliche Menge an Bindemittel im Schritt (c) zum in (b) erhaltenen Gemisch gegeben werden. [0038] Das Verfahren kann ferner einen weiteren Schritt der Tablettierung oder Verkapselung des in (c) erhaltenen Gemisches beispielsweise in Hartgelatinekapseln mittels einer automatisierten Verkapselungsvorrichtung umfassen. Die Kapseln können gefärbt oder markiert sein, um ihnen ein individuelles Aussehen zu geben und sie sofort erkennbar zu machen. Die Verwendung von Farbstoffen kann zur Verbesserung des Aussehens wie auch zur Identifizierung der Kapseln dienen. Farbstoffe, die zur Verwendung in der Pharmazie typisch sind, umfassen Carotinoide, Eisenoxide und Chlorophyll. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Kapseln mittels eines Codes vermarktet. [0039] Insbesondere sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen brauchbar für: [0040] a) Behandlung und Prävention einer Organ- oder Gewebetransplantatabstossung, bei spielsweise zur Behandlung der Empfänger von Transplantaten, wie Herz, Lunge, Herz und Lunge in Kombination, Leber, Niere, Pankreas, Haut oder Hornhaut und der Prävention der Graft-versus-Host Erkrankung, wie sie manchmal nach einer Knochenmarkstransplantation auftritt, insbesondere zur Behandlung der akuten oder chronischen Allo- und Xenotransplantatabstossung oder zur Transplantation von Insulin-bildenden Zellen, wie beispielsweise Pankreasinselzellen, [0041] b) Behandlung und Prävention einer Autoimmunerkrankung oder von entzündlichen Zuständen, beispielsweise Multiple Sklerose, Arthritis (beispielsweise rheumatoide Arthritis), entzündliche Darmerkrankung, Hepatitis usw. [0042] c) Behandlung und Prävention einer viralen Myokarditis und viralen Erkrankungen, die durch eine virale Myokarditis verursacht werden, einschließlich Hepatitis und AIDS. [0043] Gemäß weiteren Aspekten liefert die Erfindung folgendes: [0044] 1. Eine wie oben definierte Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands, wie sie oben definiert sind. [0045] 2. Ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der einer Immunmodulierung bedarf, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer wie oben definierten Zusammensetzung an den Patienten umfasst. [0046] 3. Ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zu stands, wie sie oben definiert sind, das die Verabreichung einer wie oben definierten Zusammensetzung an den Patienten umfasst. [0047] 4. Verwendung einer wie oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, wie sie oben definiert sind. Patentansprüche 1. Feste orale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen S1P-Rezeptoragonis-ten, der ausgewählt ist aus 2-Amino-2-[4-(3-benzyloxyphenoxy)-2-chlorphenyl]propyl-1,3-propan-diol, 2-Amino-2-[4-(benzyloxyphenylthio)-2-chlorphenyl]propyl-1,3-propandiol oder pharmakologisch unbedenklichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung den S1P-Rezeptoragonisten in Kombination mit einem Zuckeralkohol aufweist.
  2. 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckeralkohol Mannit, Maltit, Inosit, Xylit, Lactit oder ein Gemisch davon ist. 5/6
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