BRPI0409250B1 - Solid pharmaceutical compositions understanding a s1p receptor agonist and alcohol of sugar - Google Patents

Solid pharmaceutical compositions understanding a s1p receptor agonist and alcohol of sugar Download PDF

Info

Publication number
BRPI0409250B1
BRPI0409250B1 BRPI0409250-3A BRPI0409250A BRPI0409250B1 BR PI0409250 B1 BRPI0409250 B1 BR PI0409250B1 BR PI0409250 A BRPI0409250 A BR PI0409250A BR PI0409250 B1 BRPI0409250 B1 BR PI0409250B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
composition according
alkyl
composition
mannitol
sugar alcohol
Prior art date
Application number
BRPI0409250-3A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32326722&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0409250(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of BRPI0409250A publication Critical patent/BRPI0409250A/pt
Publication of BRPI0409250B1 publication Critical patent/BRPI0409250B1/pt
Publication of BRPI0409250B8 publication Critical patent/BRPI0409250B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS SÓLIDAS COMPREENDENDO UM AGONISTA RECEPTOR DE S1P E UM ÁLCOOL DO AÇÚCAR". A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um agonista receptor de fosfato de esfingosina-1. O fosfato de esfingosina-1 (em seguida "S1P") é um lipídeo de soro natural. Atualmente existem 8 receptores de S1P conhecidos, a saber de S1P1 a S1P8, Os agonistas receptores de S1P possuem propriedades residentes de linfócito aceleradoras.
Os agonistas receptores de S1P são compostos imunomodula-dores que extraem uma linfopenia resultante de uma redistribuição, preferivelmente reversível, de linfócitos a partir da circulação até o tecido linfático secundário, evocando uma imunossupressão generalizada. Células inaturas são seqüestradas, células T e células B CD4 e CD8 do sangue são estimuladas a migrar para dentro dos nódulos linfátivos (LN) e implastros de Peyer (PP), e dessa maneira a infiltração das células para dentro dos órgãos transplantados é inibida.
Os vários agonistas receptores de S1P conhecidos apresentam similaridades estruturais, o que resulta em problemas relacionados em fornecer uma formulação adequada. Em particular, existe uma necessidade com relação a um agonista receptor de S1P contendo formulação que seja bem adaptada para administração oral em uma forma sólida, por exemplo, como um comprimido ou cápsula.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica adequada para administração oral, compreendendo um agonista receptor de S1P e um álcool do açúcar.
Foi surpreendentemente observado que as composições sólidas compreendendo um álcool do açúcar fornecem formulações que são particularmente bem adequadas para a administração oral dos agonistas receptores de S1P. As composições fornecem um meio conveniente de administração sistêmica de agonistas receptores de S1P, não sofrendo das desvantagens de formulações líquidas para injeção ou uso oral, e possuem boas propriedades fisicoquímicas e de armazenagem. Em particular, as composições da presente invenção podem apresentar um nível elevado de uniformidade na distribuição do agonista receptor de S1P em toda a composição, assim como estabilidade elevada. As composições da invenção podem ser fabricadas com equipamento automatizado de alta velocidade, e assim não exigindo encapsulação manual.
Os agonistas receptores de S1P são tipicamente análogos de esfingosina, tais como derivados de 2-amino-propano-1,3-diol ou 2-amino-propanoi 2-substituído. Exempios de agonistas receptores de S1P apropriados são, por exemplo: - Compostos como descritos na EP 627406A1, por exemplo, um composto de fórmula I
I em que R, é uma cadeia de carbono reta ou ramificada (C12.22) - que podem ter na cadeia uma ligação ou um heteroátomo selecionado de uma ligação dupia, uma ligação tripla, O, S, NRg, em que Rç é H, alquila, aralquila, acila ou alcoxicarbonila, e carbonila, e/ou - que podem ter como um substituinte alcóxi, alquenilóxi, alquini-lóxi, aralquilóxi, acila, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonila, alco-xicarbonilamino, acilóxi, alquilcarbamoíla, nitro, halogênio, amino, hidroxiimi-no, hidróxi ou carbóxi; ou R, é - uma fenilalquila em que alquila é uma cadeia de carbono reta ou ramificada (C6.20); ou - uma fenilalquila em que alquila é uma cadeia de carbono reta ou ramificada (C,.^) em que dita fenilalquila é substituída por - uma cadeia de carbono reta ou ramificada (C6.20) opcionalmente substituído por halogênio, - uma cadeia de alcóxi reta ou ramificada (C6.20) opcionalmente substituído por halogênio, - um alquenilóxi reto ou ramificado (C6.20), - fenilalcóxi, halofenilalcóxi, fenilalcoxialquita, fenoxialcóxi ou fenoxialquila, - cicloalquilalquila substituída poralquila C6.20, - heteroarilalquila substituída por alquila C6.20, - aíquila C6.20 heterocíclica ou - alquila heterocíclica substituída por alquila C2.2o, e em que a porção alquila pode ter - na cadeia de carbono, uma ligação ou um heteroátomo selecionado de uma ligação dupla, uma ligação tripla, O, S, sulfinila, sulfonila, ou NR6, em que R6 é como definido acima, e - como um substituinte aicóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralquilóxi, acila, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino, acilóxi, alquilcarbamoíla, nitro, halogênio, amino, hidróxi ou carbóxi, e cada um de R2, R3, R4 e Rs, independentemente, é H, alquila CH ou acila ou um sal farmaceuticamente aceitável destes;
- Compostos como descrito na EP 1002792A1, por exemplo, um composto de fórmula II
II em que m é de 1 a 9 e cada um de R'2, R’3, R'4 e R'5, independentemente, é H, alquila ou acila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes;
- Compostos como descritos na EP 0778263 A1, por exemplo, um composto de fórmula III
III em que W é H; alquila C14, alquenila C2.e ou alquinila C2.6; fenila não- substituída ou substituída por OH; R"40(CH2)n; ou alquila C,^ substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloal-quila C3,8, fenila e fenila substituída por OH; X é H ou alquila de cadeia reta não-substituída ou substituída tendo um número p de átomos de carbono ou alcóxi de cadeia reta não-substituído ou substituído tendo um número (p-1) de átomos de carbono, por exemplo, substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila C,_6, OH, alcóxi C,.6, acilóxi, amino, alquilamino C^, acilami-no, oxo, haloalquila Cu, halogênio, fenila não-substituída e fenila substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila C,^, OH, alcóxi C,.6, acila, acilóxi, amino, alquilamino C,.6, acilamino, haloalquila 0,.5 e halogênio; Y é H, alquila 0,.5, OH, alcóxi C,.6, acila, acilóxi, amino, alquilamino C,.6, acilamino, haloalquila C,.6 ou halogênio, Z2 é uma ligação ú-nica ou um alquileno de cadeia reta tendo um número de átomos de carbono de q, cada um de p e q, independentemente, é um número inteiro de 1 a 20, com a condição de 6 < p + q < 23, m' é 1,2 ou 3, n é 2 ou 3, cada um de R"„ R"2, R'3 e R"4, independentemente, é H, alquila O,,, ou acila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, - Compostos como descritos na WO 02/18395, por exemplo, um composto de fórmula IVa ou IVb IVa IVb ou em que Xa é O, S, NR,S ou um grupo -(CH2)na-, cujo grupo é não-substituído ou substituído por 1 a 4 halogênios; na é 1 ou 2, R,s é H ou alquila (CM), cu- ja alquila é não-substituída ou substituída por halogênio; R1a é H, OH, alquila (C,4) ou O-alquila (0,.4) em que a alquila é não-substituída ou substituída por 1 a 3 halogênios; R1b é H, OH ou alquila (CM), em que a alquila é não-substituída ou substituída por halogênio; cada R2a é independentemente selecionado de H ou alquila (0,.4), cuja alquila é não-substituída ou substituída por halogênio; R3a é H, OH, halogênio ou 0-alquila(C,.4) em que a alquila é não-substituída ou substituída por halogênio; e R3b é H, OH, halogênio, alquila (0,.4) em que a alquila é não-substituída ou substituída por hidróxi, ou O-alquila (0,.4) em que a alquila é não-substituída ou substituída por halogênio; Ya é -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=ISÍ0H)-, 0 ou S, e R4, é alquila (CM) ou alquenila (C4.14); ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes;
- Compostos como descritos na WO 02/076995, por exemplo, um composto de fórmula V v em que mc é 1,2 ou 3;
Xj é O ou uma ligação direta; R1c é H; alquila C,.6 opcionalmente substituída por OH, acila, halogênio, cicloalquíla C3.,0, fenila ou hídróxi-a-fenileno; alquenila C2.6; alquinila C^, ou fenila opcionalmente substituída por OH; R2cé em que R6o é H ou alquila C14 opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, e Rg, é H ou alquila C14 opcionalmente substituída por halogênio; cada um de R3c e R4c, independentemente, é H, alquila C,.4 opcionalmente substituída por halogênio, ou acila, e R5 é alquila C13.20 que pode opcionalmente ter na cadeia um á- tomo de oxigênio e que pode opcionalmente ser substituído por nitro, halo-gênio, amino, hidróxi ou carbóxi; ou um resíduo de fórmula (a) (a) em que R7c e H, alquila CH ou alcóxi C^, e R8c é alcanoíla substituída, fenilalquila em que a alquila C-,.14 é opcionalmente substituída por halo-gênio ou OH, cicloalquilalcóxi C,.14 ou fenilalcóxi em, que o anel de ci-cloalquila ou fenila é opcionalmente substituído por halogênio, alquila C.,.14 e/ou alcóxi C^, fenilalcóxi C^, alquila 01-14, fenóxialcóxi 0^14, ou fenóxial-quila Çu, Rc sendo também um resíduo de fórmula (a) em que RSc é alcóxi C.,.,4, quando R1cfor alquila C^, alquenila C2.6 ou alquinila C2.5, ou um composto de fórmula VI
VI em que nx é 2,3 ou 4 R1x é H; alquila C14i opcionalmente substituída por OH, acila, halogênio, cicloalquila, fenila ou hidróxi-fenileno; alquenila C2-6; alquinila C2.6; ou fenila opcionalmente substituída por OH; R& é H, alquila C1j4 ou acila cada um de R3x e R4x, independentemente é H, alquila opcionalmente substituída por halogênio ou acila, Rjx é H, alquila C1J( ou alcóxi C14, e R6x é alcanoíla C,^ substituída por cicloalquila; cicloalquilalcóxi C,.14 em que o anel de cicloalquila é opcionalmente substituído por halogênio, alquila C14 e/ou alcóxi Cu; fenilalcóxi 0,.14 em que o anel de fenila é opcionalmente substituído por halogênio, alquila Cw e/ou alcóxi CM, R6x sendo também alcóxi C4.14 quando R1xfor alquila C2J) substituída por OH, ou pentilóxi ou hexilóxi quando R1x for alquila Cu, contanto que R6x seja diferente de fenil-butilenóxi quando ou R5x for H ou R1x for metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes;
- Compostos como descritos na WO 02/06268AI, por exemplo, um composto de fórmula VII
VII em que cada um de Rld e R2d, independentemente, é H ou um grupo de proteção de amino; R3d é hidrogênio, um grupo de proteção de hidróxi ou um resíduo de fórmula R4d é alquila inferior; nd é um número inteiro de 1 a 6;
Xd é etileno, vinileno, etinileno, um grupo tendo uma fórmula -D-CH2- {em que D é carbonila, -CH(OH)-, O, S ou N), arila ou arila substituída por até três substituintes selecionados de um grupo como definido em seguida;
Yd é uma ligação única, alquileno C,„,0l alquileno que é substituído por até três substituintes selecionados dos grupos a e b, alquileno C-|.10 tendo O ou S no centro ou na extremidade da cadeia de carbono, ou alquileno tendo O ou S no centro ou na extremidade da cadeia de carbono que é substituído por até três substituintes selecionados dos grupos a e b; R5d é hidrogênio, cicloalquila, arila, heterociclo, cicloalquila substituída por até três substituintes selecionados dos grupos a e b, arila substituída por até três substituintes selecionados de grupos a e b, ou heterociclo substituído por até três substituintes selecionados dos grupos a e b; cada um de R6d e R7d, independentemente, é H ou um substituin-te selecionado do grupo a; cada um de R8d e Rgd, independentemente, é H ou alquila C,4 opcionalmente substituída por halogênio; <grupo a> é halogênio, alquila inferior, alquila inferior de halogênio, alcóxi inferior, alquiltio inferior, carboxila, alcoxicarbonila inferior, hidróxi, acila alifática inferior, amino, monoalquilamino inferior, dialquilamino inferior, acilamino alifático inferior, ciano ou nitro; e <grupo b> é cicloalquila, arila, heterociclo, cada um sendo opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados do grupo a; com a condição de que quando R^ for hidrogênio, Yd será um grupo exclusivo de ligação única e alquileno C140 linear, ou um sal ou éster farmacolo-gicamente aceitável destes; - Compostos como descritos nas JP-14316985 (JP2002316985), por exemplo, um composto de fórmula VIII: VIII em que R1e, R2c„ R3ê, R4e, R5e, R^, R7e, ne, Xe e Ye são como descritos na JP-14316985; ou um sal ou éster farmacologicamente aceitável destes;
- Compostos como descritos nas WO 03/29184 e WO 03/29205, por exemplo, compostos de fórmula IX
IX em que X, é O ou S, e R1f, R2fl R3f e nf são como descritos nas WO 03/29184 e 03/29205, cada um de R4f e R5f, independentemente é H ou um resíduo de fórmula em que cada um de Rgf e R9f, independentemente, é H ou alquila C14 opcionalmente substituída por halogênio; por exemplo, 2-amino-2-[4-(3- benziloxifenóxi)-2-clorofeni!]propil-1,3-propano-diol ou 2-amino-2-[4-(benziloxifeniltio)-2-clorofeníl]propil-1,3-propano-diol, ou um sal farmacológi-co destes.
- Compostos como descritos na WO 03/062252A1, por exemplo, um composto de fórmula X
X em que Ar é fenila ou naftila; cada um de mg e ng independentemente é 0 ou 1; A é selecionado de COOH, P03H2, P02H, S03H, PO(alquila C^) OH e 1 H-tetrazol-5-il; cada um de R1g e R2g independentemente é H, halo-gênio, OH, COOH ou alquila CV4 opcionalmente substituída por halogênio; R3g é H ou alquila C1Jt opcionalmente substituída por halogênio ou OH; cada R4g independentemente é halogênio, ou opcionalmente alquila CH ou alcóxi C143 substituído por halogênio; e cada um de Rg e M possui uma das significações como indicado por B e C, respectivamente, na WO 03/062252A1;
- Compostos como descritos na WO 03/062248A2, por exemplo, um composto de fórmula XI
XI em que Ar é fenila ou naftila; n é 2, 3 ou 4; A é COOH, 1 H-tetrazol-5-ila, P03H2, P02H2, -S03H ou PO(R5h)OH em que R5h é selecionado de alquila CM, hidroxialquila CM, fenila, -CO-alcóxi C1-3 e -CH{OH)-fenila em que dita fenila ou porção de fenila é opcionalmente substituída; cada um de R1h e R2h independentemente é H, halogênio, OH, COOH, ou opcionalmente alquila C1-6 ou fenila substituída por halogênio; R3h é H ou alquila C1-4 opcionalmente substituída por halogênio e/ou OH; cada R4h independente- mente é halogênio, OH, COOH, alquila C1-4, S(O)0, 1 ou 2 alquila C1-3, alcóxi C1-3, cicloalcóxi C3-6, arila ou aralcóxi, em que as porções de alquila podem opcionaímente ser substituídas por 1 a 3 halogênios; e cada um de Rg e M possui uma das significações como indicado para B e C, respectivamente, na WO 03/062248A2.
De acordo com uma outra modalidade da invenção, um agonista receptor de S1P para uso em uma combinação da invenção pode também ser um receptor de S1P1 seletivo, por exemplo, um composto que possui uma seletividade para o receptor de S1P1 sobre o receptor de S1P3 de pelo menos 20 vezes, por exemplo, 100, 500,1000 ou 2000 vezes, como medido pela relação de EC50 para o receptor S1P1 até a EC50 para o receptor de S1P3 como avaliado em um ensaio de ligação 35S-GTPyS, dito composto tendo uma EC50 para ligação ao receptor de S1P1 de 100 nM ou menos como avaliado pelo ensaio de ligação 35S-GTPyS. Os agonistas receptores de S1P1 representativos são, por exemplo, os compostos listados na WO 03/061567, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência, por e-xemplo, um composto de fórmula x" XIII
Em cada caso onde as citações de pedidos de patente são dadas, o tema em relação aos compostos é aqui incorporado no presente pedido por referência.
Acila pode ser um resíduo de Ry-CO- em que Ry é alquila C^, cicloalquila C3.6, fenila ou fenil-alquila Cu. A não ser que de outra maneira mencionado, alquila, alcóxi, alquenila ou alquinila possam ser retos ou ramificados.
Quando nos compostos de fórmula I a cadeia de carbono como R., for substituída, será preferivelmente substituída por halogênio, nitro, ami-no, hidróxi ou carbóxi. Quando a cadeia de carbono for interrompida por um fenileno opcionalmente substituído, a cadeia de carbono será preferivelmente não-substituída. Quando a porção de fenileno for substituída, será preferivelmente substituída por halogênio, nitro, amino, metóxi, hidróxi ou carbóxi.
Os composto preferidos de fórmula 1 são aqueles em que R, é alquila C13.20, opcionalmente substituída por nitro, halogênio, amino, hidróxi ou carbóxi, e, mais preferivelmente por aqueles em que R., é fenilalquila substituída pela cadeia de alquila Cg.^ opcionalmente substituída por halogênio e a porção de alquila é uma alquila opcionalmente substituída por hidróxi. Mais preferivelmente, R, é fenilalquila substituída na fenila por uma cadeia de alquila C6.14 reta ou ramificada, preferivelmente reta. A cadeia de alquila C6.14 pode estar na orto, meta ou para, preferivelmente na para.
Preferivelmente cada um de R2 a R5 é H.
Um composto preferido de fórmula I é 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol. Um agonista receptor de S1P particularmente preferível de fórmula I é FTY720, isto é, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-dioí na forma íivre ou em uma forma de sai farmaceuticamente aceitável (referido em seguida como o Composto A), por exemplo, o cloridrato, como mostrado: HCl Um composto preterido de fórmula ll é aquele em que cada um de R'2 a R'5 é H e m é 4, isto é, 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-1,3-diol, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável (referido em seguida como o Composto B), por e-xemplo, o cloridrato.
Um composto preferido de fórmula III é aquele em que W é CH3, cada um de R", a R"3 é H, 2^ é etiieno, X é heptilóxi e Y é H, isto é, 2-amino- 4-(4-heptiloxifeníla)-2-metil-butanol, na forma livre ou na forma de sal farma-ceuticamente aceitável (referido em seguida como o Composto C), por e-xemplo, o cloridrato. O enantiômero R é particularmente preferível.
Um composto preferido de fórmula IVa é o FTY720-fosfato (R2a é H, R3a é OH, Xa é O, R1a e R1b são OH). Um composto preferível de fórmula IVb é o Composto C-fosfato (R2a é H, R3b é OH, Xa é O, R1a e R1b são OH, Ya é O e R4a é heptila). Um composto preferível de fórmula V é o Composto B-fosfato.
Um composto preferido de fórmula V é mono-[(R)-2-amino-2-metil-4-(4-pentilóxi~fenil)-butil]ésterde ácido fosfórico.
Um composto preferível de fórmula VIII é (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclohexiloxibutil)-benzo[b]tien-6-il]-2-metilbutan-1-ol.
Quando os compostos de fórmulas de I a XIII tiverem um ou mais centros assimétricos na molécula, os vários isômeros óticos, assim como racematos, diastereoisômeros e misturas destes são incluídos.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmulas de I a XIII incluem sais com ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato e sulfato, sais com ácidos orgânicos, tais como acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanossulfonato e benzenos-sulfonato, ou, quando apropriado, sais com metais, tais como sódio, potássio, cálcio e alumínio, sais como aminas, tais como trietilamina e sais com aminoácidos dibásicos, tais como lisina. Os compostos e sais da presente invenção abrangem as formas de cloridrato e solvato. A ligação aos receptores de S1P pode ser determinada de acordo com os seguintes ensaios. A. Afinidade de ligação dos agonistas receptores de S1P aos receptores de S1P humanos individuais Transfecção transitória de receptores de S1P humanos nas células HEK293 Os receptores de S1P e as proteínas G, são clonados, e quantidades iguais de 4 cDNAs para o receptor de EDG, G^a, Grp e Gj-γ são misturadas e usadas para transfectar monocamadas de células HEK293 usando o método de precipitação de fosfato de cálcio (M. Wigler e outros, Cell. 1977;11;223 e DS. Im e outros, Mol. Pharmacol. 2000;57;753). Resumidamente, uma mistura de DNA contendo 25 pg de DNA e 0,25 M CaCI2 é adicionada ao HEPES-tamponado 2 mM Na2HP04. As monocamadas subcon-fluentes de células HEK293 são envenenadas com 25 mM cloroquina, e o precipitado de DNA é depois aplicado às células. Após 4 h, as monocamadas são lavadas com salina tamponada de fosfato e meio de re-alímentação (90% 1:1 meio essencial da Dulbecco (DMEM): F-12 + 10% soro bovino fetal). As células são colhidas de 48 a 72 horas após a adição do DNA mediante raspadura com tampão HME (em mM: 20 HEPES, 5 MgCI2, 1 EDTA, pH 7,4) contendo 10% de sacarose em gelo, e despedaçadas usando-se um homogeneizador Dounce. Após centrifugação em 800 x g, o sobrenadante é diluído com HME sem sacarose e centrifugado em 100.000 x g por 1 h. O glóbulo resultante é re-homogeneizado e centrifugado uma segunda hora em 100.000 x g. Este glóbulo de membrana bruta é colocado novamente em suspensão em HME com sacarose, divido em alíquotas, e congelado com pressão mediante imersão em nitrogênio líquido. As membranas são armazenadas a 70 °C. A concentração de proteína é determinada espectroscopi-camente por ensaio de proteína Bradford.
Ensaio de ligação GTPyS usando-se preparações de receptor de S1P/membrana HEK293 As experiências de ligação GTPyS são executadas como descrito por DS, Im e outros, Mol. Pharmacol. 2000; 57:753. A ligação GTPyS mediada por ligando às proteínas G é medida em tampão de ligação GTP (em mM: 50 HEPES, 100 NaCI, 10 MgCI2, pH 7,5) usando-se 25 pg de uma preparação de membrana das células HEK293 transitoriamente transfectadas. O ligando é adicionado às membranas na presença de 10 μΜ GDP e 0,1 nM [35S]GTPyS (1200 Ci/mmol) e incubada a 30 °C por 30 min. O GTPyS iigado é separado do não ligado usando a máquina de colher Brande! (Gaithers-burg, MD) e contado com um contador de cintilação líquida. A composição da invenção preferivelmente contém de 0,01 a 20% em peso de agonistas receptores de S1P, mais preferivelmente de 0,1 a 10%, por exemplo, de 0,5 a 5 % em peso, com base no peso total da com- posição. O álcool do açúcar pode atuar como um diluente, veículo, carga ou agente encorpante, e pode adequadamente ser manitol, maltitol, inositol, xilitol ou lactitol, preferivelmente um álcool do açúcar substancialmente não-higroscópico, por exemplo, manitol (D-manitol). Um álcool do açúcar único pode ser usado, ou uma mistura de dois ou mais álcoois do açúcar, por e-xemplo, uma mistura de manitol e xilitol, por exemplo, em uma relação de 1:1a 4:1.
Em uma modalidade particularmente preferida, o álcool do açúcar é preparado a partir de uma composição secada por pulverização, por exemplo, composição de manitol, tendo uma área superficial específica elevada. O uso deste tipo de composição de manitol pode auxiliar na promoção da distribuição uniforme do agonista receptor do S1P através do manitol na composição. Uma área superficial mais elevada pode ser obtida por fornecer uma preparação álcool do açúcar, por exemplo, manitol, consistindo em partículas tendo um tamanho médio menor e/ou uma superfície mais áspera sobre cada partícula. O uso de um álcool do açúcar secado por pulverização, por exemplo, manitol, por exemplo, com um tamanho médio de partícula de 300 pm ou menos, foi também observado por melhorar a compressibi-lidade e resistência dos comprimidos formados a partir da composição.
Preferivelmente a área superficial de ponto único da preparação de álcool do açúcar, por exemplo, manitol, é de 1 a 7 m2/g, por exemplo, de 2 a 6 m2/g ou 3 a 5 m2/g, A preparação de manitol pode adequadamente ter um tamanho médio de partícula de 100 a 300 pm, por exemplo, 150 a 250 pm e uma densidade de massa de 0,4 a 0,6 g/ml, por exemplo, de 0,45 a 0,55 g/ml. Um manitol de área superficial elevada adequado é Parteck M2Q0, disponível comercialmente por E. Merck. A composição preferivelmente contém de 75 a 99,99 % em peso do álcool do açúcar, mais preferivelmente de 85 a 99,9 %, por exemplo, de 90 a 99,5 % em peso, com base no peso total da composição. A composição preferivelmente ainda compreende um lubrificante. Os lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de mag- nésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, palmitostearato de glicerila, estearil fumarato de sódio, óleo de canola, óleo vegetal hidrogenado tal como óleo de rícino hidrogenado {por exemplo, Cutina® ou Lubriwax® 101), óleo mineral, iauril sulfato de sódio, óxido de magnésio, dióxido de silício coloidal, fluido de silicone, polietileno glicol, álcool polivinílico, benzoato de sódio, talco, poloxâmero, ou uma mistura de qualquer um dos acima. Preferivelmente o lubrificante compreende estearato de magnésio, óleo de rícino hidrogenado ou óleo mineral. O dióxido de silício coloidal e o polietileno glicol são menos preferíveis como o lubrificante. A composição preferivelmente contém de 0,01 a 5 % em peso do lubrificante, mais preferivelmente de 1 a 3 % em peso, por exemplo, cerca de 2 % em peso, com base no peso total da composição. A composição pode compreender um ou mais de outros excipi-entes tais como veículos, aglutinantes ou diluentes. Em particular, a composição pode compreender celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®), metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, amido (por exemplo, amido de milho) ou fosfato de dicálcio, preferivelmente em uma quantidade de 0,1 a 90% em peso, por exemplo, de 1 a 30% em peso, com base no peso total da composição. Onde um aglutinante, por exemplo, celulose microcristalina, metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, for usado, é preferivelmente incluído em uma quantidade de 1 a 8 %, por exemplo, de 3 a 6 % em peso, com base no peso total da composição. O uso de um aglutinante aumenta a força do grânulo da formulação, que é particularmente importante para as granulações finas. As celulose microcristalina e metilcelulose são particularmente preferidas onde uma resistência de comprimido elevada e/ou tempo de desintegração mais longo é requerido. A hidroxipropil celulose é preferível onde desintegração mais rápida é requerida. Onde apropriado, xilitol pode também ser adicionado como um aglutinante adicional, por exemplo, além da celulose microcristalina, por exemplo, em uma quantidade de até 20% em peso do álcool do açúcar, por exemplo, xilitol.
Em uma modalidade, a composição ainda compreende um es- tabilizante, preferivelmente glicina HCI ou bicarbonato de sódio. O estabili-zante pode estar presente em uma quantidade de, por exemplo, 0,1 a 30%, preferivelmente de 1 a 20% em peso. A composição pode estar na forma de um pó, grânulo ou péle-tes, ou uma forma de dosagem unitária, por exemplo, como um comprimido ou cápsula. As composições da presente invenção são bem adaptadas para a encapsulação em uma estrutura de cápsula oralmente administrável, particularmente uma estrutura de gelatina dura.
Alternativamente as composição podem ser compactadas em comprimidos. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos, por e-xemplo, com talco ou um polissacarídeo (por exemplo, celulose) ou revestimento de hidroxipropilmetilcelulose.
Onde a cápsula farmacêutica estiver na forma de dosagem unitária, cada dosagem unitária adequadamente conterá de 0,5 a 10 mg do agonista receptor de S1P.
As composições da invenção podem apresentar boas características de estabilidade como indicado por provas de estabilidade padrão, por exemplo, uma estabilidade de vida de prateleira de até um, dois ou três a-nos, e ainda mais longa. As características de estabilidade podem ser determinadas, por exemplo, mediante a medição dos produtos de decomposição por análise de HPLC após armazenagem por tempos particulares, em temperaturas particulares, por exemplo, 20 °, 400 ou 60 °C.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser produzidas por processos padrão, por exemplo, por processos de mistura convencional, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofiliza-ção. Os procedimentos que podem ser usados são conhecidos na técnica, por exemplo, aqueles descritos em L. Lachman et al. The Theory and Prac-tice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Pra-xis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) e Remington’s Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) ou edições posteriores.
Em um aspecto, a presente invenção diz respeito a um processo para a produção de uma composição farmacêutica, que compreende: (a) misturar um agonista receptor de S1P com um álcool de a- çúcar; (b) moer e/ou granular a mistura obtida em (a); e (c) misturar a mistura moída e/ou granulada obtida em (b) com um lubrificante.
Mediante o uso deste processo, uma preparação tendo um bom nível de conteúdo e uniformidade de mistura (isto é, uma distribuição substancialmente uniforme do agonista receptor de S1P em toda a composição), tempo de dissolução e estabilidade é obtida. O agonista receptor de S1P, por exemplo, cloridrato de 2-amino-2-[2-{4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, pode opcionalmente ser micronizado, e/ou pré-peneirado, por exemplo, com uma peneira de malha de 400 a 500 pm, antes da etapa (a) de modo a remover grumos. A etapa de mistura (a) pode adequadamente compreender a combinação do agonista receptor de S1P e do álcool do açúcar, por exemplo, manitol em qualquer batedeira ou misturador adequado para, por exemplo, 100 a 400 revoluções. O processo pode ser realizado por mistura seca dos componentes. Nesta modalidade a etapa de moagem (b) pode adequadamente compreender a passagem da mistura obtida em (a) através de uma peneira, que preferivelmente possui um tamanho de malha de 400 a 500 pm. A etapa do processo (a) pode compreender a etapa de misturar a quantidade total de agonista receptor de S1P em primeiro com uma quantidade baixa de álcool do açúcar, por exemplo, de 5 a 25 % em peso do peso total de álcool do açúcar, de modo a formar uma pré-mistura. Subseqüentemente a quantidade remanescente de álcool do açúcar é adicionada à pré-mistura. A etapa (a) pode também compreender a etapa de adicionar uma solução aglutinan-te, por exemplo, metilcelulose e/ou xilitol, por exemplo, uma solução aquosa, à mistura. Altemativamente o aglutinante é adicionado na mistura seca e água é adicionada na etapa de granulação. A mistura moída obtida em (b) pode opcionalmente ser misturada uma vez mais antes da mistura com o lubrificante. O lubrificante, por e- xemplo, estearato de magnésio, é preferivelmente pré-peneirado, por exemplo, com uma peneira de 800 a 900 pm, antes da mistura.
Alternativamente, um processo de granulação úmida é empregado. Nesta modalidade, o agonista receptor de S1P é preferivelmente primeiro misturado a seco com o álcool do açúcar desejado, por exemplo, ma-nitol, e a mistura obtida de álcool de açúcar/agonista receptor de S1P é depois misturada a seco com um aglutinante tal como hidroxipropil celulose ou hidroxipropilmetil celulose. Água é depois adicionada e a mistura granulada, por exemplo, usando um granulador automatizado. A granulação é depois secada e moída.
Se desejável, uma quantidade adicional de aglutinante pode ser adicionada na etapa (c) na mistura obtida em (b). O processo pode compreender uma outra etapa de formação de comprimidos ou formação de cápsulas da mistura obtida em (c), por exemplo, em uma cápsula de gelatina dura usando um dispositivo de encapsula-ção automatizada. As cápsulas podem ser coloridas ou marcadas de modo a transmitir uma aparência individual e tomá-la imediatamente reconhecível. O uso de corantes pode servir para intensificar a aparência assim como a identidade das cápsulas. Corantes adequados para uso em farmácia tipicamente inclui carotinóides, óxidos de ferro, e clorofila. Preferivelmente, as cápsulas da invenção são fabricadas usando um código.
As composições farmacêuticas da presente invenção são úteis, ou isoladas ou em combinação com outros agentes ativos, para o tratamento e prevenção das condições, por exemplo, como descrito na US 5.604.229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6.004.565, US 6.274.629 e JP-14316985, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência.
Em particular, as composições farmacêuticas são úteis para: a) tratamento e prevenção de rejeição de transplante de órgão ou tecido, por exemplo, para o tratamento dos recipientes de transplantes de coração, pulmão, coração-pulmão misturados, fígado, rim, pancreáticos, pele ou córnea, e a prevenção de doença de enxerto versus hospedeiro, tal como às vezes ocorre seguinte ao transplante de medula óssea; particular- mente no tratamento de rejeição alo- e xenoenxerto agudo ou crônico ou no transplante de células produtores de insulina, por exemplo, células da ilhota pancreática; b) tratamento e prevenção de doença autoimune ou de condições inflamatórias, por exemplo, esclerose múltipla, artrite (por exemplo, artrite reumatóide), doença inflamatória dos intestinos, hepatite, etc.; c) tratamento e prevenção de miocardite viral e doenças virais causadas por miocardite viral, incluindo hepatite e AIDS.
Consequentemente, em outros aspectos a presente invenção fornece; 1. Uma composição como definida acima, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição como definido acima. 2. Um método de tratamento de um indivíduo com necessidade de imunomodulação, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição como definido acima. 3. Um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição como definido acima, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição como definido acima. 4. Uso de uma composição farmacêutica como definida acima para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição como definido acima. A invenção será agora descrita com referência às modalidades específicas que seguem.
Exemplo 1 Composto micronizado A, por exemplo, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, sal de cloridrato (FTY720), é peneirado e 116,7 g do composto peneirado são misturados com 9683,3 g de manitol (Parteck M200 da E. Merck). A mistura foi depois moída em um dispositivo Frewitt MGI (Key International Inc. USA) usando uma peneira de malha 30. Estearato de magnésio é peneirado usando uma peneira de malha 20 e 200 g do composto peneirado misturado com a mistura de FTY720/manitol produzem uma composição do produto. A composição do produto é depois compactado em uma prensa de comprimido usando um molde de 7 mm para formar comprimidos de 120 mg, cada um contendo: Composto A, por exemplo, FTY720* 1,4 mg Manitol M200 116,2 mg Estearato de magnésio 2,4 mg Total 120 mg * 1 mg de Composto A na forma livre é equivalente a 1,12 mg de FTY720. Exemplo 2 Em um outro exemplo, o processo do Exemplo 1 é repetido exceto que o estearato de magnésio é substituído por Cutina® (óleo de rícino hidrogenado).
Exemplo 3 O Composto A, por exemplo, FTY720, e manitol (Parteck M200 da E. Merck) são cada um peneirado separadamente usando uma peneira de malha 18.1,9 g de FTY720 peneirado é misturado com 40 g de manitol peneirado durante 120 revoluções em um misturador a 32 rpm. A mistura FTY720/manitol é depois peneirada através de uma peneira de malha 35. A mistura de FTY720/manitol peneirada é adicionada a um gra-nulador juntamente com mais 340,1 g de manitol e 12 g de hidroxipropilcelu-lose. A mistura é misturada por 3 minutos. Água é depois adicionada em uma taxa de 100 ml/minuto e a mistura granulada por 2 minutos. A granula-ção é transferida para dentro de uma secadora de bandeja e secada a 50 °C por 150 minutos. A mistura é depois moída em um dispositivo Frewitt MGI usando uma peneira de malha 35. Estearato de magnésio é peneirado e 6 g do composto peneirado é misturado por 90 revoluções em 32 rpm com a mistura de FTY720/manitol para produzir uma composição do produto apresentando uma distribuição substancialmente uniforme do agonista receptor de S1P através do manitol na mistura. A composição do produto é depois enchido em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 em um dispositivo de encapsulação Hoflinger &
Karg 400.120 mg da composição do produto são adicionados a cada cápsula. Portanto cada cápsula contém; FTY720 * 0,56 mg ManitolM200 114,04 mg Hidroxipropilcelulose 3,6 mg Estearato de magnésio 1,8 mg Total 120 mg Exemplo 4 Em um outro exemplo, o processo do exemplo 3 é repetido exceto que o estearato de magnésio é substituído por Cutina® (óleo de rícino hidrogenado).
Exemplo 5 Em um outro exemplo, o processo do exemplo 3 é repetido exceto que a hidroxipropil celulose é substituída por hidroxipropilmetil celulose. Exemplo 6a O Composto A micronizado, por exemplo FTY720, é peneirado usando uma peneira de 400 pm (40 mesh). 58,35 g do composto peneirado é misturado com 4841,65 manitol (Parteck M200 da E. Merck) em um misturador Bohle bin de 25 litros durante 240 revoluções de mistura. A mistura é depois moida em um dispositivo Frewitt MGI usando uma peneira de malha 400 μίτι, e a mistura moida é misturada uma vez mais. O estarato de magnésio é peneirado e 100 g do composto peneirado é misturado com a mistura de FTY720/manitol para produzir uma composição do produto apresentando uma distribuição substancialmente uniforme do agonista receptor de S1P através do manitol na mistura. A composição do produto é depois enchida em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 em um dispositivo de encapsulação Hoflinger & Karg 400.120 mg da composição do produto são adicionados a cada cápsula. Portanto cada cápsula contém: FTY720 * 1,4 mg Manitol M200 116,2 mg Estearato de magnésio 2,4 mg Total 120 mg Exemplo 6b Em uma modalidade alternativa, as cápsulas são fabricadas u-sando os componentes e nas quantidades como descrito no Exemplo 6a, mas o FTY720 é primeiro misturado com 14 mg de manitol (antes do penei-ramento). Esta mistura é depois peneirada como descrito acima. A mistura peneirada é depois misturada com o manitol remanescente e o estearato magnésio é adicionado, seguido por mistura adicional e enchimento nas cápsulas.
Exemplos 7 e 8 Em outros exemplos, as cápsulas são preparadas como descrito no exemplo 6, exceto que cada cápsula contém cada componente nas seguintes quantidades: Exemplo 7 Exemplo 8 FTY720* 2,8 mg 5,6 mg Manitol M200 114,8 mg 112 mg Estearato de magnésio 2,4 mg 2,4 mg Total 120 mg 120 mg Exemplo de 9 a 11 Em outros exemplos, as cápsulas são preparadas como descrito nos exemplos de 6 a 8, exceto que o estearato de magnésio é substituído em cada caso por Cutina® (óleo de rícino hidrogenado).
Exemplos de 12 a 22 Em outros exemplos, cápsulas ou comprimidos são preparados como descrito nos exemplos de 1 a 11, exceto que FTY720 é substituído em cada caso por cloridrato de 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etÍl} propano-1,3-diol.
Exemplos 23 e 24 As cápsulas contendo os ingredientes que seguem são preparados, mediante pesagem de cada componente e mistura em um pilão, depois enchimento nas cápsulas: Exemplo 23 Exemplo 24 FTY720 5 mg 1 mg D-manitol 83,7 mg 117 mg Amido de milho 24 mg Avicel® PH 101 12 mg Hidroxipropilcelulose 0,3 mg 7 mg Talco 3 mg 3 mg Lubriwax®101 2 mg 2 mg Total 130 mg 130 mg Exemplos de 25 a 27 Composições farmacêuticas contendo os seguintes ingredientes são produzidos: Exemplo 25 Exemplo 26 Exemplo 27 FTY720 5 g 10g 100 g D-manitol 991 g 986 g 897 g Metilcelulose SM-25 4 g 4 g 3 g Total 1000 g 1000 g 1000 g O FTY720 e uma proporção do D-manitol igual a duas vezes o peso do FTY720 são misturados em um Microspeed Mixer MS-5 type (Pal-mer, USA) por 2 minutos em 1200 rpm. O D-manitol remanescente é adicionado à mistura e misturado por mais 2 minutos. 80 ou 60 milímetros de solução de metilcelulose SM-25 a 5 % são fornecidos a partir de um depósito alimentador e granulados sob as mesmas condições. A mistura é extrusada através de uma peneira com aberturas de 0,4 mm usando um extrusor tipo RG-5. O material extrusado é secado em 65 °C por um granulador de leito fluidificado STREA I Type (Patheon, Canada) e depois peneirado através de uma peneira de malha 24. As partículas finas que passam através de uma peneira de malha 60 são removidas. Os grânulos finos obtidos são enchidos para dentro das cápsulas por uma máquina de enchimento de cápsulas Zu-ma (100 mg per cápsula).
Exemplos de 28 a 31 Os comprimidos contendo os seguintes ingredientes (em mg) são produzidos: * A quantidade de xilitol indicada nos parênteses foi usada como um aglutina nte. FTY720, D-manttoí e xüitol são colocados em um granulador de leito fluido (MP-01 model, Powrex), misturados por cinco minutos, e granulados sob pulverização de solução aglutinante, seguido por secagem até que a temperatura de descarga alcance 40 °C. As condições de granuiação são como mostrado abaixo. O pó seco é passado através de uma peneira de malha 24, adicionado na quantidade especificada de carga e lubrificante, e misturado em um misturador (Tubular Mixer, WAB), por três minutos para produzir o pó para compressão. O pó resultante é comprimido por uma máquina de formação de comprimidos (Cleanpress correct 12 HUK, Kikushui Seisakusho) com uma punção de 7 mm i.d. x 7,5 mm R em uma força de compressão de 9800 N. Condições do granulador: Item Fixação Quantidade em carga 1170 g Volume de entrada de ar 50 m3/min Temperatura de entrada de ar 75 °C
Taxa de fluxo da solução de pulverização 15 ml/min Pressão do ar pulverizado 15 N/cm2 Volume de ar pulverizado 30 L/min Volume de solução aglutinante 351 ml Exemplos de 32 a 39 Os comprimidos contendo os seguintes ingredientes (em mg) são produzidos: REIVINDICAÇÕES

Claims (18)

1. Composição farmacêutica sólida para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende: a. um agonista do receptor S1P; e b. um álcool de açúcar; em que o agonista do receptor S1P é 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-l,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e em que álcool de açúcar é manitol.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agonista do receptor S1P é cloridrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-l,3-diol.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um lubrificante.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o lubrificante compreende estearato de magnésio.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende 0,5 a 5%, em peso, do agonista do receptor S1P.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende 90 a 99,5%, em peso, do álcool de açúcar.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende 1,5 a 2,5%, em peso, do lubrificante.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o agonista do receptor S1P é micronizado.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o agonista do receptor S1P é pré-tamisado com um tamis de malha 400 a 500 pm.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o álcool de açúcar é preparado a partir de uma composição liofilizada.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o álcool de açúcar tem uma área de superfície com ponto unitário de 1 m2/g a 7 m2/g.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o álcool de açúcar tem uma área de superfície com ponto unitário de 2 m2/g a 6 m2/g.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o álcool de açúcar tem uma área de superfície com ponto unitário de 3 m2/g a 5 m2/g.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o manitol tem um tamanho médio de partícula de 100 a 300 pm.
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o manitol tem uma densidade aparente de 0,4 a 0,6 g/mL.
16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de dosagem unitária.
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de estar na forma de um comprimido ou cápsula.
18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de dosagem unitária e contém 0,5 a 10 mg do agonista do receptor S1P.
BRPI0409250A 2003-04-08 2004-04-06 Composições farmacêuticas sólidas compreendendo um agonista receptor de s1p e um álcool do açúcar BRPI0409250B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46121503P 2003-04-08 2003-04-08
US60/461,215 2003-04-08
PCT/EP2004/003656 WO2004089341A1 (en) 2003-04-08 2004-04-06 Organic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0409250A BRPI0409250A (pt) 2006-03-28
BRPI0409250B1 true BRPI0409250B1 (pt) 2017-07-11
BRPI0409250B8 BRPI0409250B8 (pt) 2022-01-18

Family

ID=32326722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0409250A BRPI0409250B8 (pt) 2003-04-08 2004-04-06 Composições farmacêuticas sólidas compreendendo um agonista receptor de s1p e um álcool do açúcar

Country Status (42)

Country Link
US (11) US20060275357A1 (pt)
EP (5) EP2008650A3 (pt)
JP (3) JP5495467B2 (pt)
KR (3) KR20110005320A (pt)
CN (2) CN101797241B (pt)
AR (3) AR043987A1 (pt)
AT (3) AT501681B1 (pt)
AU (1) AU2004228929B2 (pt)
BE (2) BE1015972A5 (pt)
BR (1) BRPI0409250B8 (pt)
CA (2) CA2707750A1 (pt)
CL (2) CL2004000745A1 (pt)
CY (3) CY1110260T1 (pt)
DE (4) DE202004021680U1 (pt)
DK (2) DK1613288T3 (pt)
EC (1) ECSP056090A (pt)
ES (3) ES2228282B1 (pt)
FR (2) FR2854073B1 (pt)
GB (1) GB2400318B (pt)
GR (1) GR1005052B (pt)
HK (3) HK1071685A1 (pt)
HR (3) HRP20050886B1 (pt)
HU (2) HUE028247T2 (pt)
IL (3) IL170888A (pt)
IS (2) IS2682B (pt)
IT (1) ITMI20040682A1 (pt)
LU (1) LU91867I2 (pt)
MA (1) MA27729A1 (pt)
MX (1) MXPA05010860A (pt)
MY (1) MY141249A (pt)
NO (4) NO329332B1 (pt)
NZ (3) NZ542622A (pt)
PE (5) PE20131352A1 (pt)
PL (2) PL1613288T3 (pt)
PT (1) PT1613288E (pt)
RU (5) RU2358716C2 (pt)
SG (1) SG175449A1 (pt)
SI (2) SI1613288T1 (pt)
TN (1) TNSN05256A1 (pt)
TW (1) TWI332847B (pt)
WO (1) WO2004089341A1 (pt)
ZA (1) ZA200507394B (pt)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1773307E (pt) * 2004-07-30 2015-01-14 Novartis Ag Formulações de compostos à base de 2-amino-1,3- propanodiol
CN1891212B (zh) * 2005-07-07 2010-10-13 马启明 一种口服制剂及其制备方法
BRPI0615906A2 (pt) * 2005-09-09 2011-05-31 Novartis Ag tratamento de doenças autoimunes
AU2006311584B2 (en) 2005-11-09 2012-03-08 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
AU2007261345B2 (en) 2006-06-19 2012-02-23 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1923055A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Freeze-dried pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
MX2009002993A (es) * 2006-09-26 2009-04-01 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden un modulador de s1p.
EP1923058A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Coated pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
AU2011235934A1 (en) * 2006-09-26 2011-11-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an S1P modulator
EP1905434A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-02 Novartis AG Organic compounds comprising an S1P receptor agonist and their therapeutic use
EP1923054A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Fast disintegrating pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
WO2008124210A1 (en) * 2007-02-14 2008-10-16 Emory University Methods and compositions for treating or preventing infection using leukocyte sequestration agents
BRPI0809205B8 (pt) 2007-03-29 2021-05-25 Daiichi Sankyo Co Ltd composição farmacêutica
KR20170125413A (ko) 2007-10-04 2017-11-14 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
SG187458A1 (en) * 2007-10-12 2013-02-28 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
AU2012216630B2 (en) * 2007-10-12 2015-01-22 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators
JP5534645B2 (ja) * 2008-01-11 2014-07-02 日医工株式会社 無包装状態において安定性に優れた塩酸サルポグレラート含有経口投与製剤
US8476305B2 (en) 2008-02-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising amino alcohol derivative as active ingredient
ES2617628T5 (es) 2008-03-17 2020-06-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Régimen de dosificación para un agonista selectivo del receptor de S1P1
CA2728436C (en) * 2008-06-20 2016-07-26 Merck Patent Gmbh Directly compressible and rapidly disintegrating tablet matrix
EP3545953A1 (en) 2008-06-20 2019-10-02 Novartis AG Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis
PL2334202T3 (pl) * 2008-09-04 2012-04-30 Cargill Inc Tabletkowanie erytrytolu
CA2741312C (en) 2008-10-21 2020-10-27 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
CN107233336A (zh) * 2008-11-11 2017-10-10 诺华股份有限公司 芬戈莫德的结晶形式
AU2013100532B4 (en) * 2008-11-11 2013-11-28 Novartis Ag Crystalline forms of fingolimod HCL
AU2009315735B2 (en) 2008-11-11 2013-01-10 Novartis Ag Salts of fingolimod
CA2747427C (en) 2008-12-17 2015-10-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing diamine derivative
EP2383272A4 (en) 2009-01-13 2012-07-25 Daiichi Sankyo Co Ltd INHIBITOR OF AN ACTIVE FACTOR OF BLOOD COAGULATION
EP2407457B1 (en) 2009-03-10 2015-04-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing diamine derivative
ES2542237T3 (es) 2009-03-13 2015-08-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un derivado de diamina ópticamente activo
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
KR20120037396A (ko) * 2009-06-18 2012-04-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 용출성이 개선된 의약 조성물
US9675566B2 (en) 2009-07-16 2017-06-13 Pathologica Llc Method of treatment with anti-inflammatory and analgesic compounds which are GI-, renal-, and platelet-sparing
JP5919196B2 (ja) 2009-11-13 2016-05-18 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用
SG183843A1 (en) 2010-03-01 2012-10-30 Onyx Therapeutics Inc Compounds for immunoproteasome inhibition
WO2011115066A1 (ja) 2010-03-19 2011-09-22 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法
ES2601884T3 (es) 2010-03-19 2017-02-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento para mejorar la capacidad de disolución de un anticoagulante
WO2011131368A2 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Ratiopharm Gmbh A method of preparing an oral dosage form comprising fingolimod
JP5780657B2 (ja) 2010-07-02 2015-09-16 第一三共株式会社 光学活性ジアミン誘導体の塩の製造方法
WO2012070059A1 (en) 2010-11-25 2012-05-31 Shilpa Medicare Limited Fingolimod polymorphs and their processes
MX371290B (es) 2011-01-07 2020-01-24 Novartis Ag Formulaciones inmunosupresoras.
ES2662373T3 (es) 2011-01-19 2018-04-06 Pathologica, Llc. Formas de dosificación farmacéutica oral de liberación controlada que comprenden MGBG
JO3177B1 (ar) 2011-04-01 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول
US9186333B2 (en) * 2011-08-01 2015-11-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing pharmaceutical compositions of fingolimod
CN103732227B (zh) 2011-08-10 2017-04-12 第一三共株式会社 含有二胺衍生物的药物组合物
WO2013091704A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising fingolimod
RU2482842C1 (ru) * 2012-04-26 2013-05-27 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения
RU2506949C1 (ru) * 2012-06-13 2014-02-20 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
JP2015524394A (ja) 2012-07-09 2015-08-24 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ
RU2496486C1 (ru) * 2012-07-11 2013-10-27 Александр Васильевич Иващенко Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение
EP3831372A1 (en) * 2013-01-08 2021-06-09 Pathologica LLC Mitoguazone for preventing the relapse or the progression of multiple sclerosis
WO2014141298A2 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Astron Research Limited Stable pharmaceutical composition of fingolimod
ES2733920T3 (es) * 2013-04-26 2019-12-03 Univ Kyoto Composición que comprende un agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato para inhibir la formación y/o el aumento de tamaño de un aneurisma cerebral o para reducirlo
MX370184B (es) * 2013-05-13 2019-12-04 Synthon Bv Composición farmacéutica que comprende fingolimod.
US20160128951A1 (en) * 2013-07-29 2016-05-12 Aizant Drug Research Solutions Pvt Ltd Pharmaceutical compositions of fingolimod
RU2530626C1 (ru) * 2013-10-21 2014-10-10 Ооо "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
CN106794159A (zh) * 2014-08-22 2017-05-31 广东东阳光药业有限公司 一种芬戈莫德固体组合物及其制备方法
WO2016042493A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Aizant Drug Research Pvt. Ltd Pharmaceutical compositions of fingolimod
JP2018502168A (ja) * 2015-01-20 2018-01-25 ハンダ ファーマシューティカルズ エルエルシー 安定な固体フィンゴリモド剤形
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
US20180042895A1 (en) 2015-02-26 2018-02-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
RU2577230C1 (ru) * 2015-04-09 2016-03-10 Общество с ограниченной ответственностью "Лонг Шенг Фарма Рус" Способ получения капсул финголимода гидрохлорида
US9690975B2 (en) * 2015-05-28 2017-06-27 Axogen Corporation Quantitative structural assay of a nerve graft
US11434200B2 (en) 2017-03-09 2022-09-06 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound and a coformer, compositions and methods of use thereof
EP3419607B1 (en) 2017-03-29 2019-11-20 Deva Holding Anonim Sirketi Stable formulations of fingolimod
GR1009654B (el) 2018-08-31 2019-11-18 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν ανοσοτροποποιητικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
DE102018217334A1 (de) 2018-10-10 2020-04-16 Harbins Ruhr Bioscience, Inc. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder der Desinfektion, Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittel/Futterergänzungsmittel und Pflanzenschutzmittel
JP7503420B2 (ja) * 2020-05-18 2024-06-20 東和薬品株式会社 フィンゴリモドを含む医薬組成物とその製造方法及び安定化方法
WO2022015348A1 (en) 2020-07-16 2022-01-20 Harbins Ruhr Bioscience, Inc. Sphingoid compounds for use in prophylaxis and/or therapy of coronaviridae infection

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7607683A (nl) * 1976-07-12 1978-01-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan.
US4110332A (en) * 1977-05-05 1978-08-29 Chevron Research Company 1-Triorganostannyl-3-organothio-4-substituted-1,2,4-delta2 -triazolidin-5-ones
US4559153A (en) 1983-10-25 1985-12-17 Phillips Petroleum Company Metal working lubricant
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
JP2841857B2 (ja) * 1990-11-29 1998-12-24 田辺製薬株式会社 長期間安定な経口用医薬製剤
DK0627406T3 (da) 1992-10-21 1999-07-12 Taito Co 2-Amino-1,3-propandiolforbindelser og immunundertrykkende midler
ES2171191T3 (es) 1994-08-22 2002-09-01 Mitsubishi Pharma Corp Compuesto de benceno y uso medicinal del mismo.
EP0812588B1 (en) 1995-12-28 2004-10-13 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical external preparations for topical administration comprising 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol for the treatment of diseases induced from immune disorder
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
JPH11209277A (ja) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
JP2002241272A (ja) 1996-07-18 2002-08-28 Mitsubishi Pharma Corp 医薬処方組成物
GB9624038D0 (en) 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
DK0990440T3 (da) * 1997-02-27 2009-02-23 Novartis Ag Farmaceutisk sammensætning indeholdende 2-amino-2[2-(4-octylphenyl)-ethyl]-propan-1,3-diol, en lecithin og et saccharid
PT1002792E (pt) * 1997-04-04 2004-12-31 Mitsubishi Pharma Corp Compostos de 2-aminopropano-1,3-diol, sua utilizacao medicinal e intermediariosda sintese dos mesmos
JPH1180026A (ja) * 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
JP3545595B2 (ja) 1998-04-01 2004-07-21 花王株式会社 スフィンゴ糖脂質の製造法
JP4627356B2 (ja) 1999-06-30 2011-02-09 松森　　昭 ウイルス性心筋炎の予防または治療薬剤
KR20020027463A (ko) * 1999-07-12 2002-04-13 우에노 도시오 스핀고신-1-인산 수용체 아고니스트 또는스핀고신-1-인산을 유효 성분으로서 함유하는 선유화 억제제
AU6950301A (en) 2000-07-13 2002-01-30 Sankyo Co Amino alcohol derivatives
CA2421893A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Merck And Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
US6953332B1 (en) 2000-11-28 2005-10-11 St. Jude Medical, Inc. Mandrel for use in forming valved prostheses having polymer leaflets by dip coating
US7326801B2 (en) 2001-03-26 2008-02-05 Novartis Ag 2-amino-propanol derivatives
US7521192B2 (en) 2001-04-18 2009-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. EDG: modulators of lymphocyte activation and migration
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
WO2003020313A1 (fr) 2001-09-04 2003-03-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre les maladies respiratoires renfermant un agent de regulation du recepteur de la sphingosine-1-phosphate
US6963012B2 (en) 2001-09-27 2005-11-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ether derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
US6960692B2 (en) 2001-09-27 2005-11-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
US20050070506A1 (en) 2002-01-18 2005-03-31 Doherty George A. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US7351725B2 (en) 2002-01-18 2008-04-01 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists
SI1772145T1 (sl) * 2004-07-16 2011-06-30 Kyorin Seiyaku Kk Postopek za učinkovito uporabo zdravila in postopek za preprečevanje stranskih učinkov

Also Published As

Publication number Publication date
IS8885A (is) 2010-02-25
CA2521325C (en) 2010-09-14
PE20090743A1 (es) 2009-07-17
ES2228282B1 (es) 2006-02-16
EP2316431A1 (en) 2011-05-04
HK1071685A1 (en) 2005-07-29
IL197578A0 (en) 2011-07-31
ITMI20040682A1 (it) 2004-07-06
ES2556947T3 (es) 2016-01-21
AR078782A2 (es) 2011-11-30
GB2400318A (en) 2004-10-13
NO2011016I1 (no) 2011-09-19
IS2682B (is) 2010-10-15
NO2011016I2 (no) 2012-08-27
PE20130200A1 (es) 2013-03-09
HUS1100016I1 (hu) 2016-08-29
BE1015972A5 (fr) 2005-12-06
CL2011000450A1 (es) 2011-11-25
NZ592339A (en) 2012-09-28
US20140011885A1 (en) 2014-01-09
AU2004228929A1 (en) 2004-10-21
JP2004307506A (ja) 2004-11-04
RU2010147000A (ru) 2012-08-10
CA2707750A1 (en) 2004-10-21
CN101797241A (zh) 2010-08-11
NO20055231D0 (no) 2005-11-07
JP2011006461A (ja) 2011-01-13
ATE414508T1 (de) 2008-12-15
LU91867I9 (pt) 2019-01-03
ES2228282A1 (es) 2005-04-01
CY2011013I1 (el) 2014-04-09
RU2010146697A (ru) 2012-05-27
US20110105620A1 (en) 2011-05-05
HUE028247T2 (en) 2016-12-28
CA2521325A1 (en) 2004-10-21
KR101367574B1 (ko) 2014-02-25
HRP20050886A2 (en) 2006-11-30
DE602004017847D1 (de) 2009-01-02
DE102004016947A1 (de) 2004-10-21
DK2316431T3 (en) 2016-01-11
GB0407819D0 (en) 2004-05-12
IE20040246A1 (en) 2004-12-15
EP2316431B1 (en) 2015-09-30
US20080311188A1 (en) 2008-12-18
IL242037A0 (en) 2015-11-30
WO2004089341A1 (en) 2004-10-21
CY1110260T1 (el) 2014-04-09
CN1767819A (zh) 2006-05-03
CY1117071T1 (el) 2017-04-05
TW200503784A (en) 2005-02-01
PE20050396A1 (es) 2005-07-05
ECSP056090A (es) 2006-03-01
FR2854073A1 (fr) 2004-10-29
JP5495467B2 (ja) 2014-05-21
SI2316431T1 (sl) 2016-04-29
KR20120101148A (ko) 2012-09-12
US20220031609A1 (en) 2022-02-03
BRPI0409250B8 (pt) 2022-01-18
AT501681A1 (de) 2006-10-15
FR11C0036I2 (fr) 2023-12-29
BE2011C030I2 (pt) 2023-03-07
KR20050121712A (ko) 2005-12-27
US20200237690A1 (en) 2020-07-30
GR20040100121A (el) 2004-12-17
RU2475236C2 (ru) 2013-02-20
HRP20100600A2 (hr) 2011-03-31
NO20100250L (no) 2006-01-09
DK1613288T3 (da) 2009-03-23
AU2004228929B2 (en) 2008-02-07
NO20131287L (no) 2006-01-09
HRP20050886B1 (en) 2011-01-31
CN1767819B (zh) 2010-07-28
GR1005052B (el) 2005-11-30
PL1613288T3 (pl) 2009-07-31
AR078781A2 (es) 2011-11-30
NO329332B1 (no) 2010-09-27
JP5543298B2 (ja) 2014-07-09
DE202004021680U1 (de) 2010-04-22
IS8114A (is) 2005-11-01
MXPA05010860A (es) 2006-05-25
RU2012148593A (ru) 2014-05-20
CN101797241B (zh) 2013-03-27
JP2013177404A (ja) 2013-09-09
ES2320767T3 (es) 2009-05-28
FR11C0036I1 (fr) 2011-10-14
PE20131352A1 (es) 2013-11-14
PE20150676A1 (es) 2015-05-17
EP1613288B1 (en) 2008-11-19
NZ586280A (en) 2011-12-22
US20090203798A1 (en) 2009-08-13
US20170290787A1 (en) 2017-10-12
HRP20100601A2 (hr) 2011-03-31
MA27729A1 (fr) 2006-01-02
US8324283B2 (en) 2012-12-04
ZA200507394B (en) 2007-03-28
CY2011013I2 (el) 2014-04-09
US20130108675A1 (en) 2013-05-02
RU2475237C2 (ru) 2013-02-20
HK1155647A1 (en) 2012-05-25
EP2008650A3 (en) 2011-04-27
HRP20100601B1 (hr) 2016-12-02
IL170888A (en) 2010-06-16
BRPI0409250A (pt) 2006-03-28
CL2004000745A1 (es) 2005-02-11
NO334116B1 (no) 2013-12-16
FR2854073B1 (fr) 2008-03-14
RU2005134173A (ru) 2006-09-10
EP2008650A2 (en) 2008-12-31
EP2319502A1 (en) 2011-05-11
KR20110005320A (ko) 2011-01-17
AR043987A1 (es) 2005-08-17
MY141249A (en) 2010-03-31
SG175449A1 (en) 2011-11-28
GB2400318B (en) 2005-08-10
NZ542622A (en) 2009-01-31
HK1091114A1 (en) 2007-01-12
RU2358716C2 (ru) 2009-06-20
US20190175527A1 (en) 2019-06-13
TNSN05256A1 (en) 2007-07-10
NO335120B1 (no) 2014-09-22
PT1613288E (pt) 2009-02-25
RU2009105403A (ru) 2010-08-27
AT501681B1 (de) 2012-04-15
IL197578A (en) 2015-10-29
DE122011100047I1 (de) 2011-12-15
NO20055231L (no) 2006-01-09
PL2316431T3 (pl) 2016-09-30
US20060275357A1 (en) 2006-12-07
EP1613288A1 (en) 2006-01-11
SI1613288T1 (sl) 2009-04-30
EP2769713A1 (en) 2014-08-27
TWI332847B (en) 2010-11-11
LU91867I2 (fr) 2011-11-08
AT504853A2 (de) 2008-08-15
US20140255497A1 (en) 2014-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0409250B1 (pt) Solid pharmaceutical compositions understanding a s1p receptor agonist and alcohol of sugar
AU2011205050B2 (en) Solid pharmaceutical compositions comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol
AU2008200368B2 (en) Solid pharmaceutical compositions comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol
IE85095B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a sphingosine-1 phosphate receptor agonist

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: "PARA:INT.CI. A61K31/135 " "A61K31/137 "31/00

Ipc: A61K 31/135 (2011.01), A61K 31/137 (2011.01), A61K

Free format text: PARA:INT.CI. A61K31/135; A61K31/137; A61K45/00; A61K45/06; A61K47/12; A61K47/26; A61K9/20; A61K9/36; A61K9/48; A61K9/62; A61P29/00; A61P31/00; A61P31/12; A61P37/00; A61P37/02; A61P37/06; A61K31/135; A61K31/137; A61K45/00; A61K47/12; A61K47/26; A61K9/20; A61K9/30; A61K9/48; A61K9/52; A61P29/00; A61P31/00; A61P37/00

Ipc: A61K 31/135 (2011.01), A61K 31/137 (2011.01), A61K

B65X Notification of requirement for priority examination of patent application
B65Z Priority examination of the patent application refused (request does not comply with dec. 132/06 of 20061117)

Free format text: NEGADO O EXAME PRIORITARIO DO PEDIDO DE PATENTE UMA VEZ QUE NAO FOI ATENDIDO O DISPOSTO NO PARAGRAFO 2O, ART.1O DA RESOLUCAO 080/13.

B65X Notification of requirement for priority examination of patent application
B25F Entry of change of name and/or headquarter and transfer of application, patent and certif. of addition of invention: change of name on requirement

Owner name: NOVARTIS AG (CH) , MITSUBISHI PHARMA CORPORATION (

Free format text: A FIM DE ATENDER A ALTERACAO DE NOME REQUERIDA ATRAVES DA PETICAO NO 20130072954/RJ, DE 29/08/2013, E NECESSARIO APRESENTAR DOCUMENTACAO QUE EVIDENCIE A ALTERACAO DE NOME SOLICITADA, POIS OS DOCUMENTOS APRESENTADOS MOSTRAM UMA INCORPORACAO POR ABSORCAO.

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: NOVARTIS AG (CH) , MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPOR

B150 Others concerning applications: publication cancelled [chapter 15.30 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 15.24 PUBLICADO NA RPI NO 2251 DE 25/02/2014.

B15G Petition not considered as such [chapter 15.7 patent gazette]

Free format text: DESCONHECIDA A PETICAO NO NPRJ020130078305 DE 25/09/2013, COM BASE NO ART. 219, II DA LEI DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL, UMA VEZ QUE HOUVE A DESISTENCIA DA SOLICITACAO DE EXAME PRIORITARIO ATRAVES DOS PROTOCOLOS RJ 860140048882 DE 10/04/2014 E RJ 860140173031 DE 15/10/2014.

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B65X Notification of requirement for priority examination of patent application
B65Y Grant of priority examination of the patent application (request complies with dec. 132/06 of 20061117)
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/07/2017, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B25E Requested change of name of applicant rejected
B22O Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent
B22O Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent
B19A Notification of judicial decision: notification of judicial decision

Free format text: INPI-52400.001988/2018-52 TRIBUNAL REGIONAL FEDERAL DA 2A REGIAO 31A VARA FEDERAL DO RIO DE JANEIRO PROCESSO: NO0005369-50.2018.4.02.0000 AGRAVANTE: EMS S.A. AGRAVADO: INPI - INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL, NOVARTIS AG E MITSUBISHI TANABE PHARMA DECISAO: ANTE O EXPOSTO, DEFIRO A TUTELA DE URGENCIA RECURSAL, PARA SUSPENDER OS EFEITOS DA PI0409250-3, INTER PARTES, NOS TERMOS DO ART. 932 II, DO CPC DE 2015, ATE A DECISAO FINAL DESTE AGRAVO DE INSTRUMENTO.

B19A Notification of judicial decision: notification of judicial decision

Free format text: INPI-52400.001988/2018-52 SECAO JUDICIARIA DO RIO DE JANEIRO 31A VARA FEDERAL DO RIO DE JANEIRO PROCESSO:NO: 0219305-21.2017.4.02.5101 AUTOR: SEM S/AREU: NOVARTIS AG E INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL ? INPI DECISAO: DEFIRO O REQUERIMENTO DE TUTELA DE URGENCIA PARA SUSPENDER OS EFEITOS DA PATENTE PI 0409250-3 ENTRE AS PARTES.AFASTO, POR INCOMPETENCIA, A ANALISE DOS REQUERIMENTOS DE QUE AS EMPRESAS RES OU OUTRAS DE SEU GRUPO ECONOMICO DEIXEM DE OBSTAR AS ATIVIDADES DA DEMANDANTE, E QUE A AUTORA NAO SEJA TOLHIDA POR TERCEIROS DE VIR A COMERCIALIZAR SEU MEDICAMENTO. A ANALISE DESSAS QUESTOES DEVE SER FEITA EM AMBITO DA JUSTICA ESTADUAL, QUE DEVE PASSAR A CONSIDERAR AGORA A SUSPE

B19A Notification of judicial decision: notification of judicial decision

Free format text: INPI NO 52400.001988/2018-52 SECAO JUDICIARIA DO RIO DE JANEIRO - 31A VARA FEDERAL DO RIO DE JANEIRO PROCEDIMENTO COMUM NO 0219305-21.2017.4.02.5101/RJ NUP: 00408.033558/2019-15 AUTOR: EMS S/A REU: NOVARTIS AG REU: INPI - INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL DECISAO:DIANTE DO EXPOSTO, JULGO PROCEDENTE O PEDIDO, PARA DECLARAR A NULIDADE DA PATENTE PI0409250-3, NOS TERMOS DO ART. 487, I, DO CPC. CONCEDO A TUTELA PROVISORIA DE URGENCIA PARA DETERMINAR A SUSPENSAO DOS EFEITOS DA PI0409250-3, ATE O TRANSITO EM JULGADO DA SENTENCA, PELOS FUNDAMENTOS ACIMA.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/04/2004, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.