ES2228282B1 - Composicion farmaceutica que comprende un agonista del receptor de fosfato de esfingosina-1. - Google Patents

Composicion farmaceutica que comprende un agonista del receptor de fosfato de esfingosina-1.

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ES2228282B1 ES200400852A ES200400852A ES2228282B1 ES 2228282 B1 ES2228282 B1 ES 2228282B1 ES 200400852 A ES200400852 A ES 200400852A ES 200400852 A ES200400852 A ES 200400852A ES 2228282 B1 ES2228282 B1 ES 2228282B1
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Abstract

Composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor de fosfato de esfingosina-1, en particular una composición farmacéutica sólida adecuada para la administración oral, que comprende: (a) un agonista del receptor de S1P; y (b) un alcohol de azúcar.

Description

Composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor de fosfato de esfingosina-1.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista de receptor de fosfato de esfingosina-1. El fosfato de esfingosina-1 (de aquí en adelante "S1P") es un lípido natural del suero. Actualmente, existen 8 receptores conocidos de S1P, principalmente S1P1 a S1P8. Los agonistas del receptor de S1P tienen propiedades aceleradoras de alojamiento de linfocito.
Los agonistas del receptor de S1P son compuestos inmunomoduladores que producen una linfopenia que resulta de una re-distribución, preferiblemente reversible, de linfocitos a partir de la circulación hacia el tejido linfático secundario, evocando una inmunosupresión generalizada. Las células Naive (ingenuas) son secuestradas, las células T CD4 y CD8 y células B de la sangre son estimuladas para emigrar a los nodos linfáticos (LN) y parches Peyer (PP), y de esta manera se inhibe la infiltración de células a órganos trasplantados.
Los varios agonistas del receptor S1P conocidos muestran similitudes estructurales, las cuales dan como resultado problemas relacionados al proporcionar una formulación adecuada. En particular, existe la necesidad de una formulación que contenga el agonista de receptor de S1P, la cual esté bien adaptada para administración oral en una forma sólida, por ejemplo, como una tableta o cápsula.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral, que comprende un agonista del receptor S1P y un alcohol de azúcar.
Sorprendentemente se ha encontrado que las composiciones sólidas que comprenden un alcohol de azúcar proporcionan formulaciones que son particularmente bien adecuadas para la administración oral de agonistas del receptor S1P. Las composiciones proporcionan un medio conveniente de administración sistémica de agonistas del receptor S1P, no presentan las desventajas de las formulaciones líquidas para inyección o uso oral, y tienen buenas propiedades fisicoquímicas y de almacenamiento. En particular, las composiciones de la presente invención pueden mostrar un alto nivel de uniformidad en la distribución del agonista de receptor S1P a través de la composición, así como una alta estabilidad. Las composiciones de la invención pueden ser fabricadas en un equipo automático a alta velocidad, y de esta manera no requieren de encapsulación manual.
Los agonistas de receptor de S1P típicamente son análogos de esfingosina, tales como 2-amino-propano-1,3-diol 2-substituido o derivados de 2-amino-propanol. Ejemplos de agonistas del receptor S1P apropiados son, por ejemplo:
- Los compuestos descritos en EP627406A1, por ejemplo, un compuesto de fórmula I:
1
en donde R_{1} es una cadena de carbono recta o ramificada (C_{12-22}),
- que puede tener en la cadena un enlace o un heteroátomo seleccionado de un doble enlace, un triple enlace, O, S, NR_{6}, en donde R_{6} es H, alquilo, aralquilo, acilo o alcoxicarbonilo, y carbonilo, y/o
- que puede tener como un substituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o
R_{1} es
- un fenilalquilo, en donde el alquilo es una cadena de carbono recta o ramificada (C_{6-20}); o
- un fenilalquilo, en donde el alquilo es una cadena de carbono recta o ramificada (C_{1-30}), en donde dicho fenilalquilo está substituido por:
- una cadena de carbono recta o ramificada (C_{6-20}) opcionalmente substituida por halógeno,
- una cadena alcoxi recta o ramificada (C_{6-20}) opcionalmente substituida por halógeno,
- un alqueniloxi recto o ramificado (C_{6-20})-fenilalcoxi, halofenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo,
- cicloalquilalquilo substituido por alquilo de 6 a 20 átomos de carbono,
- heteroarilalquilo substituido por alquilo de 6 a 20 átomos de carbono,
- alquilo de 6 a 20 átomos de carbono heterociclico, o
- alquilo heterocíclico substituido por alquilo de 2 a 20 átomos de carbono,
y en donde:
la porción alquilo puede tener:
- en la cadena de carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionado de un doble enlace, un triple enlace, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR_{6}, en donde R_{6} es como se definió anteriormente, y
- como un substituyente, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, independientemente, es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- compuestos como se describe en EP 1002792A1, por ejemplo un compuesto de la fórmula II:
2
en donde m es de 1 a 9 y cada uno de R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} y R'_{5}, independientemente, es H, alquilo o acilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
- compuestos como se describe en EP 0778263 A1, por ejemplo, un compuesto de la fórmula III:
3
en donde W es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; fenilo no substituido o substituido por OH; R''_{4}O(CH_{2})_{n}; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo y fenilo substituido por OH;
X es H o alquilo de cadena recta no substituido o substituido, teniendo un número p de átomos de carbono o alcoxi de cadena recta no substituido o substituido teniendo un número (p-1) de átomos de carbono, por ejemplo, substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilamino, oxo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, fenilo no substituido y fenilo substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, aciloxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilamino, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno; Y es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, aciloxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acilamino, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno, Z_{2} es un enlace individual o un alquileno de cadena recta que tiene un número de átomos de carbono de q, cada uno de p y q, independientemente, es un número entero de 1 a 20, siempre que 6\leqp+1\leq23, m' es 1, 2 ó 3, n es 2 ó 3, cada uno de R''_{1}, R''_{2}, R''_{3} y R''_{4}, independientemente, es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o acilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
- compuestos como se describe en WO 02/18395, por ejemplo un compuesto de la fórmula IVa o IVb.
4
en donde X_{a} es O, S, NR_{1S} o un grupo -(CH_{2})_{na}-, dicho grupo está no substituido o substituido por 1 a 4 halógenos; n_{a} es 1 ó 2, R_{1S} es H a alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dicho alquilo está no substituida o substituido por halógeno; R_{1a} es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquila está no substituido o substituido por 1 a 3 halógenos; R_{1b} es H, OH o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo está no substituido o substituido por halógeno; cada uno de R_{2a} independientemente se selecciona de H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dicho alquilo está no substituido o substituido por halógeno; R_{3a} es H, OH, halógeno o O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo está no substituido o substituido por halógeno; y R_{3b} es H, OH, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo está no substituido o substituido por hidroxi, o, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo está no substituido o substituido por halógeno; Y_{a} es -CH_{2}-, C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O o S, y R_{4a} es alquilo de 1 a 14 átomos de carbono o alquenilo de 4 a 14 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos;
- compuestos como se describen en WO 02/076995, por ejemplo, un compuesto de la fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
5
en donde
m_{c} es 1, 2 ó 3;
X_{c} es O o un enlace directo;
R_{1c} es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por OH, acilo, halógeno, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, fenilo o hidroxi-fenileno; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; o fenilo opcionalmente substituido por OH;
R_{2c} es
6
en donde R_{5c} es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, y R_{6c} es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno; cada uno de R_{3c} y R_{4c}, independientemente, es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno, o acilo, y
R_{c} es alquilo de 13 a 20 átomos de carbono, el cual opcionalmente puede tener en la cadena un átomo de oxigeno y que opcionalmente puede estar sustituido por nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi; o un residuo de la fórmula (a):
7
en donde R_{7c} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y R_{8c} es alcanoilo de 1 a 20 átomos de carbono substituido, fenilalquilo de 1 a 14 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 14 átomos de carbono está opcionalmente substituido por halógeno o OH, cicloalquilalcoxi de 1 a 14 átomos de carbono, o fenilalcoxi de 1 a 14 átomos de carbono, en donde el anillo cicloalquilo o fenilo está opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilalcoxi de 1 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 14 átomos de carbono, fenoxialcoxi de 1 a 14 átomos de carbono o fenoxialquilo de 1 a 14 átomos de carbono, R_{c} también siendo un residuo de la fórmula (a) en donde R_{8c} es alcoxi de 1 a 14 átomos de carbono cuando Rin es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un compuesto de la fórmula VI:
8
en donde
n_{x} es 2, 3 ó 4;
R_{1x} es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por OH, acilo, halógeno, cicloalquilo, fenilo o hidroxi-fenileno; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; o fenilo opcionalmente substituido por OH;
R_{2x} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o acilo,
Cada uno de R_{3x} y R_{4x}, independientemente es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno o acilo, R_{5x} es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y
R_{6x} es alcanoilo de 1 a 20 átomos de carbono substituido por cicloalquilo; cicloalquilacoxi de 1 a 14 átomos de carbono, en donde el anillo cicloalquilo está opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; fenilalcoxi de 1 a 14 átomos de carbono, en donde el anillo fenilo está opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
R_{6x} siendo también alcoxi de 4 a 14 átomos de carbono cuando R_{1x} es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido por OH, o pentiloxi o hexiloxi, cuando R_{1x}, es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que R_{6x} sea diferente de fenil-butilenoxi cuando ya sea R_{5x} es H o R_{1x} es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
- compuestos como se describe en WO 02/06268 A1, por ejemplo, un compuesto de la fórmula VII:
9
en donde cada uno de R_{1d} y R_{2d}, independientemente es H, o un grupo aminoprotector; R_{3d} es hidrógeno, un grupo hidroxiprotector o un residuo de la fórmula:
10
R_{4d} es alquilo inferior;
n_{d} es un entero de 1 a 6;
X_{d} es etileno, vinileno, etinileno, un grupo que tiene la fórmula -D-CH_{2}- (en donde D es carbonilo, -CH(OH)-, O, S o N), arilo o arilo substituido hasta por 3 substituyentes seleccionados del grupo a como se definió anteriormente;
Y_{d} es un enlace individual, alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 1 a 10 átomos de carbono que está substituido hasta por 3 substituyentes seleccionados de los grupos a y b, alquileno de 1 a 10 átomos de carbono que tiene O, o S a la mitad o al final de la cadena de carbono, o alquileno de 1 a 10 átomos de carbono teniendo O, o S a la mitad o al final de la cadena de carbono, que está substituido hasta por 3 substituyentes seleccionados de los grupos a y b; R_{5d} es hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclo, cicloalquilo substituido hasta por 3 substituyentes seleccionados de los grupos a y b, arilo substituido hasta por 3 substituyentes seleccionados de los grupos a y b, o heterociclo substituido hasta por tres substituyentes seleccionados de los grupos a y b;
cada uno R_{6d} y R_{7d} independientemente es H o un substituyente seleccionado del grupo a;
cada uno de R_{8d} y R_{9d} independientemente es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno;
"grupo a" es halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi, acilo inferior alifático, amino, alquilamino mono-inferior, alquilamino di-inferior, acilamino alifático inferior, ciano o nitro; y
"grupo b" es cicloalquilo, arito, heterociclo, cada uno estando opcionalmente substituido hasta por 3 substituyentes seleccionados del grupo a;
siempre que cuando R_{5d} se hidrógeno, Y_{d} es un grupo exclusivo de un enlace individual y alquileno de 1 a 10 átomos de carbono lineal, o una sal o éster farmacológicamente aceptable de los mismos;
- compuestos como se describe en JP-14316985 (JP2002316985), por ejemplo, un compuesto de la fórmula VIII:
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en donde R_{1e}, R_{2e}, R_{3e}, R_{4e}, R_{5e}, R_{6e} R_{7e}, n_{e}, X_{e} y Y_{e} son como se describieron en JP-14316985;
o una sal o éster farmacológicamente aceptable de los mismos;
- compuestos como se describe en WO 03/29184 y WO 03/29205, por ejemplo, los compuestos de la fórmula IX:
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en donde X_{f} es O, o S, y R_{1f}, R_{2f}, R_{3f} y n_{f} son como se describen en WO 03/29184 y 03/29205, cada uno de R_{4f} y R_{5f}, independientemente es H o un residuo de la fórmula:
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en donde cada uno de R_{8f} y R_{9f} independientemente es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno; por ejemplo, 2-amino, 2-[4-(3-benciloxifenoxi)-2-clorofenil]propil-1,3-propano-diol o 2-amino-2-[4-(benciloxifeniltio)-2-clorofenil]propil-1,3-propano-diol, o una sal farmacológica de los mismos.
- Compuestos como se describe en WO 03/062252A1, por ejemplo, un compuesto de la fórmula X:
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en donde:
Ar es fenilo o naftilo; cada uno de mg y ng independientemente es 0 ó 1; A se selecciona de COOH, PO_{3}H_{2}, PO_{2}H, SO_{3}H, PO(alquilo de C_{1-3})OH y 1H-tetrazol-5-ilo; cada uno de R1g y R2g independientemente es H, halógeno, OH, COOH o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno; R3g es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno u OH; cada uno de R4g independientemente es halógeno, u opcionalmente halógeno substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y cada uno de Rg y M tiene uno de los significados indicados para B y C, respectivamente, en WO 03/06225A1;
- compuestos como se describe en WO 03/062248A2, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XI:
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en donde Ar es fenilo o naftilo; n es 2, 3 ó 4; A es COOH, 1H-tetrazol-5-ilo, PO_{3}H_{2}, PO_{2}H_{2}, -SO_{3}H o PO(R5h)OH, en donde R5h se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, -CO-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y -CH(OH)-fenilo, en donde dicho fenilo o porción de fenilo está opcionalmente substituido; cada uno de R1h y R2h independientemente es H, halógeno, OH, COOH, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno o fenilo; R3h es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno y/o OH; cada R4h independientemente es halógeno, OH, COOH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(O) 0, 1 o 2-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralcoxi, en donde las porciones alquilo opcionalmente pueden ser substituidas por 1-3 halógenos; y cada uno de Rg y M tienen uno de los significados indicados para B y C, respectivamente, en WO 03/062248A2.
De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, un agonista del receptor de S1P para usarse en una combinación de la invención también puede ser un receptor de S1P1 selectivo, por ejemplo, un compuesto que posea una selectividad para el receptor S1P1 sobre el receptor S1P3 de por lo menos 20 veces, por ejemplo, 100, 500, 1000 ó 2000 veces, según medido a través de la relación de EC50 para el receptor S1P1 a la EC50 para el receptor S1P3 según evaluado en un ensayo de unión de 35S-GTP\gammaS dicho compuesto teniendo una EC50 para unirse al receptor S1P1 de 100 nM o menos según evaluado a través del ensayo de unión de 35SGTP\gammaS. Los agonistas de receptor de S1P1 representativo son, por ejemplo, los compuestos listados en WO 03/061567, los contenidos de la cual se incorporan aquí por referencia, por ejemplo, un compuesto de la fórmula:
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En cada caso, en donde se proporcionen citas de solicitudes de patente, la materia objeto con relación a los compuestos se incorpora aquí por referencia en la presente invención.
Acilo puede ser un residuo R_{y}-CO- en donde R_{y} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, el alquilo, alcoxi, alquenilo o aiquinilo puede ser recto o ramificado.
Cuando en los compuestos de la fórmula I la cadena carbono como R_{1} está substituida, preferiblemente se substituye por halógeno, nitro, amino, hidroxi o carboxi. Cuando la cadena carbono es interrumpida por un fenileno opcionalmente substituido, la cadena de carbono preferiblemente está no substituida. Cuando la porción fenileno está substituida, preferiblemente se substituye por halógeno, nitro, amino, metoxi, hidroxi o carboxi.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde R_{1} es alquilo de 13 a 20 átomos de carbono, opcionalmente substituido por nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y muy preferiblemente aquellos en donde R_{1} es fenilalquilo substituido por una cadena alquilo de 6 a 14 átomos de carbono, opcionalmente substituida por halógeno y la porción alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por hidroxi. Muy preferiblemente, R_{1} es fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido en el fenilo por una cadena alquilo de 6 a 14 átomos de carbono, recta o ramificada, preferiblemente recta. La cadena alquilo de 6 a 14 átomos de carbono puede estar en la posición orto, meta o para, preferiblemente en la posición para.
De preferencia cada uno de R_{2} a R_{5} es H.
Un compuesto preferido de la fórmula I es 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol. Un agonista de receptor de S1P particularmente preferido de la fórmula I es FTY720, es decir, 2-amino-2-[1-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (denominado de aquí en adelante como el compuesto A), por ejemplo, el clorhidrato como se muestra en:
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Un compuesto preferido de la fórmula II es uno en donde cada uno de R'_{2} a R'_{5} es H y m es 4, es decir, 2-amino-2-[2-[4-(1-oxo-5-fenilpenil)feniljetil]propano-1,3-diol, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (de aquí en adelante denominado como compuesto B), por ejemplo, el clorhidrato.
Un compuesto preferido de la fórmula III es uno en donde W es CH_{3}, cada uno de R''_{1} a R''_{3} es H, Z_{2} es etileno, X es heptiloxi e Y es H, es decir, 2-amino-4-(4-heptiloxifenil)-2-metil-butanol, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (de aquí en adelante denominado como compuesto C), por ejemplo, el clorhidrato. El enantiómero R es particularmente preferido.
Un compuesto preferido de la fórmula IVa es el FTY720-fosfato (R_{2a} es H, R_{3a} es OH, X_{a} es O, R_{1a} y R_{1b} son OH). Un compuesto preferido de la fórmula IVb es el compuesto C-fosfato (R_{2a} es H, R_{3a} es OH, X_{a} es O, R_{1a} y R_{1b} son OH, Y_{a} es O y R_{4a} es heptilo). Un compuesto preferido de la fórmula V, es el compuesto B-fosfato.
Un compuesto preferido de la fórmula V es mono-[(R)-2-amino-2-metil-4-(4-pentiloxi-pentil)-butil]éster de ácido fosfórico. Un compuesto preferido de la fórmula VIII es (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclohexiloxibutil)-benzo[b]tien-6-il]-2-metilbutan-1-ol.
Cuando los compuestos de las fórmulas I a XIII tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, se abarcan los varios isómeros ópticos, así como racematos, diaestereoisómeros y mezcla de los mismos.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I a XII incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metansulfonato y bencensulfonato, o, cuando es apropiado, sales con metales tales como sales de sodio, potasio, calcio y amonio con aminas, tales como trietilamina y sales con aminoácidos dibásicos, tales como lisina. Los compuestos y sales de la presente invención abarcan formas de hidrato y solvato.
La unión a receptores S1P puede ser determinada de acuerdo con los siguientes ensayos.
A. Afinidad de unión de agonistas de receptor S1P a receptores S1P humanos individuales Transfección pasajera de receptores S1P humanos a células HEK293
Se clonaron receptores de S1P y proteínas G_{i}, y se mezclaron cantidades iguales de 4 ADNcs para el receptor EDG, G_{i}-\alpha, G_{i}-\beta y G_{i}-\gamma, y se utilizaron para transfectar monocapas de células HEK 293 utilizando el método de precipitado de fosfato de calcio (M. Wingler y otros, Cell. 1977; 11; 223 y DS, Im., y otros, Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753). En resumen, se agregó una mezcla de ADN conteniendo 25 \mug de ADN y 0.25 M de CaCl_{2} a 2 mM de Na_{s}HPO_{4} regulada en su pH con HEPES. Se envenenaron monocapas de sub-confluente de células HEK 293 con 25 mM de cloroquina, y el precipitado de ADN después se aplicó a la célula. Después de 4 horas, las monocapas se lavaron con salina regulada en su pH con fosfato y un medio referido (90% de 1:1 de medio esencial modificado con Dulbecco (DEME): F-12 + 105 de suero de bovino fetal). Las células se cosecharon 48-72 horas después de la adición del ADN raspando en el regulador de pH de HME (en mM: 20 HEPES, 5 MgCl_{2}, 1 EDTA, pH 7.4) conteniendo 10% de sacarosa sobre hielo, y se dividió utilizando un homogenizador de Dounce. Después de la centrifugación a 800 xg, el sobrenadante se diluyó con HME sin sacarosa y se centrifugó a 100,000 xg durante 1 hora. La pella resultante se volvió a homogenizar y se centrifugó una segunda hora a 100,000 xg. Esta pella de membrana cruda se volvió a suspender en HME con sacarosa, se formaron alícuotas, y se congelaron a través de la inmersión en nitrógeno líquido. Las membranas se almacenaron a 70ºC. Se determinó la concentración de proteína en forma espectroscópica a través del ensayo de proteína de Bradford.
Ensayo de unión de GTPvS utilizando preparaciones de receptor de S1P/membrana de HEK293
Se realizaron experimentos de unión de GTPyS como se describe por DS, Im., y otros, Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753. Se midió la unión de GTPyS mediada por ligando a proteínas G en regulador de pH de unión de GTP (en mM: 50 HEPES, 100 NaCl, 10 MgCl_{2}, pH 7.5), utilizando 25 \mug de una preparación de membrana de células HEK 293 pasajeramente transfectada. El ligando se agregó a membranas en presencia de 10 \mu M de GDP y 0.1 nM de [^{35}S]GTPyS (1200 Ci/mmoles) y se incubó a 30ºC durante 30 minutos. Se separó el GTPyS unido del no unido utilizando el cosechador Brandel (Gaithersburg, MD) y se contó con un contador de cintilación de líquido.
La composición de la invención preferiblemente contiene de 0.01 a 20% en peso de agonistas del receptor S1P, muy preferiblemente de 0.1 a 10%, por ejemplo de 0.5 a 5% en peso, basado en el peso total de la composición.
El alcohol de azúcar puede actuar como un diluyente, vehículo, llenador o agente de volumen, y convenientemente puede ser manitol, maltitol, inositol, xilitol o lactitol, preferiblemente un alcohol de azúcar substancialmente no higroscópico, por ejemplo, manitol (D-manitol) se puede utilizar un alcohol de azúcar individual, o una mezcla de dos o más alcoholes de azúcar, por ejemplo, una mezcla de manitol y xilitol, por ejemplo en una relación de 1:1 a 4:1.
En una modalidad particularmente preferida, el alcohol de azúcar se prepara a partir de una composición secada por aspersión, por ejemplo, una composición de manitol teniendo una alta área de superficie especifica. El uso de este tipo de composición de manitol puede ayudar a promover la distribución uniforme del agonista del receptor S1P a través del manitol en la composición. Un área de superficie mayor puede ser lograda proporcionando un alcohol de azúcar, por ejemplo, manitol, preparación que consiste de partículas que tienen un tamaño medio más pequeño y/o una superficie más rugosa sobre cada partícula. El uso de un alcohol de azúcar secado por aspersión, por ejemplo, manitol, por ejemplo con un tamaño de partícula medio de 300 \mum o menos, también se ha encontrado que mejora la capacidad de compresión y dureza de las tabletas formadas a partir de la composición.
Preferiblemente, el área de superficie de punto individual de la preparación de alcohol de azúcar, por ejemplo, manitol es de 1 a 7 m^{2}/g, por ejemplo de 2 a 6 m^{2}/g o 3 a 5 m^{2}/g. La preparación de manitol convenientemente puede tener un tamaño de partícula medio de 100 a 300 \mum, por ejemplo de 150 a 250 \mum y una densidad aparente de 0.4 a 0.6 g/ml, por ejemplo de 0.45 a 0.55 g/ml. Un manitol de área de superficie alta adecuado es Parteck M200, comercialmente disponible de E. Merck.
La composición de preferencia contiene de 75 a 99.9% en peso del alcohol de azúcar, muy preferiblemente de 85 a 99.9%, por ejemplo de 90 a 99.5% en peso, basado en el peso total de la composición.
La composición preferiblemente además comprende un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, palmitoestearato de glicerilo, estearil fumarato de sodio, aceite de canola, aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de ricino hidrogenado (por ejemplo, Cutina® o Lubriwax® 101), aceite mineral, laurilsulfato de sodio, óxido de magnesio, dióxido de silicio coloidal, fluido de silicón, glicol polietilénico, alcohol polivinílico, benzoato de sodio, talco, poloxámero, o una mezcla de cualquiera de los anteriores. De preferencia, el lubricante comprende estearato de magnesio, aceite de ricino hidrogenado o aceite mineral. El dióxido de silicio coloidal y el glicol polietilénico son menos preferidos con el lubricante.
La composición de preferencia contiene de 0.01 a 5% en peso de lubricante, muy preferiblemente de 1 a 3% en peso, por ejemplo alrededor de 2% en peso, basado en el peso total de la composición.
La composición puede comprender uno o más de otros excipientes tales como vehículos, aglutinantes o diluyentes. En particular, la composición puede comprender celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón (por ejemplo, almidón de maíz) o fosfato dicálcico, de preferencia en una cantidad de 0.1 a 90%, por ejemplo de 1 a 30% en peso, basado en el peso total de la composición. Cuando se utiliza un aglutinante, por ejemplo, celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, se prefiere que se incluya en una cantidad de 1 a 85, por ejemplo de 3 a 6% en peso, basado en el peso total de la composición. El uso de un aglutinante incrementa la resistencia de gránulo de la formulación, lo cual es particularmente importante para granulaciones finas. La celulosa microcristalina y metilcelulosa son particularmente preferidas cuando se requiere de una alta dureza de tableta y/o un tiempo de desintegración más largo. La hidroxipropilcelulosa se prefiere cuando se requiere de una desintegración más rápida. Cuando es apropiado, también se puede agregar xilitol como un aglutinante adicional, por ejemplo, además de la celulosa microcristalina, por ejemplo, en una cantidad de hasta 20% del alcohol de azúcar, por ejemplo, xilitol.
En una modalidad preferida, la composición además comprende un estabilizador, de preferencia de clorhidrato de glicina o bicarbonato de sodio. El estabilizador puede estar presente en una cantidad de, por ejemplo, 0.1 a 30%, de preferencia de 1 a 20% en peso.
La composición puede estar en la forma de un polvo, gránulo o pellas o en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como una tableta o cápsula. Las composiciones de la presente invención están bien adaptadas para encapsulación a una coraza de cápsula oralmente administrable, en particular una coraza de gelatina dura.
Alternativamente, las composiciones pueden ser compactadas a tabletas. Las tabletas opcionalmente pueden estar cubiertas, por ejemplo, con talco o un polisacárido (por ejemplo, celulosa), o una cubierta de hidroxipropilmetilcelulosa.
Cuando la cápsula farmacéutica está en una forma de dosis unitaria, cada dosis unitaria convenientemente contendrá de 0.5 a 10 mg del agonista del receptor de S1P.
Las composiciones de la invención pueden mostrar buenas características de estabilidad como se indica por ensayos de estabilidad estándares, por ejemplo, teniendo una estabilidad de vida al almacenamiento de hasta 1, 2 ó 3 años, o aún más. Las características de estabilidad pueden ser determinadas, por ejemplo, midiendo los productos de descomposición a través de análisis de HPLC después de almacenamiento durante tiempos particulares, a temperaturas particulares de, por ejemplo, 20, 40 ó 50ºC.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser producidas a través de procedimientos estándares, por ejemplo, a través de procedimientos convencionales tales como mezclado, granulación, cubierta con azúcar, disolución o liofilización. Los procedimientos que pueden ser utilizados son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, aquellos descritos en L. Lachman y otros, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3º. edición, 1986, H. Sucker y otros, Pharmazeutische Technologie, Thierme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4º. edición (Springer Verlag, 1971) and Remington's Pharmaceutical Sciences, 13º. edición (Mack Publ., Co., 1970), o ediciones posteriores.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir una composición farmacéutica, que comprende:
(a)
mezclar un agonista del receptor de S1P con un alcohol de azúcar;
(b)
moler y/o granular la mezcla obtenida en (a); y
(c)
mezclar la mezcla molida y/o granulada obtenida en (b) con un lubricante.
Al utilizar este procedimiento, se obtiene una preparación que tiene un buen nivel de contenido y uniformidad de mezcla (es decir, una distribución substancialmente uniforme del agonista del receptor de S1P a través de la composición), tiempo de disolución y estabilidad.
El agonista del receptor de S1P, por ejemplo, clorhidrato de 2-amino-2-[2-(octilfenil)etil]propano-1,3-diol, opcionalmente puede ser micronizado, y/o pre-tamizado, por ejemplo, con un tamiz de malla de; 400 a 500 \mum, antes del paso (a) con el fin de remover terrones. El paso (a) de mezclado convenientemente puede comprender mezclar el agonista del receptor de S1P y el alcohol de azúcar, por ejemplo, manitol en cualquier mezclador adecuado durante, por ejemplo, 100 a 400 revoluciones.
El procedimiento puede ser realizado mezclando en seco los componentes. En esta modalidad, el paso de molienda (b) convenientemente puede comprender hacer pasar la mezcla obtenida en (a) a través de un tamiz, que preferiblemente tiene un tamaño de malla de 400 a 500 \mum. El paso (a) del procedimiento puede comprender el paso de mezclar la cantidad total del agonista del receptor de S1P primero con una baja cantidad de alcohol de azúcar, por ejemplo de 5 a 25% en peso del peso total del alcohol de azúcar, con el fin de formar una premezcla. Subsecuentemente, la cantidad restante del alcohol de azúcar se agrega a la premezcla. El paso (a) también puede comprender el paso de agregar una solución de aglutinante, por ejemplo, metil celulosa y/o xilitol, por ejemplo, una solución acuosa, a la mezcla. Alternativamente, el aglutinante es agregado a la mezcla seca y se agrega agua en el paso de granulación.
La mezcla molida obtenida en (b) opcionalmente puede ser mezclada una vez más antes de mezclarse con el lubricante. El lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, preferiblemente es pre-tamizado, por ejemplo, con un tamiz de 800 a 900 \mum, antes del mezclado.
Alternativamente, se emplea un procedimiento de granulación en húmedo. En esta modalidad, el agonista del receptor de S1P de preferencia primero se mezcla en seco con el alcohol de azúcar deseado, por ejemplo, manito, y la mezcla de alcohol de azúcar/agonista del receptor de S1P obtenida después es mezclada en seco con un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. Después se agrega agua y la mezcla se granula, por ejemplo, utilizando un granulador automatizado. La granulación después se seca y se muele.
Si se desea, se puede agregar una cantidad adicional de aglutinante en el paso (c) a la mezcla obtenida en (b).
El procedimiento puede comprender un paso adicional de formar tabletas o encapsular la mezcla obtenida en (c), por ejemplo, a una cápsula de gelatina dura utilizando un dispositivo de encapsulación automatizado. Las cápsulas pueden ser de color o pueden marcarse con el fin de impartir una apariencia individual y hacerlas instantáneamente reconocibles. El uso de colorantes puede ser servir para mejorar la apariencia así como para identificar las cápsulas. Los colorantes adecuados para utilizarse en farmacia típicamente incluyen carotinoides, óxidos de fierro, y clorofila. De preferencia, las cápsulas de la invención se marcan utilizando un código.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles, ya sea solas o en combinación con otros agentes activos, para el tratamiento y prevención de condiciones como las descritas en, por ejemplo, patente de E.U.A. 5,604,229, WO 97/24112, WO 01/01978, patente de E.U.A. 6,004,565, patente de E.U.A. 6,274,629 y JP-14316985, los contenidos de las cuales se incorporan aquí por referencia.
En particular, las composiciones farmacéuticas son útiles para:
(a) el tratamiento y prevención de rechazo de trasplante de órgano o tejido, por ejemplo, para el tratamiento de los receptores de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñón, de páncreas, de piel o de córnea, y la prevención de enfermedad de injerto contra huésped, tal como algunas veces ocurre después de trasplante de médula ósea; particularmente en el tratamiento de rechazo de alo- y xenoinjerto agudo o crónico, o en trasplante de células de producción de insulina, por ejemplo, células de isleta pancreática;
(b) tratamiento y prevención de enfermedades autoinmunes o de condiciones inflamatorias, por ejemplo, esclerosis múltiples, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, hepatitis, etc.;
(c) tratamiento y prevención de miocarditis viral y enfermedades virales causadas por miocarditis viral, incluyendo hepatitis y SIDA.
Por consiguiente, en otros aspectos, la presente invención proporciona:
1. Una composición como se definió anteriormente, para utilizarse en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición como se definió anteriormente.
2. Un método para tratar a un sujeto con la necesidad de inmunomodulación, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición como se definió anteriormente.
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3. Un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición como se definió anteriormente, que comprende administrar al sujeto una composición como se definió anteriormente.
4. El uso de una composición farmacéutica como se definió anteriormente para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedad o condición como se definió anteriormente.
La invención ahora será descrita con referencia a las siguientes modalidades específicas.
Ejemplo 1
El compuesto A micronizado, por ejemplo, la sal de clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, (FTY720) se tamizó y 116.7 g del compuesto tamizado se mezclaron con 9683.3 g de manitol (Parteck M200 de E. Merck). La mezcla después se molió en un dispositivo de Frewitt MGI (Key International Inc. USA) utilizando un tamiz de 30 mallas. Se tamizó estearato de magnesio utilizando un tamiz de 20 mallas y se mezclaron 200 g del compuesto tamizado con la mezcla de FTY720/manitol para producir una composición de producto.
La composición de producto después se compacto en una prensa de tabletas utilizando un dado de 7 mm para formar tabletas de 120 mg, cada una conteniendo:
Compuesto A, por ejemplo FTY720 * 1.4 mg
Manitol M200 116.2 mg
Estearato de magnesio 2.4 mg
Total 120.0 mg
* 1 mg del compuesto A en forma libre es equivalente a 1.12 mg de FTY720.
Ejemplo 2
En un ejemplo más, el procedimiento del Ejemplo 1 se repitió, excepto que el estearato de magnesio se reemplazó por Cutina® (aceite de ricino hidrogenado).
Ejemplo 3
El compuesto A, por ejemplo, FTY720, y manitol (Parteck M200 de E. Merck) cada uno se tamizaron en forma separada utilizando un tamiz de 18 mallas. Se mezclaron 1.9 g de FTY720 tamizada con 400 g de manitol tamizado durante 120 revoluciones en un mezclador a 32 rpm. La mezcla de FTY720/manitol después se tamizó a través de un tamiz de 35 mallas.
La mezcla de FTY720/manitol tamizada se agregó a un granular junto con 340.1 g adicionales de manitol y 12 g de hidroxipropilcelulosa. La mezcla se combinó durante 3 minutos. Después se agregó agua a una velocidad de 100 ml/minuto y la mezcla se granuló durante 2 minutos. La granulación se transfirió a un secador de charola a secó a 50ºC durante 150 minutos.
La mezcla después se molió en un dispositivo de Frewitt MGI utilizando un tamiz de 35 mallas. El estearato de magnesio se tamizó y se mezclaron 6 g del compuesto tamizado durante 90 revoluciones a 32 rpm con la mezcla de FTY720/manitol para producir una composición de producto mostrando una distribución substancialmente uniforme del agonista del receptor de S1P a través del manitol en la mezcla.
La composición de producto después se usó como relleno para corazas de gelatina dura con un tamaño de 3 en un dispositivo de encapsulación de Hoflinger & Karg 300. Se agregaron 120 mg de la composición de producto a cada cápsula. De esta manera cada cápsula contiene:
FTY720 * 0.56 mg
Manitol M200 114.04 mg
Hidroxipropilcelulosa 3.60 mg
Estearato de magnesio 1.80 mg
Total 120.00 mg
Ejemplo 4
En un ejemplo adicional se repitió el procedimiento del Ejemplo 3 excepto que el estearato de magnesio se reemplazó por Cutina® (aceite de ricino hidrogenado).
\newpage
Ejemplo 5
En un ejemplo más, se repitió el procedimiento del Ejemplo 3, excepto que la hidroxipropilcelulosa se reemplazó por hidroxipropilmetilcelulosa.
Ejemplo 6a
Se tamizó el compuesto micronizado A, por ejemplo, FTY720, utilizando un tamiz de 400 \mum (400 mallas). Se mezclaron 58.35 g del compuesto tamizado con 4841.65 g de manitol (Parteck M200 de E. Merck) en un mezclador de recipiente de Bohle de 25 litros durante 40 revoluciones de mezclado. La mezcla después se molió en un dispositivo de Frewitt MGI utilizando un tamiz con una malla de 400 \mum, y la mezcla molida se combinó una vez más. El estearato de magnesio de tamizó y se mezclaron 100 g del compuesto tamizado con la mezcla de FTY720/manitol para producir una composición de producto mostrando una distribución substancialmente uniforme del agonista del receptor de S1P a través del manitol en la mezcla.
La composición de producto después se usó como relleno en corazas de gelatina dura de tamaño 3 en un dispositivo de encapsulación de Hoflinger & Karg 400. Se agregaron 120 mg de la composición de producto a cada cápsula. De esta manera, cada cápsula contiene:
FTY720* 1.4 mg
Manitol M200 116.2 mg
Estearato de magnesio 2.4 mg
Total 120.0 mg
Ejemplo 6b
En una modalidad alternativa, se fabricaron cápsulas utilizando los componentes en las cantidad descritas en el Ejemplo 6a, pero el FTY720 primero se mezcló con 14 mg de manitol (antes del tamizado). Esta mezcla después se tamizó como se describió anteriormente. La mezcla tamizada después se combinó con el manitol restante y el estearato de magnesio de agregó, seguido por mezclado adicional y relleno a las cápsulas.
Ejemplos 7 y 8
En otros ejemplos, se prepararon cápsulas como se describió en el Ejemplo 6, excepto que cada cápsula contuvo cada componente en las siguientes cuentas:
Ejemplo 7 Ejemplo 8
FTY720 * 2.8 mg 5.6 mg
Manitol M200 114.8 mg 112.0 mg
Estearato de magnesio 2.4 mg 2.4 mg
Total 120.0 mg 120.0 mg
Ejemplos 9 a 11
En otros ejemplos, se prepararon cápsulas como se describió en los Ejemplos 6 a 8, excepto que el estearato de magnesio se reemplazo en cada caso por Cutina® (aceite de ricino hidrogenado).
Ejemplos 12 a 22
En otros ejemplos, se prepararon cápsulas o tabletas como se describió en los Ejemplos 1 a 11, excepto que FTY720 se reemplazó en cada caso por clorhidrato de 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-1,3-diol.
Ejemplos 23 y 24
Se prepararon cápsulas conteniendo los siguientes ingredientes, pesando cada componente y mezclando en un mortero, después llenando cápsulas:
\newpage
Ejemplo 23 Ejemplo 24
FTY720 5.0 mg 1.0 mg
D-manitol 83.7 mg 117.0 mg
Almidón de maíz 24.0 mg -
Avicel® PH101 12.0 mg -
Hidroxipropilcelulosa 0.3 mg 7.0 mg
Talco 3.0 mg 3.0 mg
Cera Lubri wax®101 2.0 mg 2.0 mg
Total 130.0 mg 130.0 mg
Ejemplos 25 a 27
Se produjeron composiciones farmacéuticas conteniendo los siguientes ingredientes:
Ejemplo 25 Ejemplo 26 Ejemplo 27
FTY720 5 g 10 g 100 g
D-manitol 991 g 986 g 897 g
Metilcelulosa SM-25 4 g 4 g 3 g
Total 1000 g 1000 g 1000 g
El FTY720 y una proporción del D-manitol igual a 2 veces el peso de FTY720 se mezclaron en un mezclador de Microvelocidad de tipo MS-5-(Palmer, USA) 20 durante 2 minutos a 1200 rpm. El D-manitol restante se agregó a la mezcla y se mezcló durante otros 2 minutos. Se suministraron 80 ó 60 mililitros de una solución de metil celulosa al 5% SM-25 a partir de una tolva y se granularon bajo las mismas condiciones. La mezcla se extruyó a través de un tamiz con aberturas de 0.4 mm utilizando un extrusor de tipo RG-5. El material extruído se secó a 65ºC a través de un granulador de lecho fluidizado de tipo STREA 1 (Patheon, Canadá) y después se tamizó a través de un tamiz de 24 mallas. Se removieron las partículas finas que pasaron a través de un tamiz de 60 mallas. Los gránulos finos obtenidos se colocaron como relleno en cápsulas a través de una máquina de relleno de cápsulas de Zuma (100 mg por cápsula).
Ejemplos 28 a 31
Se produjeron tabletas conteniendo los siguientes ingredientes (en mg):
19
Se colocaron FTY720, D-manitol y xilitol en un granulador de lecho fluidizado (Modelo MP-01 Powrex), se mezclaron durante 5 minutos, y se granularon bajo aspersión de una solución de aglutinante, seguido por secado hasta que la temperatura de escape alcanzó los 40ºC. Las condiciones de granulación se establecen a continuación. Se hizo pasar polvo seco a través de un tamiz de 24 mallas, se agregó a la cantidad especificada de llenador y lubricante, y se mezcló en un mezclador (mezclador tubular WAB) durante 3 minutos para hacer el polvo para la compresión.
El polvo resultante fue comprimido a través de una máquina formadora de tabletas (Cleanpress correct 12 Huk, Kikushui Seisakusho) con un punzón con un diámetro interno de 7 mm x un radio de 7.5 mm a una fuerza de compresión de 9800 N.
Condiciones de granulación:
Artículo Determinación
Cantidad en carga 1170 g
Volumen en aire de consumo 50 m^{3}/min
Temperatura de aire de consumo 75ºC
Velocidad de flujo de solución de aspersión 15 ml/min
Presión de aire de aspersión de aire 15 N/cm^{2}
Volumen de aire de aspersión 30 L/min
Volumen de solución de aglutinante 351 mL
Ejemplos 32 a 39
Se produjeron tabletas conteniendo los siguientes ingredientes (en mg).
20

Claims (15)

1. Una composición farmacéutica sólida para administración oral, que comprende:
a)
un agonista del receptor de S1P; y
b)
un alcohol de azúcar,
donde el agonista del receptor de S1P es seleccionado entre:
- un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} es una cadena de carbono recta o ramificada (C_{12-22})
- que puede tener en la cadena un enlace o un heteroátomo seleccionado de un doble enlace, un triple enlace, O, S, NR_{6}, en donde R_{6} es H, alquilo, aralquilo, acilo o alcoxicarbonilo, y carbonilo, y/o
- que puede tener como un substituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, araiquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o
R_{1} es
- un fenilalquilo, en donde el alquilo es una cadena de carbono recta o ramificada (C_{6-20}); o
- un fenilalquilo, en donde el alquilo es una cadena de carbono recta o ramificada (C_{1-30}), en donde dicho fenilalquilo está substituido por:
- una cadena de carbono recta o ramificada (C_{6-20}) opcionalmente substituida por halógeno,
- una cadena alcoxi recta o ramificada (C_{6-20}) opcionalmente substituida por halógeno,
- un alqueniloxi recto o ramificado (C_{6-20})-fenilalcoxi, halofenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo,
- cicloalquilalquilo substituido por alquilo de 6 a 20 átomos de carbono,
- heteroarilalquilo substituido por alquilo de 6 a 20 átomos de carbono,
- alquilo de 6 a 20 átomos de carbono heterocíclico, o
- alquilo heterocíclico substituido por alquilo de 2 a 20 átomos de carbono, y en donde:
la proporción alquilo puede tener:
- en la cadena de carbono , un enlace o un heteroátomo seleccionado de un doble enlace, un triple enlace, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR_{6}, en donde R_{6} es como se definió anteriormente, y
- como un substituyente, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógenado, amino, hidroxi o carboxi, y
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, independientemente, es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o acilo;
\newpage
- un compuesto de fórmula IX
\vskip1.000000\baselineskip
101
en donde X_{f} es O o S, y R_{1f}, R_{2f}, R_{3f}, R_{4f}, R_{5f} y n_{f} está comprendido en el intervalo de 1 a 4, cada uno de R_{4f} y R_{5f}, independientemente es un residuo de fórmula
102
en donde cada uno de R_{8f} y R_{9f} independientemente es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica sólida para administración oral de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
a) un agonista del receptor de S1P el cual es seleccionado de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, un compuesto de fórmula IX como se define en la reivindicación 1, y sus fosfatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) un alcohol de azúcar.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , o la reivindicación 2, en donde el alcohol de azúcar es un alcohol de azúcar no higroscópico o una mezcla de los mismos.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el alcohol de azúcar comprende manitol.
5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un lubricante.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el lubricante comprende esterato de magnesio.
7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende de 0.5 a 5% en peso del agonista del receptor de S1P.
8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende de 90 a 99.5% en peso del alcohol de azúcar.
9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, que comprende de 1.5 a 2.5% en peso del lubricante.
10. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agonista del receptor S1P esta micronizado.
11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el agonista del receptor S1P está pre-tamizado con un tamiz de malla de 400 a 500 \mum.
12. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual está en la forma de una tableta.
13. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, la cual está en la forma de una cápsula.
14. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el uso en la preparación de un medicamento para la prevención o para el tratamiento del rechazo de órgano o tejido transplantado, injerto contra enfermedad hospedadora, enfermedades autoinmunes, condiciones inflamatorias, miocarditis viral o enfermedades virales causadas por miocarditis viral.
15. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple.
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