NO20131287L - Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en S1P reseptoragonist og en sukkeralkohol - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en S1P reseptoragonist og en sukkeralkohol

Info

Publication number
NO20131287L
NO20131287L NO20131287A NO20131287A NO20131287L NO 20131287 L NO20131287 L NO 20131287L NO 20131287 A NO20131287 A NO 20131287A NO 20131287 A NO20131287 A NO 20131287A NO 20131287 L NO20131287 L NO 20131287L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sugar alcohol
receptor agonist
mixture
alkyl
mixing
Prior art date
Application number
NO20131287A
Other languages
English (en)
Other versions
NO335120B1 (no
Inventor
Alan Edward Royce
Tomoyuki Oomura
Madhusudhan Pudipeddi
Colleen Ruegger
Masaki Sasaki
Tokuhiro Tamura
Original Assignee
Novartis Ag
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32326722&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20131287(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20131287L publication Critical patent/NO20131287L/no
Application filed by Novartis Ag, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Novartis Ag
Publication of NO335120B1 publication Critical patent/NO335120B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Det beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av et fast, farmasøytisk preparat som er egnet for oral administrering og som omfatter; a) en S1P reseptoragonist; og b) en sukkeralkohol.

Description

Foreliggene oppfinnelse angår farmasøytiske preparater omfattende en sfingosin-1 fosfatreseptoragonist. Sfingosin 1 fosfat (heretter "SIP") er et naturlig serumlipid. I dag er det kjent 8 SIP reseptorer, nemlig S1P1 til S1P8. SIP reseptoragonister har aksellererende lymfocytt homing egenskaper.
SIP reseptoragonister er immunomodulerende forbindelser som utløser en lymfopeni som skyldes en refordeling, fortrinnsvis reversibel, av lymfocytter fra sirkulering til sekundært lymfatiske vev og fremtvinger en generalisert immunosuppressjon. Naive celler sekvesteres. CD4 og CD8 T-celler og B-celler fra blodet stimuleres til å migrere inn i lymfeknuter (LN) og Pyers puter (PP) og således inhiberes infiltrering av celler inn i transplanterte organer.
De forskjellige kjente SIP reseptoragonister viser strukturelle likheter, noe som resulterer i relaterte problemer med henblikk på å tilveiebringe en egnet formulering. Særlig er det et behov for en SIP reseptoragonistholdig formulering som er godt tilpasset oral administrering i fast form, f.eks som en tablett eller kapsel.
I henhold til dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et fast, farmasøytisk preparat som er egnet for oral administrering, omfattende en SIP reseptoragonist og en sukkeralkohol.
Det er overraskende funnet at de faste preparater omfattende en sukkeralkohol tilveiebringer formuleringer som er spesielt godt egnet for oral administrering av SIP reseptoragonister. Preparatene gir et hensiktsmessig middel for systemisk administrering av SIP reseptoragonister, lider ikke av manglene ved flytende formulering for injeksjon eller oral bruk, og har både fysisiokjemiske og lagringsegenskaper. Særlig kan preparatene ifølge oppfinnelsen viste et høyt nivå av enhetlighet ved fordeling av SIP reseptoragonisten i preparatet, så vel som høy stabilitet. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles med automatisert høyhastighetsutstyr og krever således ikke håndinn-kapsling.
SIP reseptoragonistene er typisk sfingosinanaloger som 2-substituerte 2-aminopropan-1,3-diol eller 2-amino-propanolderivater. Eksempler på egnde SIP reseptoragonister er f.eks: Forbindelser som beskrevet i EP 627406A1, f.eks en forbindelse med formel
I
der Ri er en rett eller forgrenet (C12-22) karbonkjede
som i kjeden kan ha en binding eller et heteroatom valgt blant en dobbeltbinding, en trippelbinding, O, S, NR.6, der R$er H, alkyl, aralkyl, acyl eller akloksykarbonyl og karbonyl og/eller
som som substituent kan ha alkoksy, alkenyloksy, alkynyloksy, aralkyloksy,
acyl, alkylamino, alkyltio, acylamino, alkoksykarbonyl, dkoksykarbonylamino, acyloksy, alkylkarbamoyl, nitro, halogen, amino, hydroksyimino, hydroksy eller karboksy; eller
Ri er
en fenylalkyl der alkyl er en rett eller forgrenet (C6-20) karbonkjede; eller en fenylalkyl der aklyl er en rett eller forgrenet (C1.30) karbonkjede der
fenylalkyl er substituert med
en rett eller forgrenet (C6-20) karbonkjede som eventuelt er substituert med
halogen,
en rett eller forgrenet (C6-20) alkoksykjede som eventuelt er substituert med
halogen,
en rett eller forgrenet (C6-20) alkenyloksy,
fenylalkoksy, halofenylalkoksy, fenylalkoksyalkyl, fenylalkoksy eller
fenoksyalkyl,
cykloalkylalkyl substituert med C6-2oalkyl,
heteroarylalkyl substituert med C6-2oalkyl,
heterocyklisk C6-2oalkyl eller
heterocyklisk alkyl substituert med C2-2oalkyl,
og der
alkyldelen kan ha
i karbonkjeden, en binding eller et heteroatom valgt blant en dobbeltbinding,
en trippelbinding, O, S, sulfinyl, sulfonyl eller NR6, der R6er som definert ovenfor, og
som en substituent alkoksy, alkenyloksy, alkynyloksy, aralkyloksy, acyl,
alkylamino, alktyltio, acylamino, alkoksykarbonyl, akloksykarbonylamino,
acyloksy, alkylkarbamoyl, nitro, halogen, amino, hydroksy eller karboksy, og
hver av R2, R3, R4og R5uavhengig er H, CMalkyl eller acyl
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
Forbindelser som beskrevet i EP 1002792A1, f.eks en forbindelse med formel II
der m er 1 til 9 og hver av R'2, R'3, R'4og R'5uavhengig er H, alkyl eller
acyl,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
Forbindelser som beskrevet i EP 0778263 Al, f.eks en forbindelse med formel III
der W er H; Ci.6alkyl, C2-6alkenyl eller C2-6alkynyl; usubstituert eller med OH-substituert fenyl; R"40(CH2)n; eller Ci^alkyl substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C3-8cykloalkyl, fenyl og fenyl substituert med OH; X er H eller usubstituert eller substituert rett alkyl med et antall p for karbonatomer og usubstituert eller substituert rett alkoksy med et antall (p-1) karbonatomer, f.eks substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, OH, Ci.6alkoksy, acyloksy, amino, Ci_6alkylamino, acylamino, okso, haloCi^alkyl, halogen, usubstituert fenyl og fenyl substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl, OH, Ci.6alkoksy, acyl, acyloksy, amino, Ci-6alkylamino, acylamino, haloCi.6alkyl og halogen; Y er H, Ci^alkyl, OH, Ci-6alkoksy, acyl, acyloksy, amino, Ci_6alkylamino, acylamino, haloCi-6alkyl eller halogen, Z2er en enkeltbinding eller en rett alkylen med et antall karbonatomer på q,
hver av p og q uavhengig er et helt tall 1 til 20 under den fomtsetning av 6<p+q< 23, m' er 1,2 eller 3, n er 2 eller 3,
hver av R2i, R"2, R"3og R"4uavhengig er H, CMalkyl eller acyl,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
Forbindelser som beskrevet i WO 02/18395, f.eks en forbindelse med formel IVA eller IVb
der Xaer O, S, NRiseller en gruppe -(CH2)na-, hvilken gruppe eventuelt er substituert med 1 til 4 halogen, n*er 1 eller 2, Ris er H eller (CM)alkyl, hvilken alkyl eventuelt er substituert med halogen; Riaer H, OH, (CM)alkyl eller 0(CM)alkyl der alkyl eventuelt er substituert med 1 til 3 halogen; Riber H, OH eller (CM)alkyl der alkyl eventuelt er substituert med halogen; hver R2auavhengig er valgt blant H eller (Ci_4)alkyl, hvilken alkyl eventuelt er substiuert med halogen; R3aer H, OH, halogen eller 0(CM)alkyl der alkyl eventuelt er substituert med halogen; og R31, er H, OH, halogen, (C^alkyl der alkyl eventuelt er substituert med hydroksy, eller 0(CM)alkyl der alkyl eventuelt er substituert med halogen; Yaer -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O eller S og R4aer (C4.i4)alkyl eller (Gj^alkenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt elelr hydrat derav; — Forbindelser som beskrevet i WO 02/076995, f.eks en forbindelse med formel V ; der ;rric er 1,2 eller 3; ;Xcer O eller en direkte binding; ;Rieer H; Ci-6aklyl som eventuelt er substituert med OH, acyl, halogen, C3.10cyklo alkyl, fenyl eller hydroksyfenylen; C2-6alkenyl; C2-6alkynyl; eller fenyl eventuelt substituert med OH; ;R2cer ; der R5Cer H eller CMalkyl som eventuelt er substituert med 1,2 eller 3 halogen atomer, og R6cer H eller CMalkyl som eventuelt er substituert med halogen; idet hver av R3Cog R4Cuavhengig er H, CMalkyl som eventuelt er substituert med halogen eller acyl, og Ro er Ci3.2oalkyl som eventuelt i kjeden er et oksygenatom og som eventuelt kan være substituert med nitro, halogen, amino, hydroksy eller karboksy; eller en rest med formel (a) ; der R7cer H, CMalkyl eller CMalkoksy og Rsc er substituert Ci_2oalkanoyl, fenylCi-walkyl der Ci.^alkyl eventuelt er substituert med halogen eller OH, cykloalkylCi-ualkoksy eller fenylCi-nalkoksy der cykloalkyl eller fenylringen eventuelt er substituert med halogen, CMalkyl og/eller CMalkoksy, fenylCi. ;i4alkoksyCi.i4alkyl, fenoksyCi-ualkoksy eller fenoksyCi-i4alkyl,;Rcogså er en rest med formel (a) der Rgcer Ci-nalkoksy når Ricer CMalkyl, C2. ;6alkenyl eller C2.6alkynyl,;eller en forbindelse med formel VI; ; der ;nxer 2, 3 eller 4;Rixer H; Ci-6alkyl eventuelt substituert med OH, acyl, halogen, cykloalkyl, fenyl eller hydroksyfenylen; C2-6alkenyl; C2-6alkynyl; eller fenyl eventuelt substituert ;OH; ;R2xer OH, CMalkyl eller acyl;der hver av R3Xog R^ uavhengig er H, CMalkyl eventuelt substituert med halogen eller acyl, ;R5X er H, CMalkyl eller CMalkoksy; og;R&cer Ci-2oalkanoyl substituert med cykloalkyl, cykloalkylCi-nalkoksy der cyklo alkylringen eventuelt er substituert med halogen, CMalkyl og/eller CMalkoksy; ;fenylCi.i4alkoksy der fenylringen eventuelt er substituert med halogen CMalkyl og/eller Cm alkoksy; fenylCi-ualkoksy der fenylringen eventuelt er substituert ;med PH eller pentyloksy eller heksyloksy når Ri.xer CMalkyl,;R6xogså er C^nalkoksy der Rixer C2^alkyl som er substituert med OH eller fenyl ;oksy eller heksyloksy når Rixer CMaklyl,;forutsatt at R6xer forskjellig fra fenylbutylenoksy når enten R5xer H eller Rixer metyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; ;Forbindelser som beskrevet i WO 02/06268A1 f.eks en forbindelse med formel ;VII ; der hver av Rid og R2duavhengig er H eller en aminbeskyttende gruppe; R3der hydrogen, en hydroksybeskyttende gruppe eller en rest med formelen R4der lavere alkyl; nder et helt tall fra 1 til 6; Xder etylen, vinylen, etynylen, en gruppe med formel -D-CFfe (der D er karbonyl -CH(OH)-, O, S eller N) aryl eller aryl substituert med opptil tre substituenter valgt fra en gruppe som definert nedenfor; Yder en enkeltbinding, Ci-ioalkylen, Ci-ioalkylen som er substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppene a og b, Ci-ioalkylen med O eller S i midten eller enden av karbonkjeden, eller Ci-ioalkylen med O eller S i midten eller slutten av karbonkjeden som er substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppene a og b; R.5der hydrogen, cykloalkyl, aryl, heterocykel, cykloalkyl som er substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppene a og b, aryl substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppene og b, eller heterocykel substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppene a og b; hver av R&iog R.7duavhengig er H eller en substituent valgt fra gruppe a; hver av Rgdog Rgauavhengig er H eller CMalkyl eventuelt substituert med halogen; <gruppe a> er halogen, lavere alkyl, halogeno lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, karboksyl, lavere alkoksykarbonyl, hydroksy, lavere alifatisk acyl, amino, mono-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, lavere alifatisk acylamino, cyano eller nitro; og <gruppe b> er cykloalkyl, aryl, heterocykel i det hver eventuelt er substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppe a; forutsatt at når Rsder hydrogen er Yden gruppe eksklusivt av enkeltbinding eller rett Ci_loalkylen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav; - Forbindelser som beskrevet i JP-14316985 (JP2002326985), f.eks en forbindelse med formel VIII: ;der Rie, R2e, R30 R4e, Rse, R<5e, Rje, i^, Xe og Yeer som beskrevet i JP-14316985; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav; - Forbindelser som beskrevet i WO 03/29184 og WO 03/29205, f.eks forbindelser med formel IX ;der Xfer O eller S, og Rif, R2f, R3fog nf er som beskrevet i WO 03/29184 og 03/29305, hver av R4fog Rsf uavhengig er H eller en rest med formelen ;der hver av Rgfog R9fuavhengig er H eller CMalkyl som eventuelt er substituert med halogen; f.eks 2-amino-2-[4-(3-benzyloksyfenoksy)-2-klorfenyl]propyl-l,2-propandiol eller 2-ammo-2-[4-(ben2yloksyfenyltio)-2-klorfenyl]propyl-l,3-propandiol eller et farmakologisk salt derav; . - Forbindelser som beskrevet i WO 03/062252A1, f.eks en forbindelse med formel X ; der ;Ar er fenyl eller naftyl; hver av mg og ng uavhengig er 0 eller 1; A er valgt blant COOH, P03H2, P02H, S03H, PO(Cl-3alkyl)OH og lH-tetrazol-5-yl; hver av Rig og Rig uavhengig er H, halogen, OH, COOH eller CMalkyl som eventuelt er substituert med halogen; R3g er H eller Cl-4alkyl som eventuelt er substituert med halogen eller OH; hver R4g uavhengig er halogen, eller eventuelt halogen subsituert Cl-4alkyl eller Cl-3alkoksy; og hver av Rg og M har en av betydningene som angitt for B henholdsvis C i WO 03/062252Al; ;- Forbindelser som beskrevet i WO 03/062248A2, f.eks en forbindelse med formel XI ; ; der Ar er fenyl eller naftyl; n er 2,3 eller 4; A er COOH, lH-tetrazol-5-yl, P03H2, P02H2, -S03H eller PO(R5h)OH der R5h er valgt blant Cl-4alkyl, hydroksyCl-4alkyl, fenyl, -CO-C1-3 alkoksy og -CH(OH)-fenyl der nevnte fenyl eller fenyldel eventuelt er substituert; hver av Rlh og R2h uavhengig er H, halogen, OH, COOH eller eventuelt halogen substituert Cl-6alkyl eller fenyl; R3h er H eller CMalkyl eventuelt substituert med halogen og/eller OH; hver R4h uavhengig er halogen, OH, COOH, CMalkyl, S(O)0,l eller 2C1-3alkyl, Cl-3alkoksy, C3-6cykloalkoksy, aryl eller aralkoksy, der alkyldelene eventuelt kan være substituert med 1-3 halogener; og hver av Rg og M har en av betydningene som angitt for B henholdsvis C, i WO 03/062248A2. ;I henhold til en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen kan en SIP reseptoragonist for anvendelse i en kombinasjon ifølge oppfinnelsen også være en selektiv SIP reseptor, f.eks en forbindelse som har en selektivitet for SIP 1 reseptoren i forhold til S1P3 reseptoren på minst 20 ganger, f.eks 100, 500,1000 eller 2000 ganger, målt ved forholdet mellom EC50 for S1P1 reseptoren og EC50 for S1P3 reseptoren som evanulert i en 35S-GTPyS bindingsanalyse idet forbindelsen har en EC50 verdi for binding til S1P1 reseptoren på 100 nM eller mindre, evaluert ved 35S-GTPyS bindings-analysen. Representative S1P1 reseptoragonister er f.eks forbindelser som er oppsummert i WO 03/061567, hvis innhold anses som del av beskrivelsen, f.eks en forbindelse med formelen ; I hvert tilfelle der patentsøknader eller tilsvarende refereres anses materialet som angår forbindelsene herved som del av foreliggende beskrivelse. ;Acyl kan være en rest Ry-CO- der Ry er CMalkyl, C3-6cykloalkyl, fenyl eller fenylCi.4alkyl. Hvis ikke annet er sagt kan alkyl, alkoksy, alkenyl eller alkynyl være rett eller forgrenet. ;Når, i forbindelser med formel I, karbonkjeden som Ri er substituert, er den fortrinnsvis substituert med halogen, nitro, amino, hydroksy eller karboksy. Når karbonkjeden er avbrutt av en eventuelt substituert fenylen er karbonkjeden fortrinnsvis usubstituert. Når fenylendelen er substituert er den fortrinnsvis substituert med halogen, nitro, amino, metoksy, hydroksy eller karboksy. ;Foretrukne forbindelser med formel I er de der Ri er Ci3-2oalkyl, eventuelt substituert med nitro, halogen, amino, hydroksy eller karboksy, og, mer spesielt de der Ri er fenylalkyl substituert med C6-i4alkylkjede eventuelt substituert med halogen, og alkyldelen er en Ci^alkyl som eventuelt er substiuert med hydroksy. Mer foretrukket er Ri fenylCi_6alkyl som er substituert på fenyl med en rett eller forgrenet, fortrinnsvis rett, C6-i4alkylkjede. C6-14alkylkjeden kan være i orto, meta eller para, fortrinnsvis para. ;Fortrinnsvis er hver av R2til R5H.;En foretrukken forbindelse med formel I er 2-aminotetradecyl-l,3-propandiol. En spesielt foretrukken SIP reseptoragonist med formel I er FTY720, dvs 2-amino2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-l,3-diol i fri form eller i en farmasøytisk akseptabel saltform (heretter angitt som forbindelse A), f.eks hydrokloridet som vist: ; En foretrukken forbindelse med formel II er en der hver av R'2til R'5er H og m er 4, dvs 2-amino-2-{2-[4-(l-okso-5-fenylpentyl)fenyl]etyl}propan-l,3-diol, i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform (heretter angitt som forbindelse B), f.eks hydrokloridet. ;En foretrukken forbindelse med formel III er den der W er CH3, hver av R"itil R"3er H, Z2er etylen, X er heptyloksy og Y er H, dvs 2-amino-4-(4-heptyloksyfenyl)-2-metyl-butanol i fri form eller i farmasøytisk akseptabel form (nedenfor angitt som forbindelse C), f.eks hydrokloridet. R-enantiomeren er spesielt foretrukket. ;En foretrukken forbindelse med formel 4a er FTY720 fosfat (R2aer H, R3er OH, Xaer O, Ria og Rib er OH). En foretrukken forbindelse med formel IVb er forbindelse C fosfatet (R2aer H, R3ber OH, Xaer O, Riaog Riber OH, Yaer O og Rjaer heptyl). En foretrukken forbindelse med formel V er forbindelse B fosfatet. ;En foretrukken forbindelse med formel V er fosforsyremono-[(R)-2-amino-2-metyl-4-(4-pentyloksy-fenyl)-butyl] ester. ;En foretrukken forbindelse med formel VIII er (2R)-2-amino-4-[3-(4-cykloheksyloksy-butyl)-benzo [b]tien-6-yl] -2-metylbutan-1 -ol. ;Når forbindelsene med formlene I til XIII har et eller flere asymmetriske sentra i molekylet er de forskjellige optiske isomerer så vel som racemater, diastereomerer og blandinger derav, omfattet. ;Eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I til XIII inkluderer salter med uorganiske syrer som hydroklorid-, hydrobromid- og sulfat-, salter med organiske syrer som acetat-, fumarat-, maleat-, benzoat-, citrat-, malat-, metan-sulfonat og og benzensulfonatsalter eller, hvis hensiktsmessig, salter med metaller som natrium-, kalium-, kalsium- og aluminium- samt salter med aminer som trietylamin- og salter med dibasiske aminosyrer som lysinsalter. Forbindelsene og saltene ifølge oppfinnelsen omfatter hydrat- og solvatformer. ;Binding til SIP reseptorer kan bestemmes i henhold til de følgende analyser.;A. Bindingsaffinitet for S1P reseptoragonister til individuelle human SIP ;reseptorer.;Transienttransfeksjon av human SIP reseptorer i HEK293 celler.;SIP reseptorer og Gi proteiner klonet og like mengder av 4 cDNA'er for EDG reseptorer, Gi-a, Gi-P og Gj-y ble blandet og benyttet for å transfektere monosjiktet av HEK293 celler ved bruk av kalsiumfosfatpresipitatmetoden (M. Wigler et al, Cell. 1977; 11; 223 og DS. Im et al, Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753). Kort sagt blir en DNA blanding inneholdende 25 ug DNA og 0,25 M CaCl2, satt til HEPES-buffret 2 mM Na2HP04. Subkonfluente monosjikt av HEK293 celler forgiftes med 25 mM klorokin og DNA presipitatet bringes så til cellene. Etter 4 timer vaskes monosjiktene med fosfat buffret saltoppløsning og gis tilbake til medium (90 % 1:1 Dulbeccos modifiserte essensielle medium (DMEM): E12 + 10 % føtalt bovinserum). Cellene høstes 48 - 72 timer etter tilsetning av DNA ved skraping i HME bufferen (i mM: 20 HEPES, 5 MgCl2,1 EDTA, pH 7,4) inneholdende 10 % sukrose på is, og disurpteres ved bruk av en Dounce homogenisør. Etter sentrifugering ved 800 x g fortynnes supernatanten med HME uten sukrose og sentrifugeres ved 100.000 x g i 1 time. Den resulterende pellet rehomogeniseres og sentrifugeres en andre time ved 100.000 x g. Den urene memebran-pellet resuspenderes i HME med sukrose, aliquoteres og bråfryses ved nedsenking i flytende nitrogen. Membranene lagres ved 70°C. Proteinkonsentrasjonen bestemmes spektroskopisk ved Bradford proteinanalyse. ;GTPyS bindingsanalyse ved bruk av SIP reseptor/HEKJ293 membranpreparater ;GTPyS bindingsforsøk ble gjennomført som beskrevet av DS Im et al; Mol. Pharmacol. 2000; 57:753. Ligandmediert GTPyS binding til G-proteiner måles i GTP bindings-buffer (i mM: 50 HEPES, 100 NaCl, 100 MgCl2, pH 7,5) ved bruk av 25 \ ig av et membranpreparat fra transienttransfekterte HEK293 celler. Ligand settes til membranene i nærvær av 10 uM GDP og 0,1 nM [<35>S]GTPyS (1200 Ci/mmol) og inkuberes ved 30°C i 30 minutter. Bundet GTPyS separeres fra ikke-bundet ved bruk av en Brandel høster (Gaithersburg, MD) og telles med en væskescintillasjonsteller. ;Preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 0,01 til 20 vekt-% SIP reseptoragonister og spesielt 0,1 til 10 vekt-%, f.eks 0,5 til 5 vekt-%, basert på den totale vekt av preparatet. ;Sukkeralkoholen kan virke som diluent, bærer, fyllstoff eller massegivende middel og kan hensiktsmessig være mannitol, maltitol, inositol, xylitol eller laktitol, fortrinnsvis en i det vesentlige ikke-hygroskopisk sukkeralkohol, f.eks mannitol (D-mannitol). Dette kan benyttes i en enkel sukkeralkohol eller en blanding av to eller flere slike, f.eks en blanding av mannitol og xylitol, f.eks i et forhold på 1:1 til 4:1. ;I en spesielt foretrukken utførelsesform fremstilles sukkeralkoholen fra et spraytørket preparat, f.eks et mannitolpreparat, med et høyt, spesifikt overflateareal. Bruken av denne type mannitolpreparat kan understøtte og fremme en enhetlig fordeling av SIP reseptoragonisten i preparatets mannitol. Et høyere overflateareal kan oppnås ved å tilveiebringe en sukkeralkohol, f.eks mannitol, der preparatet består av partikler med en mindre midlere størrelse og/eller en grovere overflate på hver partikkel. Bruken av den spraytørkede sukkeralkohol, f.eks mannitol, f.eks med en midlere partikkelstørrelse på 300 um eller mindre, er også funnet å forbedre komprimerbarheten og hardheten for ;tabletter som dannes fra preparatet.;Fortrinnsvis er enkeltpunkts overflatearealet for sukkeralkoholpreparatet, f.eks mannitol, 1 til 7 m<2>/g, f.eks 2 til 6 m<2>/g eller 3 til 5 m<2>/g. Mannitolpreparatet kan hensiktsmessig ha en midlere partikkelstørrelse på 100 til 300 um, f.eks 150 til 250 um og en bulkdensitet på 0,4 til 0,6 g/ml, f.eks 0,45 til 0,55 g/ml. En egnet høyoverflate-areal mannitol er Parteck M200 kommersielt tilgjengelig fra E. Merck. ;Preparatet inneholder fortrinnsvis 75 til 99,99 vekt-% sukkeralkohol, spesielt 85 til 99,9 % og særlig 90 til 99,5 vekt-%, beregnet på den totale vekt av preparatet. ;Preparatet omfatter videre fortrinnsvis et smøremiddel. Egnede slike inkluderer stearin-syre, magnesiumstearat, kalsiumstearat, sinkstearat, glyserylpalmitostearat, natrium-stearylfumarat, kanolaolje, hydrogenert, vegetabilsk olje som hydrogenert ricinusolje (F.eks Cutina® eller Lubriwax® 101), mineralolje, natriumlaurylsulfat, magnesium-oksid, kolloid silisiumdioksid, silikonfluid, polyetylenglykol, polyvinylalkohol, natriumbenzoat, talkum, poloksamer, eller en blanding av hvilken som helst av disse. Fortrinnsvis omfatter smøremidlet magnesiumstearat, hydrogenert ricinusolje eller mineralolje. Kolloid silisiumdioksid og polyetylenglykol er mindre foretrukket som smøremiddel. ;Preparatet inneholder fortrinnsvis 0,01 til 5 vekt-% smøremiddel, spesielt 1 til 3 vekt-% og særlig rundt 2 vekt-%, beregnet på den totale vekt av preparatet. ;Preparatet kan omfatte en eller flere eksipienter som bærere, bindemidler eller diluenter. Særlig kan preparatet omfatte mikrokrystallinsk cellulose (f.eks Avicel®), metylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, stivelse (f.eks mais-stivelse) eller dikalsiumfosfat, fortrinnsvis i en mengde fra 0,1 til 90 vekt-%, f.eks fra 1 til 30 vekt-%, beregnet på den totale vekt av preparatet. Der et bindemiddel som mikrokrystallinsk cellulose, metylcellulose osv benyttes, er forbindelsen fortrinnsvis inkludert i en mengde fra 1 til 8, f.eks 3 til 6 vekt-%, beregnet på den totale vekt av preparatet. Bruken av et bindemiddel øker granulstyrken for formuleringen, noe som særlig er viktig for fine granulater. Mikrokrystallinsk cellulose og metylcellulose er spesielt foretrukket der en høy tabletthardhet og/eller lengre disintegreringstid er krevet. Hydroksypropylcellulose er foretrukket der hurtigere disintegrering er krevet. Der det er hensiktsmessig kan xylitol også settes til som et ytterligere bindemiddel, f.eks i tillegg til mikrokrystallinsk cellulose, f.eks i en mengde opptil 20 vekt-% av sukkeralkoholen, f.eks xylitol. ;I en utførelsesform omfatter preparatet videre en stabilisator, fortrinnsvis glysin HC1 eller natriumbikarbonat. Stabilisatoren kan være tilstede i en mengde av f.eks 0,1 til 30 vekt-%, særlig 1 til 20 vekt-%. ;Preparatet kan foreligge i form av et pulver, granuler eller pellets, eller en enhetsdoseform, f.eks som en tablett eller kapsel. Preparatet ifølge opprinnelsen er veltilpasset for innkapsling i et oralt administrerbart kapselskall, særlig et hardgelatinskall. ;Alternativt kan preparatene kompakteres til tabletter. Tablettene kan eventuelt belegges, f.eks med talkum eller et polysakkarid (f.eks cellulose) eller hydroksypropylmetylcellulose. ;Der den farmasøytiske kapsel er i enhetsdoseform vil hver enhetsdose hensiktsmessig inneholde 0,5 til 10 mg av SIP reseptoragonisten. ;Preparatene ifølge opprinnelsen kan vise gode stabilitetskrakteristika som indikert ved standard stabilitetsprøver, f.eks med en hylletidsstabilitet opptil en, to eller tre år eller sågar lenger. Stabilitetskarakteristiska kan bestemmes f.eks ved å måle dekomponer-ingsproduktene ved HPLC analyse etter lagring i spesielle tidsrom, særlig temperaturer, f.eks20,40 eller 60°C. ;De farmasøytiske produkter ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved standard prosesser, f.eks ved konvensjonell blanding, granulering, sukkerbelegning, oppløsning eller lyo-filisering. Prosedyrer som kan benyttes er velkjente i teknikken, f.eks som beskrevet av L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. utgave, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. utgave (Springer Verlag, 1971) og Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. utgave (Mack Publ., Co., 1970) og senere utgivere. ;I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som omfatter: (a) en blanding av en S1P reseptoragonist med en sukkeralkohol; (b) oppmaling og/eller granulering av blandingen oppnådd under (a); og (c) blanding av den oppmalte og/eller granulerte blanding fra (b) med et smøremiddel. ;Ved å benytte denne prosess oppnås det et preparat med et godt nivå av innholds- og blandingsenhetlighet (dvs en i det vesentlige enhetlig fordeling av SIP reseptoragonisten i preparatet), oppløsningstid og stabilitet. ;SIP reseptoragonisten, f.eks 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-l,3-diol, ;hydroklorid, kan eventuelt mikroniseres, og/eller forsiktes, f.eks med en 400 til 500 um sikt, før trinn (a), for å fjerne klumper. Blandingstrinnet (a) kan hensiktsmessig omfatte blanding av SIP reseptoragonisten og sukkeralkoholen, f.eks mannitol, i en hvilken som helst egnet blander ved f.eks 100 til 400 omdreininger. ;Fremstillingen kan gjennomføres ved tørrblanding av komponentene. I denne utførelsesform kan oppmalingstrinnet (b) hensiktsmessig omfatte føring av blandingen som oppnådd under (a) gjennom en duk som fortrinnsvis har en maskevidde på 400 til 500 nm. Prosesstrinn (a) kan omfatte trinnet blanding av den totale mengde av SIP reseptoragonist med først en liten mengde sukkeralkohol, f.eks fra 5 til 25 vekt-% av den totale vekt av sukkeralkoholen, for å danne en forblanding. Deretter tilsettes den gjenværende mengde sukkeralkohol til forblandingen. Trinn (a) kan også omfatte tilsetning av en bindemiddeloppløsning, f.eks metylcellulose og/eller xylitol, f.eks en vandig blanding, til det hele. Alternaivt tilsettes bindemidlet til blandingen i tørr form og vann tilsettes i granuleringstrinnet. ;Den oppmalte blanding oppnådd under (b) kan eventuelt blandes en gang til før blanding med smøremidlet. Smøremidlet, f.eks magnesiumstearat, siktes fortrinnsvis på forhånd, f.eks med en 800 til 900 um duk før blanding. ;Alternativt benyttes det en våtgranuleirngsprosess. I denne utførelsesform blir SIP reseptoragonisten fortrinnsvis først tørrblandet med den ønskede sukkeralkohol, f.eks mannitol, og den oppnådde sukkeralkohol/SIP reseptoragonistblanding tørrblandes så med et bindemiddel som hydroksypropylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose. Vann tilsettes deretter og blandingen granuleres, f.eks ved bruk av en automatisert granulator. Granulater tørkes deretter og males opp. Hvis ønskelig kan en ytterligere mengde bindemiddel i trinn (c) settes til blandingen som oppnås i trinn (b). ;Prosessen kan omfatte et ytterligere trinn med tablettering eller innkapsling av blandingen som oppnådd under (c), f.eks i en hardgelatinkapsel ved bruk av en automatisert innkapslingsinnretning. Kapslene kan farges eller merkes for å gi et individuelt utseende og for å gjøre dem umiddelbart gjenkjennbare. Anvendelsen av fargestoffer kan tjene til å forsterke utseendet så vel som å identifisere kapslene. Fargestoffer som er egnet for bruk i farmasi inkluderer typiske karotinoider, jernoksider og klorofyll. Fortrinnsvis merkes kapslene ifølge oppfinnelsen ved bruk av en kode. ;De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er brukbare, enten alene eller i kombinasjon med andre aktive midler, for terapi og prevensjon av tilstander som f.eks beskrevet i US 5.604.229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6.004.565, US 6.274.629 og JP-14316985, hvis innhold anses som del av beskrivelsen. ;Særlig er de farmasøytiske preparater brukbare for:;a) terapi og prevensjon av organ- eller vevtransplantatrejeksjon, f.eks for behandling av resipienter av hjerte-, lunge-, kombinert hjerte-lunge-, lever-, nyre-, pankreatiske, hud- eller kornealtransplantater, og prevensjon av graft-versus-vertssykdom, slik det noen ganger skjer etter benmargtransplantasjon; særlig ved behandling av akutt eller komisk allo- og xenograftrejeksjon eller ved transplantasjon av insulinproduserende celler, f.eks pankreatiske øyceller; b) terapi og prevensjon av autoimmune sykdommer av inflammatoriske tilstander, f.eks multippel sklerose, artritt (f.eks reumatoid artritt), inflamma-torisk tarmsykdom, hepatitt osv; c) terapi og prevensjon av viral myokarditt og virale sykdommer forårsaket av viral myokarditt inkludert hepatitt og AIDS. ;I henhold til dette inkluderer ytterligere aspekter ved oppfinnelsen:;1. Et preparat som definert ovenfor, for bruk ved terapi eller prevensjon av en sykdom eller tilstand som definert ovenfor. 2. En metode for behandling av et individ som trenger immunomodulering, omfattende administrering av en effektiv mengde av et preparat som definert ovenfor. 3. En fremgangsmåte for terapi eller prevensjon av en sykdom eller tilstand som definert ovenfor omfattende administrering til individet av et preparat som definert ovenfor. 4. Anvendelse av et farmasøytisk preparat som definert ovenfor for fremstilling av et medikament for prevensjon eller terapi av en sykdom eller en tilstand som definert ovenfor. ;Oppfinnelsen skal nå beskrives under henvisning til de følgende, spesifikke utførelses-foraier. ;EKSEMPEL 1;Mikronisert forbindelse A, f.eks 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-l,3-diol, hydrokloridsalt (FTY720), siktes og 116,7 g av den siktede forbindelse blandes med 9683,3 g mannitol (Parteck M200 fra E. Merck). Blandingen males så i en Frewitt MGI mølle (Key International Inc. USA) ved bruk av en 30 mesh duk. Magnesiumstearatet siktes ved bruk av en 20 mesh duk og 200 g av den siktede forbindelse blandes med FTY720/mannitolblandingen for å gi en produktsammensetning. ;Produktblandingen kompakteres så i en tablettpresse ved bruk av en 7 mm form for å gi 120 mg tabletter som hver inneholder: ; <*>1 mg forbindelse A i fri form er ekvivalent med 1,12 mg FTY720
EKSEMPEL 2
I et ytterligere eksempel gjentas prosessen i eksempel 1 bortsett fra at magnesiumstearat erstattes med Cutina® (hydrogenert ricinusolje).
EKSEMPEL 3
Forbindelse A, f.eks FTY720, og mannitol (Parteck M200 fra E.Merck) siktes begge separat ved bruk av en 18 mesh duk. 1,9 g siktet FTY720 blandes med 40 g siktet mannitol ved 120 omdreininger i en blander ved 32 omdr/min. FTY720:manntiol blandingen siktes så gjennom en 35 mesh duk.
Den siktede FTY720/mannitol blanding settes til en granulator sammen med ytterligere 340,1 g mannitol og 12 g hydroksypropylcellulose. Blandingen blandes i 3 minutter. Vann settes til i en mengde av 100 ml/minutt og blandingen granuleres i 2 minutter. Granulatet overføres til en skåltørker og tørkes ved 50°C i 150 minutter.
Blandingen blandes deretter i en Frewitt MGI innretning ved bruk av en 35 mesh duk. Magnesiumstearat siktes og 6 g siktet forbindelse blandes ved 90 omdreininger ved 32 omdr/min med FTY720/mannitol blandingen for å gi en produktsammensetning som viser en i det vesentlige enhetlig fordeling av SIP reseptoragonisten i mannitolen i blandingen.
Produktblandingen fylles så i nr 3 hardgelatinskall og en Hoflinger & Karg 400 innkapslingsinnretning. 120 mg av produktblandingen settes til hver kapsel. Derfor inneholder hver kapsel:
EKSEMPEL 4
I et ytterligere eksempel gjentas prosessen fra eksempel 3 bortsett fra at magnesiumstearatet erstattes med Cutina® (hydrogenert ricinusolje).
EKSEMPEL 5
I et ytterligere eksempel gjentas prosessen fra eksempel 3 bortsett fra at hydroksy-propylcellulosen erstattes med hydroksypropylmetylcellulose.
EKSEMPEL 6a
Mikronisert forbindelse A, f.eks FTY720, siktes ved bruk av en 400 um (40 mesh) duk. 58,35 g av den siktede forbindelse blandes med 4841,65 g mannitol (Parteck M200 fra E. Merck) i en 351 Bohle blander ved 240 blandingsomdreininger. Blandingen males så opp i en Frewitt MGI innretning ved bruk av en 400 um mesh duk og den oppmalte blanding blandes en gang til. Magnesiumstearat siktes og 100 g av den siktede forbindelse blandes med FTY720/mannitol blandingen for å gi en produktblanding som viser en i det vesentlige enhetlig fordeling av SIP reseptoragonisten i mannitolen i blandingen.
Produktblandingen fylles så i nr 3 hardgelatinskall på en Hoflinger & Karg 400 inn-kapslmgsinnretning. 120 mg av produktblandingen settes til hver kapsel. Derfor inneholder hver kapsel:
EKSEMPEL 6b
I en alternativ utførelsesform fremstilles kapslene ved bruk av komponentene og i de mengder som er beskrevet i eksempel 6a, men FTY720 blandes først med 14 mg mannitol (før sikting). Blandingen siktes så som beskrevet ovenfor. Den siktede blanding blandes deretter med gjenværende mannitol og mangesiustearat tilsettes, fulgt av ytterligere blanding og fylling i kapsler.
EKSEMPLER 7 og 8
I ytterligere eksempler fremstilles kapsler som beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at hver kapsel inneholder hver komponent i de følgende mengder:
EKSEMPLER 9 til 11
I ytterligere eksempler fremstilles kapsler som beskrevet i eksemplene 6 til 8 bortsett fra at magnesiumstearat erstattes i hvert tilfelle med Cutina® (hydrogenert ricinusolje).
EKSEMPLER 12 til 22
I ytterligere eksempler fremstilles det kapsler eller tabletter som beskrevet i eksemplene 1 til 11 bortsett fra at FTY720 i hvert tilfelle erstattes med 2-amino-2-{2-[4-(l-okso-5-fenylpentyl)fenyl]etyl}propan-1,3-diol hydroklorid.
EKSEMPLER 23 og 24
Kapsler inneholdende de følgende bestanddeler fremstilles ved å veie inn hver komponent og ved blanding i en morter og så fylling i kapsler:
EKSEMPLER 25 til 27
Farmasøytiske preparater inneholdende de følgende bestanddeler fremstilles:
FTY720 og en andel av D-mannitolen lik to ganger vekten av FTY720 blandes i en Microspeed Mixer MS-5 (Palmer, USA) i 2 minutter ved 1200 omdr/min. Gjenværende D-mannitol settes til blandingen og det hele blandes i 2 minutter. 80 eller 60 ml 5 % metylcellulose SM-25 oppløsning mates til fra en binge og granuleres under de samme betingelser. Blandingen ekstruderes gjennom en duk med 0,4 mm åpninger ved bruk av en ekstruder av typen RG-5. Det ekstruderte materialet tørkes ved 65°C med en virvelsjikt granulator STREAI type (Patheon, Canada) og siktes så gjennom en 24 mesh sikt. Fine partikler som passerer gjennom en 60 mesh sikt fjernes. De oppnådde, fine granuler fylles i kapsler med en Zuma kapselfyllemaskin (100 mg per kapsel).
EKSEMPLER 28 til 31
Tabletter inneholdende de foregående bestanddeler (i mg) fremstilles:
FTY720, D-mannitol og xylitol anbringes i en virvelsjikt granulator (MP-01 modell, Powrex), blandes i fem minutter og granuleres under spray av bindemiddeloppløsning fulgt av tørking til utløpstemperaturen når 40°C. Granulermgsbetingelsene er vist nedenfor. Tørket pulver føres gjennom en 24 mesh sikt, tilsettes til den spesifiserte mengde av fyllstoff og smøremiddel, og blandes i en blander (Tubular Mixer, WAB) i tre minutter for å gi pulveret for kompresjon.
Det resulterende pulver komprimeres i en tabletteirngsmaskin (Cleanpress correct 12 HUK, Kikushui Siesakusho) med en stanser på 7 mm indre diameter x 7,5 mm radius ve en kompresjonsgrad på 9800 N.
Granulermgsbetingelser:
EKSEMPLER 32 til 39
Tabletter inneholdende de følgende bestanddeler (i mg) fremstilles:

Claims (20)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av en fast formulering, egnet for oral administrering, som omfatter: (a) å blande en SIP reseptoragonist med en sukkeralkohol; (b) å knuse og/eller granulere blandingen oppnådd i (a); og (c) å blande den knuste og/eller granulerte blandingen oppnådd i (b) med et smøremiddel, der SIP reseptoragonisten er 2-amino-2-[2(4-oktylfenyl)etyl]propan-l,3-diol (FTY720) på fri form eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der SIP reseptoragonisten mikroniseres og/eller forsiktes før trinn (a).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, der blandetrinnet (a) omfatter blanding av SIP reseptoragonisten og sukkeralkoholen i en egnet blander ved f.eks 100 til 400 omdreininger.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3, der komponentene tørrblandes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, der oppmalingstrinnet (b) omfatter å føre blandingen oppnådd under (a) gjennom en sikt.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 5, der trinn (a) omfatter trinnet med først å blande den totale mengden av SIP reseptoragonist med en liten mengde sukkeralkohol for å danne en forblanding.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, der forblandingen i trinn (a) omfatter fra 5 til 25 vekt-% av den totale vekt av sukkeralkoholen.
8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der trinn (a) videre omfatter trinnet med å tilsette en bindemiddeloppløsning til blandingen.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av av kravene 4 til 8, der bindemidlet tilsettes til blandingen i tørr form og vann tilsettes i granuleringstrinnet.
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der den oppmalte blandingen oppnådd under (b) blandes før blanding med smøremidlet.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der smøremidlet er forsiktet før blanding.
12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, der en ytterligere mengde bindemiddel tilsettes i trinn (c) til blandingen oppnådd under (b).
13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av av kravene 1 til 4, som omfatter de følgende trinn: i) SIP reseptoragonisten tørrblandes med sukkeralkoholen, ii) den oppnådde sukkeralkohol-/S 1P reseptoragonistblandingen tørrblandes med et bindemiddel, iii) vann tilsettes, iv) blandingen granuleres, og v) granuleringen tørkes og males opp.
14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der preparatet inneholder 0,01 til 20 vekt-% SIP reseptoragonist, basert på den totale vekt av preparatet.
15. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der preparatet inneholder 75 til 99,99 vekt-% sukkeralkohol, basert på den totale vekt av preparatet.
16. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der sukkeralkoholen er valgt blandt mannitol, maltitol, inositol, xylitol, laktitol og blandinger derav.
17. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16, der sukkeralkoholen er mannitol eller en blanding av mannitol og xylitol.
18. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17, der SIP reseptoragonisten er 2-amino-2-[2(4-oktylfenyl)etyl]propan-l,3-diol (FTY720), eller hydrokloridsaltet derav.
19. Farmasøytisk preparat oppnådd ved en fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18.
20. Farmasøytisk preparat ifølge krav 19, i form av en kapsel eller tablett.
NO20131287A 2003-04-08 2013-09-26 Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk preparat som innbefatter en S1P reseptoragonist og en sukkeralkohol. NO335120B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46121503P 2003-04-08 2003-04-08
PCT/EP2004/003656 WO2004089341A1 (en) 2003-04-08 2004-04-06 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20131287L true NO20131287L (no) 2006-01-09
NO335120B1 NO335120B1 (no) 2014-09-22

Family

ID=32326722

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055231A NO329332B1 (no) 2003-04-08 2005-11-07 Faste farmasoytiske preparater som innbefatter en S1P-reseptoragonist og en sukkeralkohol
NO20100250A NO334116B1 (no) 2003-04-08 2010-02-18 Farmasøytisk preparat som innbefatter en S1P reseptoragonist og en sukkeralkohol, og framgangsmåte til fremstilling derav
NO2011016C NO2011016I2 (no) 2003-04-08 2011-09-08 Inn navn: Fingolimod=2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-1,3-diol, hydroklorid
NO20131287A NO335120B1 (no) 2003-04-08 2013-09-26 Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk preparat som innbefatter en S1P reseptoragonist og en sukkeralkohol.

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055231A NO329332B1 (no) 2003-04-08 2005-11-07 Faste farmasoytiske preparater som innbefatter en S1P-reseptoragonist og en sukkeralkohol
NO20100250A NO334116B1 (no) 2003-04-08 2010-02-18 Farmasøytisk preparat som innbefatter en S1P reseptoragonist og en sukkeralkohol, og framgangsmåte til fremstilling derav
NO2011016C NO2011016I2 (no) 2003-04-08 2011-09-08 Inn navn: Fingolimod=2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-1,3-diol, hydroklorid

Country Status (42)

Country Link
US (11) US20060275357A1 (no)
EP (5) EP2008650A3 (no)
JP (3) JP5495467B2 (no)
KR (3) KR20110005320A (no)
CN (2) CN101797241B (no)
AR (3) AR043987A1 (no)
AT (3) AT501681B1 (no)
AU (1) AU2004228929B2 (no)
BE (2) BE1015972A5 (no)
BR (1) BRPI0409250B8 (no)
CA (2) CA2707750A1 (no)
CL (2) CL2004000745A1 (no)
CY (3) CY1110260T1 (no)
DE (4) DE202004021680U1 (no)
DK (2) DK1613288T3 (no)
EC (1) ECSP056090A (no)
ES (3) ES2228282B1 (no)
FR (2) FR2854073B1 (no)
GB (1) GB2400318B (no)
GR (1) GR1005052B (no)
HK (3) HK1071685A1 (no)
HR (3) HRP20050886B1 (no)
HU (2) HUE028247T2 (no)
IL (3) IL170888A (no)
IS (2) IS2682B (no)
IT (1) ITMI20040682A1 (no)
LU (1) LU91867I2 (no)
MA (1) MA27729A1 (no)
MX (1) MXPA05010860A (no)
MY (1) MY141249A (no)
NO (4) NO329332B1 (no)
NZ (3) NZ542622A (no)
PE (5) PE20131352A1 (no)
PL (2) PL1613288T3 (no)
PT (1) PT1613288E (no)
RU (5) RU2358716C2 (no)
SG (1) SG175449A1 (no)
SI (2) SI1613288T1 (no)
TN (1) TNSN05256A1 (no)
TW (1) TWI332847B (no)
WO (1) WO2004089341A1 (no)
ZA (1) ZA200507394B (no)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1773307E (pt) * 2004-07-30 2015-01-14 Novartis Ag Formulações de compostos à base de 2-amino-1,3- propanodiol
CN1891212B (zh) * 2005-07-07 2010-10-13 马启明 一种口服制剂及其制备方法
BRPI0615906A2 (pt) * 2005-09-09 2011-05-31 Novartis Ag tratamento de doenças autoimunes
AU2006311584B2 (en) 2005-11-09 2012-03-08 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
AU2007261345B2 (en) 2006-06-19 2012-02-23 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1923055A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Freeze-dried pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
MX2009002993A (es) * 2006-09-26 2009-04-01 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden un modulador de s1p.
EP1923058A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Coated pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
AU2011235934A1 (en) * 2006-09-26 2011-11-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an S1P modulator
EP1905434A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-02 Novartis AG Organic compounds comprising an S1P receptor agonist and their therapeutic use
EP1923054A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Fast disintegrating pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
WO2008124210A1 (en) * 2007-02-14 2008-10-16 Emory University Methods and compositions for treating or preventing infection using leukocyte sequestration agents
BRPI0809205B8 (pt) 2007-03-29 2021-05-25 Daiichi Sankyo Co Ltd composição farmacêutica
KR20170125413A (ko) 2007-10-04 2017-11-14 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
SG187458A1 (en) * 2007-10-12 2013-02-28 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
AU2012216630B2 (en) * 2007-10-12 2015-01-22 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators
JP5534645B2 (ja) * 2008-01-11 2014-07-02 日医工株式会社 無包装状態において安定性に優れた塩酸サルポグレラート含有経口投与製剤
US8476305B2 (en) 2008-02-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising amino alcohol derivative as active ingredient
ES2617628T5 (es) 2008-03-17 2020-06-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Régimen de dosificación para un agonista selectivo del receptor de S1P1
CA2728436C (en) * 2008-06-20 2016-07-26 Merck Patent Gmbh Directly compressible and rapidly disintegrating tablet matrix
EP3545953A1 (en) 2008-06-20 2019-10-02 Novartis AG Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis
PL2334202T3 (pl) * 2008-09-04 2012-04-30 Cargill Inc Tabletkowanie erytrytolu
CA2741312C (en) 2008-10-21 2020-10-27 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
CN107233336A (zh) * 2008-11-11 2017-10-10 诺华股份有限公司 芬戈莫德的结晶形式
AU2013100532B4 (en) * 2008-11-11 2013-11-28 Novartis Ag Crystalline forms of fingolimod HCL
AU2009315735B2 (en) 2008-11-11 2013-01-10 Novartis Ag Salts of fingolimod
CA2747427C (en) 2008-12-17 2015-10-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing diamine derivative
EP2383272A4 (en) 2009-01-13 2012-07-25 Daiichi Sankyo Co Ltd INHIBITOR OF AN ACTIVE FACTOR OF BLOOD COAGULATION
EP2407457B1 (en) 2009-03-10 2015-04-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing diamine derivative
ES2542237T3 (es) 2009-03-13 2015-08-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un derivado de diamina ópticamente activo
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
KR20120037396A (ko) * 2009-06-18 2012-04-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 용출성이 개선된 의약 조성물
US9675566B2 (en) 2009-07-16 2017-06-13 Pathologica Llc Method of treatment with anti-inflammatory and analgesic compounds which are GI-, renal-, and platelet-sparing
JP5919196B2 (ja) 2009-11-13 2016-05-18 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用
SG183843A1 (en) 2010-03-01 2012-10-30 Onyx Therapeutics Inc Compounds for immunoproteasome inhibition
WO2011115066A1 (ja) 2010-03-19 2011-09-22 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法
ES2601884T3 (es) 2010-03-19 2017-02-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento para mejorar la capacidad de disolución de un anticoagulante
WO2011131368A2 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Ratiopharm Gmbh A method of preparing an oral dosage form comprising fingolimod
JP5780657B2 (ja) 2010-07-02 2015-09-16 第一三共株式会社 光学活性ジアミン誘導体の塩の製造方法
WO2012070059A1 (en) 2010-11-25 2012-05-31 Shilpa Medicare Limited Fingolimod polymorphs and their processes
MX371290B (es) 2011-01-07 2020-01-24 Novartis Ag Formulaciones inmunosupresoras.
ES2662373T3 (es) 2011-01-19 2018-04-06 Pathologica, Llc. Formas de dosificación farmacéutica oral de liberación controlada que comprenden MGBG
JO3177B1 (ar) 2011-04-01 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول
US9186333B2 (en) * 2011-08-01 2015-11-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing pharmaceutical compositions of fingolimod
CN103732227B (zh) 2011-08-10 2017-04-12 第一三共株式会社 含有二胺衍生物的药物组合物
WO2013091704A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising fingolimod
RU2482842C1 (ru) * 2012-04-26 2013-05-27 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения
RU2506949C1 (ru) * 2012-06-13 2014-02-20 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
JP2015524394A (ja) 2012-07-09 2015-08-24 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ
RU2496486C1 (ru) * 2012-07-11 2013-10-27 Александр Васильевич Иващенко Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение
EP3831372A1 (en) * 2013-01-08 2021-06-09 Pathologica LLC Mitoguazone for preventing the relapse or the progression of multiple sclerosis
WO2014141298A2 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Astron Research Limited Stable pharmaceutical composition of fingolimod
ES2733920T3 (es) * 2013-04-26 2019-12-03 Univ Kyoto Composición que comprende un agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato para inhibir la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para reducirlo
MX370184B (es) * 2013-05-13 2019-12-04 Synthon Bv Composición farmacéutica que comprende fingolimod.
US20160128951A1 (en) * 2013-07-29 2016-05-12 Aizant Drug Research Solutions Pvt Ltd Pharmaceutical compositions of fingolimod
RU2530626C1 (ru) * 2013-10-21 2014-10-10 Ооо "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
CN106794159A (zh) * 2014-08-22 2017-05-31 广东东阳光药业有限公司 一种芬戈莫德固体组合物及其制备方法
WO2016042493A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Aizant Drug Research Pvt. Ltd Pharmaceutical compositions of fingolimod
JP2018502168A (ja) * 2015-01-20 2018-01-25 ハンダ ファーマシューティカルズ エルエルシー 安定な固体フィンゴリモド剤形
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
US20180042895A1 (en) 2015-02-26 2018-02-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
RU2577230C1 (ru) * 2015-04-09 2016-03-10 Общество с ограниченной ответственностью "Лонг Шенг Фарма Рус" Способ получения капсул финголимода гидрохлорида
US9690975B2 (en) * 2015-05-28 2017-06-27 Axogen Corporation Quantitative structural assay of a nerve graft
US11434200B2 (en) 2017-03-09 2022-09-06 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound and a coformer, compositions and methods of use thereof
EP3419607B1 (en) 2017-03-29 2019-11-20 Deva Holding Anonim Sirketi Stable formulations of fingolimod
GR1009654B (el) 2018-08-31 2019-11-18 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν ανοσοτροποποιητικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
DE102018217334A1 (de) 2018-10-10 2020-04-16 Harbins Ruhr Bioscience, Inc. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder der Desinfektion, Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittel/Futterergänzungsmittel und Pflanzenschutzmittel
JP7503420B2 (ja) * 2020-05-18 2024-06-20 東和薬品株式会社 フィンゴリモドを含む医薬組成物とその製造方法及び安定化方法
WO2022015348A1 (en) 2020-07-16 2022-01-20 Harbins Ruhr Bioscience, Inc. Sphingoid compounds for use in prophylaxis and/or therapy of coronaviridae infection

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7607683A (nl) * 1976-07-12 1978-01-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan.
US4110332A (en) * 1977-05-05 1978-08-29 Chevron Research Company 1-Triorganostannyl-3-organothio-4-substituted-1,2,4-delta2 -triazolidin-5-ones
US4559153A (en) 1983-10-25 1985-12-17 Phillips Petroleum Company Metal working lubricant
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
JP2841857B2 (ja) * 1990-11-29 1998-12-24 田辺製薬株式会社 長期間安定な経口用医薬製剤
DK0627406T3 (da) 1992-10-21 1999-07-12 Taito Co 2-Amino-1,3-propandiolforbindelser og immunundertrykkende midler
ES2171191T3 (es) 1994-08-22 2002-09-01 Mitsubishi Pharma Corp Compuesto de benceno y uso medicinal del mismo.
EP0812588B1 (en) 1995-12-28 2004-10-13 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical external preparations for topical administration comprising 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol for the treatment of diseases induced from immune disorder
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
JPH11209277A (ja) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
JP2002241272A (ja) 1996-07-18 2002-08-28 Mitsubishi Pharma Corp 医薬処方組成物
GB9624038D0 (en) 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
DK0990440T3 (da) * 1997-02-27 2009-02-23 Novartis Ag Farmaceutisk sammensætning indeholdende 2-amino-2[2-(4-octylphenyl)-ethyl]-propan-1,3-diol, en lecithin og et saccharid
PT1002792E (pt) * 1997-04-04 2004-12-31 Mitsubishi Pharma Corp Compostos de 2-aminopropano-1,3-diol, sua utilizacao medicinal e intermediariosda sintese dos mesmos
JPH1180026A (ja) * 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
JP3545595B2 (ja) 1998-04-01 2004-07-21 花王株式会社 スフィンゴ糖脂質の製造法
JP4627356B2 (ja) 1999-06-30 2011-02-09 松森　　昭 ウイルス性心筋炎の予防または治療薬剤
KR20020027463A (ko) * 1999-07-12 2002-04-13 우에노 도시오 스핀고신-1-인산 수용체 아고니스트 또는스핀고신-1-인산을 유효 성분으로서 함유하는 선유화 억제제
AU6950301A (en) 2000-07-13 2002-01-30 Sankyo Co Amino alcohol derivatives
CA2421893A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Merck And Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
US6953332B1 (en) 2000-11-28 2005-10-11 St. Jude Medical, Inc. Mandrel for use in forming valved prostheses having polymer leaflets by dip coating
US7326801B2 (en) 2001-03-26 2008-02-05 Novartis Ag 2-amino-propanol derivatives
US7521192B2 (en) 2001-04-18 2009-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. EDG: modulators of lymphocyte activation and migration
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
WO2003020313A1 (fr) 2001-09-04 2003-03-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre les maladies respiratoires renfermant un agent de regulation du recepteur de la sphingosine-1-phosphate
US6963012B2 (en) 2001-09-27 2005-11-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ether derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
US6960692B2 (en) 2001-09-27 2005-11-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
US20050070506A1 (en) 2002-01-18 2005-03-31 Doherty George A. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US7351725B2 (en) 2002-01-18 2008-04-01 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists
SI1772145T1 (sl) * 2004-07-16 2011-06-30 Kyorin Seiyaku Kk Postopek za učinkovito uporabo zdravila in postopek za preprečevanje stranskih učinkov

Also Published As

Publication number Publication date
IS8885A (is) 2010-02-25
CA2521325C (en) 2010-09-14
PE20090743A1 (es) 2009-07-17
ES2228282B1 (es) 2006-02-16
EP2316431A1 (en) 2011-05-04
HK1071685A1 (en) 2005-07-29
IL197578A0 (en) 2011-07-31
ITMI20040682A1 (it) 2004-07-06
ES2556947T3 (es) 2016-01-21
BRPI0409250B1 (pt) 2017-07-11
AR078782A2 (es) 2011-11-30
GB2400318A (en) 2004-10-13
NO2011016I1 (no) 2011-09-19
IS2682B (is) 2010-10-15
NO2011016I2 (no) 2012-08-27
PE20130200A1 (es) 2013-03-09
HUS1100016I1 (hu) 2016-08-29
BE1015972A5 (fr) 2005-12-06
CL2011000450A1 (es) 2011-11-25
NZ592339A (en) 2012-09-28
US20140011885A1 (en) 2014-01-09
AU2004228929A1 (en) 2004-10-21
JP2004307506A (ja) 2004-11-04
RU2010147000A (ru) 2012-08-10
CA2707750A1 (en) 2004-10-21
CN101797241A (zh) 2010-08-11
NO20055231D0 (no) 2005-11-07
JP2011006461A (ja) 2011-01-13
ATE414508T1 (de) 2008-12-15
LU91867I9 (no) 2019-01-03
ES2228282A1 (es) 2005-04-01
CY2011013I1 (el) 2014-04-09
RU2010146697A (ru) 2012-05-27
US20110105620A1 (en) 2011-05-05
HUE028247T2 (en) 2016-12-28
CA2521325A1 (en) 2004-10-21
KR101367574B1 (ko) 2014-02-25
HRP20050886A2 (en) 2006-11-30
DE602004017847D1 (de) 2009-01-02
DE102004016947A1 (de) 2004-10-21
DK2316431T3 (en) 2016-01-11
GB0407819D0 (en) 2004-05-12
IE20040246A1 (en) 2004-12-15
EP2316431B1 (en) 2015-09-30
US20080311188A1 (en) 2008-12-18
IL242037A0 (en) 2015-11-30
WO2004089341A1 (en) 2004-10-21
CY1110260T1 (el) 2014-04-09
CN1767819A (zh) 2006-05-03
CY1117071T1 (el) 2017-04-05
TW200503784A (en) 2005-02-01
PE20050396A1 (es) 2005-07-05
ECSP056090A (es) 2006-03-01
FR2854073A1 (fr) 2004-10-29
JP5495467B2 (ja) 2014-05-21
SI2316431T1 (sl) 2016-04-29
KR20120101148A (ko) 2012-09-12
US20220031609A1 (en) 2022-02-03
BRPI0409250B8 (pt) 2022-01-18
AT501681A1 (de) 2006-10-15
FR11C0036I2 (fr) 2023-12-29
BE2011C030I2 (no) 2023-03-07
KR20050121712A (ko) 2005-12-27
US20200237690A1 (en) 2020-07-30
GR20040100121A (el) 2004-12-17
RU2475236C2 (ru) 2013-02-20
HRP20100600A2 (hr) 2011-03-31
NO20100250L (no) 2006-01-09
DK1613288T3 (da) 2009-03-23
AU2004228929B2 (en) 2008-02-07
HRP20050886B1 (en) 2011-01-31
CN1767819B (zh) 2010-07-28
GR1005052B (el) 2005-11-30
PL1613288T3 (pl) 2009-07-31
AR078781A2 (es) 2011-11-30
NO329332B1 (no) 2010-09-27
JP5543298B2 (ja) 2014-07-09
DE202004021680U1 (de) 2010-04-22
IS8114A (is) 2005-11-01
MXPA05010860A (es) 2006-05-25
RU2012148593A (ru) 2014-05-20
CN101797241B (zh) 2013-03-27
JP2013177404A (ja) 2013-09-09
ES2320767T3 (es) 2009-05-28
FR11C0036I1 (fr) 2011-10-14
PE20131352A1 (es) 2013-11-14
PE20150676A1 (es) 2015-05-17
EP1613288B1 (en) 2008-11-19
NZ586280A (en) 2011-12-22
US20090203798A1 (en) 2009-08-13
US20170290787A1 (en) 2017-10-12
HRP20100601A2 (hr) 2011-03-31
MA27729A1 (fr) 2006-01-02
US8324283B2 (en) 2012-12-04
ZA200507394B (en) 2007-03-28
CY2011013I2 (el) 2014-04-09
US20130108675A1 (en) 2013-05-02
RU2475237C2 (ru) 2013-02-20
HK1155647A1 (en) 2012-05-25
EP2008650A3 (en) 2011-04-27
HRP20100601B1 (hr) 2016-12-02
IL170888A (en) 2010-06-16
BRPI0409250A (pt) 2006-03-28
CL2004000745A1 (es) 2005-02-11
NO334116B1 (no) 2013-12-16
FR2854073B1 (fr) 2008-03-14
RU2005134173A (ru) 2006-09-10
EP2008650A2 (en) 2008-12-31
EP2319502A1 (en) 2011-05-11
KR20110005320A (ko) 2011-01-17
AR043987A1 (es) 2005-08-17
MY141249A (en) 2010-03-31
SG175449A1 (en) 2011-11-28
GB2400318B (en) 2005-08-10
NZ542622A (en) 2009-01-31
HK1091114A1 (en) 2007-01-12
RU2358716C2 (ru) 2009-06-20
US20190175527A1 (en) 2019-06-13
TNSN05256A1 (en) 2007-07-10
NO335120B1 (no) 2014-09-22
PT1613288E (pt) 2009-02-25
RU2009105403A (ru) 2010-08-27
AT501681B1 (de) 2012-04-15
IL197578A (en) 2015-10-29
DE122011100047I1 (de) 2011-12-15
NO20055231L (no) 2006-01-09
PL2316431T3 (pl) 2016-09-30
US20060275357A1 (en) 2006-12-07
EP1613288A1 (en) 2006-01-11
SI1613288T1 (sl) 2009-04-30
EP2769713A1 (en) 2014-08-27
TWI332847B (en) 2010-11-11
LU91867I2 (fr) 2011-11-08
AT504853A2 (de) 2008-08-15
US20140255497A1 (en) 2014-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20131287L (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en S1P reseptoragonist og en sukkeralkohol
AU2011205050B2 (en) Solid pharmaceutical compositions comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol
AU2008200368B2 (en) Solid pharmaceutical compositions comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol
IE85095B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a sphingosine-1 phosphate receptor agonist